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CN103896856A - 一种多取代单环嘧啶类jnk激酶抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种多取代单环嘧啶类jnk激酶抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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CN103896856A CN201310726441.5A CN201310726441A CN103896856A CN 103896856 A CN103896856 A CN 103896856A CN 201310726441 A CN201310726441 A CN 201310726441A CN 103896856 A CN103896856 A CN 103896856A
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Abstract

本发明提供了一种式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物，其中，M选自取代或未取代的芳基、杂芳基或含一个或多个N原子或硫原子或氧原子的杂环基团或者含N、O、S中的两种杂原子的杂环基团；R1选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基；R2选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基；R3选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基；R4选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基；R5选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基。

Description

一种多取代单环嘧啶类JNK激酶抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种多取代单环嘧啶类JNK激酶抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
JNK，c-Jun N-末端激酶（JNK）连同p38和细胞外信号调节激酶（ERK）是促分裂原活化蛋白激酶家族的成员。已经鉴定了三个截然不同的基因（JNK1、JNK2和JNK3），它们编码10种剪接变体。JNK1和JNK2在广泛多样的组织中表达，而JNK3主要在神经元中表达。JNK家族的成员通过促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)以及环境紧张活化，活化后的JNK通过磷酸化特异底物而产生细胞活动信号，研究表明这些由JNK诱导或传导的信号在炎症、T细胞功能、细胞凋亡和细胞存活中发挥重要作用，所述底物包括转录因子如c-Jun、激活蛋白-1（AP1）家族成员和ATF2，以及非转录因子如IRS-1和Bcl-2。大量研究显示神经元细胞的凋亡与JNK3激酶的过度活化和表达有关，同时由于JNK3较多地分布在神经元中，因此JNK3是研发治疗由神经元变性坏死所引起的疾病（如帕金森症）的理想靶标。
神经变性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和中风，是中枢神经系统（CNS）疾病，其特征在于突触损失、神经元萎缩和死亡。研究显示：在分离的原代胚胎神经元和多种神经元细胞系引入多样化的刺激之后，导致c-Jun活化的JNK途径在其凋亡中发挥因果作用。在PD的动物模型（MPTP模型）中，与神经元细胞死亡同时观察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。将JNK抑制性肽（JIP-1肽）用腺病毒基因转移到小鼠纹状体中，减轻了行为损伤，其中通过抑制MPTP-介导的JNK、c-Jun和胱天蛋白酶活化，因此阻断了黑质中的神经元细胞死亡；也有基因标记研究表明，有JNK2或/和JNK3缺少的小鼠对MPTP诱导的神经元细胞死亡有增加的抵抗能力。另外，在AD患者的人脑或啮齿动物的脑切片中观察到了JNK的过度激活，所述啮齿动物的脑切片来源于神经变性疾病的动物模型。例如，在来自AD患者的事后检查的脑中检测到增加的磷酸JNK。在啮齿动物的AD模型中施用JNK抑制性肽（JIP-1肽）防止突触可塑性的损害，所述AD是通过施用β-淀粉样蛋白肽来诱导的。还有，，在由谷氨酸兴奋毒性诱导的缺血性中风的动物模型中，缺失JNK3但是不缺失JNK1或JNK2的小鼠对于红藻氨酸（谷氨酸受体激动剂）-介导的发作或神经元死亡具有抗性。这些数据提示，JNK3主要负责谷氨酸兴奋毒性，谷氨酸兴奋毒性是缺血性病症中的一个重要成分。总之，这些研究结果提示JNK是对于与神经元细胞死亡相关的多种CNS疾病的有吸引力的靶标。
Candice E.Crocker等人报道了一种JNK3激酶抑制剂（Candice E.Crocker等人，JNK Inhibition Protects Dopamine Neurons and ProvidesBehavioral Improvement in a Rat6-Hydroxydopamine Model of Parkinson’sDisease ACS Chem.Neurosci.2011,2,207-212），该抑制剂结构如下：
Figure BDA0000446383700000021
该抑制剂IC50为216nM。
发明内容
本发明的目的在于提供一种特定的杂环化合物即多取代的单环嘧啶类衍生物，该化合物可以抑制c-Jun N-末端激酶（JNK）的磷酸化活性从而具有减小或消除神经细胞坏死的倾向，对神经元细胞有显著的保护作用。
本发明的目的是采用如下技术方案来实现的。
一方面，本发明提供一种具有式（Ⅰ）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物，
Figure BDA0000446383700000031
其中，M选自取代或未取代的芳基、杂芳基或含一个或多个N原子或硫原子或氧原子的杂环基团或者含N、O、S中的两种杂原子的杂环基团；
R1选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基；
R2选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基；
R3选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基；
R4选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基；
R5选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基。
优选地，M为芳基，优选为萘基或苯基；R2、R3、R4、R5选自H、F、Cl或Br。
优选地，式（Ⅰ）所示结构的化合物为如下式（II）或式（III）所示结构的化合物：
Figure BDA0000446383700000032
另一方面，本发明提供一种式（Ⅰ）所示结构的化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
（1）使式（Ⅳ）所示结构的化合物或其盐酸盐与式（Ⅴ）所示结构的化合物在有机溶剂，例如无水甲醇中进行反应，得到式（Ⅵ）所示结构的化合物，
Figure BDA0000446383700000041
（2）使式（Ⅵ）所示结构的化合物与三卤氧磷，例如三氯氧磷或三溴氧磷，进行反应，得到式（Ⅶ）所示结构的化合物，
Figure BDA0000446383700000042
（3）使式（Ⅶ）所示结构的化合物与化合物M(R2)NHR7反应，得到式（Ⅰ）所示结构的化合物；
其中，X为卤素，M、R1、R2、R3、R4和R5的定义如前所述，R6选自H或烷基，优选为C1-C4的烷基，R7选自H或烷基，优选为C1-C4的烷基。
在步骤（1）中，式（Ⅳ）所示结构的化合物或其盐酸盐可以购买获得，也可以通过以下反应制备获得：
Figure BDA0000446383700000043
优选地，M为芳基或含一个或多个N原子或硫原子或氧原子的杂环基团或者含N、O、S中的两种杂原子的杂环基团，优选为萘基或苯基；R2、R3、R4、R5选自H、F、Cl或Br。
优选地，式（Ⅰ）所示结构的化合物为如下式（II）或式（III）所示结构的化合物：
Figure BDA0000446383700000051
在一个具体实施方案中，本发明还提供了式（Ⅲ）所示结构的化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
（1）使化合物1与化合物3-氧代丙酸乙酯钠在无水甲醇中进行反应，得到化合物2，
（2）使化合物2与三氯氧磷进行反应，得到化合物3，
（3）使化合物3与1-氨基萘反应，得到式（III）所示结构的化合物。
其中化合物1可以购买获得，也可以通过以下反应制备而来：
Figure BDA0000446383700000053
又一方面，本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物，其包含上述式（Ⅰ）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物。该药物组合物还包括药学上可接受的载体和/或任选的其它治疗和/或预防成分。
再一方面，本发明提供了式（Ⅰ）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物在制备治疗由神经元变性坏死而引起的疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病，和中风的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
本发明的JNK3激酶抑制剂的抑制活性较现有的JNK3激酶抑制剂的活性更高，例如Candice E.Crocker等人报道的JNK3激酶抑制剂的IC50为216nM，而本专利制备的JNK3激酶抑制剂的IC50小到20nM。另外，由于这类JNK激酶抑制剂的合成原料便宜，因此以式（I）核心结构的制剂将会有更低生产成本优势。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明优选的实施方案进行描述，但是应当理解，以下具体实施例和药理实验描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明保护范围的限制。
实施例1：式（Ⅲ）化合物的制备
反应路线如下：
Figure BDA0000446383700000061
（1）3-氯-2-氟苯甲脒盐酸盐：
Figure BDA0000446383700000062
将金属钠（0.0200g，0.87mmol）加入到干燥处理过的无水甲醇（3.00ml，74mmol）中，待钠完全溶解后加入3-氟-2-氯苯腈（0.3000g，1.93mmol），反应混合物在65℃下回流过夜(13h)，次日加入氯化铵（0.1800g，3.37mmol），继续在该温度下回流5h。反应完成后进行抽滤，将滤液用旋转蒸发仪旋干，所得白色固体用正己烷洗涤3～4次，减压抽滤后得白色粉末0.2822g（70%）。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.91(s,6H),7.87(t,J=7.1Hz,1H),7.64(t,J=6.4Hz,1H),7.41(t,J=7.9Hz,1H)；13C NMR(151MHz,DMSO)δ162.01,155.53,135.32,129.84,126.62,121.17,119.79.
（2）4-羟基-2-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶:
金属钠（0.0640g，2.78mmol）加入到甲醇（5.00ml，0.123mol）中，待钠完全溶解后加入步骤（1）制备的3-氯-2-氟苯甲脒的盐酸盐（3-chloro-2-fluorobenzimidamide hydrochloride）（0.1500g，0.72mmol），过十分钟加入三氧代丙酸乙酯钠（0.2300g，1.67mmol），在65℃下回流3个小时。反应完成后将滤液用旋转蒸发仪旋干，用乙酸乙酯：正己烷=1:2的洗脱液经过硅胶柱纯化，得到白色固体0.0806g(50%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.78(s,1H),8.16–8.04(m,1H),7.89(t,J=6.7Hz,1H),7.65–7.54(m,1H),7.31–7.20(m,1H),6.44(dd,J=13.2,6.7Hz,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.24,156.99,155.15,153.80,134.32,129.56,125.97,125.46,122.62,115.10.
（3）4-氯-2-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶:
Figure BDA0000446383700000072
将POCl3(0.60ml，6.56mmol)加入到步骤（2）制备的4-羟基-2-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶（2-(3-chloro-2-fluorophenyl)pyrimidin-4-ol）(0.0446g，0.20mmol)中，在80℃下反应2个小时，反应2小时后为淡黄色，旋干，加入新配制的1mol/l的NaOH(1.00ml)，用乙酸乙酯和水萃取，产物在乙酸乙酯里面，用旋转蒸发仪旋干，得到白色固体0.0347g(72%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.68(t,J=7.0Hz,1H),7.90(t,J=7.2Hz,1H),7.46(dd,J=17.1,9.6Hz,1H),7.26(t,J=6.8Hz,1H),7.14(t,J=7.9Hz,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.37,161.71,158.58,156.09,133.17,130.44,126.82,124.67,122.80,120.21.
（4）4-氨基-(3-氯-2-氟苯基)-N-(萘基-1-)嘧啶:
Figure BDA0000446383700000081
向反应瓶中加入醋酸钯（0.0040g，0.0018mmol）和BINAP（0.0012g，0.002mmol），再相其中加入碳酸铯（0.0413g，13mmol），然后把1-萘胺（0.0230g，0.16mmol）和步骤（3）制备的4-氯-2-(3-氯-2-氟苯基）嘧啶（4-chloro-2-(3-chloro-2-fluorophenyl)pyrimidine）（0.0220g，0.09mmol）溶解在甲苯内加入到反应瓶中，在100℃下搅拌反应15个小时，过滤，用甲苯洗涤固体3次，用旋转蒸发仪旋干，再用乙酸乙酯：正乙烷=1:2的洗脱液经过硅胶柱纯化，得到白色固体0.0158g(50%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.30(d,J=5.8Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,2H),7.77(t,J=7.1Hz,1H),7.53(td,J=15.0,6.9Hz,4H),7.36(t,J=7.2Hz,1H),7.03(t,J=7.7Hz,1H),6.31(d,J=5.8Hz,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.95,162.65,157.28,156.89,134.83,133.41,131.87,129.94,129.82,128.83,127.74,127.08,126.90,125.94,124.35,123.50,122.41,102.37.
实施例2：生物活性实验——体外JNK3测定
通过用[γ-33P]ATP磷酸化GST-ATF2(19-96)来测量JNK3活性。
在缓冲液中以40μl终体积、Km浓度的ATP和底物进行酶反应，所述缓冲液含有25mM HEPES、2mM pH7.5的二硫苏糖醇、150mM NaCl、20mM MgCl2、0.001％吐温20、0.1％BSA和10％DMSO。人类JNK3(Upstate Biotech#14-501M)测定含有2nM酶、1μM ATF2、4μM ATP和1μCi[γ-33P]ATP。在存在或不存在这类化合物的一种的浓度下进行该酶活性的测定。将JNK3和实施例1制备的化合物预温培育10min，接着通过加入ATP和底物引发酶催化反应。将反应混合物在30℃温育30min。在温育结束时，通过将25μl反应混合物转移至150μl含有135mM EDTA的10％谷胱甘肽淤浆（Amersham#27-4574-01)中以终止反应。将反应产物捕获在亲和树脂上并在过滤板（Millipore，MABVNOB50）上用磷酸盐缓冲盐水洗涤6次以去除游离的放射性核苷酸。在微板闪烁计数器（PackardTopcount)上将33P对ATF2的参入定量。通过IC50值测量实施例1制备的化合物对JNK3的抑制效力，所述IC50值是从拟合到以下3个参数模型的10个浓度抑制曲线产生的：抑制％＝最大值/(1+(IC50/[抑制剂])斜率)。在微软Excel上分析数据以用于参数评估。
结果：式（III）化合物对JNK3激酶的抑制活性为IC50=20nM。
以上对本发明所提供的一种多取代单环嘧啶类JNK激酶抑制剂及其制备方法和用途进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.式（Ⅰ）所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物，
其中，M选自取代或未取代的芳基、杂芳基或含一个或多个N原子或硫原子或氧原子的杂环基团或者含N、O、S中的两种杂原子的杂环基团；
R1选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基；
R2选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基；
R3选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基；
R4选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基；
R5选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物，其特征在于，M为芳基，优选为萘基或苯基；R2、R3、R4、R5选自H、F、Cl或Br。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，式（Ⅰ）所示结构的化合物为如下式（II）或式（III）所示结构的化合物：
4.一种式（Ⅰ）所示结构的化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：（1）使式（Ⅳ）所示结构的化合物或其盐酸盐与式（Ⅴ）所示结构的化合物在有机溶剂，例如无水甲醇中进行反应，得到式（Ⅵ）所示结构的化合物，
Figure FDA0000446383690000022
（2）使式（Ⅵ）所示结构的化合物与三卤氧磷，例如三氯氧磷或三溴氧磷进行反应，得到式（Ⅶ）所示结构的化合物，
Figure FDA0000446383690000023
（3）使式（Ⅶ）所示结构的化合物与化合物M(R2)NHR7反应，得到式（Ⅰ）所示结构的化合物；
其中，X为卤素，M、R1、R2、R3、R4和R5的定义如权利要求1所述，R6选自H或烷基，优选为C1-C4的烷基，R7选自H或烷基，优选为C1-C4的烷基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，式（Ⅳ）所示结构的化合物的盐酸盐通过以下反应制备获得：
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，M为芳基，优选为萘基或苯基；R2、R3、R4、R5选自H、F、Cl或Br。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，式（Ⅰ）所示结构的化合物为如下式（II）或式（III）所示结构的化合物：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式（III）所示结构的化合物的制备方法包括如下步骤：
（1）使化合物1与化合物3-氧代丙酸乙酯钠在无水甲醇中进行反应，得到化合物2，
（2）使化合物2与三氯氧磷进行反应，得到化合物3，
（3）使化合物3与1-氨基萘反应，得到式（III）所示结构的化合物；
优选地，化合物1通过以下反应制备而来：
Figure FDA0000446383690000041
9.一种药物组合物，该药物组合物，其包含上述式（Ⅰ）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物，以及药物可接受的载体和/或赋形剂。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物在制备治疗由神经元变性坏死而引起的疾病，如帕金森病，阿尔茨海默病，和中风的药物中的应用。
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