CN114105745A - 辛波莫德中间体及其制备方法 - Google Patents
辛波莫德中间体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114105745A CN114105745A CN202110993567.3A CN202110993567A CN114105745A CN 114105745 A CN114105745 A CN 114105745A CN 202110993567 A CN202110993567 A CN 202110993567A CN 114105745 A CN114105745 A CN 114105745A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- solvent
- acid
- reducing agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 32
- KIHYPELVXPAIDH-HNSNBQBZSA-N 1-[[4-[(e)-n-[[4-cyclohexyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-c-methylcarbonimidoyl]-2-ethylphenyl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC(C(\C)=N\OCC=2C=C(C(C3CCCCC3)=CC=2)C(F)(F)F)=CC=C1CN1CC(C(O)=O)C1 KIHYPELVXPAIDH-HNSNBQBZSA-N 0.000 title abstract description 12
- 229950005693 siponimod Drugs 0.000 title abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 46
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 24
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 23
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 20
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 15
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 claims description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 sodium triacetoxyborohydride Chemical compound 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 abstract 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOHLABDNVQLZIA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-ethylbenzonitrile Chemical compound CCC1=CC(C#N)=CC=C1N YOHLABDNVQLZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及辛波莫德中间体及其制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法可以通过以对溴苯乙酮为起始物料，经过多步反应得到1‑(3‑乙基‑4‑羟甲基)苯乙酮；该方法路收率高，原料简单易得，成本较低，反应条件温度可控，适用于工业放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及辛波莫德中间体及其制备方法。
背景技术
辛波莫德(SiponiMod)，其化学名称是：1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基-苄基(benxyl)}-氮杂环丁烷-3-羧酸，化学结构式如式(I)所示。辛波莫德是一种口服的1-磷酸鞘氨醇受体调节剂，可以用于治疗多发性硬化症。
1-(3-乙基-4羟甲基)苯乙酮是合成辛波莫德的常用中间体，其化学结构式如式4所示：
专利WO2004103306A2公开一种制备1-(3-乙基-4-羟甲基)苯乙酮的合成路线：以4-氨基-3-乙基苯腈为原料，经重氮化反应，甲酰化，硼氢化钠还原，格氏反应制得。由于该方法需要使用易爆的重氮盐，以及活性较高的格氏试剂，其反应安全系数较低；且底物4-氨基-3-乙基苯腈成本较高，限制了该路线的工业应用。
因此，仍然需要研究辛波莫德中间体的制备方法，以获得具有操作安全简便，生产周期短，成本低，收率高，纯度高，环境友好的方法。
发明内容
本发明提供可用于制备辛波莫德的多种中间体。
本发明还提供了这些中间体的制备方法。
化合物4，即1-(3-乙基-4羟甲基)苯乙酮，其结构如下式4所示：
本发明提供了制备化合物4的方法。本发明提供的制备化合物4的方法，可以以化合物9为起始物料，经过反应得到化合物10，化合物10经酰基化反应得到化合物11，化合物11经还原反应得到化合物12，化合物12再经取代反应得到化合物13，化合物13经还原反应得到化合物14，化合物14脱保护基反应得到化合物4；反应路线如下：
一方面，本发明提供一种化合物4的制备方法，包括步骤(F)：化合物14在反应溶剂中，在酸存在的条件下于30℃-60℃下反应，得到化合物4，
所述酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸中的至少一种。
化合物14与所述酸的投料摩尔比可以为1:2.0-1:5.0。在一些实施方式中，化合物14与所述酸的投料摩尔比为1:2.5-1:4.0。在一些实施方式中，所述酸为盐酸、对甲苯磺酸或甲磺酸中的至少一种。
化合物14制备化合物4的反应中，在一些实施方式中，所述的反应溶剂选自选自甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的至少一种；在一些实施方式中，所述的反应溶剂为甲醇，有利于反应的进行。
化合物14制备化合物4的反应中，反应完全后，任选进行后处理。
在一些实施方式中，所述的后处理包括：停止反应，浓缩反应液后加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相去除溶剂，得到化合物4。
在一些实施方式中，化合物14在甲醇中，在加入盐酸条件下，在30℃-60℃反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物4；所述的后处理包括：停止反应，浓缩反应液后加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相去除溶剂，得到化合物4。
一种化合物14的制备方法，包括步骤(E)：化合物13在溶剂中，在还原剂存在的条件下反应，得到化合物14，
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、钯碳/氢气、雷尼镍/氢气、甲酸中的至少一种。
所述还原剂与化合物13的投料摩尔比为1:1-4.0:1；或者摩尔比为1:1-3.0:1。在一些实施方式中，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、钯碳/氢气、雷尼镍/氢气中的至少一种。
在一些实施方式中，步骤(E)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃中的至少一种。
在一些实施方式中，化合物13制备化合物14的反应中，所述反应的反应温度为-5℃至-10℃。
化合物13制备化合物14的反应中，反应完全后，可以任选进行后处理。
在一些实施方式中，化合物13制备化合物14的反应中，经过后处理，所述的后处理包括：停止反应，浓缩反应液后加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相去除溶剂，得到化合物14。
在一些实施方式中，化合物13在甲醇中，在-5℃至-10℃下，加入硼氢化钠反应，升温至室温继续反应，反应完毕后，停止反应，浓缩反应液后加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相去除溶剂，得到化合物14。
一种化合物13的制备方法，包括步骤(D)：在反应溶剂中，低温条件下，在碱存在下，化合物12和化合物(01)所示的DMF反应，制得化合物13，
在一些实施方式中，步骤(D)中，所述碱选自正丁基锂、叔丁基锂中的至少一种。在一些实施方式中，步骤(D)中，所述碱为正丁基锂，有利于目标产物的生成和获得。
在一些实施方式中，化合物12和化合物(01)所示的DMF反应，反应溶剂为有机溶剂，可选自THF、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚或乙醚中的至少一种；在一些实施方式中，所述反应溶剂为THF，有利于反应进行和处理。
在一些实施方式中，所述化合物12与碱的摩尔比为1:1.0-1:2.0；或者摩尔比为1:1.0-1:1.5。
在一些实施方式中，所述化合物12与化合物(01)所示的DMF的摩尔比为1:1.5-1:5.0；或者摩尔比为1:2.0-1:4.0；或者摩尔比为1:2.5-1:3.0。
在一些实施方式中，所述的低温为-60℃--80℃；或者为-65℃--75℃；或者为-78℃。
在一些实施方式中，所述化合物12和化合物(01)所示的DMF反应的反应时间为30min-5h；或者反应时间为1h-3h。
化合物12制备化合物13的反应中，反应完全后，可以任选后处理。
在一些实施方式中，化合物12和DMF反应完毕后，经过后处理，所述的后处理包括：用氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入盐酸调pH，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，得到化合物13。在一些实施方式中，化合物12和DMF反应后，经过后处理，所述的后处理包括：用氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入10％的盐酸调pH至4-6，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相并且减压浓缩，得到化合物13。
在一些实施方式中，一种制备化合物13的方法包括：在反应溶剂中，在碱存在下，化合物12和化合物(01)所示的DMF在-60℃--80℃进行反应，反应完毕后，用氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入盐酸调pH，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，得到化合物13；所述的反应溶剂选自THF、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚或乙醚中的至少一种；所述的碱选自正丁基锂、叔丁基锂中的至少一种。
在一些实施方式中，一种制备化合物13的方法包括：在THF中，在正丁基锂存在下，化合物12和化合物(01)所示的DMF在-60℃--80℃进行反应，反应完毕后，用氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入10％的盐酸调pH，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，得到化合物13。
在一些实施方式中，一种制备化合物13的方法包括：在THF中，在正丁基锂存在下，化合物12和化合物(01)所示的DMF在-60℃--80℃进行反应，反应完毕后，用氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入10％的盐酸调pH至4-6，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，得到化合物13；所述的化合物12与碱的摩尔比为1:0.5-1:2.0；所述化合物12与化合物(01)所示的DMF的摩尔比为1:1.5-1:5.0。
所述的由化合物12和化合物(01)制备化合物13的方法，收率高，后处理简单，适合工业放大。
前述的制备化合物13的方法，操作简单，收率高，适合工业放大。
一种化合物12的制备方法，包括步骤步骤(C)：化合物11在反应溶剂中，在还原剂、碱存在下，进行还原反应，得到化合物12，
所述还原剂为水合肼、三氯化铝和硼氢化钠的组合、三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的组合中的至少一种。
化合物12的制备方法中，所述还原剂与化合物11的投料摩尔比为2.0:1-5.0:1；或者摩尔比为2.5:1-4.0:1。在一些实施方式中，化合物12的制备方法中，所述还原剂为水合肼，有利于还原反应的进行。
化合物12的制备方法中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾和叔丁醇钾中的至少一种。
化合物12的制备方法中，所述碱与化合物11的投料摩尔比为2.0:1-5.0:1；或者摩尔比为2.5:1-4.0:1。在一些实施方式中，化合物12的制备方法中，所述碱为氢氧化钠，有利于还原反应的进行。
化合物12的制备方法中，所述的反应溶剂选自选自乙二醇、二缩乙二醇、三缩乙二醇中的至少一种。在一些实施方式中，化合物12的制备方法中，所述的反应溶剂为乙二醇，有利于反应的进行。
化合物11制备化合物12的反应中，所述的反应温度可以为120℃-180℃。化合物11制备化合物12的反应中，在一些实施方式中，反应温度为130℃-170℃。化合物11制备化合物12的反应中，在一些实施方式中，反应温度为140℃-160℃。化合物11制备化合物12的反应中，在一些实施方式中，反应温度为150℃。
化合物11制备化合物12的反应中，所述的反应时间可以为1小时到10小时。化合物11制备化合物12的反应中，在一些实施方式中，反应时间为2小时到8小时。化合物11制备化合物12的反应中，在一些实施方式中，反应时间为3小时到6小时。
化合物11制备化合物12的反应中，反应完全后，可以任选进行后处理。在一些实施方式中，化合物11制备化合物12的反应中，反应完全后，所述的后处理包括：往反应液中加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，去除溶剂，得到化合物12。
在一些实施方式中，化合物11在乙二醇中，加入水合肼、氢氧化钠，在120℃-180℃反应，反应完毕后，停止反应，经过后处理，得到化合物12；所述的后处理包括：往反应液中加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相并且去除溶剂，得到化合物12。
一种化合物11的制备方法，包括步骤(B)：化合物10在溶剂中，与甲酰胺和氯化亚砜进行酰基化反应，得到化合物11，
化合物11的制备方法中，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙醚、正己烷和石油醚中的至少一种。
所述甲酰胺与化合物10的投料摩尔比为0.5:1-4.0:1；或者摩尔比为1.0:1-3.0:1。
所述氯化亚砜与化合物10的投料摩尔比为1.0:1-4.0:1；或者摩尔比为1:1.0-3.0:1；或者摩尔比为2.0:1。
在一些实施方式中，化合物11的制备方法中，所述酰基化反应的反应温度为10℃-40℃。在一些实施方式中，所述酰基化反应的反应温度为20℃-30℃。在一些实施方式中，所述酰基化反应的反应温度为25℃。
化合物10制备化合物11的反应中，反应完全后，可以任选后处理。在一些实施方式中，化合物10制备化合物11的反应中，反应完全后，所述的后处理包括：向反应液中加入水萃取，合并有机相，去除溶剂，得到化合物11。在一些实施方式中，化合物10制备化合物11的反应中，反应完全后，所述的后处理包括：向反应液中加入水萃取，合并有机相，去除溶剂，任选乙醇重结晶，得到化合物11。
在一些实施方式中，化合物10在二氯甲烷中，在10℃-40℃下，加入甲酰胺、氯化亚砜进行反应，反应完毕后，停止反应，向反应液中加入水萃取，合并有机相去除溶剂后，得到化合物11。
一种制备前述的化合物10的方法，包括步骤(A)：化合物9上保护基得到化合物10，
在一些实施方式中，一种制备化合物10的方法，包括：在乙二醇中，化合物9在甲苯、对甲苯磺酸存在下，于80℃-120℃下反应，反应结束后，加入水，合并有机相后用水洗涤，有机相减压浓缩，得到化合物10。
在一些实施方式中，一种化合物4的制备方法，包括前述的步骤(A)、步骤(B)、步骤(C)、步骤(D)、步骤(E)和步骤(F)中的至少一个步骤。在一些实施方式中，一种化合物4的制备方法，包括前述的步骤(A)，步骤(B)，步骤(C)，步骤(D)，步骤(E)，步骤(F)中的任意一个步骤，或者任意两个步骤，或者任意三个步骤，或者四个步骤，或者任意五个步骤，或者任意六个步骤。在一些实施方式中，一种化合物4的制备方法，包括前述的步骤(B)和步骤(C)。
本发明另一方面，提供了中间体化合物，其结构如下式11或12所示：
本发明中，通过廉价的原料化合物9能够很快捷方便地制备得到辛波莫德的中间体化合物12，化合物12进一步脱保护得到重要的中间体化合物4；本发明的辛波莫德中间体及其制备方法，原料简单易得，反应条件温度可控，易于操作实施，且收率高，成本较低，适用于工业放大生产。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂。
本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔；min表示分钟；h表示小时；g表示克；ml表示毫升；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，THF表示四氢呋喃；DCM表示二氯甲烷。
本发明中，n-BuLi表示正丁基锂。
实施例1化合物10的制备
向反应瓶中加入化合物(9)(10.00g)，乙二醇(6.53g)，对甲苯磺酸(0.86g)，甲苯(100mL)，升温至100℃后搅拌12h，反应结束后加水(50ml)萃取，再加入水(20ml)洗涤，合并有机相，有机相减压浓缩得到化合物10(7.32g)，收率59.9％，纯度：96.5％。
MS:[M+1]＝243.0，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50-7.45(m,2H)；7.40-7.33(m,2H)；4.11-3.98(m,2H)；3.81-3.70(m,2H)；1.65(s,3H)。
实施例2化合物10的制备
将化合物9(20.00g)，乙二醇(13.06g)，对甲苯磺酸(1.72g)，甲苯(200ml)加入反应瓶中，100℃搅拌反应12h，反应完全后，加入水(100ml)，萃取一次，水洗一次(40ml)，浓缩蒸干得化合物10(15.13g)，收率62.7％，纯度：97.2％。
实施例3化合物10的制备
将化合物9(50.00g)，乙二醇(32.65g)，对甲苯磺酸(4.30g)，甲苯(500ml)加入反应瓶中，100℃搅拌反应12h，反应完全后，加入水(250ml)，萃取一次，水洗一次(100ml)，浓缩蒸干得得化合物10(38.02g)，收率62.3％，纯度：95.2％。
实施例4化合物11的制备
将化合物10(10.00g)，甲酰胺(1.85g)，氯化亚砜(7.34g)，二氯甲烷(100mL)加入反应瓶中，25℃搅拌反应1h，反应完全后，加入水(50ml)，萃取两次，加入水(20ml)水洗一次，浓缩蒸干二氯甲烷得粗品。将粗品用乙醇重结晶，得到化合物11(5.02g)，收率42.8％，纯度：93.2％。
MS:[M+1]＝285.0，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67-7.64(m,2H)；7.44-7.41(m,1H)；4.12-3.98(m,2H)；3.83-3.71(m,2H)；2.55(s,3H)；1.70(s,3H)。
实施例5化合物11的制备
将化合物10(15.00g)，甲酰胺(2.78g)，氯化亚砜(11.01g)，二氯甲烷(150ml)加入反应瓶中，25℃搅拌反应1h，反应完全后，加入水(75ml)，萃取两次，水洗一次(30ml)，浓缩蒸干二氯甲烷得粗品。将粗品用乙醇重结晶，得到化合物11(7.86g)，收率44.7％，纯度：95.6％。
实施例6化合物11的制备
将化合物10(30.00g)，甲酰胺(5.55g)，氯化亚砜(22.02g)，二氯甲烷(300ml)加入反应瓶中，25℃搅拌反应1h，反应完全后，加入水(150ml)，萃取两次，水洗一次(60ml)，浓缩蒸干得粗品。将粗品用乙醇重结晶，得到化合物11(16.73g)，收率47.6％，纯度：95.6％。
实施例7化合物12的制备
将化合物11(10.00g)，水合肼(50％，7.02g)，氢氧化钠(2.81g)，乙二醇(150ml)加入反应瓶中，150℃搅拌反应3h，反应完全后，加入水(50ml)，乙酸乙酯(50ml)萃取一次，水洗一次(20ml)，合并有机相，并减压浓缩得到化合物12(6.74g)，收率70.8％，纯度：92.5％。
MS:[M+1]＝271.0，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44-7.34(m,2H)；7.24-7.21(m,1H)；4.11-3.97(m,2H)；3.81-3.70(m,2H)；2.65(q,2H)；1.65(s,3H)；1.25(t,3H)。
实施例8化合物13的制备
将化合物12(10.00g)，四氢呋喃(150ml)加入反应瓶中，降温-60℃至-80℃，滴加n-BuLi(1.6mol/L，25.3ml)，滴加完毕后控温-78℃搅拌1h。滴加DMF(8.08g)，滴加完毕后控温-78℃搅拌1h。反应结束后用氯化铵(1.97g)淬灭反应，升温至室温，用10％的盐酸调pH≈5，加入乙酸乙酯(50ml)萃取三次，合并有机相减压浓缩后得到黄色油状物，经柱层析(乙酸乙酯：正己烷＝1:4至1:20)后得到化合物13(5.85g)，收率72.1％，纯度：95.7％。
MS:[M+1]＝221.3，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),7.68-7.81(d,1H),7.40(s,1H),7.30-7.40.(d,1H),3.90-4.10(m,4H),2.55-2.65(q,2H),1.80(s,3H),1.28-1.20(t,3H)。
实施例9化合物14的制备
将化合物13(10.00g)，甲醇(150ml)加入反应瓶中，降温至-5℃至-10℃，分批次加入硼氢化钠(1.89g)，加入后升温至25℃反应2h。反应结束后加入水(10ml)，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(100ml)萃取两次，合并有机相减压浓缩后得到化合物14，该物料直接用于下一步反应。
实施例10化合物4的制备
将化合物14(10.00g，按照实施例9中的方法制备得到)，甲醇(150mL)加入反应瓶中，加入盐酸(3mol/L，20ml)，升温至30℃至60℃搅拌2h，反应结束后减压浓缩，浓缩后加入水(50ml)，加入乙酸乙酯(50ml)萃取两次，合并有机相，减压浓缩后得到黄色油状物，再用乙醇重结晶后得到化合物4(6.82g)，收率85.0％，纯度94.3％。
MS:[M+1]＝179.2，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.78(m,2H),7.51-7.52(d,1H),4.77.(s,2H),2.69-2.70(q,2H),2.58(s,3H),1.24-1.26(t,3H)。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种制备化合物12的方法，包括：化合物11在反应溶剂中，在还原剂、碱存在下，进行还原反应，得到化合物12，
其中，所述还原剂为水合肼、三氯化铝和硼氢化钠的组合、三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的组合中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾和叔丁醇钾中的至少一种；和/或所述反应溶剂为乙二醇、二缩乙二醇、三缩乙二醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，所述还原剂与化合物11的投料摩尔比为2.0:1-5.0:1；和/或所述碱与化合物11的投料摩尔比为2.0:1-5.0:1。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其中，经过后处理，所述的后处理包括：往反应液中加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相去除溶剂，得到化合物12。
5.权利要求1-4任一所述的方法，还包括：化合物10在溶剂中，于反应温度条件下，与甲酰胺和氯化亚砜进行酰基化反应，得到化合物11，
6.根据权利要求5所述的方法，所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙醚、正己烷和石油醚中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的方法，所述的反应温度为10℃-40℃。
8.根据权利要求5-7任一所述的方法，还包括后处理，所述的后处理包括：向反应液中加入水，合并有机相，去除溶剂，得到化合物11。
9.一种制备化合物4的方法，包括：根据权利要求1-8任一项所述的方法制备得到的化合物12在反应溶剂中，低温条件下，在碱存在下，和化合物(01)所示的DMF反应，制得化合物13，其中，所述碱为正丁基锂和叔丁基锂中的至少一种；化合物13在溶剂中，在还原剂存在的条件下反应，得到化合物14，其中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、钯碳/氢气、雷尼镍/氢气和甲酸中的至少一种；化合物14在溶剂中，在酸存在的条件下于30℃-60℃下反应，得到化合物4，其中，所述酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中的至少一种；
10.化合物，其结构如下式11或12所示：
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2020108836892 | 2020-08-28 | ||
| CN202010883689 | 2020-08-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114105745A true CN114105745A (zh) | 2022-03-01 |
| CN114105745B CN114105745B (zh) | 2024-07-23 |
Family
ID=80441078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110993567.3A Active CN114105745B (zh) | 2020-08-28 | 2021-08-27 | 辛波莫德中间体及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114105745B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040224960A1 (en) * | 2003-02-21 | 2004-11-11 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for their use |
| WO2005058918A1 (fr) * | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Nouveaux derives d’acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation |
| US20080293701A1 (en) * | 2005-02-02 | 2008-11-27 | Baldwin John J | 1-Acylamino-2-Hydroxy-3-Amino- -Arylalkanes as Renin Inhibitors |
| CN103221391A (zh) * | 2010-01-27 | 2013-07-24 | 艾尼纳制药公司 | (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法 |
| US20190047951A1 (en) * | 2016-01-04 | 2019-02-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Azetidine modulators of the sphingosine 1-phosphate receptor |
-
2021
- 2021-08-27 CN CN202110993567.3A patent/CN114105745B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040224960A1 (en) * | 2003-02-21 | 2004-11-11 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for their use |
| WO2005058918A1 (fr) * | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Nouveaux derives d’acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation |
| US20080293701A1 (en) * | 2005-02-02 | 2008-11-27 | Baldwin John J | 1-Acylamino-2-Hydroxy-3-Amino- -Arylalkanes as Renin Inhibitors |
| CN103221391A (zh) * | 2010-01-27 | 2013-07-24 | 艾尼纳制药公司 | (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法 |
| US20190047951A1 (en) * | 2016-01-04 | 2019-02-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Azetidine modulators of the sphingosine 1-phosphate receptor |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KYLE M. SCHMID: "A Self-Immolative Spacer That Enables Tunable Controlled Release of Phenols under Neutral Conditions", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 77, no. 9, pages 4363 - 4374 * |
| MUKKA SATISH KUMAR: "Acetamide/SO2Cl2 as an efficient reagent for Friedel-Craft\'s acylation of aromatic compounds under ultrasonic and microwave conditions", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 55, no. 10, pages 1756 - 1759 * |
| WORAWAN BHANTHUMNAVIN: "Photo-Arbuzov Rearrangements of 1-Arylethyl Phosphites: Stereochemical Studies and the Question of Radical-Pair Intermediates", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 66, no. 3, pages 1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114105745B (zh) | 2024-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2023002679A (ja) | チトクロームｐ４５０モノオキシゲナーゼの阻害剤およびそれに関わる中間体 | |
| EP2054375A2 (en) | Process of preparing a gamma-amino acid | |
| CN103339116B (zh) | 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途 | |
| JP2023534965A (ja) | Ｃ－ヌクレオシド化合物の合成方法 | |
| AU2019253796B2 (en) | Process for preparing 1-(4-Methanesulfonyl-2-trifluoromethyl-benzyl)-2-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-3-yl-acetic acid | |
| CN110156645B (zh) | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 | |
| CN111793016B (zh) | 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物 | |
| CN114105745A (zh) | 辛波莫德中间体及其制备方法 | |
| CN103980120A (zh) | 一种混旋丹参素异丙酯的合成方法 | |
| CN114031505B (zh) | 一种制备喷他佐辛中间体的方法 | |
| EP2114868A2 (en) | Novel polymorphic forms of milnacipran hydrochloride | |
| CN108164423B (zh) | 一种盐酸萘替芬的制备方法 | |
| CN112679363B (zh) | 一种制备喷他佐辛中间体的方法 | |
| CN114315609B (zh) | 一种制备顺式2-氨基环己醇的工艺方法 | |
| CN113527250B (zh) | 辛波莫德中间体及其制备方法 | |
| CN106366089A (zh) | 二氢异吲哚衍生物及其类似物的制备方法 | |
| CN112300151B (zh) | 一种马罗匹坦中间体的制备方法 | |
| CN104974052B (zh) | 四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法 | |
| CN103922943A (zh) | 一种制备盐酸芬戈莫德的方法 | |
| CN110862421A (zh) | 含氮杂环二茂铁衍生物的合成方法 | |
| CN113801062B (zh) | 3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1h-吲唑的制备方法 | |
| CN110627683A (zh) | 一种茚满酮中间体的制备方法 | |
| CN111362893B (zh) | 一种他司美琼中间体的制备方法 | |
| CN111635368B (zh) | 一种胺化合物的制备方法 | |
| CN110590641B (zh) | 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province Applicant after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province Applicant before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd. |
|
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |