CN103923142B - 一种罗红霉素中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种罗红霉素中间体的制备方法。所述方法包括步骤：(i)将结构如式Ⅱ所示的化合物、三乙胺和盐酸羟胺在甲醇中混合、反应，得到结构如式Ⅲ所示的化合物；(ii)将结构如Ⅲ所示的化合物和甲醇或乙醇混合、碱化后与水混合，得到结构如式Ⅰ所示的化合物。

Description

一种罗红霉素中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种罗红霉素中间体的制备方法。

背景技术

9-(E)-红霉素肟(erythromycin9-(E)-oxime，结构如式Ⅰ所示)是新一代大环内酯类红霉素衍生物罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和地红霉素等抗生素的共用中间体。因此，有关红霉素肟的合成从20世纪60年代开始就一直是国际医药界研究的一个热点，红霉素肟的收率、纯度、成本和三废直接影响其下游产品的质量与竞争力。

1967年，南斯拉夫的两位学者Slobodan Djokic与Zrinka Tamburaaev借用传统的经典羰基肟化反应，第一次用碳酸钡游离的盐酸羟胺在无水甲醇中与红霉素反应，得率为50％(Tetra.Lett.,17,1645-1647)。此法制备红霉素肟在1969申请专利USP3478014，得率为48.3％.

1987年，日本的安达孝与森本繁夫在JP6281399中用咪唑来游离盐酸羟胺，得率可达87.6％，同年他们在JP6287599中用醋酸钠代替咪哇，得到了类似的收率，然而在后处理不仅需要二氯甲烷萃取，还须用二氯甲烷与正己烷重结晶，成本高且后处理繁杂，也不利于工业化生产。

1989年，Amano Takehiro在专利EP0342990用羟胺的水溶液或无水羟胺代替盐酸羟胺，加入有机或无机酸催化，得到肟盐碱化后用二氯甲烷提取，此反应的总收率为81.2％。此法虽然便于实现工业化，后处理简单，但使用到昂贵且有毒的二氯甲烷，且收率也不高。

1991年，法国鲁索公司的Gasc等人在合成罗红霉素时，用三乙胺作为游离盐酸羟胺的碱制备红霉素肟(J.Antibio.1991，44(3),313-330)，以红霉素为起始原料，在甲醇中回流24h后的总收率约为73.0％,该方法所制备红霉素E/Z比例低(≤20)，产品质量不好，环境污染严重。

1993年，Robert R.Wilkening等人在合成阿奇霉素的专利USP5189159中提到了一种用吡啶做溶剂制备红霉素肟的方法，该法采用25当量的盐酸羟胺参加反应，结束后真空抽干吡啶，加乙醇提取有机物再蒸干后得肟盐粗品，粗品碱化后用乙酸乙酯和乙醚萃取后再用乙酸乙酯正己烷重结晶得产品，其总收率约为93.0％。此方法操作复杂，使用违禁品乙醚而且成本高，显然不适合工业化生产。

1997年由雅培公司申请的世界专利WO97/38000中描述了一种至今为止最好的合成红霉素肟的工艺。用羟胺水溶液代替盐酸羟胺，用醋酸代替传统使用的甲酸或乙酸盐做催化剂，用中等极性的异丙醇做溶剂来制备红霉素肟，反应完全后处理后总收率达98.9％。但因高浓度的羟胺水溶液稳定性很差，制备和保存条件苛刻，浓度稍高时很容易分解甚至发生爆炸，应用于大生产具有更多的安全隐患。

2003年，陈明伟等人使用羟胺，乙酸于50℃下在异丙醇中反应24小时得到了95％的收率(Med.Chem.Res.，2003，12，111-129)。该方案基本与专利WO97/38000方法一致。同年，H.A.Dondas在合成一类新的红霉素肟醚类衍生物时用红霉素与盐酸羟胺，三乙胺在甲醇中回流4小时制得红霉素肟中间体，收率为75％(IL FARMACO,2003,58,1011-1016)。

2004年，印度的Deepa Pande等人在研究红霉素肟类似物的抗菌活性时使用红霉素与10倍当量的盐酸羟胺在吡啶中常温反应72小时，收率80％(Bioorgan.Med.Chem.,2004,12,3804-3813)。此方法收率也不高。

国内的化学工作者在红霉素肟的合成上也做了大量的研究，对近几年有代表性的简述如下：

2008年，石药集团欧意药业的李瑞建等使用氢氧化钠与盐酸羟胺反应在20℃左右先游离羟胺，再加入硫氰酸红霉素，用适量冰醋酸调节pH至6.8～7.0,升温至40～50℃,保温反应20～30h。再用14mol·L-1的氢氧化钠水溶液调节pH值为10.0～11.0,加水结晶,经过滤,水洗,干燥,得产物,收率95.8％(中国药物化学杂志，2008,18,379-380)。该方法使用了十倍当量的盐酸羟胺参与反应，用量较大成本高，且游离羟胺同时生成大量的水，对下一步缩合反应不利。

2009年，欧意药业的潘冰等采用三乙胺与盐酸羟胺在甲醇中于20℃以下游离羟胺，搅拌30min后过滤。向滤液中加入硫氰酸红霉素,搅拌30min,加入冰醋酸,调节pH值为6.2-6.8,升温至55-60℃,保温反应24h，后续转碱基本同前，反应转化率最高91.54％。生成的三乙胺盐酸盐在加入硫氰酸红霉素前过滤除去,可回收三乙胺再利用,虽可保护环境，降低生产成本，但实际生产中纯甲醇中甩滤操作会引入水分同时加速羟胺降解，且有一定的危险性。此方法最好转化率91.54％也有待提高。(河北工业科技，2009，26，237-239)。

2009年，浙江国邦药业的王飞等人在专利CN101362783A中使用盐酸羟胺与缚酸剂(弱碱性无机盐)反应游离羟胺，再与硫氰酸红霉素反应，得到肟盐经碱化等步骤最终得到产品质量较好E/Z＝90,但此方法收率经折算在64.8％左右。

2011年，上海现代哈森药业的马昌东等人使用向90g甲醇，42.5g三乙胺中加入硫氰酸红霉素100g搅拌至溶解，再加入盐酸羟胺43g，升温至35℃反应30h，然后升温至45℃反应30h，降温加水抽滤得肟盐，然后经碱化等步骤最后得红霉素肟77g,含量96.1％，此法所得收率质量均较好，但是反应时间长达60h，对使用量较大的三乙胺未有回收处理(中国实用医药，2011，6，145-146)。

2012年，范伟光在专利CN102617675A中发表了制备高纯度红霉素肟的方法，先将甲醇钠溶于无水甲醇，再加入盐酸羟胺反应得到纯度高的羟胺醇溶液，滤除氯化钠后此羟胺醇溶液可以保存在5℃以下短暂时间。将制得羟胺醇溶液加入硫氰酸红霉素的甲醇溶液中，加入冰醋酸做催化剂，于51-55℃下反应7-8h，反应完全经后处理碱化等步骤得到红霉素肟粗品，纯度95％，收率大于86％，粗品使用三倍乙醇溶解重结晶后纯度99％以上，精制收率大于95％。该方法对于设备和操作要求较高，羟胺游离后的过滤若使用普通离心设备存在较高危险性，游离后羟胺不稳定需要低温保存，所用甲醇钠固体较贵，且整个体系使用溶剂比大，不适合工业化生产。

综上所述，在各种制备红霉素肟的工艺路线中均存在诸多缺陷。如：使用昂贵试剂吡啶，咪唑，正己烷等；使用限制溶剂乙醚等；操作中出现步骤较繁琐的萃取，重结晶等。此外，使用硫氰酸红霉素与盐酸羟胺做肟化反应时，盐酸羟胺用量过大，有的甚至高达25倍之多，至少也需要8.5倍，这样不仅成本增加而且反应体系中含有大量的盐不利于反应进行，同时所需溶剂量也大大增加，这对后续产品结晶以及收率都有不利影响。使用羟胺水溶液或者羟胺醇溶液做肟化试剂时，制备和保存条件苛刻，浓度稍高时很容易分解甚至发生爆炸，应用于大生产具有更多的安全隐患。使用三乙胺游离羟胺方法比使用碳酸钡或CN101362783A中提到的缚酸剂无机弱碱盐得到的收率高，但收率较高的反应时间长达60h。

因此本领域迫切需要提供一种新的红霉素肟的制备方法以克服上述现有技术中的缺陷。

发明内容

本发明旨在提供一种新的9-(E)-红霉素肟的制备方法。

本发明提供了一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

(i)将结构如式Ⅱ所示的化合物、三乙胺和盐酸羟胺在甲醇中混合、反应，得到结构如式Ⅲ所示的化合物；和

(ii)将结构如Ⅲ所示的化合物和甲醇或乙醇混合、碱化后与水混合，得到结构如式Ⅰ所示的化合物；

在另一优选例中，步骤(i)所述的反应的催化剂为冰醋酸。

在另一优选例中，步骤(i)所述的反应在pH6-7条件下进行；更优选pH为6.5-6.9。

在另一优选例中，步骤(i)中将结构如式Ⅱ所示的化合物、三乙胺和盐酸羟胺在甲醇中混合后，升温至55-60℃，进行反应；更优选由常温逐步升温至50℃-55℃。

在另一优选例中，在步骤(i)完成之后和步骤(ii)开始之前回收甲醇和三乙胺；在步骤(ii)完成之后回收甲醇或乙醇。

在另一优选例中，所述的方法包括步骤：

(1)将结构如式Ⅱ所示的化合物、三乙胺、盐酸羟胺和冰醋酸在甲醇中混合，反应得到结构如式Ⅲ所示的化合物；

(2)体系逐步降温后加水继续降温至0℃-5℃，离心并使所得液体酸化后蒸馏或精馏甲醇，再进行碱化，液液分离得到有机相中的三乙胺；和

(3)将步骤(2)中离心所得的结构如Ⅲ所示的化合物固体和甲醇或乙醇混合、碱化后与水混合，得到结构如式Ⅰ所示的化合物并回收甲醇或乙醇。

在另一优选例中，步骤(2)中所加入的水量以步骤(1)中的甲醇计为1.5-2倍。

在另一优选例中，步骤(3)中所述碱化为调pH为10.5-11.5。

在另一优选例中，步骤(3)中所述的水量以同步骤中甲醇或乙醇的量计，为其1-5倍；更优选为其2-4倍。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，发现了一锅法制备红霉素肟的方式，并且在制备过程中有效地回收了其中涉及的有机溶剂以便循环使用，有利于工业大生产。在此基础上，完成了本发明。

具体地，本发明提供的红霉素肟的制备方法包括步骤：

第一步，将结构如式Ⅱ所示的化合物、三乙胺、盐酸羟胺和冰醋酸在甲醇中混合，进行反应以得到结构如式Ⅲ所示的化合物；

第二步，使反应体系逐步降温后加水继续降温至0℃-5℃，离心并使所得液体酸化后蒸馏或精馏甲醇，再进行碱化，液液分离后得到有机相中的三乙胺；

第三步，将第二步中离心所得的结构如Ⅲ所示的化合物固体和甲醇或乙醇混合、碱化后与水混合，得到结构如式Ⅰ所示的化合物。

上述第一步中，在将结构如式Ⅱ所示的化合物、三乙胺、盐酸羟胺(优选<5eq.，即小于5倍于硫氰酸红霉素的摩尔数)和冰醋酸在甲醇中混合后，由常温先反应5-6小时，然后升温至40℃-45℃反应12-13小时，再升温至50℃-55℃进行反应，反应时间没有特别的限定，直至反应结束即可。反应在酸性条件下进行，pH可控制在6-7，在本发明的一个优选方式中，pH为6.5-6.9。可以使用本领域常规的方式监控反应是否结束，在本发明的一种实施方式中，用高效液相色谱(HPLC)监控红霉素A的含量，当该含量小于0.5％为反应结束。该监控红霉素A含量的HPLC方法可以参照本领域常规的条件进行，其含量为面积归一法所得。在本发明的一种实施方式中，待第一步涉及的反应结束后进行上述的第二步，在这种情况下，上述第二步中所述的反应体系是指第一步涉及的反应结束后的体系。

上述第二步中，首先将该体系按每小时降3-5℃，降温至15℃-20℃，然后加水继续降温，加水为了减小式Ⅲ化合物在甲醇中的溶解度，以第一步中的甲醇的使用量计，可以加入1.5-2倍的水。在加水降温至0℃-5℃时，进行离心，离心可得到湿的式Ⅲ化合物和离心母液。然后将离心母液进行酸化使pH至5.0以下，在本发明的一种实施方式中，采用6-12mol/L的盐酸调节pH。

酸化处理后蒸馏或精馏甲醇，本发明优选使用甲醇精馏塔处理，处理后的母液进行碱化至pH12或以上，在本发明的一种实施方式中，采用以溶液的总体积计，浓度至少为30％的氢氧化钠水溶液调节pH。可以采用本领域常规的甲醇精馏塔进行甲醇回收。

碱化处理后进行液液分离，收集有机相，得到粗品三乙胺。在本发明的一种实施方式中，将粗品三乙胺精馏，干燥，检测合格后循环利用，回收率可达85％以上。

上述第三步是将上述第二步离心得到的固体式Ⅲ化合物与甲醇或乙醇混合使溶解(例如但不限于，加热至25-35℃)，甲醇或乙醇的用量以式Ⅲ化合物的重量计，为1-3倍(v/m)，调节pH至碱性(pH10.5-11.5)，加水使式Ⅰ化合物析出，以上述的甲醇或乙醇的体积计，加入的水的体积为其1-5倍，优选为2-4倍，更优选为2-3倍。在本发明的一种实施方式中，加水后进行搅拌混合、离心，固体水洗得到白色粉末状固体，然后烘干至恒重，得红霉素肟。

如本文所用，“常温”是指零下5℃-40℃，优选为0-40℃。

本发明中涉及的化合物列表：

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、本发明提供的制备方法工艺简单，产品质量好(主含量>96.0％)，收率高(96％左右)。

2、本发明提供的制备方法设备要求低，成本低，环境友好，是完全适合工业化生产的红霉素(E)-肟的合成方法。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

下述实施例中涉及的色谱条件(也能测定红霉素A)采用2010版中国药典规定的检验条件，条件如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.067mo1/L磷酸二氢铵溶液(用三乙胺调节pH值至6.5)-乙腈(65：35)为流动相:检测波长为210nm。

下述实施例中涉及的有关物质测定是取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含2.0mg的溶液，作为供试品溶液进行测定。

实施例1

一种红霉素肟-(E)的制备方法，按以下步骤：

室温下，在装有机械搅拌、温度计，冷凝管的500ml三口烧瓶(外有恒温水浴装置)中，投入甲醇150ml，三乙胺60ml，(43.56g，0.430mol)，硫氰酸红霉素(红霉素A主含量86.5％，水分6.0％)100.0g(0.103mol)，盐酸羟胺31.0g(0.446mol)，冰醋酸10.8ml(11.28g，0.188mol)作反应的催化剂，用pH计测一下体系pH＝6.5-6.9，逐步升温至55℃，继续反应24h结束。反应用HPLC监控红霉素A含量<0.5％为反应完全。反应完毕，先将体系逐渐降温至20℃，在加入260ml纯化水，然后继续降温至5℃，离心，固体水洗得湿肟盐(红霉素肟硫氰酸盐)131.8g。肟盐离心母液经酸化(用6-12mol/L的盐酸调至pH<5.0)，蒸馏甲醇后，再碱化(用30％的NaOH调至pH>12.0)，经液液分离后，收集有机相，得粗品三乙胺，经过精馏，干燥，检测合格后可循环利用，得三乙胺37.38g，回收率85.82％，所得三乙胺水分0.22％，GC纯度99.80％。

将所得肟盐投入1000ml三口烧瓶中，加入260ml甲醇，加热至25℃，加入30％NaOH溶液，调至pH在11.0左右，再缓慢加入520ml纯化水析晶，加完搅拌12h后离心，固体水洗，得到白色粉末状固体。在65℃左右烘干至恒重，得红霉素(E)-肟79.9g(按水分，含量折算后为0.098mol)。经HPLC分析，制得的红霉素(E)-肟主峰面积百分比为96.23％，总收率95.6％，m.p.154.6-158.1℃。

实施例2

一种红霉素肟-(E)的制备方法，按以下步骤：

室温下，同实施例1反应装置，投入甲醇150ml，三乙胺60ml，(43.56g，0.430mol)，硫氰酸红霉素(红霉素A主含量86.5％，水分6.0％)100.0g(0.103mol)，盐酸羟胺31.0g(0.446mol)，冰醋酸10.8ml(11.28g，0.188mol)作反应的催化剂，用pH计测一下体系pH＝6.5-6.9，逐步升温至55℃，继续反应24h结束。反应用HPLC监控红霉素A含量<0.5％为反应完全。反应完毕，先将体系逐渐降温至20℃，在加入260ml纯化水，然后继续降温至5℃，离心，固体水洗得湿肟盐(红霉素肟硫氰酸盐)132.3g。肟盐离心母液经酸化(用6-12mol/L的盐酸调至pH<5.0)，蒸馏甲醇后，再碱化(用30％的NaOH调至pH>12.0)，经液液分离后，收集有机相，得粗品三乙胺，经过精馏，干燥，检测合格后可循环利用，得三乙胺37.85g，回收率86.88％，所得三乙胺水分0.20％，GC纯度99.68％。

将所得肟盐投入1000ml三口烧瓶中，加入260ml甲醇，加热至35℃，加入30％NaOH溶液，调至pH在11.0左右，再缓慢加入520ml纯化水析晶，加完搅拌12h后离心，固体水洗，得到白色粉末状固体。在65℃左右烘干至恒重，得红霉素(E)-肟80.4g(按水分，含量折算后为0.099mol)。经HPLC分析，制得的红霉素(E)-肟主峰面积百分比为96.03％，总收率96.2％，m.p.155.2-159.0℃。

实施例3

一种红霉素肟-(E)的制备方法，按以下步骤：

室温下，同实施例1反应装置，投入甲醇150ml，三乙胺60ml，(43.56g，0.430mol)，硫氰酸红霉素(红霉素A主含量86.5％，水分6.0％)100.0g(0.103mol)，盐酸羟胺31.0g(0.446mol)，冰醋酸10.8ml(11.28g，0.188mol)作反应的催化剂，用pH计测一下体系pH＝6.5-6.9，逐步升温至55℃，继续反应24h结束。反应用HPLC监控红霉素A含量<0.5％为反应完全。反应完毕，先将体系逐渐降温至20℃，在加入260ml纯化水，然后继续降温至5℃，离心，固体水洗得湿肟盐(红霉素肟硫氰酸盐)133.6g。肟盐离心母液经酸化(用6-12mol/L的盐酸调至pH<5.0)，蒸馏甲醇后，再碱化(用30％的NaOH调至pH>12.0)，经液液分离后，收集有机相，得粗品三乙胺，经过精馏，干燥，检测合格后可循环利用，得三乙胺38.12g，回收率87.51％，所得三乙胺水分0.25％，GC纯度99.55％。

将所得肟盐投入1000ml三口烧瓶中，加入300ml95％乙醇，加热至25℃，加入30％NaOH溶液，调至pH在11.0左右，再缓慢加入600ml纯化水析晶，大约3-4h加完，加完搅拌12h后离心，固体水洗，得到白色粉末状固体。在65℃左右烘干至恒重，得红霉素(E)-肟79.1g(按水分，含量折算后为0.097mol)。经HPLC分析，制得的红霉素(E)-肟主峰面积百分比为96.53％，总收率94.6％，m.p.155.1-157.1℃。

实施例4

一种红霉素肟-(E)的制备方法，按以下步骤：

室温下，同实施例1反应装置，投入甲醇150ml，三乙胺60ml，(43.56g，0.430mol)，硫氰酸红霉素(红霉素A主含量86.5％，水分6.0％)100.0g(0.103mol)，盐酸羟胺31.0g(0.446mol)，冰醋酸5.0ml(5.22g，0.087mol)作反应的催化剂，用pH计测体系pH＝6.9-7.1，逐步升温至55℃，继续反应30h结束。反应用HPLC监控，红霉素A含量<0.5％为反应完全。反应完毕，先将体系逐渐降温至20℃，在加入260ml纯化水，然后继续降温至5℃，离心，固体水洗得湿肟盐(红霉素肟硫氰酸盐)127.0g。肟盐离心母液经酸化(用6-12mol/L的盐酸调至pH<5.0)，蒸馏甲醇后，再碱化(用30％的NaOH调至pH>12.0)，经液液分离后，收集有机相，得粗品三乙胺，经过精馏，干燥，检测合格后可循环利用，得三乙胺38.52g，回收率88.43％，所得三乙胺水分0.30％，GC纯度99.45％。

将所得肟盐投入1000ml三口烧瓶中，加入260ml甲醇，加热至25℃，加入30％NaOH溶液，调至pH在11.0左右，再缓慢加入520ml纯化水析晶，加完搅拌12h后离心，固体水洗，得到白色粉末状固体。在65℃左右烘干至恒重，得红霉素(E)-肟75.5g(按水分，含量折算后为0.093mol)。经HPLC分析，制得的红霉素(E)-肟主峰面积百分比为95.72％，总收率90.3％，m.p.154.7-158.1℃。

实施例5

一种红霉素肟-(E)的制备方法，按以下步骤：

室温下，同实施例1反应装置，投入甲醇150ml，三乙胺60ml，(43.56g，0.430mol)，硫氰酸红霉素(红霉素A主含量86.5％，水分6.0％)100.0g(0.103mol)，盐酸羟胺31.0g(0.446mol)，冰醋酸12.0ml(12.53g，0.209mol)作反应的催化剂，用pH计测一下体系pH＝6.5-6.7，逐步升温至55℃，继续反应24h结束。反应用HPLC监控红霉素A含量<0.5％为反应完全。反应完毕，先将体系逐渐降温至20℃，在加入260ml纯化水，然后继续降温至5℃，离心，固体水洗得湿肟盐(红霉素肟硫氰酸盐)132.2g。肟盐离心母液经酸化(用6-12mol/L的盐酸调至pH<5.0)，蒸馏甲醇后，再碱化(用30％的NaOH调至pH>12.0)，经液液分离后，收集有机相，得粗品三乙胺，经过精馏，干燥，检测合格后可循环利用，得三乙胺37.68g，回收率86.36％，所得三乙胺水分0.35％，GC纯度99.50％。

将所得肟盐投入1000ml三口烧瓶中，加入260ml甲醇，加热至25℃，加入30％NaOH溶液，调至pH在11.0左右，再缓慢加入520ml纯化水析晶，加完搅拌12h后离心，固体水洗，得到白色粉末状固体。在65℃左右烘干至恒重，得红霉素(E)-肟78.4g(按水分，含量折算后为0.096mol)。经HPLC分析，制得的红霉素(E)-肟主峰面积百分比为96.03％，总收率93.2％，m.p.154.6-158.1℃。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (7)

1.一种结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法由下述步骤组成：

(1)将结构如式Ⅱ所示的化合物、三乙胺、小于5倍于硫氰酸红霉素的摩尔数的盐酸羟胺和冰醋酸在甲醇中混合后，由零下5℃-40℃逐步升温至50℃-55℃或55-60℃，进行反应得到结构如式Ⅲ所示的化合物；

(2)体系逐步降温后加水继续降温至0℃-5℃，离心并使所得液体酸化后蒸馏或精馏甲醇，再进行碱化，液液分离得到有机相中的三乙胺；

(3)将步骤(2)中离心所得的结构如Ⅲ所示的化合物固体和甲醇或乙醇混合、碱化后与水混合，得到结构如式Ⅰ所示的化合物并回收甲醇或乙醇；

步骤(1)所述的反应的催化剂为冰醋酸。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应在pH 6-7条件下进行。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应在pH6.5-6.9条件下进行。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所加入的水量以步骤(1)中的甲醇计为1.5-2倍。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述碱化为调pH为10.5-11.5。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的水量以同步骤中甲醇或乙醇的量计，为其1-5倍。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的水量以同步骤中甲醇或乙醇的量计，为其2-4倍。