CN103880823B

CN103880823B - 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用

Info

Publication number: CN103880823B
Application number: CN201310711751.XA
Authority: CN
Inventors: 张英俊; 张健存; 谢洪明; 任青云; 胡柏林; 巫锡伟; 付长萍; 李石凤; 王朝禾; 李静
Original assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Yichang Hec Changjiang Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2017-12-05
Anticipated expiration: 2033-12-20
Also published as: CN103880823A

Abstract

本发明提供了作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的用途。所述一种化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。此外，本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，所述化合物和所述药物组合物用于抑制HCV复制和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一的用途，以及所述化合物和所述药物组合物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的用途。

Description

作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用

发明领域

本发明属于药物领域并且涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、所述化合物的组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以作为NS5A抑制剂的螺环化合物。更具体地，本发明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒编码的NS5A蛋白功能的化合物、所述化合物的药物组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。

发明背景

HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。而这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。

目前，最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40%患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，新的有效的治疗HCV感染的方法是目前迫切所需的。

HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。

在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。在受HCV感染细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，E1和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(参见，例如，Lindenbach,B.D.和C.M.Rice,Nature.436,933-938,2005)。

HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。

单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件、在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。

本发明化合物是用于治疗患者HCV感染，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，本发明化合物是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白参见例如Tan,S.-L.,Katzel,M.G.,Virology2001,284,1-12;和Park,K.-J.;Choi,S.-H,J.BiologicalChemistry,2003。

发明摘要

本发明涉及到新的螺环化合物和抗HCV感染的方法。本发明化合物或药物组合物对HCV感染，特别是对HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，各A和A’独立地为一个键、亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚杂环烷基、-(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=S)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-，或各A和A’独立地为以下的基团：

其中，各X¹或X²独立地为O、S、NR⁶或CR⁷R^7a；

X⁴为(CR⁷R^7a)_n、-Y¹=N-、O、S或NR⁶;

W为碳环基或杂环基；

各Y¹和Y²独立地为N或CR⁷；

Z为-(CH₂)_a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH₂)_a-N(R⁵)-(CH₂)_b-或-(CH₂)_a-O-(CH₂)_b-；

其中各a和b独立地为0、1、2或3；

各c独立地为1或2；

各d独立地为1或2；

各n独立地为0、1、2或3；

各p独立地为0、1、2或3；

各r独立地为0、1或2；

f为0、1、2、3或4；

各Q¹和Q²独立地为NR⁶、O、S、C(=O)或(CR⁷R^7a)_e；

各e独立地为0、1、2、3或4；

各X和X’独立地为N或CR⁷；

各Y和Y’独立地为H、氘、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、α-氨基酸基团或α-氨基酸基团的旋光异构体，或各Y和Y’独立地为以下结构单元：-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²、-U-(CR⁹R^9a)_t-R¹²或-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²；

各U独立地为-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-或-S(=O)₂-；

各t独立地为0、1、2、3或4；

各k独立地为0、1或2；

各R¹、R²、R³和R⁴独立地为H、氘、烷基、杂烷基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，或R¹、R²和X-CH形成3-8元杂环或3-8元碳环、C_5-12稠合双环、C_5-12稠合杂双环、C_5-12螺双环或C_5-12螺杂双环；或R³、R⁴和X’-CH形成3-8元杂环或碳环、C_5-12稠合双环、C_5-12稠合杂双环、C_5-12螺双环或C_5-12螺杂双环；

各R⁵独立地为H、氘、羟基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲酰基、烷基-OS(=O)_r-、烷基-S(=O)_rO-、烷基-S(=O)_r-或氨基磺酰基；

各R^5a独立地为H、氘、氧代(=O)、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、R^13aR¹³N-、-C(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a、-N(R¹³)C(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)-R¹³、R¹³R^13aN-S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂N(R^13a)-、R^13aR¹³N-烷基、R¹³S(=O)-烷基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷基、R^13aR¹³N-烷氧基、R¹³S(=O)-烷氧基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷氧基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、杂环基、环烷基、巯基、硝基、芳烷基、芳氨基、杂芳基氨基、芳基烷氨基、杂芳基烷氨基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基酰基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、杂环基烷氨基或芳氧基；

各R⁶独立地为氢、氘、R¹³R^13aNC(=O)-、R¹³OC(=O)-、R¹³C(=O)-、R¹³R^13aNS(=O)-、R¹³OS(=O)-、R¹³S(=O)-、R¹³R^13aNS(=O)₂-、R¹³OS(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、脂肪族、卤代脂肪族、羟基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、杂芳基脂肪族、杂环基脂肪族、环烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、杂环基氧基脂肪族、环烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、杂环基氨基脂肪族、环烷基氨基脂肪族、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基；

各R^6a独立地为H、氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、R^13aR¹³N-、-C(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a、-N(R¹³)C(=O)OR^13a、-N(R¹³)C(=O)-R^13a、R¹³R^13aN-S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂N(R^13a)-、R^13aR¹³N-烷基、R¹³S(=O)-烷基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷基、R^13aR¹³N-烷氧基、R¹³S(=O)-烷氧基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷氧基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、杂环基、环烷基、巯基、硝基、芳烷基、芳氨基、杂芳基氨基、芳基烷氨基、杂芳基烷氨基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基酰基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、杂环基烷氨基或芳氧基；

各R⁷和R^7a独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、脂肪族、杂烷基、卤代脂肪族、羟基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、杂芳基脂肪族、杂环基脂肪族、环烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、杂环基氧基脂肪族、环烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、杂环基氨基脂肪族、环烷基氨基脂肪族、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基；

各R⁸和R^8a独立地为H、氘、羟基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、氨基甲酰基、烷基-OS(=O)_r-、烷基-S(=O)_rO-、烷基-S(=O)_r-或氨基磺酰基；

各R⁹、R^9a、R¹⁰和R¹¹独立地为H、氘、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基或环烷基烷基；

各R¹²独立地为R^13aR¹³N-、-C(=O)R¹³、-C(=S)R¹³、-C(=O)-O-R¹³、-C(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a、-N(R¹³)C(=O)OR^13a、-N(R¹³)C(=O)-R^13a、R¹³R^13aN-S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂N(R^13a)-、R¹³OS(=O)₂-、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；

或R¹¹、R¹²和与之相连的原子可任意地形成4-7元环；和

和各R¹³和R^13a独立地为H、氘、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；当R¹³和R^13a连在同一个氮原子上，R¹³、R^13a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环、螺双环或稠合双环；

其中每一个以下基团:亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚杂环烷基、-(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=S)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-、-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²、-U-(CR⁹R^9a)_t-R¹²、-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²、NR⁶、CR⁷R^7a、CR⁷、-(CH₂)_a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH₂)_a-N(R⁵)-(CH₂)_b-、-(CH₂)_a-O-(CH₂)_b-、R^13aR¹³N-、-C(=O)R¹³、-C(=S)R¹³、-C(=O)-O-R¹³、-C(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a、-N(R¹³)C(=O)OR^13a、-N(R¹³)C(=O)-R^13a、R¹³R^13aN-S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂N(R^13a)-、R¹³OS(=O)₂-、烷基-OC(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-OS(=O)_r-、烷基-S(=O)_rO-、烷基-S(=O)_r-、R¹³R^13aNS(=O)-、R¹³OS(=O)-、R¹³S(=O)-、烷基、R¹³S(=O)-烷基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷基、R^13aR¹³N-烷氧基、R¹³S(=O)-烷氧基、R¹³R^13aN-C(=O)-烷氨基、烷基、杂烷基、碳环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、α-氨基酸、C_5-12稠合双环、C_5-12稠合杂双环、C_5-12螺双环或C_5-12螺杂双环、烷氧基、脂肪族、卤代脂肪族、羟基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、杂芳基脂肪族、杂环基脂肪族、环烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、杂环基氧基脂肪族、环烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、杂环基氨基脂肪族、环烷基氨基脂肪族、卤代烷基、烯基、炔基、芳氨基、杂芳基氨基、芳基烷氨基、杂芳基烷氨基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、杂环基烷氨基或芳氧基可以任选地被一个或多个选自氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、杂芳氧基、氧代(=O)、羧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)₂-、羟基取代的烷基-S(=O)-、羟基取代的烷基-S(=O)₂-或羧基烷氧基的取代基所取代。

在其中一些实施方案中，其中W为C_3-8碳环基或C_2-10杂环基。

在其中一些实施方案中，其中结构单元选自以下的子结构式：

其中，各X³和X⁵独立地为O、S、NR⁶、C(=O)或CR⁷R^7a；

各X⁶独立地为CR⁷R^7a、-Y¹=N-、O、S或NR⁶;

各Y¹独立地为N或CR⁷；

各f独立地为0、1、2、3或4；

各Q¹和Q²独立地为NR⁶、O、S、C(=O)或(CR⁷R^7a)_e；

e为0、1、2、3或4；

各R^5a独立地为H、氘、氧代(=O)、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C_1-6烷基酰基、C_1-6烷基酰氧基、C_1-6烷氧基酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基磺酰基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氧基、C_1-6烷基亚磺酰基氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_6-10芳基、-CF₃、-OCF₃、巯基、硝基、C_1-6烷氨基、C_3-10环烷基或C_6-10芳氧基；

各R⁶独立地为氢、氘、R¹³R^13aNC(=O)-、R¹³OC(=O)-、R¹³C(=O)-、R¹³R^13aNS(=O)-、R¹³OS(=O)-、R¹³S(=O)-、R¹³R^13aNS(=O)₂-、R¹³OS(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氨基C_1-6烷基、C_1-6烷硫基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_2-10杂环基C_1-6烷基、C_3-10环烷基C_1-6烷基、C_6-10芳氧基C_1-6烷基、C_2-10杂环基氧基C_1-6烷基、C_3-10环烷基氧基C_1-6烷基、C_6-10芳氨基C_1-6烷基、C_2-10杂环基氨基C_1-6烷基、C_3-10环烷基氨基C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_2-10杂环基或C_3-10碳环基；

和各R⁷和R^7a独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氨基C_1-6烷基、C_1-6烷硫基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_2-10杂环基C_1-6烷基、C_3-10环烷基C_1-6烷基、C_6-10芳氧基C_1-6烷基、C_2-10杂环基氧基C_1-6烷基、C_3-10环烷基氧基C_1-6烷基、C_6-10芳氨基C_1-6烷基、C_2-10杂环基氨基C_1-6烷基、C_3-10环烷基氨基C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_2-10杂环基或C_3-10碳环基。

在其中一些实施方案中，其中，结构单元选自以下的子结构式：

其中，X⁶为O、S、-Y¹=N-、NR⁶或CR⁷R^7a;

各Y¹独立地为N或CH；

各f独立地为0、1、2、3或4；

各R^5a独立地为H、氘、氧代(=O)、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C_1-6烷基酰基、C_1-6烷基酰氧基、C_1-6烷氧基酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基磺酰基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氧基、C_1-6烷基亚磺酰基氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_6-10芳基、-CF₃、-OCF₃、巯基、硝基或C_1-6烷氨基；

各R⁶独立地为氢、氘、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氨基C_1-6烷基、C_1-6烷硫基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_2-10杂环基C_1-6烷基或C_3-8环烷基C_1-6烷基；

和各R⁷和R^7a独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氨基C_1-6烷基、C_1-6烷硫基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_2-10杂环基C_1-6烷基、C_3-10环烷基C_1-6烷基、C_6-10芳氧基C_1-6烷基、C_2-10杂环基氧基C_1-6烷基、C_3-10环烷基氧基C_1-6烷基、C_6-10芳氨基C_1-6烷基、C_2-10杂环基氨基C_1-6烷基、C_3-10环烷基氨基C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_2-10杂环基或C_3-8碳环基。

在其中一些实施方案中，其中各A和A’独立地为一个键、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_3-8亚环烷基、C_2-10亚杂环烷基、-(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=S)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-，或各A和A’独立地为以下的基团：

其中，各X¹和X²独立地为O、S、NR⁶或CR⁷R^7a；

各Y¹和Y²独立地为N或CR⁷；

各a和b独立地为0、1、2或3；

各c独立地为1或2；

各d独立地为1或2；

各n独立地为0、1、2或3；

各p独立地为0、1、2或3；

各r独立地为0、1或2；

各R⁵独立地为H、氘、羟基、C_1-6烷基、C_2-6杂烷基、C_3-8环烷基、C_2-10杂环基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-OC(=O)-、C_1-6烷基-C(=O)-、氨基甲酰基、C_1-6烷基-OS(=O)_r-、C_1-6烷基-S(=O)_rO-、C_1-6烷基-S(=O)_r-或氨基磺酰基；

各R^6a独立地为H、氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、R^13aR¹³N-、-C(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a、-N(R¹³)C(=O)OR^13a、-N(R¹³)C(=O)-R^13a、R¹³R^13aN-S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂N(R^13a)-、R^13aR¹³N-C_1-6烷基、R¹³S(=O)-C_1-6烷基、R¹³R^13aN-C(=O)-C_1-6烷基、R^13aR¹³N-C_1-6烷氧基、R¹³S(=O)-C_1-6烷氧基、R¹³R^13aN-C(=O)-C_1-6烷氧基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_2-10杂环基、C_3-8环烷基、巯基、硝基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_6-10芳氨基、C_1-9杂芳基氨基或C_6-10芳氧基；

各R⁷和R^7a独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氨基C_1-6烷基、C_1-6烷硫基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_2-10杂环基C_1-6烷基、C_3-10环烷基C_1-6烷基、C_6-10芳氧基C_1-6烷基、C_2-10杂环基氧基C_1-6烷基、C_3-10环烷基氧基C_1-6烷基、C_6-10芳氨基C_1-6烷基、C_2-10杂环基氨基C_1-6烷基、C_3-10环烷基氨基C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_2-10杂环基或C_3-8碳环基；

各R¹³和R^13a独立地为H、氘、C_1-6烷基、C_2-6杂烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基或C_6-10芳基C_1-6烷基；当R¹³和R^13a连在同一个氮原子上，R¹³、R^13a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环、螺双环或稠合双环；

和各R⁸和R^8a独立地为H、氘、羟基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6杂烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-OC(=O)-、C_1-6烷基-C(=O)-、氨基甲酰基、C_1-6烷基-OS(=O)_r-、C_1-6烷基-S(=O)_rO-、C_1-6烷基-S(=O)_r-或氨基磺酰基。

在其中一些实施方案中，其中各A和A’独立地为一个键、-CH₂-、-(CH₂)₂-、-CH=CH-、-CH=CH-CH₂-、-N(R⁵)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-O-、-C(=O)N(R⁵)-、-OC(=O)N(R⁵)-、-OC(=O)O-、-N(R⁵)C(=O)N(R⁵)-、-(R⁵)N-S(=O)₂-、-S(=O)₂-、-OS(=O)₂-、-(R⁵)N-S(=O)-、-S(=O)-、-OS(=O)-，或各A和A’独立地为以下的基团：

其中，X¹为O或S；

各Y¹独立地为N或CH；

各R⁶独立地为氢、氘、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氨基C_1-6烷基、C_1-6烷硫基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基、C_2-10杂环基或C_3-8碳环基；

各R^6a独立地为H、氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(=O)、R^13aR¹³N-、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、巯基或硝基；

和各R¹³和R^13a独立地为为H、氘、C_1-6烷基、C_2-6杂烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基或C_6-10芳基C_1-6烷基；当R¹³和R^13a连在同一个氮原子上，R¹³、R^13a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环、螺双环或稠合双环。

在其中一些实施方案中，其中，各R¹、R²、R³和R⁴独立地为选自H、氘、C_1-8烷基、C_1-8杂烷基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环基、C_1-9杂芳基或C_6-10芳基，或R¹、R²和X-CH任意地形成3-8元杂环或3-8元碳环、C_5-12稠合双环、C_5-12稠合杂双环、C_5-12螺双环或C_5-12螺杂双环；R³、R⁴和X’-CH任意地形成3-8元杂环或3-8元碳环、C_5-12稠合双环、C_5-12稠合杂双环、C_5-12螺双环或C_5-12螺杂双环。

在另外一些实施方案中，其中R¹、R²和X-CH，或R³、R⁴和X’-CH任意地形成3-8元杂环、C_5-12稠合双环、C_5-12稠合杂双环、C_5-12螺双环或C_5-12螺杂双环。

在另外一些实施方案中，其中R¹、R²和Y-X-CH所形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式：

其中，各R¹⁵独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3烷硫基、C_6-10芳氨基、C_6-10芳氧基、C_1-9杂芳基、C_1-9杂芳氧基、C_1-9杂芳基C_1-3烷基或C_2-10杂环基；

各R⁶独立地为氢、氘、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-3羟基烷基、C_1-3氨基烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3烷氨基C_1-3烷基、C_1-3烷硫基C_1-3烷基、C_6-10芳基C_1-3烷基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基、C_2-10杂环基或C_3-8碳环基；

和各n₁和n₂独立地为1、2、3或4。

在另外一些实施方案中，其中R³、R⁴和Y’-X’-CH所形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式：

和各n₁和n₂独立地为1、2、3或4。

在其中一些实施方案中，其具有如式（II）所示的结构：

其中，结构单元为以下的子结构式：

各Q¹和Q²独立地为NR⁶、O、S、C(=O)或(CH₂)_e；

e为0、1、2、3或4；

各f独立地为0、1、2、3或4

各X³和X⁵独立地为O、S、NR⁶、C(=O)或CR⁷R^7a；

各X⁶独立地为CH₂、-Y¹=N-、O、S或NR⁶;

各Y¹独立地为N或CR⁷；

各A和A’独立地为一个键、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_3-8亚环烷基、C_2-10亚杂环烷基、-(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-O-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-C(=S)-(CR⁸R^8a)_p-、-(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-，或各A和A’独立地为以下的基团：

各R⁵独立地为H、氘、羟基、C_1-6烷基、C_2-6杂烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-OC(=O)-、C_1-6烷基-C(=O)-、氨基甲酰基、C_1-6烷基-OS(=O)_r-、C_1-6烷基-S(=O)_rO-、C_1-6烷基-S(=O)_r-或氨基磺酰基；

各R^5a和R^6a独立地为H、氘、氧代(=O)、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C_1-6烷基酰基、C_1-6烷基酰氧基、C_1-6烷氧基酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基磺酰基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氧基、C_1-6烷基亚磺酰基氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_6-10芳基、-CF₃、-OCF₃、巯基、硝基、C_1-6烷氨基、C_3-10环烷基或C_6-10芳氧基；

各R⁶独立地为氢、氘、R¹³R^13aNC(=O)-、R¹³OC(=O)-、R¹³C(=O)-、R¹³R^13aNS(=O)-、R¹³OS(=O)-、R¹³S(=O)-、R¹³R^13aNS(=O)₂-、R¹³OS(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、C_1-6脂肪族、C_1-6烷氧基C_1-6脂肪族、C_1-6烷氨基C_1-6脂肪族、C_6-10芳基C_1-6脂肪族、C_1-9杂芳基C_1-6脂肪族、C_2-10杂环基C_1-6脂肪族、C_3-10环烷基C_1-6脂肪族、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_2-10杂环基或C_3-10碳环基；其中所述基团中的脂肪族为烷基，烷基为，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；

各R⁷和R^7a独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、C_1-6脂肪族、C_2-6杂烷基、C_1-6烷氧基C_1-6脂肪族、C_1-6烷氨基C_1-6脂肪族、C_6-10芳基C_1-6脂肪族、C_2-10杂环基C_1-6脂肪族、C_3-10环烷基C_1-6脂肪族、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_2-10杂环基或C_3-10碳环基；其中所述基团中的脂肪族为烷基，烷基为，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；

各R⁸和R^8a独立地为H、氘、羟基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6杂烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-OC(=O)-、C_1-6烷基-C(=O)-、氨基甲酰基、C_1-6烷基-OS(=O)_r-、C_1-6烷基-S(=O)_rO-、C_1-6烷基-S(=O)_r-或氨基磺酰基；

各n独立地为0、1、2或3；

各p独立地为0、1、2或3；

各r独立地为0、1或2；

和各Y₄和Y₄’独立地为一个键、O、S、-(CH₂)_n-、-CH=CH-、-S(=O)_r-、-CH₂O-、-CH₂S-、-CF₂-、-CHR^5a-、-CR^5aR^6a、-CH₂S(=O)_r或-CH₂N(R⁶)-。

在另外一些实施方案中，其具有如式（III）所示的结构：

在另外一些实施方案中，其具有如式（IV）所示的结构：

其中，各Q²和Q³独立地为O、S、C(=O)、NR⁶或CR⁷R^7a。

在另外一些实施方案中，其具有如式（V）所示的结构：

其中e为1、2、3或4。

在其中一些实施方案中，其中，各Y和Y’独立地为α-氨基酸基团。

在另外一些实施方案中，其中α-氨基酸基团选自异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷酰胺、脯氨酸、丝氨酸、对酪氨酸、精氨酸、组氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、肌氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、高丝氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、苯基甘氨酸、邻酪氨酸、间酪氨酸或羟基脯氨酸所形成的基团。

在另外一些实施方案中，其中所述α-氨基酸基团中的α-氨基酸为D构型。

在另外一些实施方案中，其中所述α-氨基酸基团中的α-氨基酸为L构型。

在其中一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²、-U-(CR⁹R^9a)_t-R¹²或-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-[C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-[C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-C(=O)-R¹³。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-C(=O)-R¹³。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-C(=O)-O-R¹³。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-C(=O)-O-R¹³。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

在另外一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-R¹²，其中R¹¹、R¹²和与之相连的原子可形成4-7元环。

在另外一些实施方案中，其中，各R⁹、R^9a、R¹⁰和R¹¹独立地为H、氘、C_1-6烷基、C_2-6杂烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_2-10杂环基C_1-6烷基或C_3-8环烷基C_1-6烷基；

各R¹²独立地为R^13aR¹³N-、-C(=O)R¹³、-C(=S)R¹³、-C(=O)-O-R¹³、-C(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)NR¹³R^13a、-OC(=O)OR¹³、-N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a、-N(R¹³)C(=O)OR^13a、-N(R¹³)C(=O)-R^13a、R¹³R^13aN-S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、R¹³S(=O)₂N(R^13a)-、R¹³OS(=O)₂-、C_1-6烷基、C_2-6杂烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基或C_6-10芳基C_1-6烷基；

或R¹¹、R¹²和与之相连的原子可形成4-7元环；

各t独立地为0、1、2、3或4；

和各k独立地为0、1或2。

在另外一些实施方案中，其中，各R⁹、R^9a、R¹⁰和R¹¹独立地为H、氘、甲基、乙基、异丙基、环己基、异丁基或苯基；

各R¹²独立地为-C(=O)R¹³、-C(=O)-O-R¹³、-C(=O)NR¹³R^13a、甲基、乙基、丙基、苯基、环己基、吗啉基或哌啶基；

或R¹¹、R¹²和与之相连的原子可形成4-7元环；

和各R¹³和R^13a独立地为H、氘、甲基、乙基、丙基、苯基、环己基、吗啉基或哌啶基。

在另外一些实施方案中，其具有如式（VI）所示的结构：

其中，各R¹⁴和R^14a独立地为H、氘、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_2-6杂烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_2-10杂环基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_2-10杂环基C_1-6烷基或C_3-8环烷基C_1-6烷基；

其中所述的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_2-6杂烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_2-10杂环基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_2-10杂环基C_1-6烷基或C_3-8环烷基C_1-6烷基可以任选地被一个或多个选自氘、F、Cl、Br、羟基、氰基的取代基所取代。

在其中一些实施方案中，其具有如式（VII）所示的结构：

其中，各R¹⁴和R^14a独立地为H、氘、C_1-3羟基烷基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、三氟乙基、苯基、吡喃基、吗啉基、苄基、哌嗪基、环戊基、环丙基、环己基或C_1-9杂芳基；

其中所述的C_1-3羟基烷基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、三氟乙基、苯基、吡喃基、吗啉基、苄基、哌嗪基、环戊基、环丙基、环己基或C_1-9杂芳基可以任选地被一个或多个选自氘、F、Cl、Br、羟基、氰基的取代基所取代。

在其中一些实施方案中，其具有如式（VIII）所示的结构：

和各n₂独立地为1、2、3或4；

在其中一些实施方案中，其具有如式（IX）所示的结构：

和各n₁独立地为1、2、3或4；

在其中一些实施方案中，其具有如式（X）所示的结构

其中，各R^5a独立地为H、氘、C_1-4烷基、F、Cl、Br或I;

f为0、1、2、3或4；

各Y¹独立地为N或CR⁷；

各R⁶和R⁷独立地为H、氘、C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_2-10杂环基、C_3-8环烷基或苄基；

各R¹⁴和R^14a独立地为H、氘、C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_2-10杂环基或C_3-8环烷基；

各R¹⁶和R^16a独立地为羟基、C_1-4烷基氧基、C_6-10芳基氧基、C_2-10杂环基或C_3-8环烷基；

其中结构单元为以下子结构式：

各A或A’独立地选自以下基团：

其中R¹、R²和N-CH独立形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式：

其中R³、R⁴和N-CH独立形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式：

在其中一些实施方案中，其具有如式（XI）所示的结构

其中，各R^5a独立地为H、氘、C_1-4烷基、F、Cl、Br或I；

f为0、1、2、3或4；

各Q¹和Q²独立地为NR⁶、O、S、C(=O)或(CR⁷R^7a)_e；

X⁶为(CR⁷R^7a)_n、-Y¹=N-、O、S或NR⁶;

各Y¹独立地为N或CR⁷；

各i、n和e独立地为1、2、3或4；

各R⁶、R⁷和R^7a独立地为H、氘、C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_2-10杂环基、C_3-8环烷基或苄基；

其中所述的C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_2-10杂环基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基氧基可以任选地被一个或多个选自氘、F、Cl、Br、羟基、氰基的取代基所取代；

各A或A’独立地选自以下基团：

在另外一些实施方案中，其中，各R^5a独立地为H、氘、甲基、乙基、F、Cl、Br或I;

各R⁶、R⁷和R^7a独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、苯基、环己基或苄基；

各R¹⁴和R^14a独立地为甲基、乙基、苯基、环己基、1-甲基丙基、异丙基或叔丁基；

和各R¹⁶和R^16a独立地为羟基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、或叔丁氧基；

其中所述的甲基、乙基、苯基、环己基、1-甲基丙基、异丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、叔丁氧基或叔丁基可以任选地被一个或多个选自氘、F、Cl、Br、羟基、氰基的取代基所取代。

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述任何一种化合物。

在其中一些实施方案中，该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

在其中一些实施方案中，其更进一步地包含其他的抗HCV的药物。

在另外一些实施方案中，其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗(Bavituximab)、Civacir^TM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、埃罗替尼(erlotinib)、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、ABT-450、danoprevir、sovaprevir、MK-5172、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ABT-267、EDP239、PPI-668、GS-5816、samatasvir(IDX-719)、MK-8742、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、ciluprevir、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PSI-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055或其组合。

在另外一些实施方案中，其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。

在其中一些实施方案中，其更进一步地包含至少一种HCV抑制剂，所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一；所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期。所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。

另一方面，本发明所述的化合物或药物组合物其用于抑制HCV复制过程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一；所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期。所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。

另一方面，本发明涉及本发明化合物或药物组合物可用来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者丙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者有效量的如本发明所述化合物或本发明所述的药物组合物。

本发明另一方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

本发明的详细说明书

定义和一般术语

本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能如权利要求所定义的那样包含在本发明范围内。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或如本发明申请所控制的范围。

本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学物理手册，75^th Ed.，1994来定义。另外，有机化学一般原理见“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999和“March's Advanced Organic Chemistry”,Michael B.Smith和Jerry March,John Wiley&Sons,New York,2007，所有上述参考文献均通过引用并入本文中。

如本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者如实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、杂芳氧基、氧代(=O)、羧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)₂-、羟基取代的烷基-S(=O)-、羟基取代的烷基-S(=O)₂-、羧基取代的烷氧基等等。

本发明使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基”，表示直链(即非支链)或支链，取代或未取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃基。除非另外详细说明，脂肪族基含有1-20个碳原子，其中一些实施方案是，脂肪族基含有1-10个碳原子，另外一些实施方案是，脂肪族基含有1-8个碳原子，另外一些实施方案是，脂肪族基含有1-6个碳原子，另外一些实施方案是，脂肪族基含有1-4个碳原子，另外一些实施方案是，脂肪族基含有1-3个碳原子。合适的脂肪族基包括，但并不限于，直链或支链，取代或未取代的烷基，烯基或炔基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、异丁基、仲丁基、乙烯基等。

术语“卤代脂肪族”或“卤代脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中脂肪族基具有如本发明所述的含义，卤原子即氟、氯、溴或碘，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基、三氟乙基、氯甲基、2-氯乙烯基等。

术语“羟基脂肪族”或“羟基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个羟基基团所取代，其中脂肪族基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟乙基、2-羟基丙基、羟甲基等。

术语“氨基脂肪族”或“氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个氨基基团所取代，其中脂肪族基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基异丙基等。

术语“烷基”表示1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-8个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子的饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH₃)、乙基(Et，-CH₂CH₃)、正丙基(n-Pr，-CH₂CH₂CH₃)、异丙基(i-Pr，-CH(CH₃)₂)、正丁基(n-Bu，-CH₂CH₂CH₂CH₃)、异丁基(i-Bu，-CH₂CH(CH₃)₂)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH₃)CH₂CH₃)、叔丁基(t-Bu，-C(CH₃)₃)、正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)、正庚基、正辛基等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于，亚甲基、亚乙基、亚异丙基等等。

术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp²双键，其中烯基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”，“顺”或“E”，“Z”的定位，其中烯基具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH=CH₂)、烯丙基(-CH₂CH=CH₂)等等。

术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中炔基具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH₂C≡CH)等等。

术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基、羟乙基、1,2-二羟基乙基等。

术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，卤原子即氟、氯、溴或碘，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基、三氟乙基、氯甲基、氟甲基等。

术语“羟基烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟乙基、2-羟基丙基、羟甲基等。

术语“氨基烷基”表示烷基基团被一个或多个氨基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基异丙基等。

术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。并且所述亚烷基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基或芳氧基。这样的实例包括，但并不限于，亚甲基（-CH₂-）、亚乙基（-CH₂-CH₂-）、亚异丙基（-CH₂-CH(CH₃)-）、乙烷-1,1-二基、2-甲氧基丙烷-1,1-二基、2-羟基丙烷-1,1-二基、2-甲基-2-羟基丙烷-1,1-二基等等。

术语“亚烯基”表示从直链或支链的烯烃中去掉两个氢原子所得到的烯烃基基团。并且所述亚烯基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基或芳氧基。这样的实例包括，但并不限于、亚乙烯基（-CH=CH-）、亚异丙烯基（-C(CH₃)=CH-）、3-甲氧基丙烯-1,1-二基、2-甲基丁烯-1,1-二基等等。

术语“亚碳环基”(“亚环烷基”)表示含有3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的双环去掉两个氢原子所得到的饱和二价碳氢环，其中碳环基或环烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、1-环戊-1-亚烯基、1-环戊-2-亚烯基等。

术语“亚杂环基”表示单环，双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立地选自杂原子，并且可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但不属于芳香族类，具有两个连接点与分子其余部分相连，其中杂环基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，哌啶-1,4-二基、哌嗪-1,4-二基、四氢呋喃-2,4-二基、四氢呋喃-3,4-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基等。

术语“亚杂环基烷基”表示杂环基烷基去掉两个氢原子所得到的基团，其中杂环基烷基具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于吗啉-4-甲基亚甲基、哌啶-N-甲基亚甲基等。

术语“卤代亚烷基”表示卤代烷基部分具有两个连接点与分子其余部分相连。其中亚烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于二氟代亚甲基（-CF₂-）等。

术语“亚芳基”表示芳基体系具有两个连接点与分子其余部分相连。其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，亚苯基、亚对氟苯基等。

术语“亚芳烷基”表示芳烷基体系有两个连接点与分子其余部分相连，其中芳烷基具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于苯甲撑、苯乙撑等。

术语“亚杂芳基”表示杂芳基体系具有两个连接点与分子其余部分相连。其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，亚吡啶基、亚吡咯基、亚噻唑基、亚咪唑基等。

术语“亚杂芳基烷基”表示杂芳基烷基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-乙撑、噻唑-2-甲撑、咪唑-2-乙撑、嘧啶-2-甲撑等。

术语“亚稠合双环基”表示稠合双环体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中稠合双环基具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于双环[3.1.0]己烷-3,6-二基等。

术语“亚稠合杂双环基”表示稠合杂双环体系具有两个连接点与分子其余部分相连。这样的实例包含，但并不限于3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二基等。

术语“亚稠合双环基烷基”表示稠合双环基烷基具有两个连接点与分子其余部分相连，其中稠合双环基烷基具有如本发明所述的含义。

术语“亚稠合杂双环基烷基”表示稠合杂双环基烷基具有两个连接点与分子其余部分相连，其中稠合杂双环基烷基具有如本发明所述的含义。

术语“亚螺双环基”表示螺双环体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺双环基具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于5-螺[2.4]庚烷-5,7-二基、螺[4.4]壬烷-2,7-二基等。

术语“亚螺杂双环基”表示螺杂双环体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺杂双环基具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,7-二基、2-氮杂螺[4.4]壬烷-2,7-二基等。

术语“亚螺双环基烷基”表示螺双环基烷基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺双环基烷基具有如本发明所述的含义。

术语“亚螺杂双环基烷基”表示螺杂双环基烷基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺杂双环基烷基具有如本发明所述的含义。

术语“杂烷基”表示烷基链中可以插入一个或多个杂原子，其中烷基基团和杂原子具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-3个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，CH₃OCH₂-、CH₃CH₂OCH₂-、CH₃SCH₂-、(CH₃)₂NCH₂-、(CH₃)₂CH₂OCH₂-、CH₃OCH₂CH₂-、CH₃CH₂OCH₂CH₂-等。

术语“脂环族”、“脂环族基”、“环状脂肪族基”、“碳环”、“碳环基”或“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和的环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双环碳环可以是二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双环碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环状脂肪族基包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基的实例包括，但绝不限于，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等等。并且所述“环状脂肪族基”或“碳环”、“碳环基”、“环烷基”可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)₂-、羟基取代的烷基-S(=O)-、羟基取代的烷基-S(=O)₂-、羧基取代的烷氧基等等。

术语“环烷基氧基”或“碳环基氧基”包括任选取代的环烷基或碳环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与其余分子相连，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、羟基取代的环丙基氧基等。

术语“环烷基氨基”表示氨基基团被一个或两个任选取代的环烷基基团所取代，其中环烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、羟基取代的环丙基氨基、二环己基氨基、二环丙基氨基等。

术语“碳环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个碳环基氧基基团所取代，其中烷氧基和碳环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基甲氧基、环丙基氧基乙氧基、环戊基氧基乙氧基、环己基氧基乙氧基、环己烯基-3-氧基乙氧基等。

术语“环烷基氧基脂肪族”或“环烷基氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个任选取代的环烷基氧基基团所取代，其中脂肪族基和环烷基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基甲基、环丙基氧基乙基、环戊基氧基甲基、环戊基氧基乙基、环己基氧基乙基、卤代环丙基氧基乙基等。

术语“环烷基氨基脂肪族”或“环烷基氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个任选取代的环烷基氨基基团所取代，其中脂肪族基和环烷基氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环戊基氨基甲基、环戊基氨基乙基、环己基氨基乙基、卤代环丙基氨基乙基等。

术语“环烷基脂肪族”或“环烷基脂肪族基”表示脂肪族基可被一个或多个环烷基基团所取代，其中环烷基和脂肪族基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环戊基甲基、环己基乙基等。

术语“环烷基烷氧基”(“碳环基烷氧基”)表示烷氧基基团被一个或多个环烷基(“碳环基”)基团所取代，其中环烷基(“碳环基”)基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环戊基乙氧基、环己基乙氧基、环己基甲氧基、环丙基丙氧基等。

术语“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环、双环或三环体系，其中环上一个或多个碳原子独立且任选地被杂原子所取代，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施方案是，“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO₂、PO、PO₂的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10元的双环(4-9个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO₂、PO、PO₂的基团)。

杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、4-甲氧基-哌啶-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、吡咯啉-1-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧代-2-基、4-羟基-1,4-氮杂磷烷4-氧化物-1-基、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-4-基、2-羟基-1-(5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)乙酮-4-基、5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-4-基、2-羟基-1-(5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮-4-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、2-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氢异噁唑[4,3-c]吡啶-5-基、3H-吲哚基2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、2-氧-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基、喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1,1-二氧硫代吗啉基和其中环上两个碳原子被氧原子所取代的嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(=O)、羟基、氨基、卤素、氰基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)₂-、羟基取代的烷基-S(=O)-、羟基取代的烷基-S(=O)₂-、羧基取代的烷氧基等等。

术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基；术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连。其中杂环基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-基甲基、吗啉-4-基乙基、吗啉-4-基乙氧基、哌嗪-4-基乙氧基、哌啶-4-基乙基氨基等。

术语“杂环基脂肪族”或“杂环基脂肪族基”表示杂环基取代的脂肪族基，其中杂环基和脂肪族基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-甲基、哌啶-2-乙基、哌嗪-2-乙基、哌啶-2-甲基等。

术语“杂环基氧基”包括任选取代的杂环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，其中氧原子与分子的其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氧基、吡咯-3-氧基、哌啶-2-氧基、哌啶-3-氧基、哌嗪-2-氧基、哌啶-4-氧基等。

术语“杂环基氨基”表示氨基基团被一个或两个杂环基基团所取代，其中氮原子与分子的其余部分相连，并且杂环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡咯-2-氨基、吡咯-3-氨基、哌啶-2-氨基、哌啶-3-氨基、哌啶-4-氨基、哌嗪-2-氨基、二吡咯-2-氨基等。

术语“杂环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个杂环基氧基基团所取代，其中烷氧基和杂环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡咯-2-氧基甲氧基、吡咯-3-氧基乙氧基、哌啶-2-氧基乙氧基、哌啶-3-氧基乙氧基、哌嗪-2-氧基甲氧基、哌啶-4-氧基乙氧基等。

术语“杂环基氧基脂肪族”或“杂环基氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个杂环基氧基基团所取代，其中脂肪族基和杂环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡咯-2-氧基甲基、哌嗪-3-氧基乙基、哌嗪-2-氧基乙基、吗啉-2-氧基甲基、哌啶-2-氧基乙基等。

术语“杂环基氨基脂肪族”或“杂环基氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个杂环基氨基基团所取代，其中脂肪族基和杂环基氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氨基甲基、哌嗪-3-氨基乙基、哌嗪-2-氨基乙基、哌啶-2-氨基乙基、吗啉-2-氨基甲基等。

术语“杂原子”表示一个或多个O、S、N、P和Si原子，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(例如3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)、NH(例如吡咯烷基中的NH)或NR(例如N-取代的吡咯烷基中的NR)。

术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。

在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示结构部分含有一个或多个不饱和度。

本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及烷基，如本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上，这样的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。并且所述烷氧基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、巯基、硝基等等。

术语“羟基取代的烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲氧基，2-羟基乙氧基，2-羟基丙氧基，2-羟基异丙氧等。

术语“氨基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个氨基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨甲氧基、2-氨基乙氧基、2-氨基丙氧基、2-氨基异丙氧基等。

术语“叠氮基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个叠氮基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于2-叠氮基乙氧基、3-叠氮基丙氧基、2-叠氮基丙氧基等。

术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基等。

术语“烷氧基脂肪族”或“烷氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个烷氧基基团所取代，其中脂肪族基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙烯基等。

术语“烷氨基脂肪族”或“烷氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个烷氨基基团所取代，其中脂肪族基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于二甲氨基乙基、甲氨基乙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基等。

术语“烷硫基脂肪族”或“烷硫基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个烷硫基基团所取代，其中脂肪族基和烷硫基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基乙基、甲硫基丙烯基等。

术语“卤代烷基”，“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基、2-氯-乙烯基、三氟甲氧基等。

术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽基。并且所述芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)₂-、羟基取代的烷基-S(=O)-、羟基取代的烷基-S(=O)₂-、羧基取代的烷氧基等等。

术语“芳基脂肪族”或“芳基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个任选取代的芳基基团所取代，其中脂肪族基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯乙基、苯甲基、对甲苯乙基、苯乙烯基等。

术语“芳氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基、甲苯氧基、乙苯氧基等。

术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个任选取代的芳基基团所取代，其中芳基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基氨基、对氟苯基氨基、二苯基氨基、二甲苯基氨基、二对甲苯基氨基等。

术语“芳氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个任选取代的芳氧基基团所取代，其中烷氧基和芳氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基甲氧基、苯氧基乙氧基、苯氧基丙氧基等。

术语“芳氧基脂肪族”或“芳氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个任选取代的芳氧基基团所取代，其中芳氧基和脂肪族基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基甲基、苯氧基乙基、甲苯氧基乙基、苯氧基丙基等。

术语“芳氨基脂肪族”或“芳氨基脂肪族基”表示表示脂肪族基被一个或多个任选取代的芳氨基基团所取代，其中芳氨基和脂肪族基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氨基甲基、苯氨基乙基、甲苯氨基乙基、苯氨基丙基、苯氨基烯丙基等。

术语“芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个任选取代的芳基所取代，其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基甲氧基、苯基乙氧基、对甲苯基甲氧基、苯基丙氧基等。

术语“芳基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个任选取代的芳基基团所取代，其中芳基和烷氨基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基甲氨基、苯基乙氨基、苯基丙氨基、对甲苯基甲氨基等。

术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元环的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中杂原子具有本发明所述的含义，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)₂-、羟基取代的烷基-S(=O)-、羟基取代的烷基-S(=O)₂-、羧基取代的烷氧基等等。

另外一些实施方案是，芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、4-甲基异噁唑-5-基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、嘧啶-5-基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡嗪基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪基、苯并[d]噻唑-2-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。

术语“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-氧基、噻唑-2-氧基、咪唑-2-氧基、嘧啶-2-氧基等。

术语“杂芳基氧基脂肪族”或“杂芳基氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个任选取代的杂芳基氧基基团所取代，其中脂肪族基和杂芳基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-氧基乙基、噻唑-2-氧基甲基、咪唑-2-氧基乙基、嘧啶-2-氧基丙基等。

术语“磺酰基”，无论是单独使用还是和其他的术语如“烷基磺酰基”连用，分别表示二价的基团-SO₂-。

术语“烷基磺酰基”是指烷基取代的磺酰基基团，形成烷基磺酰基(-SO₂烷基，如-SO₂CH₃)。

术语“氨磺酰”、“氨基磺酰基”和“氨磺酰基”表示氨基取代的磺酰基基团，形成氨磺酰基(-SO₂NH₂)。

术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用(如“羧烷基”)，表示-CO₂H；

术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用(如“氨基羰基”或“酰氧基”)，表示-(C=O)-。

术语“羧基取代的烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羧基基团所取代，其中烷氧基和羧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羧基甲氧基、羧基乙氧基等。

术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基基团。其中一些实施方案是，芳烷基基团是指“较低级的芳烷基”基团，即芳基基团连接到C_1-6的烷基基团上。另外一些实施方案是，芳烷基基团是指含C_1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括苄基、二苯基甲基、苯乙基。芳烷基上的芳基可以进一步被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基所取代。

术语“烷硫基”包括C_1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上。其中一些实施方案是，烷硫基是较低级的C_1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH₃S-)。

术语“卤代烷硫基”包括C_1-10的卤代烷基连接到二价硫原子上。其中一些实施方案是，卤代烷硫基是较低级的C_1-3卤代烷硫基，这样的实例包括，但并不限于三氟甲硫基。

术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施方案是，烷基氨基是一个或两个C_1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施方案是，烷基氨基是C_1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。

术语“烷氨基卤代烷氧基”表示卤代烷氧基被一个或多个烷氨基基团所取代，其中卤代烷氧基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氨基二氟代甲氧基、乙氨基三氟甲氧基等。

术语“杂芳基氨基”表示氨基团被一个或两个杂芳基所取代，其中杂芳基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于N-噻吩基氨基等。其中一些实施方案是，杂芳基氨基上的杂芳环可以进一步被取代。

术语“杂芳基脂肪族”或“杂芳基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和脂肪族基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于噻吩-2-丙烯基、吡啶-4-乙基、咪唑-2-甲基、呋喃-2-乙基、吲哚-3-甲基等。

术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和烷基基团具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于咪唑-2-甲基、呋喃-2-乙基、吲哚-3-甲基等。

术语“杂芳基烷氨基”包括含有氮原子的杂芳基烷基基团通过氮原子连接到其他基团上，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氨基、噻唑-2-基乙氨基、咪唑-2-基乙氨基、嘧啶-2-基丙氨基、嘧啶-2-基甲氨基等。

术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C_1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施方案是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C_1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基和氨己基。

术语“烷基氨基烷基”包括被烷氨基取代的烷基基团。其中一些实施方案是，烷基氨基烷基是C_1-6较低级的烷氨基烷基。另外一些实施方案是，烷基氨基烷基是C_1-3较低级的烷氨基烷基。合适的烷氨基烷基基团可以是单烷基或二烷基取代的，这样的实例包括，但并不限于，N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基氨基乙基、N，N-二乙基氨基甲基等等。

术语“羧基烷基”包括可以被一个或多个羧基所取代的C_1-10直链或支链烷基，这样的实例包括，但并不限于，羧甲基、羧丙基等等。

术语“芳氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的那样连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于苯氧基等。

术语“杂芳基烷氧基”包括含有氧原子的杂芳基烷基基团通过氧原子连接到其他基团上，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氧基、噻唑-2-基乙氧基、咪唑-2-基乙氧基、嘧啶-2-基丙氧基、嘧啶-2-基甲氧基等。

术语“环烷基烷基”表示任选取代的环烷基取代的烷基基团，这样的实例包括，但并不限于环己基甲基。所述的环烷基可以进一步被氘，卤素、烷基、烷氧基和羟基所取代。

术语“稠合双环”、“稠环”、“稠合双环基”，“稠环基”表示饱和或不饱和的并环体系或桥环体系，涉及非芳香族的并环或桥环体系，如式(a1)所示，即环A1与环A2共有一个键，一个烷链或一个杂烷链，其中j为0、1、2、3或4。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚、7-氮杂双环[2.3.0]庚烷、稠合双环[3.3.0]辛烷、稠合双环[3.1.0]己烷、双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘，这些都包含在稠合双环或桥环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(=O)、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)₂-、羟基取代的烷基-S(=O)-、羟基取代的烷基-S(=O)₂-、羧基取代的烷氧基等等。

术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的并环体系或桥环体系，涉及非芳香族的并环体系或桥环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO₂、PO、PO₂的基团，这样的实例包括，但并不限于六氢-呋喃并[3.2-b]呋喃、6-氮杂双环[3.2.0]庚烷、2-氮杂双环[3.1.0]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]庚烷、7-氮杂双环[2.3.0]庚烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(=O)、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)₂-、羟基取代的烷基-S(=O)-、羟基取代的烷基-S(=O)₂-、羧基取代的烷氧基等等。

术语“螺环基”、“螺环”、“螺双环基”、“螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括，但并不限于2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、7-氧-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、螺[2.4]庚烷基、螺[4.4]壬烷基、7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(=O)、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)₂-、羟基取代的烷基-S(=O)-、羟基取代的烷基-S(=O)₂-、羧基取代的烷氧基等等。

术语“亚螺双环基”表示螺双环基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺双环基具有如本发明所述的含义。

术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，如上面所描述的，环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N、O、P、S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO、SO₂、PO、PO₂的基团，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基、1，4-二氧-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-基等。并且所述螺杂双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘、氧代(=O)、羟基、氨基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷基、烯基、炔基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)₂-、羟基取代的烷基-S(=O)-、羟基取代的烷基-S(=O)₂-、羧基取代的烷氧基等等。

本发明所述的α-氨基酸基团为α-氨基酸的羧基去掉羟基所形成的基团，其与X或X’连接，并且所述α-氨基酸基团可以任选地被一个或多个选自氘、F、Cl、Br、I、羟基或氰基的取代基所取代。例如

如本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式(a)所示)代表取代基(R^5a)_f可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式(a)代表W1环、W2环或W环上任何可能被取代的位置均可被取代。

如本发明所描述的，环体系中有两个连接点与其他基团相连，如式(b)所示，表示环W3的E端和E'端均可以与其他基团相连，并且在本发明中，E和E'两端所连接的基团是可以互换的。

如本发明所描述的，环体系里面虚线键代表一个双键或单键。例如，式(c)的结构代表任何一个从式(d)里面选出来的结构。

除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…独立地为”、“…独立地为”和“…各自独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，以R⁹为例，结构式“-U-(CR⁹R^9a)_t-R¹²”和结构式“-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²”两者之间R⁹的具体选项互相之间不受影响，同时，在同一化学式“-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²”内，多个R⁹的具体选项互相之间不受影响。

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类、脂肪族(C_1-24)酯类、酰氧基甲基酯类、碳酸酯、氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs：Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。

除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。

“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork;and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体、对映异构体、阻转异构体和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体、异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。

术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66,1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属、碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、硝基乙基等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons,New York,1991;和P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。

需要说明的是，本发明中的术语“抑制HCV病毒蛋白”应做广义理解，其既包括抑制HCV病毒蛋白的表达水平，也包括抑制HCV病毒蛋白的活性水平，病毒的组装和释放水平。其中，HCV蛋白表达水平包括但不限于：病毒蛋白基因的翻译水平、蛋白的翻译后修饰水平、子代遗传物质的复制水平，等等。

本发明化合物的描述

本发明涉及的螺环化合物及其药物制剂，能有效抑制HCV感染，尤其能抑制HCVNS5A蛋白的活性。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构

体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，各X¹或X²独立地为O、S、NR⁶或CR⁷R^7a；

X⁴为(CR⁷R^7a)_n、-Y¹=N-、O、S或NR⁶;

W为碳环基或杂环基；

各Y¹和Y²独立地为N或CR⁷；

其中各a和b独立地为0、1、2或3；

各c独立地为1或2；

各d独立地为1或2；

各n独立地为0、1、2或3；

各p独立地为0、1、2或3；

各r独立地为0、1或2；

f为0、1、2、3或4；

各Q¹和Q²独立地为NR⁶、O、S、C(=O)或(CR⁷R^7a)_e；

各e独立地为0、1、2、3或4；

各X和X’独立地为N或CR⁷；

各U独立地为-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-或-S(=O)₂-；

各t独立地为0、1、2、3或4；

各k独立地为0、1或2；

或R¹¹、R¹²和与之相连的原子可任意地形成4-7元环；和

在其中一些实施方案中，其中W为C_3-8碳环基或C_2-10杂环基。

其中，各X³和X⁵独立地为O、S、NR⁶、C(=O)或CR⁷R^7a；

各X⁶独立地为CR⁷R^7a、-Y¹=N-、O、S或NR⁶;

各Y¹独立地为N或CR⁷；

各f独立地为0、1、2、3或4；

各Q¹和Q²独立地为NR⁶、O、S、C(=O)或(CR⁷R^7a)_e；

e为0、1、2、3或4；

其中，X⁶为O、S、-Y¹=N-、NR⁶或CR⁷R^7a;

各Y¹独立地为N或CH；

各f独立地为0、1、2、3或4；

其中，各X¹和X²独立地为O、S、NR⁶或CR⁷R^7a；

各Y¹和Y²独立地为N或CR⁷；

各a和b独立地为0、1、2或3；

各c独立地为1或2；

各d独立地为1或2；

各n独立地为0、1、2或3；

各p独立地为0、1、2或3；

各r独立地为0、1或2；

其中，X¹为O或S；

各Y¹独立地为N或CH；

和各n₁和n₂独立地为1、2、3或4。

在其中一些实施方案中，其具有如式（II）所示的结构：

其中，结构单元为以下的子结构式：

各Q¹和Q²独立地为NR⁶、O、S、C(=O)或(CH₂)_e；

e为0、1、2、3或4；

各f独立地为0、1、2、3或4

各X³和X⁵独立地为O、S、NR⁶、C(=O)或CR⁷R^7a；

各X⁶独立地为CH₂、-Y¹=N-、O、S或NR⁶;

各Y¹独立地为N或CR⁷；

各R⁶独立地为氢、氘、R¹³R^13aNC(=O)-、R¹³OC(=O)-、R¹³C(=O)-、R¹³R^13aNS(=O)-、R¹³OS(=O)-、R¹³S(=O)-、R¹³R^13aNS(=O)₂-、R¹³OS(=O)₂-、R¹³S(=O)₂-、C_1-6脂肪族、C_1-6烷氧基C_1-6脂肪族、C_1-6烷氨基C_1-6脂肪族、C_6-10芳基C_1-6脂肪族、C_1-9杂芳基C_1-6脂肪族、C_2-10杂环基C_1-6脂肪族、C_3-10环烷基C_1-6脂肪族、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_2-10杂环基或C_3-10碳环基；

各R⁷和R^7a独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、C_1-6脂肪族、C_2-6杂烷基、C_1-6烷氧基C_1-6脂肪族、C_1-6烷氨基C_1-6脂肪族、C_6-10芳基C_1-6脂肪族、C_2-10杂环基C_1-6脂肪族、C_3-10环烷基C_1-6脂肪族、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_2-10杂环基或C_3-10碳环基；

各n独立地为0、1、2或3；

各p独立地为0、1、2或3；

各r独立地为0、1或2；

在另外一些实施方案中，其具有如式（III）所示的结构：

在另外一些实施方案中，其具有如式（IV）所示的结构：

其中，各Q²和Q³独立地为O、S、C(=O)、NR⁶或CR⁷R^7a。

在另外一些实施方案中，其具有如式（V）所示的结构：

其中e为1、2、3或4。

在其中一些实施方案中，其中各Y和Y’独立地为-[U-(CR⁹R^9a)^t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²、-U-(CR⁹R^9a)_t-R¹²或-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

或R¹¹、R¹²和与之相连的原子可形成4-7元环；

各t独立地为0、1、2、3或4；

和各k独立地为0、1或2。

或R¹¹、R¹²和与之相连的原子可形成4-7元环；

在另外一些实施方案中，其具有如式（VI）所示的结构：

在其中一些实施方案中，其具有如式（VII）所示的结构：

在其中一些实施方案中，其具有如式（VIII）所示的结构：

和各n₂独立地为1、2、3或4；

在其中一些实施方案中，其具有如式（IX）所示的结构：

和各n₁独立地为1、2、3或4；

在其中一些实施方案中，其具有如式（X）所示的结构

其中，各R^5a独立地为H、氘、C_1-4烷基、F、Cl、Br或I;

f为0、1、2、3或4；

各Y¹独立地为N或CR⁷；

其中结构单元为以下子结构式：

各A或A’独立地选自以下基团：

在其中一些实施方案中，其具有如式（XI）所示的结构

其中，各R^5a独立地为H、氘、C_1-4烷基、F、Cl、Br或I；

f为0、1、2、3或4；

各Q¹和Q²独立地为NR⁶、O、S、C(=O)或(CR⁷R^7a)_e；

X⁶为(CR⁷R^7a)_n、-Y¹=N-、O、S或NR⁶;

各Y¹独立地为N或CR⁷；

各i、n和e独立地为1、2、3或4；

各A或A’独立地选自以下基团：

在其中一些实施方案中，其包含以下其中之一的结构：

或它的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。

本发明的化合物（在本文中，表述方式“式(I)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物和药学上可接受的盐及前药”可以统称为“本发明的化合物”），可以用于生产医药产品治疗急慢性HCV感染，包括那些本发明所描述的。进一步地，本发明的化合物可以用于生产抗HCV的制品。由此，本发明的化合物可以用于生产一种医药品用来减轻、阻止、控制或治疗HCV所介导的病症，特别是HCV NS5A蛋白介导的疾病。由此，本发明的化合物可以用作药物组合物的活性成分，该药物组合物可以包括式（I）所代表的化合物，还可以进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂或稀释剂。

具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”的含义是，所采用的物质或组合物必须是适合化学或毒理上与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物匹配的。本领域技术人员可以根据所采用其他组分和所用于治疗的对象例如人，来具体选择“药学上可以接受的”的物质或组合物。

本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。

如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸或者有机酸。其中，无机酸的例子包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。有机酸的例子包括但不限于乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸、乙磺酸，等等。

如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨（伯氨、仲氨、叔氨），碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到无机盐。

本发明化合物的组合物，制剂和给药

所述药物组合物包含任何一种本发明的化合物。该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。所述药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。

所述药物组合物进一步包含抗HCV的药物。所述抗HCV的药物可以为任何已知的不同于本发明化合物的其他用于抗HCV的药物。例如，可以为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗（Bavituximab）、CivacirTM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、埃罗替尼（erlotinib）、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、ABT-450、danoprevir、sovaprevir、MK-5172、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ABT-267、EDP239、PPI-668、GS-5816、samatasvir（IDX-719）、MK-8742、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、ciluprevir、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PSI-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055或其组合。其中，所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。所述药物组合物，进一步包含至少一种HCV抑制剂，所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一，其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。

当可用于治疗时，治疗有效量的本发明化合物，尤其是式（I）化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本本发明化合物，尤其是式（I）化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处（例如病毒负荷减少）的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本发明化合物，尤其是式（I）化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，尤其是式（I）化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。

药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本发明内容的化合物的剂量水平介于约0.01毫克/千克（mg/kg）体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗HCV介导的疾病。通常可按每天约1至约5次或者作为连续输注给予本发明内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。

当本发明内容的组合物包含本发明内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-150%，更优选占正常给药剂量的约10-80%。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服（包括口腔或舌下）、直肠、鼻、局部（包括口腔、舌下或经皮）、阴道或胃肠外（包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注）途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。

适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂（whip）；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。

举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体（例如乙醇、甘油、水等）相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体（例如淀粉或甘露醇等可食用的糖类）混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂（例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇）加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂（例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠）。

此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖（例如葡萄糖或β-乳糖）、玉米甜味剂、天然和合成树胶（例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠）、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂（例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮）、溶解阻止剂（例如石蜡）、吸收加速剂（季盐）和/或吸收剂（例如皂土、高岭土或磷酸二钙）混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂（例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆（acadiamucilage）或纤维素材料或聚合材料溶液）润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本发明内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣（polish coating of wax）组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。

口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从而给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂（例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚）、防腐剂、矫味添加剂（例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂）等。

如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。

本发明化合物，尤其是式（I）化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂（例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱）构成。

本发明化合物，尤其是式（I）化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体（化合物分子与之偶联）递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。

适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discrete patch)以在长时间内保持与接受者表皮密切接触。例如，活性成分可由通过离子导入贴剂递药，通常可参见Pharmaceutical Research1986,3(6),318。

适于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、油制剂或透皮贴剂。

适于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。

适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为例如20-500微米范围的粗粉剂，通过以鼻吸方式给药，即通过鼻通道从接近鼻子的粗粉剂容器中快速吸入。其中载体为液体、适于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。

适于通过吸入给药的药物制剂包括微细粒子粉剂(dust)或细雾剂(mist)，可用不同类型计量的剂量压缩气溶胶、雾化吸入器、吹入器或其他事宜递送气溶胶喷雾剂的装置中制备。

适于阴道给药的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。

适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂，水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与待接受者血液等渗的溶质，水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安凯和小瓶，并可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临用时配置的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。

应当了解的是，除了以上特别提到的成分以外，制剂还包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。

本发明化合物和药物组合物的用途

在本发明提供了本发明的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可以用于抑制HCV复制过程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一。所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期。所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。

本发明所述任一化合物或药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。

包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者给药其他HCV药物，由此，可以将本发明的化合物与其他抗HCV药物进行联合治疗，其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗（Bavituximab）、Civacir^TM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、埃罗替尼(erlotinib)、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、ABT-450、danoprevir、sovaprevir、MK-5172、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ABT-267、EDP239、PPI-668、GS-5816、samatasvir(IDX-719)、MK-8742、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、ciluprevir、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PSI-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055或其组合。其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。

并且包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包含其他抗HCV药物的给药，其中，其他抗HCV药物可以和本发明化合物或其药物组合物联合给药，本发明化合物或药物组合物作为单个剂型，或分开的化合物或药物组合物作为多剂型的一部分。其他抗HCV药物可以与本发明化合物同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月进行。

本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。

一般合成过程

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC1₃、d⁶-DMSO、CD₃OD或d⁶-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，两个双峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1%的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1%的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：

表1

时间(min)	A(CH₃CN，0.1%HCOOH)	B(H₂O，0.1%HCOOH)
			0-3	5-100	95-0
3-6	100	0
			6-6.1	100-5	0-95
6.1-8	5	95

化合物纯化是通过Agilent1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95%的(0.1%甲酸乙腈溶液)的(0.1%甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。

下面简写词的使用贯穿本发明：

HOAc 乙酸

MeCN,CH₃CN 乙腈

NH₃ 氨

NH₄C1 氯化氨

BBr₃ 三溴化硼

BSA 牛血清白蛋白

Br₂ 溴

BOC,Boc 叔丁氧基羰基

Cs₂CO₃ 碳酸铯

CHCl₃ 氯仿

CDC1₃ 氘代氯仿

Cu 铜

CuI 碘化亚铜

Et₂O 乙醚

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMAP 4-二甲氨基吡啶

DMSO 二甲基亚砜

EDC,EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

Dppa 叠氮磷酸二苯酯

EtOAc 乙酸乙酯

EA 乙酸乙酯

HBr 氢溴酸

HCl 盐酸

HOAt，HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBT 1-羟基苯并三氮唑

H₂ 氢气

H₂O₂ 过氧化氢

Fe 铁

LDA 二异丙基胺基锂

MCPBA 间氯过氧苯甲酸

MgSO₄ 硫酸镁

MeOH,CH₃OH 甲醇

MeI 碘甲烷

CH₂Cl₂,DCM 二氯甲烷

NMP N-甲基吡咯烷酮

mL,m 毫升

N₂ 氮气

Pd/C 钯/碳

PE 石油醚(60–90℃)

PBS 磷酸盐缓冲盐水

POC1₃ 三氯氧磷

Pd(PPh₃)₄ 四三苯基磷钯

Pd(dppf)Cl₂ 1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯

K₂CO₃ 碳酸钾

KOH 氢氧化钾

RT，rt 室温

Rt 保留时间

NaHCO₃ 碳酸氢钠

NaBH₄ 硼氢化钠

NaBH₃CN 氰基硼氢化钠

NaOtBu 叔丁醇钠

NaOH 氢氧化钠

NaClO₂ 亚氯酸钠

NaCl 氯化钠

NaH₂PO₄ 磷酸二氢钠

NaH 氢化钠

NaI 碘化钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

TBTU O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯

THF 四氢呋喃

Et₃N,TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

P(t-bu)₃ 三(叔丁基)膦

NBS N-溴丁二酰亚胺

TBAI 四丁基碘化铵

H₂O 水

TEAF 三乙胺甲酸

PPA 多聚磷酸

Tf₂O 三氟甲磺酸酐

HCl.EA 氯化氢乙酸乙酯

DIPEA 二异丙基乙基胺

DME 乙二醇二甲醚

HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯

NIS N-碘代丁二酰亚胺

TFAA 三氟乙酸酐

SEMCl 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯

Dess-Martin(戴斯-马丁氧化剂) (1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮

TsOH 对甲苯磺酸

TMSA 三甲基硅基乙炔

麦氏酸 2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮

BAST 双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫

SbCl₃ 三氯化锑

SmCl₃ 氯化钐

LiHMDS 六甲基二硅基胺基锂

TMSCl 三甲基氯硅烷

PhNTf₂ N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺

TBDMSOTf 叔丁基二甲基对甲苯磺酸基硅烷

Et₂NSF₃ 二乙基胺三氟化硫

MTBE 甲基叔丁基醚

LiN(SiMe₃)₂ 二(三甲基硅)氨基锂

PPh₃MeBr 溴甲基三苯基膦

Lawesson’s Reagent(劳斯试剂) 2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-膦烷-2,4-二硫化物

MTBE 甲基叔丁基醚

TEBAC 苄基三乙基氯化铵

I₂ 碘

DAST 二乙胺基三氟化硫

IPA 异丙醇

TCCA 三氯异氰脲酸

TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物

IMPDH 肌苷单磷酸脱氢酶

IRES 内部核糖体进入点

合成方法

合成方法1

化合物16可以通过合成方法1制备得到。其中，各A¹，A²和A³独立地选自N或CR⁷，各X⁷或X⁸独立地为F，Cl，Br，I，OTf等离去基团，并且，各X⁶，w，R^5a，f，Y₄，R^14a和R^16a具有如本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如Boc，Fmoc，Cbz等。化合物1发生溴取代反应得到化合物2，化合物2在丙二酸二乙酯和碱的反应体系中得到化合物3，化合物3在NaCl体系中发生反应得到化合物4，化合物4在碱的作用下水解得到化合物5，化合物5在三氯化铝和酰氯的作用下得到化合物6，化合物6在碱的作用下环合得到化合物7，化合物7在还原剂的作用下得到化合物8。化合物9与化合物9-1发生缩合反应得到化合物10和11的混合物，随后在醋酸体系中加热环合得到化合物12，化合物12脱保护得到化合物13，并进一步与化合物13-2缩合得到化合物14，化合物14在钯的催化下与联硼酸频那醇酯反应得到化合物15，化合物15与化合物8在钯的催化下进行偶联反应得到目标化合物16。

合成方法2

目标化合物26可以通过合成方法2制备得到，其中，X⁷为F，Cl，Br，I，OTf等离去基团，并且，各R^5a，f，W，X⁶，Y₄’，R¹⁴和R¹⁶具有如本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如Boc，Fmoc，Cbz等。化合物9-1-1在硼烷的作用下发生还原反应得到化合物17，随后在戴斯-马丁的氧化下得到化合物18，化合物18在氨水与乙二醛的作用下环合得到化合物19，化合物19与NIS进行反应得到化合物20，化合物20在亚硫酸钠的反应体系中脱去一个碘得到化合物21，化合物21脱保护得到化合物22，并进一步与化合物13-2-2发生缩合反应得到化合物23，化合物23在钯催化下与TMSA反应得到化合物24，化合物24在碱的催化下脱掉TMS得到化合物25，化合物25与化合物8在钯催化下进行偶联反应得到目标化合物26。

合成方法3

目标化合物35可以通过合成方法3制备得到，其中，各X⁷或X⁸独立地为F，Cl，Br，I，OTf等离去基团，并且，各R^5a，f，W，X⁶，Y²，R^6a，Y₄，Y²，R¹⁴，R^14a，R¹⁶和R^16a具有如本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如Boc，Fmoc，Cbz等。化合物9-1与化合物27缩合得到化合物28，随后在醋酸铵体系中加热环合得到化合物29，化合物29脱保护之后得到化合物30，并进一步与化合物13-2缩合得到化合物31，化合物31在钯的催化下与联硼酸频那醇酯反应得到化合物32，化合物32与化合物8在钯催化下发生偶联反应得到化合物33，化合物33在钯的催化下与联硼酸频那醇酯反应得到化合物34，并进一步与化合物23在钯催化下进行偶联反应得到目标化合物35。

合成方法4

目标化合物40可以通过合成方法4制备得到，其中，X⁷为F，Cl，Br，I，OTf等离去基团，并且，各Y₄，R^5a，w，f，X⁶，R¹⁴和R¹⁶具有如本发明所述的含义。Pg为氨基保护基，如Boc，Fmoc，Cbz等。化合物36脱保护得到化合物37，并进一步与化合物13-2-2发生缩合反应得到化合物38。化合物38在钯的催化下与联硼酸频那醇酯反应得到化合物39，并进一步与化合物8在钯的催化下发生偶联反应得到目标化合物40。

合成方法5

目标化合物49可以通过合成方法3制备得到，其中，各X⁷或X⁸独立地为F，Cl，Br，I，OTf等离去基团，并且，各Y₄，R^6a，w，R^5a，f，X⁶，Y₄’，R¹⁴和R^14a，R¹⁶和R^16a具有如本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如Boc，Fmoc，Cbz等。化合物9-1-1与化合物41在碱的作用下发生缩合反应得到化合物42，化合物42在醋酸铵体系中加热环合得到化合物43，化合物43在钯的催化下与联硼酸频那醇酯反应得到化合物44，化合物44脱保护得到化合物45，并进一步与化合物13-2缩合得到化合物46，化合物46与化合物8在钯催化下发生偶联反应得到化合物47，化合物47在钯的催化下与联硼酸频那醇酯反应得到化合物48，并进一步与化合物23在钯催化下进行偶联反应得到目标化合物49。

实施例

实施例1

合成路线：

步骤1）化合物1-2的合成

将NBS（2.16g,12mmol）与化合物1-1（2.54g,10mmol）溶于CCl₄（20mL）中，0℃下，缓慢滴入过氧化二苯甲酰（0.24g,1.0mmol），滴毕，室温搅拌15分钟后，回流7.0小时。反应完全后，除去CCl₄，剩余物加入EtOAc（100mL）后，分别用水（50mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗产物4.0g，直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:335.8[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.70(t,1H),4.73(d,2H)ppm。

步骤2）化合物1-3的合成

将NaH（60%,3.13g,78mmol）悬浮于DMF（100mL）中，缓慢滴入丙二酸二乙酯（12.54g,78mmol），滴毕，100℃反应40分钟后降至室温反应。加入化合物1-2（11.81g,35.60mmol），加毕，室温反应30分钟后，75℃反应1.0小时。反应完全后，用饱和氯化铵溶液（50mL）淬灭反应，加入EtOAc（150mL），分出有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产物14g，直接用于下一步反应。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.93(m,1H),4.18-4.13(q,4H),3.84-3.81(m,1H),3.35,3.33(dd,dd,2H),1.23-1.19(m,6H)ppm。

步骤3）化合物1-4的合成

将化合物1-3（14g）溶于DMSO（100mL）中，室温下，缓慢加入NaCl（4.10g,70mmol）和水（0.64g,35.6mmol），加完后，100℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（200mL）稀释反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=20/1）得到产物9.0g。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.88(t,1H),4.11-4.06(q,2H),3.05,3.03,3.01(m,m,m,2H),2.69-2.65(m,2H),1.24-1.20(m,3H)ppm。

步骤4）化合物1-5的合成

将化合物1-4（3.42g,10mmol）溶于甲醇（20mL）中，0℃下滴入NaOH水溶液（0.8g,20mL），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，用稀盐酸（1M）调pH至5，除去甲醇，水层以稀盐酸（1M）调pH至2，用EtOAc（50mL×3）萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到白色固体2.82g，产率：90%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:315.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.94(brs,1H),6.93(t,1H),3.05,3.03,3.01(m,m,m,2H),2.79,2.77,2.75(d,d,d,2H)ppm。

步骤5）化合物1-6的合成

-10℃下，将草酰氯（0.93mL,11mmol）缓慢滴入化合物1-5（3.14g,10mmol）和DMF（0.05mL）的DCM（40mL）溶液中，滴毕，室温反应1.0小时后，无需处理待用。

-15℃下，将新制备的上述化合物（3.32g,10mmol）缓慢滴入AlCl₃（1.73g,13mmol）的DCM（30mL）悬浮液中，滴毕，恒温反应2.0小时。反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，分出有机层，水层用DCM（30mL×3）萃取，合并有机相，分别用清水和饱和碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=10/1）得到淡黄色粉末2.37g，产率：80%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:296.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.96-2.93(m,2H),2.81-2.78(m,2H)ppm。

步骤6）化合物1-7的合成

-5℃下，将氢氧化钠（1.6g,40mmol）水溶液（1.6mL）缓慢滴入化合物1-6（2.96g,10mmol），1,4-二溴丁烷（1.31mL,11mmol）与TEBAC（0.46g,2.0mmol）的DMSO（30mL）悬浊液中，滴毕，升温至60℃反应8.0小时。反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水（100mL）中，析出固体。过滤，固体用EtOAc（50mL）溶解后，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=10/1）得到产物2.63g，产率：75%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:351.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.65-2.63(m,2H),1.94-1.64(m,6H),1.25-1.15(m,2H)ppm。

步骤7）化合物1-8的合成

-5℃下，将CF₃COOH（9.0mL,120mmol）缓慢滴入化合物1-7（3.5g,10mmol），NH₄F（1.11g,30mmol）与Et₃SiH（4.79mL,30mmol）的悬浊液中，滴毕，50℃反应15小时。反应完全后，除去三氟乙酸，剩余物用EtOAc（100mL）溶解，分别用碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=20/1）得到产物2.86g，产率：85%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:337.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.81-2.79(m,4H),1.77-1.46(m,6H),1.34-1.24(m,2H)ppm。

步骤8）化合物1-10的合成

0℃下，将DIPEA（19.5mL,118mmol）加入到化合物1-9（23g,107mmol）与化合物HATU（48.82g,128.4mmol）的THF（250mL）溶液中，恒温反应0.5小时后，分批加入化合物1-9-2（22.1g,119mmol），加完后，室温反应4.0小时。反应完全后，加水（100mL）淬灭反应，除去THF，用EtOAc（200mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗产物。将上述得到的粗产物溶于冰乙酸（100mL）中，40℃反应过夜。反应完全后，浓缩反应液，剩余物用EtOAc（400mL）溶解，碳酸钠溶液（150mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到产物31.6g，产率：81%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:367.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.68(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.11-5.09(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.94-2.93(m,1H),2.21-2.18(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H)ppm。

步骤9）化合物1-11的合成

将化合物1-10（10g,27.39mmol）溶于EtOAc（50mL），0℃下，滴入氯化氢的乙酸乙酯溶液（60mL,4M）后，室温反应8.0小时，反应完全后，过滤，用乙酸乙酯反复淋洗后得到淡黄色固体8.16g，产率：86.5%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:267.1[M+H]⁺。

步骤10）化合物1-12的合成

将化合物1-11（6.35g,18.8mmol），化合物1-11-2（4.94g,28.2mmol）和EDCI（5.4g,28.2mmol）溶于DCM（100mL），0℃下，缓慢滴加DIPEA（18.64mL,112.8mmol）后，室温反应3.0小时。反应完全后，加入水（100mL）淬灭反应，用DCM（150mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到固体6.74g，产率：85%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:424.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.59-7.51(m,1H),7.34-7.21(m,2H),5.42-5.38(m,2H),4.34-4.30(m,1H),3.87-3.76(m,1H),3.70(s,3H),3.66-3.62(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.25-2.21(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.96-1.94(m,1H),0.88-0.84(m,6H)ppm。

步骤11）化合物1-13的合成

将化合物1-12（3.0g,7.1mmol），化合物1-12-2（2.72g,10.7mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（0.65g,0.8mmol）和KOAc（2.09g,21.3mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（30mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（200mL）稀释反应液，硅藻土过滤，滤液分别用水（50mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到米黄色固体2.1g，产率：62.9%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:471.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.87-7.80(m,1H),7.71-7.66(m,2H),5.47-5.42(m,2H),4.34-4.30(m,1H),3.86-3.84(m,1H),3.70(s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.25-2.21(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.96-1.94(m,1H),1.35(s,12H),0.88-0.84(m,6H)ppm。

步骤12）化合物1-14的合成

将化合物1-8（0.33g,1.0mmol），化合物1-13（0.99g,2.1mmol），Pd(PPh₃)₄（0.12g,0.1mmol）以及K₂CO₃（0.35g,2.5mmol）悬浮于DME（5.0mL）和水（1.0mL）中，氮气保护下，90℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（20mL）稀释反应液后，分别用清水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到淡黄色固体0.39g，产率：45%。MS(ESI,pos.ion)m/z:864.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.67(q,2H),7.59,7.57(d,d,2H),7.40,7.38(d,d,2H),5.56,5.55(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.24-5.20(m,2H),4.40-4.32(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.66(s,3H),3.65-3.64(m,2H),3.63(s,3H),2.84-2.82(m,4H),2.39-2.10(m,8H),2.01-1.86(m,4H),1.73-1.52(m,4H),1.50-1.40(m,2H),1.28-1.18(m,2H),1.02-0.89(m,12H)ppm。

实施例2

合成路线：

步骤1）化合物2-1的合成

将化合物1-9（10.0g,46.6mmol）溶于THF（100mL）中，0℃氮气保护下，将硼烷（100mL,1M in THF）缓慢滴入反应瓶中，滴毕，恒温反应3小时。反应完全后，用甲醇（80mL）淬灭反应，浓缩反应液后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/2）得到无色油状物7.04g，产率：75.2%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.99-3.87(br,1H),3.68-3.51(m,2H),3.48-3.39(m,1H),3.34-3.25(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.45(s,9H)ppm。

步骤2）化合物2-2的合成

将化合物2-1（7.0g,34.8mmol）溶于DCM（250mL）中，0℃下，将戴斯-马丁（20.7g,48.8mmol）氧化剂分批加入反应瓶中，加完后，室温反应2.0小时。反应完全后，加入水（250mL）稀释反应液，过滤，滤液分层后，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/2）得到无色油状物3.5g，产率：50.7%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.46(d,1H,J=2.8Hz),4.08-4.03(m,1H),3.51-3.42(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.43(s,9H)ppm。

步骤3）化合物2-3的合成

将化合物2-2（3.5g,17.6mmol）和氨水（13mL）溶于甲醇（30mL）中，0℃下，将乙二醛（40%,8mL）的水溶液慢慢滴入反应瓶中，滴毕，室温反应过夜。反应完全后，浓缩反应液后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/2）得到白色固体1.99g，产率：47.6%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:238.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.96(s,1H),4.94(dd,1H,J=7.68Hz,2.40Hz),3.38(t,2H,J=6.24Hz),2.17-2.03(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.48(s,9H)ppm。

步骤4）化合物2-4的合成

将化合物2-3（2.0g,8.4mmol）溶于DCM（60mL），0℃下，将N-碘代丁二酰亚胺（3.8g,16.8mmol）分批加入反应瓶中，恒温反应1.5小时。反应完全后，反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/2）得到白色固体2.59g，产率：63.1%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:490.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.89(dd,1H,J=7.64Hz,2.52Hz),3.36(t,2H),2.14-2.02(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.49(s,9H)ppm。

步骤5）化合物2-5的合成

将化合物2-4（1.6g,3.27mmol）悬浮于乙醇和水（v/v=3/7）的混合溶剂（50mL）中，将亚硫酸钠（3.7g,29mmol）加入混合液中回流17小时。反应完全后，除去乙醇，剩余物加入水（50mL），用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/2）得到白色固体1.0g，产率：84%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:364.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.04(d,1H,J=1.84Hz),4.89(dd,1H,J=7.72Hz,2.56Hz),3.36(t,2H),2.18-2.03(m,2H),1.97-1.82(m,2H),1.47(s,9H)ppm。

步骤6）化合物2-6的合成

室温下，将氯化氢的乙酸乙酯溶液（5mL,4M）滴加到化合物2-5（1.50g,4.13mmol）的EtOAc（10mL）溶液中，滴毕，反应过夜。反应完全后，过滤，得到固体1.2g，产率：86.5%。直接用于下一步反应。MS(ESI,pos.ion)m/z:264.1[M+H]⁺。

步骤7）化合物2-7的合成

将化合物2-6（1.2g,3.6mmol），化合物1-12-2（0.68g,3.9mmol）和EDCI（0.75g,3.9mmol）悬浮于DCM（20mL）中，0℃下搅拌5分钟后，缓慢滴入DIPEA（2.38mL,14.4mmol），滴毕，室温反应2.0小时。反应完全后，加入DCM（40mL）稀释反应液，有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到淡黄色泡沫固体1.31g，产率：86.8%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:421.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.35(s,1H),5.32,5.29(brs,brs,1H),5.20-5.15(m,1H),4.41-4.37(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.63(s,3H),2.28-2.17(m,3H),2.11-1.96(m,2H),0.97-0.95(m,3H),0.91-0.89(m,3H)ppm。

步骤8）化合物2-8的合成

将化合物2-7（0.58g,1.38mmol），PdCl₂(PPh₃)₂（98mg,0.14mmol），四正丁基碘化铵（1.53g,4.14mmol）以及CuI（78mg,0.41mmol）溶于DMF（5mL）中，氮气保护下，缓慢加入三乙胺（2.0mL），室温搅拌10分钟后，缓慢滴入TMSA（0.98mL,6.89mmol），滴毕，70℃反应过夜。反应完全后，硅藻土过滤，滤液加入水（20mL）稀释，水层用EtOAc（20mL×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/1）得到产物0.3g，产率：55.8%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:391.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.27(s,1H),5.32,5.30(d,d,1H),5.29-5.24(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.73-3.65(m,1H),3.63(s,3H),2.31-1.93(m,5H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H),0.32(m,9H)ppm。

步骤9）化合物2-9的合成

将化合物2-8（0.34g,0.87mmol）以及K₂CO₃（0.60g,4.35mmol）溶于MeOH（2mL）和THF（2mL）的混合溶剂中，室温反应6.0小时。反应完全后，除去溶剂，剩余物加入水（10mL），用EtOAc（10mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到产物0.23g，产率：82.6%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:319.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.27(s,1H),5.35-5.31(m,1.5H),5.30-5.29(d,0.5H,J=4.0Hz),4.41-4.36(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.63(s,3H),3.36(s,1H),2.31-1.93(m,5H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。

步骤10）化合物2-10的合成

将化合物1-8（0.13g,0.39mmol），化合物2-9（0.31g,0.975mmol），PdCl₂(PPh₃)₂（14.1mg,0.02mmol），CuI（33mg,0.172mmol），PPh₃（0.23g,0.86mmol）加入到反应瓶中，氮气保护下，加入DMF（10mL），缓慢滴入三乙胺（5.0mL），滴毕，室温搅拌10分钟后，90℃反应10小时。反应完全后，硅藻土过滤，滤液中加入水（20mL），用EtOAc（20mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=60/1）得到产物95mg，产率：30%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:811.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.48(s,2H),5.51-5.47(m,2H),5.32,5.30(d,d,2H),4.41-4.36(m,1H),3.89-3.83(m,2H),3.73-3.66(m,2H),3.63(s,6H),3.12-3.10(m,4H),2.32-1.92(m,10H),1.79-1.58(m,4H),1.53-1.43(m,2H),1.32-1.22(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。

实施例3

合成路线：

步骤1）化合物3-1的合成

将化合物3-1-0（30g,107.9mmol）以及化合物1-9（25.5g,118.7mmol）溶于DCM（250mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（21.4mL,129.5mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，用冰水（100mL）淬灭反应，水层用EtOAc（100mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=10/1）得到白色固体40.4g，产率：91%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:412.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(d,9H)ppm。

步骤2）化合物3-2的合成

将化合物3-1（15g,36.4mmol）以及醋酸铵（42g,54.6mmol）悬浮于甲苯（150mL）中，110℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（100mL）淬灭反应，水层用EtOAc（100mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水NaSO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=5/1）得到产物12.1g，产率：85%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:392.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.21-7.20(m,1H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(d,9H)ppm。

步骤3）化合物3-3的合成

将化合物3-2（10g,25.5mmol）溶于EtOAc（50mL）中，再加入氯化氢的乙酸乙酯溶液（60mL,4M）后，室温反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入EtOAc（30mL）打浆后，过滤得到淡黄色固体8.0g，产率：86.2%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:292.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.76-7.73(m,2H),7.66-7.63(m,2H),7.21-7.20(m,1H),5.50-5.22(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.49-3.39(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H)ppm。

步骤4）化合物3-4的合成

将化合物3-3（7.01g,19.26mmol），化合物1-11-2（5.06g,28.9mmol）和EDCI（5.56g,28.9mmol）溶于DCM（100mL），0℃下，缓慢滴入DIPEA（21mL,127mmol）后，室温反应3.0小时。反应完全后，加入水（100mL），水层用DCM（100mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到固体7.6g，产率：88%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:450.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.65-7.60(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.67-5.65(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.72(s,3H),3.71-3.64(m,1H),3.00(s,1H),2.34-2.11(m,1H),2.21-1.95(m,5H),1.04-1.02(m,1H),0.88-0.86(d,6H)ppm。

步骤5）化合物3-5的合成

将化合物3-4（4.99g,11.1mmol），化合物1-12-2（4.24g,16.7mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（0.91g,1.11mmol）和KOAc（3.30g,33.4mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（50mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（200mL）稀释反应液后，硅藻土过滤，滤液分别用水（100mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到米黄色固体3.95g，产率：71.4%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.65-7.60(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.67-5.65(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.5-3.81(m,1H),3.72(s,3H),3.71-3.64(m,1H),3.00(s,1H),2.34-2.11(m,1H),2.21-1.95(m,5H),1.32-1.45(m,12H),1.04-1.02(m,1H),0.88-0.86(d,6H)ppm。

步骤6）化合物3-6的合成

将化合物1-8（0.33g,1.0mmol），化合物3-5（0.5g,1.0mmol），Pd(PPh₃)₄（0.12g,0.1mmol）和碳酸钾（0.35g,2.5mmol）置于反应瓶中，分别注入DME（10mL）和纯水（2mL），N₂保护下，90℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（50mL）稀释反应液，水层用EtOAc（60mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=100/1）得到淡黄色泡沫状物0.25g,产率：40%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:626.6[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.67-7.66,7.65-7.64(m,m,2H),7.59(s,1H),7.51-7.50,7.49-7.48(m,m,2H),5.32,5.29(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,3H),2.84-2.81(m,2H),2.75-2.72(m,2H),2.30-1.92(m,5H),1.74-1.54(m,4H),1.53-1.43(m,2H),1.31-1.21(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。

步骤7）化合物3-7的合成

将化合物3-6（0.62g,1.0mmol），化合物1-12-2（0.28g,1.1mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（81.7mg,0.1mmol）和KOAc（0.25g,2.5mmol）置于反应瓶中，注入DMF（3.0mL），N₂保护下，90℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（30mL）稀释反应液后，硅藻土过滤，滤液分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到淡黄色固体0.34g,产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:673.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.59(s,1H),7.23-7.22,7.21-7.20(m,m,2H),5.32,5.29(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.37(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,3H),2.80-2.77(m,2H),2.66-2.63(m,2H),2.30-1.92(m,5H),1.74-1.54(m,6H),1.52-1.41(m,2H),1.33,1.30(q,q,12H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。

步骤8）化合物3-8的合成

将化合物3-7（0.67g,1.0mmol），化合物2-7（0.43g,1.02mmol），Pd(PPh₃)₄（0.12g,0.1mmol）和碳酸钾（0.35g,2.5mmol）置于反应瓶中，分别注入EtOH（10mL）和纯水（2mL），N₂保护下，90℃反应6.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（20mL）稀释反应液，水层用EtOAc（20mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到淡黄色固体293mg，产率：35%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:840.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.68-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.61-7.59,7.58-7.57(m,m,3H),7.40(s,1H),6.08,6.06(d,d,1H),5.44-5.40(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.78(m,2H),3.69-3.66(m,2H),3.65(s,3H),3.63(s,3H),2.95-2.92(m,2H),2.76-2.73(m,2H),2.31-1.92(m,10H),1.73-1.52(m,4H),1.49-1.39(m,2H),1.27-1.17(m,2H),1.02-0.89(m,12H)ppm。

实施例4

合成路线：

步骤1）化合物4-1的合成

将化合物1-10（4.11g,11.27mmol），化合物1-12-2（4.29g,16.9mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（0.65g,0.8mmol）和KOAc（2.76g,28.17mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，加入DMF（30mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（200mL）稀释反应液，硅藻土过滤，滤液分别用水（60mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到米黄色固体3.02g，产率：65%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:414.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.69(s,1H),7.45-7.43(m,1H),7.32-7.30(m,1H),5.12-5.10(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.95-2.94(m,1H),2.25-2.22(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H),1.35(s,12H)ppm。

步骤2）化合物4-2的合成

将化合物4-1（0.58g,1.4mmol）溶于EtOAc（5.0mL）中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液（5mL,4M）后，室温反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入EtOAc（10mL）打浆后，过滤得到淡黄色固体0.49g，产率：91%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:314.2[M+H]⁺。

步骤3）化合物4-3的合成

将化合物4-2（1.0g,2.6mmol），化合物4-2-2（0.59g,3.1mmol），EDCI（0.55g,2.86mmol）与HOAT（0.35g,2.6mmol）悬浮于DCM（15mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（1.72mL,10.4mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，加入DCM（40mL）稀释反应液，分别用氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到白色固体1.17g，产率：93%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:485.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.62(brs,1H),8.22(m,1H),7.73-7.65(m,2H),5.72(d,1H,J=8.0Hz),5.43(d,1H,J=8.0Hz),4.35-4.31(m,1H),3.95-3.88(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.69-3.67(m,4H),3.08-3.04(m,1H),2.43-2.37(m,1H),2.25-2.15(m,2H),1.91(s,1H),1.74-1.72(m,1H),1.52-1.50(m,1H),1.35(s,12H),1.24(t,2H,J=8.0Hz),1.12-1.10(m,1H),0.93-0.88(m,1H)ppm。

步骤4）化合物4-4的合成

将化合物3-6（0.62g,1.0mmol），化合物4-3（0.53g,1.1mmol），Pd(PPh₃)₄（0.12g,0.1mmol）和碳酸钾（0.35g,2.5mmol）置于反应瓶中，分别注入EtOH（10mL）和纯水（2mL），N₂保护下，90℃反应6.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（20mL）稀释反应液，水层用EtOAc（20mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到淡黄色固体0.36g,产率：40%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:452.2[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.80,7.77(d,d,1H),7.70(q,1H),7.66-7.65,7.64-7.62(m,m,2H),7.59(s,1H),7.48-7.47,7.46-7.45(m,2H),7.18,7.16(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.28,5.26(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),5.13-5.09(m,1H),4.45-4.36(m,2H),3.85-3.77(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.63(s,6H),2.79-2.76(m,2H),2.74-2.71(m,2H),2.42-2.34(m,1H),2.30-1.80(m,9H),1.73-1.39(m,7H),1.27-1.11(m,3H),0.97,0.96(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H),0.88,0.86(m,m,3H),0.85,0.83,0.81(m,m,m,3H)ppm。

实施例5

合成路线：

步骤1）化合物5-2的合成

将化合物5-1（25g,125.6mmol），NBS（24.5g,138.2mmol）与p-TSA（3.4g,20.9mmol）置于反应瓶中，氮气保护下，100℃反应2.0小时。反应完全后，冷至室温，加入DCM（200mL）稀释反应液后，分别用水（50mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=5/1）得到产物24.7g，产率：71%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:279.9[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.95(d,1H,J=1.12Hz),8.11-8.14(m,1H),7.66-7.68(m,1H),4.41(s,2H)ppm。

步骤2）化合物5-3的合成

将化合物5-2（5.0g,17.9mmol）以及化合物5-2-2（5.36g,19.7mmol）溶于MeCN（100mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（3.3mL,19.7mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入水（100mL），再用EtOAc（100mL×3）萃取，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（PE/EtOAc(v/v)=3/1）得到产物8.06g，产率：96%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:470.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.88(s,1H),8.04(d,1H,J=3.88Hz),7.65(d,1H,J=4.16Hz),5.61-5.59(m,1H),5.48(d,1H,J=8.32Hz),5.23(d,1H,J=8.3Hz),4.67(t,1H,J=5.72Hz),4.31(t,1H,J=7.52Hz),3.86-3.84(m,1H),3.73-3.71(m,1H),3.66(s,3H),2.34-2.15(m,4H),1.01(t,3H),0.94-0.93(m,3H),0.88-0.85(m,1H)ppm。

步骤3）化合物5-4的合成

将化合物5-3（2.0g,4.25mmol）以及醋酸铵（4.9g,83mmol）悬浮于二甲苯（50mL）中，130℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（50mL）淬灭反应，水层用EtOAc（50mL×3）萃取，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到产物1.39g，产率：73%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:450.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.70(s,1H),7.93(d,1H,J=6.92Hz),7.45(d,1H,J=8.28Hz),5.41(d,1H,J=4.6Hz),5.24-5.22(m,1H),4.32(m,1H),3.85-3.83(m,1H),3.67(s,3H),3.63-3.62(m,3H),3.05-3.03(m,1H),2.31-1.93(m,4H),1.04-1.03(m,1H),0.88(s,3H),0.86(s,3H)ppm。

步骤4）化合物5-5的合成

将化合物5-4（2.33g,5.2mmol），化合物1-12-2（1.59g,6.25mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（0.43g,0.52mmol）和KOAc（1.54g,15.63mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（20mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（100mL）稀释反应后，硅藻土过滤，滤液分别用水（60mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到产物1.68g，产率：65%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:498.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.76-8.75(m,1H),8.00,7.98(d,d,1H),7.73,7.71(d,d,1H),7.37(s,1H),5.38-5.33(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.41-4.36(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,3H),2.30-1.92(m,5H),1.39,1.36(m,m,12H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。

步骤5）化合物5-6的合成

将化合物5-5（0.36g,0.72mmol），化合物1-8（0.24g,0.72mmol），Pd(PPh₃)₄（83mg,0.07mmol）与碳酸钾（0.3g,2.12mmol）悬浮于DME（6.0mL）和水（1.5mL）中，氮气保护下，90℃反应4.0小时。反应完全后，加入EtOAc（40mL）稀释反应液后，分别用水（10mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（DCM/EtOAc(v/v)=80/1）得到产物0.2g，产率：45%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:627.7[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.77(q,1H),7.82,7.79(d,d,1H),7.67(s,1H),7.60,7.58(d,d,1H),5.38-5.33(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.41-4.35(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,3H),2.87-2.84(m,2H),2.78-2.75(m,2H),2.30-1.92(m,5H),1.75-1.54(m,4H),1.52-1.42(m,2H),1.30-1.20(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。

步骤6）化合物5-7的合成

将化合物5-6（62.5mg,0.1mmol），化合物1-13（52mg,0.11mmol），Pd(PPh₃)₄（12mg,0.01mmol）和碳酸钾（35mg,0.25mmol）置于反应瓶中，分别注入DME（2.5mL）和纯水（0.5mL），N₂保护下，90℃反应6.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（10mL）稀释反应液，水层用EtOAc（10mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到淡黄色固体44mg,产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:445.7[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.75(q,1H),7.85,7.83(d,d,1H),7.80,7.78(d,d,1H),7.69(q,1H),7.67(s,1H),7.57,7.55(d,d,1H),7.18,7.16(d,d,1H),5.38-5.33(m,1H),5.32,5.29(d,d,2H),5.24-5.20(m,1H),4.41-4.35(m,2H),3.85-3.78(m,2H),3.69-3.65(m,2H),3.63(s,6H),2.81-2.79(m,4H),2.38-1.86(m,10H),1.73-1.52(m,4H),1.49-1.39(m,2H),1.27-1.17(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。

实施例6

合成路线：

步骤1）化合物6-1的合成

将化合物3-2（4.0g,10.23mmol），化合物1-12-2（2.86g,11.3mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（0.42g,0.51mmol）和KOAc（2.51g,25.57mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（20mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（200mL）稀释反应液，硅藻土过滤，滤液分别用水（80mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到产物3.59g，产率：80%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.35(m,4H),7.10(s,1H),4.93(t,1H,J=8.2Hz),3.88-3.66(m,2H),2.90(t,1H,J=8.0Hz),2.50-2.47(m,2H),2.27-2.25(m,1H),1.48(s,9H),1.26(s,12H)ppm。

步骤2）化合物6-2的合成

将化合物1-8（0.33g,1.0mmol），化合物6-1（0.44g,1.0mmol），Pd(PPh₃)₄（0.12g,0.1mmol）和碳酸钾（0.35g,2.5mmol）置于反应瓶中，分别注入DME（10mL）和纯水（2mL），N₂保护下，90℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（20mL）稀释反应液，水层用EtOAc（20mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=100/1）得到淡黄色固体255mg，产率：45%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:569.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.67-7.66,7.65-7.64(m,m,2H),7.59(s,1H),7.51-7.50,7.49-7.48(m,m,2H),4.98-4.92(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.31-3.24(m,1H),2.84-2.81(m,2H),2.75-2.72(m,2H),2.47-2.38(m,1H),2.29-2.17(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.75-1.54(m,4H),1.53-1.43(m,2H),1.41(s,9H),1.31-1.21(m,2H)ppm。

步骤3）化合物6-3的合成

将化合物6-2（0.57g,1.0mmol），化合物1-12-2（0.28g,1.1mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（81.7mg,0.1mmol）和KOAc（0.25g,2.5mmol）置于反应瓶中，注入DMF（3.0mL），N₂保护下，90℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（30mL）稀释反应液后，硅藻土过滤，滤液分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到淡黄色固体0.34g，产率：55%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:616.6[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.59(s,1H),7.23-7.22,7.21-7.20(m,m,2H),4.98-4.92(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.31-3.24(m,1H),2.80-2.77(m,2H),2.66-2.63(m,2H),2.47-2.38(m,1H),2.29-2.17(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.74-1.54(m,6H),1.52-1.43(m,2H),1.41(s,9H),1.33,1.30(q,q,12H)ppm。

步骤4）化合物6-4的合成

分别将化合物6-3（0.42g,0.69mmol），化合物2-5（0.25g,0.69mmol），碳酸钾（0.24g,1.72mmol）与四三苯基膦钯（80mg,0.069mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（8mL）和水（2mL），90℃反应5.0小时。反应完全后，加入EtOAc（40mL）稀释反应液，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=80/1）得到黄色固体275mg，产率：55%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:726.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.61-7.60,7.59-7.57(m,m,3H),7.47(s,1H),5.24-5.19(m,1H),4.98-4.92(m,1H),3.64-3.58(m,2H),3.31-3.23(m,2H),2.95-2.92(m,2H),2.76-2.73(m,2H),2.57-2.17(m,5H),2.10-1.96(m,3H),1.73-1.56(m,4H),1.53(s,9H),1.47-1.42(m,2H),1.41(s,9H),1.27-1.17m,2H)ppm。

步骤5）化合物6-5的合成

将化合物6-4（0.22g,0.3mmol）溶于EtOAc（4mL），再滴入氯化氢的乙酸乙酯溶液（2mL,4M）后，滴毕，室温反应8小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物用乙酸乙酯（5mL）打浆后，过滤得到黄色固体0.18g，产率：90%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:525.,3[M+H]⁺。

步骤6）化合物6-6的合成

将化合物6-5（0.17g,0.26mmol），化合物6-5-2（83.8mg,0.57mmol），EDCI（0.11g,0.57mmol）以及HOAT（0.07g,0.52mmol）悬浮于DCM（3mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.5mL,2.6mmol），滴毕，室温反应3小时。反应完全后，加入DCM（20mL）稀释反应液，分别用氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=40/1）得到淡黄色固体0.13g，产率：65%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:783.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.61-7.59,7.58-7.57(m,m,3H),7.40(s,1H),5.44,5.42(m,m,2H),5.31-5.26(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.64-4.57(m,2H),3.88-3.82(m,2H),3.72-3.65(m,2H),3.64(s,6H),2.95-2.92(m,2H),2.76-2.73(m,2H),2.36-1.93(m,8H),1.73-1.52(m,4H),1.49-1.39(m,2H),1.36,1.34(d,d,6H),1.27-1.17(m,2H)ppm。

实施例7

合成路线：

步骤1）化合物7-1的合成

将化合物6-5（0.17g,0.26mmol），化合物7-1-0（0.12g,0.57mmol），EDCI（0.11g,0.57mmol）以及HOAT（0.07g,0.52mmol）悬浮于DCM（3mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.5mL,2.6mmol），滴毕，室温反应3小时。反应完全后，加入DCM（20mL）稀释反应液，分别用氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=40/1）得到淡黄色固体0.12g，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:460.2[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.61-7.59,7.58-7.57(m,m,3H),7.40(s,1H),5.28-5.24(m,1H),5.21,5.19(d,d,2H),5.09-5.04(m,1H),4.47-4.41(m,2H),3.86-3.80(m,2H),3.70-3.65(m,2H),3.63(s,6H),2.95-2.92(m,2H),2.76-2.73(m,2H),2.36-1.88(m,10H),1.73-1.51(m,10H),1.49-1.31(m,10H),1.27-1.03(m,8H)ppm。

实施例8

合成路线：

步骤1）化合物8-2的合成

将化合物8-1（3.0g,13.1mmol）和化合物3-1-0（3.63g,13.1mmol）溶于DCM（40mL）中，0℃下，缓慢加入TEA（3.9mL,26.3mmol），滴毕，室温反应2.0小时。反应完全后，加入水（50mL）淬灭反应，水层用DCM（50mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到粗产物3.27g，产率：62.9%。直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:399.3[M+H]⁺。

步骤2）化合物8-3的合成

将化合物8-2（3.27g,8.2mmol）和醋酸铵（5.1g,66mmol）悬浮于甲苯（30mL）中，110℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（50mL）淬灭反应，水层用EtOAc（80mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=4/1）得到产物2.85g，产率：86%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:407.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.45(m,4H),7.20(s,1H),4.93(t,1H,J=8.2Hz),3.88-3.66(m,1H),2.90(t,1H,J=8.0Hz),2.50-2.47(m,2H),2.27-2.25(m,1H),1.48(s,7H),1.26(s,2H),1.12(d,3H,J=6.2Hz)ppm。

步骤3）化合物8-4的合成

将化合物8-3（2.8g,6.9mmol），化合物1-12-2（1.93g,7.6mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（0.28g,0.34mmol）与KOAc（1.7g,17.25mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DME（30mL），90℃反应2.0小时。反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯（200mL）稀释反应液，硅藻土过滤，滤液分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到淡黄色固体2.76g，产率：88.2%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:454.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.35(m,4H),7.10(s,1H),4.93(t,1H,J=8.2Hz),3.88-3.66(m,1H),2.90(t,1H,J=8.0Hz),2.50-2.47(m,2H),2.27-2.25(m,1H),1.48(s,9H),1.26(s,12H),1.02(d,3H,J=6.2Hz)ppm。

步骤4）化合物8-5的合成

将化合物8-4（0.26g,0.58mmol），化合物1-8（0.19g,0.58mmol），Pd(PPh₃)₄（35mg,0.03mmol）和碳酸钾（0.08g,1.4mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（4.0mL）和纯水（1.0mL），90℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（40mL）稀释反应液后，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=100/1）得到淡黄色固体185mg，产率：55%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:583.6[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.67-7.66,7.65-7.64(m,m,2H),7.59(s,1H),7.51-7.50,7.49-7.48(m,m,2H),4.89-4.84(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.84-2.81(m,2H),2.75-2.72(m,2H),2.33-2.18(m,2H),1.75-1.54(m,5H),1.53-1.44(m,2H),1.42(s,9H),1.31-1.21(m,2H),0.96-0.93(m,3H)ppm。

步骤5）化合物8-6的合成

0℃下，将DIPEA（1.95mL,11.8mmol）加入到化合物8-1（2.45g,10.7mmol）与化合物HATU（4.88g,12.84mmol）的THF（30mL）溶液中，恒温反应0.5小时后，分批加入化合物1-9-2（2.21g,11.9mmol），加完后，室温反应4.0小时。反应完全后，加入水（50mL）淬灭反应，除去THF，用EtOAc（50mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后将剩余物溶于冰乙酸（20mL）中，40℃反应过夜。反应完全后，除去冰乙酸，剩余物用EtOAc（100mL）溶解后，用碳酸钠溶液（50mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到产物3.24g，产率：80%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:381.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.84(d,1H,J=2.9Hz),7.44(d,1H,J=15.0Hz),7.33(dd,1H,J=15.0Hz,2.9Hz),4.88(t,1H,J=16.9Hz),4.27(dd,1H,J=24.8Hz,17.3Hz),3.14(dd,1H,J=24.7Hz,17.3Hz),2.53(dt,1H,J=24.4Hz,17.2Hz),2.21-2.03(m,1H),1.81(dt,1H,J=24.4Hz,17.2Hz),1.41(s,9H),0.95(d,3H,J=12.7Hz)ppm。

步骤6）化合物8-7的合成

将化合物8-6（4.27g,11.27mmol），化合物1-12-2（4.29g,16.9mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（0.65g,0.8mmol）和KOAc（2.76g,28.17mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，加入DME（30mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，除去DME，加入水（50mL），用EtOAc（50mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/1）得到米黄色固体2.89g，产率：60%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:428.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.82(dd,1H),7.65,7.63(d,d,1H),7.27,7.25(d,d,1H),5.07-5.02(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.30-2.16(m,1H),1.86-1.78(m,1H),1.41(s,9H),1.32,1.29(m,m,12H),0.96-0.93(m,3H)ppm。

步骤7）化合物8-8的合成

将化合物8-7（0.25g,0.58mmol），化合物8-5（0.34g,0.58mmol），Pd(PPh₃)₄（35mg,0.03mmol）和碳酸钾（80mg,1.4mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（4.0mL）和纯水（1.0mL），90℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（50mL）稀释反应液后，分别用水（30mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=80/1）得到淡黄色固体0.28g，产率：60%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:402.2[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.79,7.77(d,d,1H),7.66-7.62(m,3H),7.59(s,1H),7.56,7.54(d,d,1H),7.48-7.47,7.46-7.45(m,m,2H),5.14-5.09(m,1H),4.89-4.84(m,1H),3.85-3.73(m,2H),3.14-3.02(m,2H),2.79-2.76(m,2H),2.74-2.71(m,2H),2.51-2.42(m,1H),2.33-2.16(m,3H),1.86-1.78(m,1H),1.74-1.54(m,5H),1.46-1.43(m,2H),1.42(m,18H),1.28-1.18(m,2H),0.96-0.93(m,6H)ppm。

步骤8）化合物8-9的合成

将化合物8-8（0.24g,0.3mmol）溶于EtOAc（4.0mL）中，缓慢滴入氯化氢的乙酸乙酯溶液（3.0mL,4M），滴毕，室温反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯（5mL）打浆后，过滤得到淡黄色固体0.2g，产率：90%。直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:603.3[M+H]⁺。

步骤9）化合物8-10的合成

将化合物8-9（0.23g,0.31mmol），化合物1-11-2（0.12g,0.68mmol），EDCI（0.13g,0.68mmol）以及HOAT（85mg,0.62mmol）悬浮于DCM（20mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.51mL,3.1mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，加入DCM（20mL）稀释反应液，分别用氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到淡黄色固体128mg，产率：45%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:459.2[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.79,7.77(d,d,1H),7.66-7.62(m,3H),7.59(s,1H),7.56,7.54(d,d,1H),7.48-7.47,7.46-7.45(m,m,2H),5.56,5.55(d,d,1H),5.46,5.44(d,d,1H),5.31-5.26(m,1H),5.07-5.02(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.31-4.27(m,1H),3.92-3.84(m,2H),3.66(s,6H),3.61-3.54(m,2H),2.79-2.76(m,2H),2.74-2.71(m,2H),2.56-2.47(m,1H),2.37-2.09(m,5H),1.83-1.75(m,1H),1.72-1.52(m,5H),1.50-1.40(m,2H),1.28-1.18(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.97,0.95(m,m,3H),0.94-0.89(m,12H)ppm。

实施例9

合成路线：

步骤1）化合物9-2的合成

将化合物9-1（11.0g,44.8mmol）溶于DCM（200mL）中，-78℃下，缓慢滴入Et₂NSF₃（8.85mL,67.3mmol），滴毕，恒温反应2.0小时后，室温反应19小时。反应完全后，加入氯化铵水溶液（100mL）淬灭反应，水层用DCM（100mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=20/1）得到淡黄色液体7.75g，产率：70%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:248.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.26,5.13(ds,ds,1H),4.55-4.41(m,1H),3.88-3.74(m,1H),3.73(s,3H),3.64-3.58(m,1H),2.52-2.44(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.42-1.47(d,9H,J=20Hz)ppm。

步骤2）化合物9-3的合成

将化合物9-2（5.83g,23.6mmol）溶于THF（30mL）中，0℃下，缓慢滴入氢氧化锂的水溶液（1.98g,30mL），滴毕，室温反应2.0小时。反应完全后，用稀盐酸（1M）调节反应液的pH值至5，除去THF后，水层用稀盐酸（1M）调节pH值至2，用EtOAc（80mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到白色固体5.27g，产率：96%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:234.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.76(brs,1H),5.28-5.12(m,1H),4.56-4.44(m,1H),3.86-3.58(m,2H),2.77-2.01(m,2H),1.48-1.44(d,9H,J=16Hz)ppm。

步骤3）化合物9-4的合成

将化合物9-3（1.3g,5.57mmol）溶于THF（20mL）中，0℃下，缓慢滴入硼烷（8.3mL,1Min THF），滴毕，室温反应2.0小时。反应完全后，用甲醇（4.0mL）淬灭反应，除去THF，剩余物用DCM（50mL）溶解后，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到无色浆状物1.07g，产率：88%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:220.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.19-5.06(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.99-3.79(m,1H),3.69-3.63(m,1H),3.60-3.46(m,2H),2.25-2.00(m,2H),1.44(s,9H)ppm。

步骤4）化合物9-6的合成

将化合物9-4（1.15g,5.24mmol）溶于DCM（20mL）中，0℃下，将TCCA（1.22g,5.24mmol）加入体系中，接着将TEMPO的DCM溶液（82mg,0.52mmol,3mL）滴入，滴毕，恒温反应1.0小时后，室温反应1.0小时。反应完全后，过滤除去固体，滤液用饱和亚硫酸钠溶液（20mL×3）洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后将剩余物溶于氨甲醇溶液（7mL,7M），0℃下反应0.5小时，室温继续反应1.0小时后，再次降温至0℃下，缓慢滴入乙二醛水溶液（1.1mL,40%），滴毕，室温反应24小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入DCM（50mL）溶解后，分别用水（30mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=100/1）得到淡黄色固体0.67g，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:256.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.98(s,2H),5.36-5.13(m,2H),3.72-3.31(m,2H),2.58-2.32(m,2H),1.48(s,9H)ppm。

步骤5）化合物9-7的合成

将化合物9-6（0.63g,2.47mmol）溶于DCM（8.0mL）中，0℃下，加入NIS（1.23g,5.43mmol），恒温反应2.0小时。反应完全后，加入DCM（50mL）稀释反应液，过滤除去固体，滤液用饱和亚硫酸钠溶液（20mL×3）洗涤，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到黄色固体1.07g，产率：85.6%。直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:508.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.34-5.08(m,2H),3.72-3.28(m,2H),2.58-2.33(m,2H),1.48(s,9H)ppm。

步骤6）化合物9-8的合成

将化合物9-7（1.07g,2.12mmol）溶于乙醇（6.0mL）中，加入亚硫酸钠（2.14g,17mmol）和水（6.0mL），90℃反应30小时。反应完全后，过滤除去固体，浓缩滤液，剩余物加入DCM（40mL）溶解后，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/1）得到白色固体0.59g，产率：73%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:382.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.04(s,1H),5.35-5.09(m,2H),3.98-3.63(m,1H),3.58-3.29(m,1H),2.55-2.34(m,2H),1.48(s,9H)ppm。

步骤7）化合物9-9的合成

将化合物9-3（5.0g,21.45mmol）和化合物3-1-0（4.93g,17.87mmol）溶于DCM（100mL）中，0℃下，缓慢滴入TEA（4.34g,42.9mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，加水（50mL）淬灭反应，水层用DCM（50mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=8/1）得到产物4.5g，产率：52.2%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:403.3[M+H]⁺。

步骤8）化合物9-10的合成

将化合物9-9（4.48g,11.19mmol）和醋酸铵（12.5g,162mmol）悬浮于甲苯（50mL）中，110℃回流5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（50mL）淬灭反应，水层用EtOAc（80mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/1）得到产物4.2g，产率：92%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:411.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.56-7.51(m,2H),7.47-7.45(m,2H),7.22(s,1H),5.38-5.29(m,1H),5.25-5.17(m,1H),4.13-4.07,3.62-3.39(m,m,1H),3.68-3.58(m,1H),2.68-2.38(m,2H),1.38(s,9H)ppm。

步骤9）化合物9-11的合成

将化合物9-10（2.0g,4.87mmol），化合物1-12-2（1.26g,4.97mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（0.07g,0.097mmol）和KOAc（1.19g,12.2mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DME（20mL），90℃反应2.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（100mL）稀释后，硅藻土过滤，滤液分别用水（30mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到产物1.42g，产率：64%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:458.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.81-7.79(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.28(s,1H),5.39-5.26(m,1H),5.20-5.12(m,1H),4.07-3.99,3.59-3.41(m,m,1H),3.69-3.62(m,1H),2.62-2.51(m,2H),1.34(s,12H),1.28(s,9H)ppm。

步骤10）化合物9-12的合成

将化合物9-11（1.2g,2.62mmol），化合物1-8（0.88g,2.62mmol），Pd(PPh₃)₄（0.15g,0.13mmol）和碳酸钾（0.90g,6.55mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（12mL）和纯水（3.0mL）后，90℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯（120mL）稀释反应液后，分别用水（50mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=100/1）得到淡黄色固体0.77g，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:586.6[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.67-7.66,7.65-7.64(m,m,2H),7.51-7.50,7.49-7.48(m,m,2H),7.41(s,1H),5.35-5.28,5.23-5.15(m,m,1H),4.85-4.80(m,1H),4.11-3.99(m,1H),3.73-3.60(m,1H),2.92-2.77(m,3H),2.76-2.72(m,2H),2.27-2.13(m,1H),1.75-1.54(m,4H),1.53-1.44(m,2H),1.42(s,9H),1.31-1.21(m,2H)ppm。

步骤11）化合物9-13的合成

将化合物9-12（0.94g,1.61mmol），化合物1-12-2（0.45g,1.77mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（66mg,0.081mmol）和KOAc（0.4g,4.03mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（8.0mL），120℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯（80mL）稀释反应液后，硅藻土过滤。滤液分别用水（30mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到淡黄色固体0.56g，产率：55%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:634.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.41(s,1H),7.23-7.22,7.21-7.20(m,m,2H),5.35-5.28,5.23-5.15(m,m,1H),4.85-4.80(m,1H),4.11-3.99(m,1H),3.73-3.60(m,1H),2.92-2.77(m,3H),2.66-2.63(m,2H),2.27-2.13(m,1H),1.74-1.54(m,6H),1.52-1.45(m,2H),1.42(s,9H),1.33,1.30(q,q,12H)ppm。

步骤12）化合物9-14的合成

将化合物9-13（0.27g,0.42mmol），化合物9-8（0.16g,0.42mmol），四三苯基磷钯（25mg,0.02mmol）和碳酸钾（0.17g,1.27mmol）悬浮于DME/H₂O（v/v=3/1）混合溶剂（8.0mL）中，氮气保护下，90℃反应2.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯（50mL）溶解后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/EtOH(v/v)=80/1）得到淡黄色固体0.14g，产率：45%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:761.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.61-7.60,7.58-7.57(m,m,2H),7.51(s,1H),7.41(s,1H),5.35-5.28,5.23-5.15(m,m,2H),5.08-5.03(m,1H),4.85-4.80(m,1H),4.11-3.99(m,2H),3.73-3.60(m,2H),3.01-2.73(m,6H),2.34-2.13(m,2H),1.72-1.52(m,4H),1.47-1.43(m,2H),1.42(s,9H),1.41(s,9H),1.27-1.17(m,2H)ppm。

步骤13）化合物9-15的合成

将化合物9-14（0.39g,0.51mmol）溶于乙酸乙酯（4.0mL）中，滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液（3.0mL,4M），滴毕，室温反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入EtOAc（4.0mL）打浆后，过滤得到淡黄色固体0.32g，产率：90%。直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:561.3[M+H]⁺。

步骤14）化合物9-16的合成

将化合物9-15（0.2g,0.29mmol），化合物1-11-2（0.11g,0.65mmol），EDCI（0.12g,0.65mmol）和HOAT（80mg,0.59mmol）悬浮于DCM（5mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.49mL,2.97mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，加入DCM（20mL）稀释反应液，分别用氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=40/1）得到白色泡沫固体0.15g，产率：60%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:875.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.61-7.60,7.58-7.57(m,m,2H),7.51(s,1H),7.44(s,1H),7.38(s,1H),5.32,5.29(d,d,2H),5.29-5.24(m,1H),5.19-5.11(m,2H),4.99-4.94(m,1H),4.46-4.40(m,2H),4.13-4.01(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.63(s,6H),3.04-2.73(m,6H),2.36-2.12(m,4H),1.73-1.52(m,4H),1.49-1.38(m,2H),1.27-1.17(m,2H),1.41(s,9H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。

实施例10

合成路线：

步骤1）化合物10-2的合成

0℃下，将DMAP（0.55g,4.5mmol）加入到化合物10-1（7.08g,45.06mmol）的MeCN（50mL）溶液中，搅拌10分钟后，再滴入二碳酸二叔丁酯（10.82g,49.56mmol），滴毕，恒温反应30分钟后，室温反应2.0小时。反应完全后，浓缩反应液经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/1）得到无色液体7.54g，产率：65%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:157.2[M-Boc]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.29-4.26(m,1H),3.71(s,3H),3.25-3.18(m,1H),3.16-3.10(m,1H),2.25-2.20(m,1H),1.84-1.79(m,1H),1.46(s,9H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。

步骤2）化合物10-3的合成

将化合物10-2（4.85g,18.86mmol）溶于THF（40mL）中，0℃下，将一水合氢氧化锂水溶液（1.5g,20mL）加入体系中，室温反应2.0小时。反应完全后，除去THF，加入水（50mL），用EtOAc（30mL×3）洗涤，分液后，水层用稀盐酸（1M）调pH值至1后，用EtOAc（50mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到白色固体4.35g，产率：95%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:244.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.34-4.31(m,1H),3.28-3.22(m,1H),3.20-3.13(m,1H),2.23-2.18(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.46(s,9H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。

步骤3）化合物10-4的合成

将化合物10-3（3.18g,13.1mmol）和化合物3-1-0（3.63g,13.1mmol）溶于DCM（40mL）中，0℃下，缓慢滴入Et₃N（3.9mL,26.3mmol），滴毕，室温反应2.0小时。反应完全后，加入水（50mL）淬灭反应，水层用DCM（50mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到粗产物3.27g，直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:413.3[M+H]⁺。

步骤4）化合物10-5的合成

将化合物10-4（3.37g,8.2mmol）和醋酸铵（5.1g,66mmol）悬浮于甲苯（30mL）中，110℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（50mL）淬灭反应，水层用EtOAc（80mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到产物2.75g，产率：80%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:421.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.63-7.60(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.31(s,1H),5.04-4.99(m,1H),3.41-3.34(m,1H),3.30-3.24(m,1H),2.25-2.19(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.53(s,9H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。

步骤5）化合物10-6的合成

将化合物10-5（2.89g,6.9mmol），化合物1-12-2（1.93g,7.6mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（0.28g,0.34mmol）与KOAc（1.7g,17.25mmol）置于反应瓶中，N₂保护，注入DME（30mL），90℃反应2.0小时。反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯（200mL）稀释反应液，硅藻土过滤，滤液分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/1）得到淡黄色固体2.74g，产率：85%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:468.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.23-8.20(m,2H),7.79-7.76(m,2H),7.23(s,1H),5.04-4.99(m,1H),3.41-3.34(m,1H),3.30-3.24(m,1H),2.25-2.19(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.53(s,9H),1.35,1.32(m,m,12H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。

步骤6）化合物10-7的合成

将化合物10-6（0.23g,0.5mmol），化合物1-8（0.17g,0.5mmol），Pd(PPh₃)₄（0.12g,0.05mmol）和碳酸钾（0.17g,1.25mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（5.0mL）和纯水（1.0mL），90℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（20mL）稀释反应液后，分别用水（10mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/3）得到淡黄色固体178mg，产率：60%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:597.6[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.78-7.77,7.76-7.75(m,m,2H),7.72-7.71,7.70-7.69(m,m,2H),7.39(s,1H),5.04-4.99(m,1H),3.41-3.34(m,1H),3.30-3.24(m,1H),2.84-2.81(m,2H),2.75-2.72(m,2H),2.25-2.19(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.74-1.54(m,4H),1.53-1.43(m,2H),1.41(s,9H),1.30-1.21(m,2H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。

步骤7）化合物10-8的合成

将化合物10-7（0.96g,1.61mmol），化合物1-12-2（0.45g,1.77mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（66mg,0.081mmol）和KOAc（0.4g,4.03mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（8.0mL），120℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯（80mL）稀释反应液后，硅藻土过滤。滤液分别用水（30mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到淡黄色固体0.52g，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:644.7[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.77-7.76,7.75-7.74(m,m,2H),7.44-7.43,7.42-7.41(m,m,2H),7.39(s,1H),5.04-4.99(m,1H),3.41-3.34(m,1H),3.30-3.24(m,1H),2.80-2.77(m,2H),2.66-2.63(m,2H),2.25-2.19(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.74-1.54(m,6H),1.52-1.44(m,2H),1.41(s,9H),1.33,1.30(q,q,12H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。

步骤8）化合物10-9的合成

将化合物10-3（1.13g,4.66mmol）溶于THF（10mL）中，0℃氮气保护下，将硼烷（10mL,1M in THF）缓慢滴入反应瓶中，滴毕，恒温反应3小时。反应完全后，用甲醇（10mL）淬灭反应，浓缩反应液后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/2）得到无色油状物0.8g，产率：75%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.37(brs,1H),4.20-4.12(m,1H),3.84-3.73(m,2H),3.06-2.94(m,2H),1.84-1.78(m,1H),1.48(s,9H),1.44-1.38(m,1H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。

步骤9）化合物10-10的合成

将化合物10-9（0.8g,3.48mmol）溶于DCM（10mL）中，0℃下，将戴斯-马丁氧化剂（2.07g,4.88mmol）分批加入反应瓶中，加完后，室温反应2.0小时。反应完全后，加入水（20mL）和DCM（50mL）稀释反应液，过滤，滤液分层后，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/2）得到无色油状物0.39g，产率：50%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.69-9.68(m,1H),4.48-4.45(m,1H),3.32-3.15(m,1H),3.01-2.94(m,1H),2.30-2.28,2.27-2.25(m,m,1H),1.76-1.74,1.72-1.71(m,m,1H),1.43(s,9H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。

步骤10）化合物10-11的合成

将化合物10-10（0.4g,1.76mmol）和氨水（2mL）溶于甲醇（3mL）中，0℃下，将乙二醛（40%,1mL）的水溶液慢慢滴入反应瓶中，滴毕，室温反应过夜。反应完全后，浓缩反应液后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/2）得到白色固体0.22g，产率：47%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:266.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.96(s,2H),5.01-4.96(m,1H),3.41-3.35(m,1H),3.31-3.24(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.85-1.79(m,1H),1.41(s,9H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。

步骤11）化合物10-12的合成

将化合物10-11（0.22g,0.84mmol）溶于DCM（5mL）中，0℃下，将N-碘代丁二酰亚胺（0.38g,1.68mmol）分批加入反应瓶中，恒温反应1.5小时。反应完全后，加入DCM（20mL）稀释反应液后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/2）得到白色固体0.27g，产率：63%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:518.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.14-5.10(m,1H),3.41-3.34(m,1H),3.30-3.23(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.41(s,9H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。

步骤12）化合物10-13的合成

将化合物10-12（0.17g,0.33mmol）悬浮于乙醇和水（v/v=3/7）的混合溶剂（5mL）中，将亚硫酸钠（0.37g,2.9mmol）加入混合液中回流17小时。反应完全后，除去乙醇，剩余物加入水（10mL），用乙酸乙酯（10mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/2）得到白色固体0.11g，产率：84%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:392.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.33(s,1H),4.87-4.83(m,1H),3.41-3.34(m,1H),3.30-3.24(m,1H),2.29-2.24(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.41(s,9H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。

步骤13）化合物10-14的合成

将化合物10-13（0.16g,0.42mmol），化合物10-8（0.27g,0.42mmol），四三苯基磷钯（25mg,0.02mmol）和碳酸钾（0.17g,1.27mmol）悬浮于DME/H₂O（v/v=3/1）混合溶剂（8mL）中，氮气保护下，90℃反应5.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯（20mL）溶解后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/EtOH(v/v)=80/1）得到淡黄色固体147mg，产率：45%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:782.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.80-7.79(m,m,2H),7.76-7.75,7.74-7.73(m,m,2H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),5.12-5.08(m,1H),5.04-4.99(m,1H),3.41-3.34(m,2H),3.30-3.24(m,2H),2.95-2.92(m,2H),2.76-2.73(m,2H),2.31-2.19(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.73-1.52(m,4H),1.49-1.42(m,2H),1.41(s,18H),1.27-1.17(m,2H),1.01-0.99(m,3H),0.86-0.84(m,3H)ppm。

步骤14）化合物10-15的合成

将化合物10-14（0.39g,0.5mmol）溶于乙酸乙酯（4.0mL）中，滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液（3.0mL,4M），滴毕，室温反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入EtOAc（4.0mL）打浆，过滤后得到淡黄色固体0.33g，产率：90%。直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:581.8[M+H]⁺。

步骤15）化合物10-16的合成

将化合物10-15（0.21g,0.29mmol），化合物1-11-2（0.11g,0.65mmol），EDCI（0.12g,0.65mmol）和HOAT（80mg,0.59mmol）悬浮于DCM（5mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.49mL,2.97mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，加入DCM（20mL）稀释反应液，分别用氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=40/1）得到黄色泡沫固体0.14g，产率：55%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:896.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.61-7.60,7.58-7.57(m,m,3H),7.39(s,1H),5.32,5.29(d,d,2H),5.23-5.16(m,2H),4.40-4.35(m,2H),3.63(s,6H),3.57-3.50(m,2H),3.45-3.39(m,2H),2.95-2.92(m,2H),2.76-2.73(m,2H),2.34-2.22(m,2H),2.18-2.08(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.73-1.52(m,4H),1.49-1.39(m,2H),1.27-1.17(m,2H),1.01-0.99(m,6H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H),0.86-0.84(m,6H)ppm。

实施例11

合成路线：

步骤1）化合物11-2的合成

室温下，将氯化氢的乙酸乙酯溶液（5.0mL,4M）滴加到化合物11-1（1.72g,4.13mmol）的EtOAc（10mL）溶液中，滴毕，反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入EtOAc（5.0mL）打浆后，过滤得到固体1.38g，产率：86%。直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:317.5[M+H]⁺。

步骤2）化合物11-3的合成

将化合物11-2（1.4g,3.6mmol），化合物1-11-2（0.69g,3.9mmol）和EDCI（0.75g,3.9mmol）悬浮于DCM（10mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（2.38mL,14.4mmol），滴毕，室温反应2.0小时。反应完全后，加入DCM（40mL）稀释反应液，有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到淡黄色固体1.45g，产率：85%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:474.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.96(brs,1H),7.68-7.67(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.14-7.10(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.55-4.51(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.63(s,3H),3.62-3.55(m,1H),3.47-3.40(m,1H),2.27-1.99(m,4H),1.94-1.82(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。

步骤3）化合物11-4的合成

将化合物11-3（0.76g,1.61mmol），化合物1-12-2（0.45g,1.77mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（66mg,0.081mmol）和KOAc（0.4g,4.03mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（4.0mL），120℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯（40mL）稀释反应液后，硅藻土过滤。滤液分别用水（30mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到淡黄色固体0.42g，产率：55%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:474.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.96(m,1H),7.94-7.93(m,1H),7.65-7.64,7.63-7.62(m,m,1H),7.41-7.34(m,2H),5.32,5.30(d,d,1H),4.71-4.66(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.63(s,3H),3.62-3.55(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.27-1.99(m,4H),1.94-1.82(m,1H),1.32,1.29(q,q,12H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。

步骤4）化合物11-5的合成

将化合物11-4（0.21g,0.44mmol），化合物1-8（70mg,0.21mmol），四三苯基磷钯（25mg,0.02mmol）和碳酸钾（87mg,0.63mmol）悬浮于DME/H₂O（v/v=3/1）混合溶剂（4.0mL）中，氮气保护下，90℃反应5.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯（20mL）后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/EtOH(v/v)=40/1）得到淡黄色固体82mg，产率：45%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:435.2[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.96(m,1H),8.90(m,1H),7.68-7.67,7.66-7.65(m,m,4H),7.53-7.52,7.51-7.49(m,m,4H),5.56,5.55(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.61-4.57(m,1H),4.33-4.28(m,2H),4.27-4.22(m,1H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),3.61-3.55(m,1H),3.47-3.35(m,3H),2.77-2.75(m,4H),2.26-1.86(m,8H),1.75-1.42(m,8H),1.22-1.20(m,2H),1.02-0.89(m,12H)ppm。

实施例12

合成路线：

步骤1）化合物12-2的合成

0℃下，将二氯亚砜（5.5mL,75.8mmol）缓慢滴加到化合物12-1（10g,77.5mmol）的MeOH（50mL）溶液中，恒温反应1.0小时后，室温反应2.0小时。反应完全后，加入NaHCO₃溶液（50mL）淬灭反应，除去甲醇，剩余物用DCM（35mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：EtOAc）得到无色液体7.5g，产率：67.6%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:144.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.38(br,1H),4.20-4.16(m,1H),3.67(s,3H),2.39-2.23(m,3H),2.14-2.07(m,1H)ppm。

步骤2）化合物12-3的合成

0℃下，将DMAP（0.55g,4.5mmol）加入到化合物12-2（6.45g,45.06mmol）的MeCN（30mL）溶液中，搅拌10分钟后，再滴入二碳酸二叔丁酯（10.82g,49.56mmol），滴毕，恒温反应30分钟后，室温反应2.0小时。反应完全后，浓缩反应液经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/1）得到无色液体5.0g，产率：45.6%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:144.2[M-Boc]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.60-4.57(m,1H),3.75(s,3H),2.65-2.55(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.36-2.24(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.45(s,9H)ppm。

步骤3）化合物12-4的合成

-78℃下，将三乙基硼氢化锂（1.79g,16.9mmol）缓慢滴加到化合物12-3（3.74g,15.4mmol）的甲苯（50mL）溶液中，恒温反应70分钟后，依次加入DIPEA（3.2mL,19.4mmol），DMAP（0.19g,1.54mmol）和TFAA（3mL,40.4mmol），加完后，室温反应2.0小时。反应完全后，浓缩反应液后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=10/1）得到黄色液体2.26g，产率：64.8%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:128.2[M-Boc]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.65-6.52(br,1H),4.96-4.91(br,1H),4.68-4.57(m,1H),3.76(s,3H),3.12-3.00(m,1H),2.71-2.61(m,1H),1.49-1.44(br,9H)ppm。

步骤4）化合物12-5的合成

0℃下，将氯碘甲烷（1.40g,7.9mmol）缓慢滴加到二乙基锌（0.49g,3.94mmol）的甲苯（6mL）溶液中，反应45分钟后，再滴入化合物12-4（0.3g,1.32mmol）的甲苯（4mL）溶液，滴毕，恒温反应18小时。反应完全后，加入饱和NH₄Cl溶液（15mL）淬灭反应，水层用EtOAc（25mL×3）萃取，合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=10/1）得到黄色液体0.19g，产率：59.7%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:142.2[M-Boc]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.64-4.51(m,1H),3.70(s,3H),3.56-3.45(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.50,1.41(s,s,9H),0.75-0.65(m,3H)ppm。

步骤5）化合物12-6的合成

0℃下，将一水合氢氧化锂（0.89g,21.2mmol）的水溶液（10mL）缓慢滴加到化合物12-5（1.02g,4.23mmol）的THF（20mL）溶液中，滴毕，40℃反应12小时。反应完全后，除去THF，加入水（10mL），再用EtOAc（25mL×3）萃取，分液后水层用盐酸（10%）调pH值至1，再用EtOAc（25mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到白色固体0.84g，产率：87.5%。

MS(ESI,neg.ion)m/z:226.2[M-H]^-；

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ4.53-4.46(m,1H),3.48-3.42(m,1H),2.70-2.57(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.60-1.54(m,1H),1.48,1.41(s,s,9H),0.89-0.80(m,1H),0.73-0.66(m,1H)ppm。

步骤6）化合物12-7的合成

将化合物12-6（3.91g,17.22mmol）和化合物3-1-0（5.47g,19.81mmol）溶于DCM（60mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（3.4mL,20.67mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，加入水（50mL）淬灭反应，水层用DCM（100mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=5/1）得到白色固体4.5g，产率：61.7%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:425.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.77-7.73(m,2H),7.64-7.62(m,2H),5.53-5.09(m,2H),4.78-4.67(m,1H),3.59-3.46(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.43-2.40(m,1H),1.42(s,9H),1.00-0.96(m,1H),0.76-0.69(m,2H)ppm。

步骤7）化合物12-8的合成

化合物12-7（4.5g,10.64mmol）和醋酸铵（16.4g,212.73mmol）悬浮于二甲苯（50mL）中，120℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（50mL）淬灭反应，水层用EtOAc（100mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=8/1）得到产物2.14g，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:404.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.62-7.52(br,2H),7.49-7.46(d,2H,J=12Hz),7.21(s,1H),5.27-5.24(d,1H,J=10.0Hz),3.31-3.27(m,1H),1.71-1.67(m,2H),1.52(s,9H),0.89-0.86(m,1H),0.64-0.69(m,2H)ppm。

步骤8）化合物12-9的合成

将化合物12-8（2.1g,5.2mmol），化合物1-12-2（1.59g,6.25mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（0.43g,0.52mmol）和KOAc（1.54g,15.63mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（20mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（100mL）稀释反应液后，硅藻土过滤，滤液分别用水（60mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到产物2.27g，产率：97%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:452.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.81-7.79(d,2H,J=8.04Hz),7.60(br,2H),7.26(s,1H),5.28-5.26(d,1H,J=8.0Hz),3.53(br,1H),3.30-3.27(br,1H),1.67-1.66(m,2H),1.52(s,9H),1.34(s,12H),0.89-0.86(m,1H),0.69-0.64(m,2H)ppm。

步骤9）化合物12-10的合成

室温下，将氯化氢的乙酸乙酯溶液（5.0mL,4M）滴加到化合物12-9（0.9g,2mmol）的EtOAc（10mL）溶液中，滴毕，反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入EtOAc（5.0mL）打浆后，过滤得到固体0.94g，产率：95%。直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:425.2[M+H]⁺。

步骤10）化合物12-11的合成

将化合物12-10（0.37g,0.75mmol），化合物1-11-2（0.13g,0.75mmol）和EDCI（0.3g,1.58mmol）悬浮于DCM（5.0mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（1.0mL,6.01mmol），滴毕，室温反应2.0小时。反应完全后，加入DCM（40mL）稀释反应液，有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到淡黄色固体324mg，产率：85%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:509.3[M+H]⁺；

步骤11）化合物12-12的合成

将化合物12-11（0.54g,1.07mmol），化合物1-8（0.36g,1.07mmol），Pd(PPh₃)₄（0.12g,0.11mmol）和碳酸钾（0.37g,2.67mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（5.0mL）和纯水（1.0mL），90℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯（50mL）稀释反应液后，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=100/1）得到淡黄色固体0.41g,产率：60%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:638.7[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.67-7.66,7.65-7.64(m,m,2H),7.62(s,1H),7.51-7.50,7.49-7.48(m,2H),5.32,5.30(d,d,1H),4.89-4.85(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.63(s,3H),3.45-3.38(m,1H),2.84-2.81(m,2H),2.75-2.72(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.22-2.09(m,1H),2.00-1.98,1.97-1.94(m,m,1H),1.75-1.54(m,4H),1.53-1.36(m,3H),1.30-1.21(m,2H),0.97-0.89(m,7H),0.50-0.46(m,1H)ppm。

步骤12）化合物12-13的合成

将化合物12-10（0.15g,0.36mmol），化合物4-2-2（68mg,0.36mmol）和EDCI（69mg,0.36mmol）悬浮于DCM（10mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.24mL,1.44mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，加入DCM（40mL）稀释反应液，有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到淡黄色固体0.16g，产率：85%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:523.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.64-7.61,7.60-7.57(m,m,4H),7.29(s,1H),5.30,5.28(d,d,1H),4.85-4.82(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.63(s,3H),3.37-3.31(m,1H),2.44-2.36(m,1H),1.97-1.86(m,2H),1.62-1.51(m,1H),1.47-1.40(m,1H),1.35,1.32(q,q,12H),1.27-1.13(m,1H),0.94-0.89(m,7H),0.51-0.47(m,1H)ppm。

步骤13）化合物12-14的合成

将化合物12-13（0.26g,0.5mmol），化合物12-12（0.32g,0.5mmol），Pd(PPh₃)₄（57.8mg,0.05mmol）和碳酸钾（0.17g,1.25mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（4.0mL）和纯水（1.0mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯（50mL）稀释反应液后，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到淡黄色固体0.26g,产率：55%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:477.2[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.62(m,m,6H),7.48-7.47,7.46-7.45(m,m,4H),5.99,5.97(d,d,1H),5.32,5.30(d,d,1H),4.89-4.82(m,2H),4.13-4.04(m,2H),3.65(s,3H),3.63(s,3H),3.45-3.38(m,1H),3.37-3.31(m,1H),2.77-2.75(m,4H),2.46-2.36(m,2H),2.22-2.09(m,1H),2.00-1.98,1.97-1.94,1.93-1.91(m,m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.73-1.52(m,4H),1.50-1.32(m,5H),1.28-1.18(m,2H),1.12-1.02(m,1H),0.98-0.82(m,14H),0.51-0.46(m,2H)ppm。

实施例13

合成路线：

步骤1）化合物13-2的合成

将化合物13-1（10.68g,46.6mmol）溶于THF（100mL）中，0℃氮气保护下，缓慢滴入硼烷（100mL,1M in THF），滴毕，恒温反应3.0小时。反应完全后，用甲醇（80mL）淬灭反应，浓缩反应液后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=4/1）得到无色油状物7.52g，产率：75%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.20-4.11(m,1H),3.91-3.85(m,2H),3.72-3.65(m,1H),3.34-3.26(m,1H),2.69(brs,1H),2.43-2.33(m,1H),1.52-1.48(m,1H),1.45(s,9H),1.35-1.04(m,3H),0.94-0.80(m,1H)ppm。

步骤2）化合物13-3的合成

将化合物13-2（7.49g,34.8mmol）溶于DCM（250mL）中，0℃下，将戴斯-马丁（20.7g,48.8mmol）氧化剂分批加入反应瓶中，加完后，室温反应2.0小时。反应完全后，向反应液中加入水（250mL），过滤，滤液分层后，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/1）得到无色油状物3.71g，产率：50%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.69-9.66(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.04-2.94(m,1H),1.93-1.71(m,2H),1.44(s,9H),1.29-1.05(m,4H)ppm。

步骤3）化合物13-4的合成

将化合物13-3（3.75g,17.6mmol）和氨水（13.0mL）溶于甲醇（30mL）中，0℃下，缓慢滴入乙二醛（40%,8.0mL）的水溶液，滴毕，室温反应过夜。反应完全后，浓缩反应液后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/1）得到白色固体1.99g，产率：45%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:252.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.99(s,2H),4.91-4.84(m,1H),4.06-3.98(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.86-1.74(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.63-1.52(m,1H),1.50(s,9H),1.25-1.03(m,2H)ppm。

步骤4）化合物13-5的合成

将化合物13-4（2.11g,8.4mmol）溶于DCM（60mL）中，0℃下，将N-碘代丁二酰亚胺（3.8g,16.8mmol）分批加入反应瓶中，加完后，恒温反应1.5小时。反应完全后，反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/1）得到白色固体2.66g，产率：63%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:504.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.69-4.63(m,1H),4.62-4.18(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.21-2.12(m,1H),1.85-1.72(m,2H),1.64-1.52(m,1H),1.50(s,9H),1.25-1.06(m,2H)ppm。

步骤5）化合物13-6的合成

将化合物13-5（1.64g,3.27mmol）悬浮于乙醇和水（v/v=3/7）的混合溶剂（50mL）中，将亚硫酸钠（3.7g,29mmol）加入混合液中回流17小时。反应完全后，除去乙醇，剩余物加入水（50mL），水相用EtOAc（50mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/2）得到白色固体0.99g，产率：80.5%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:378.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.34(s,1H),4.75-4.68(m,1H),4.06-3.99(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.16-2.07(m,1H),1.86-1.69(m,2H),1.64-1.53(m,1H),1.50(s,9H),1.25-1.02(m,2H)ppm。

步骤6）化合物13-7的合成

将化合物13-1（3.96g,17.28mmol）和化合物13-7-0（5.82g,19.81mmol）溶于CH₃CN（60mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（3.4mL,20.67mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，用冰水（50mL）淬灭反应，水层用DCM（50mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=5/1）得到白色固体4.67g，产率：61%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:445.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.90-7.89,7.88-7.87(dd,dd,1H),7.84,7.82,7.80(d,dd,d,1H),7.69-7.68,7.67-7.66(q,q,1H),5.26(s,2H),4.79-4.74(m,1H),3.96-3.89(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.15-2.06(m,2H),1.42(s,9H),1.27-1.02(m,4H)ppm。

步骤7）化合物13-8的合成

将化合物13-7（4.71g,10.64mmol）和醋酸铵（16.4g,212.73mmol）悬浮于甲苯（50mL）中，110℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（50mL）淬灭反应，水层用EtOAc（100mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=8/1）得到产物2.25g，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:425.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.61(s,1H),7.59,7.57,7.55(d,dd,d,1H),7.22,7.20(d,d,1H),7.11,7.09(dd,dd,1H),4.85-4.79(m,1H),4.28-4.20(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.12-2.03(m,1H),1.87-1.74(m,1H),1.72-1.53(m,2H),1.50(s,9H),1.25-1.02(m,2H)ppm。

步骤8）化合物13-9的合成

将化合物13-8（2.2g,5.2mmol），化合物1-12-2（1.59g,6.25mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（0.43g,0.52mmol）和KOAc（1.54g,15.63mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（30mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（200mL）稀释反应液后，硅藻土过滤，滤液分别用水（50mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到产物2.08g，产率：85%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:472.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.79,7.77,7.75(d,dd,d,1H),7.52,7.50(d,d,1H),7.26(s,1H),6.95-6.94,6.92-6.91(dd,dd,1H),4.85-4.79(m,1H),4.28-4.20(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.12-2.03(m,1H),1.87-1.74(m,1H),1.72-1.53(m,2H),1.50(s,9H),1.32,1.29(q,q,12H),1.25-1.02(m,2H)ppm。

步骤9）化合物13-10的合成

将化合物13-9（1.23g,2.62mmol），化合物1-8（0.88g,2.62mmol），Pd(PPh₃)₄（0.15g,0.13mmol）和碳酸钾（0.90g,6.55mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（12mL）和纯水（3.0mL），90℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，反应液加入EtOAc（100mL）稀释后，分别用水（50mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=150/1）得到淡黄色固体0.94g，产率：60%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:601.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.60(s,1H),7.56,7.54(d,d,1H),7.46,7.45,7.44,7.43(d,d,d,d,1H),7.14-7.13,7.11(dd,dd,1H),4.85-4.79(m,1H),4.28-4.20(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.85-2.81(m,2H),2.76-2.72(m,2H),2.12-2.03(m,1H),1.87-1.52(m,11H),1.50(s,9H),1.28-1.06(m,2H)ppm。

步骤10）化合物13-11的合成

将化合物13-10（0.96g,1.61mmol），化合物1-12-2（0.45g,1.77mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（80mg,0.096mmol）和KOAc（0.4g,4.02mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（10mL），90℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯（100mL）稀释反应液后，硅藻土过滤。滤液分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/1）得到淡黄色固体0.73g，产率：70%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:648.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.62,7.60(d,d,1H),7.59(s,1H),7.18-7.12(m,2H),4.85-4.79(m,1H),4.28-4.20(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.81-2.77(m,2H),2.66-2.63(m,2H),2.12-2.03(m,1H),1.87-1.53(m,9H),1.50(s,9H),1.49-1.42(m,2H),1.33,1.30(q,q,12H),1.25-1.20(m,2H)ppm。

步骤11）化合物13-12的合成

将化合物13-6（0.16g,0.42mmol），化合物13-11（0.27g,0.42mmol），四三苯基磷钯（25mg,0.02mmol）和碳酸钾（0.15g,1.12mmol）悬浮于的EtOH/H₂O（v/v=3/1）混合溶剂（8.0mL）中，氮气保护下，90℃反应6.0小时。反应完全后，加入乙酸乙酯（50mL）稀释反应液后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/EtOH(v/v)=80/1）得到淡黄色固体0.21g，产率：65%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:771.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.60(s,1H),7.56,7.55,7.54,7.53(d,d,d,d,1H),7.52,7.49(d,d,1H),7.51(s,1H),7.14-7.13,7.11(dd,dd,1H),4.86-4.79(m,2H),4.28-4.20(m,2H),2.97-2.87(m,4H),2.75-2.72(m,2H),2.12-1.94(m,2H),1.88-1.74(m,2H),1.72-1.51(m,8H),1.50(s,18H),1.48-1.38(m,2H),1.27-1.02(m,6H)ppm。

步骤12）化合物13-13的合成

将化合物13-12（0.39g,0.51mmol）溶于乙酸乙酯（4.0mL）中，滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液（3.0mL,4M），滴毕，室温反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入EtOAc（10mL）打浆后，过滤得到淡黄色粉末状固体0.33g，产率：90%。直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:571.7[M+H]⁺。

步骤13）化合物13-14的合成

将化合物13-13（0.21g,0.29mmol），化合物6-5-2（96mg,0.65mmol），EDCI（0.12g,0.65mmol）和HOAT（80mg,0.59mmol）悬浮于DCM（5.0mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.41mL,2.32mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，加入DCM（20mL）稀释反应液，分别用氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=60/1）得到淡黄色固体0.13g，产率：56%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:415.2[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.60(s,1H),7.56,7.55,7.54,7.53(d,d,d,d,1H),7.52,7.49(d,d,1H),7.43(s,1H),7.14-7.13,7.11(dd,dd,1H),5.44,5.42(m,m,2H),4.99-4.90(m,2H),4.72-7.65(m,2H),3.87-3.81(m,2H),3.64(s,6H),2.96-2.92(m,2H),2.89-2.80(m,2H),2.75-2.72(m,2H),2.26-2.18(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.84-1.51(m,10H),1.49-1.39(m,2H),1.35,1.33(d,d,6H),1.27-1.14(m,4H),1.12-0.99(m,2H)ppm。

实施例14

合成路线：

步骤1）化合物14-2的合成

将化合物1-8（0.63g,1.88mmol），化合物14-1（0.63g,1.88mmol），四三苯基磷钯（0.22g,0.188mmol）和碳酸钾（0.78g,5.64mmol）悬浮于DME/H₂O（v/v=3/1）的混合溶剂（12mL）中，氮气保护下，90℃反应3.0小时。反应完全后，加入EtOAc（40mL）稀释反应液，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到淡黄色固体0.43g，产率：50%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.14-8.13(m,1H),7.98-7.97(m,1H),7.87-7.86,7.85-7.84(m,m,1H),7.83,7.81(m,m,1H),7.74,7.72(m,m,1H),7.55,7.53(m,m,1H),2.85-2.82(m,2H),2.74-2.71(m,2H),1.75-1.54(m,4H),1.53-1.43(m,2H),1.31-1.21(m,2H)ppm。

步骤2）化合物14-3的合成

将化合物14-2（0.46g,1.0mmol），化合物1-12-2（0.26g,1.02mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（81.6mg,0.1mmol）和KOAc（0.25g,2.5mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（3.0mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（30mL）稀释反应液后，硅藻土过滤，滤液分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到产物278mg，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:557.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.28,8.25(m,m,1H),8.23-8.22(m,1H),8.10-7.99,7.98-7.97(m,m,1H),7.85,7.83(m,m,1H),7.57-7.56(m,1H),7.18-7.17,7.16-7.15(m,m,1H),2.81-2.78(m,2H),2.64-2.61(m,2H),1.74-1.54(m,6H),1.52-1.41(m,2H),1.33-1.32,1.30-1.29(m,m,24H)ppm。

步骤3）化合物14-4的合成

将化合物14-3（0.56g,1.0mmol），化合物2-7（0.88g,2.1mmol），四三苯基磷钯（0.12g,0.1mmol）和碳酸钾（0.35g,2.5mmol）悬浮于EtOH/H₂O（v/v=3/1）的混合溶剂（12mL）中，氮气保护下，90℃反应6.0小时。反应完全后，加入EtOAc（50mL）稀释反应液后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（DCM/EtOH(v/v)=50/1）得到淡黄色固体0.36g，产率：40.5%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:445.2[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.33-8.32(m,1H),8.14-8.13(m,1H),8.01-8.00,7.99-7.98(m,m,1H),7.93,7.90(m,m,1H),7.84(m,2H),7.60(s,1H),7.40(s,1H),6.08,6.05(d,d,1H),5.46,5.44(d,d,1H),5.43-5.36(m,2H),4.41-4.36(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.78(m,2H),3.66(s,3H),3.65(s,3H),3.64-3.61(m,2H),3.03-3.00(m,2H),2.96-2.93(m,2H),2.32-1.92(m,10H),1.73-1.52(m,4H),1.49-1.39(m,2H),1.27-1.17(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.97,0.95(m,m,3H),0.94,0.91(m,m,3H),0.90.0.89(m,m,3H)ppm。

实施例15

合成路线：

步骤1）化合物15-2的合成

将化合物15-1（2.0g,15.3mmol）溶于MeOH（20mL）中，0℃下缓慢滴入二氯亚砜（3.4mL,46.9mmol），滴毕，80℃反应3.5小时。反应完全后，浓缩反应液得到白色固体2.76g，产率：99.5%，直接用于下一步反应。

¹H NMR(400Hz,CDCl₃):δ3.68(s,3H),3.58(t,1H),3.56(s,1H),3.32(m,1H),3.02(m,1H),2.77(m,1H),2.52(s,1H),2.21(m,1H),1.96(m,1H)ppm。

步骤2）化合物15-3的合成

将化合物15-2（3.1g,17.1mmol）一次性加入到剧烈搅拌的氯甲酸苄酯（3.7mL,26.3mmol）与碳酸钾（10.6g,76.7mmol）的THF/H₂O（20mL/10mL）的混合液中，加完后，室温反应过夜。反应完全后，用稀盐酸（1M）调节反应液的pH值至3后，用EtOAc（50mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=4/1）得到淡黄色油状液体3.0g，产率：62.8%。

¹H NMR(400Hz,CDCl₃):δ7.47(d,2H,J=8.24Hz),7.38(d,2H,J=8.24Hz),7.24(m,1H),5.09(s,2H),4.18(t,1H),3.68(s,3H),3.63(m,1H),3.58(s,1H),3.38(m,1H),3.32(m,1H),2.21(m,1H),1.96(m,1H)ppm。

步骤3）化合物15-4的合成

将化合物15-3（1.0g,3.6mmol）溶于DCM（20mL）中，0℃下分批加入戴斯-马丁氧化剂（3.0g,7.1mmol），加完后，室温反应1.0小时。反应完全后，浓缩反应液经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=5/1）得到黄色油状液体0.79g，产率：79.5%。

¹H NMR(400Hz,CDCl₃):δ7.47(d,2H,J=8.24Hz),7.38(d,2H,J=8.24Hz),7.24(m,1H),5.09(s,2H),4.18(t,1H),3.68(s,3H),3.38(m,1H),3.32(m,1H),2.21(m,1H),1.96(m,1H)ppm。

步骤4）化合物15-5的合成

将化合物15-4（1.0g,3.6mmol）溶于甲苯（20mL）中，依次加入乙二醇（0.8mL,15.7mmol）与TsOH（0.14g,0.8mmol），加完后，回流过夜。反应完全后，用EtOAc（50mL）稀释反应液，分别用饱和碳酸氢钠溶液（30mL）和饱和氯化钠溶液（30mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=6/1）得到无色液体0.54g，产率：46.7%。

¹H NMR(400Hz,CDCl₃):δ7.47(d,2H,J=8.24Hz),7.38(d,2H,J=8.24Hz),7.24(m,1H),5.09(s,2H),4.18(t,1H),4.05(m,2H),3.95(m,2H),3.68(s,3H),3.38(m,1H),3.32(m,1H),2.21(m,1H),1.96(m,1H)ppm。

步骤5）化合物15-6的合成

将化合物15-5（0.58g,1.8mmol）溶于MeOH（10mL）中，加入催化量的Pd/C（0.5g），室温氢化反应过夜。反应完全后，过滤，滤液浓缩后得到产物0.33g，产率：98.9%。直接用于下一步反应。

¹H NMR(400Hz,CDCl₃):δ4.18(t,1H),4.05(m,2H),3.95(m,2H),3.68(s,3H),3.38(m,1H),3.32(m,1H),2.21(m,1H),1.96(m,1H)ppm。

步骤6）化合物15-7的合成

将化合物15-6（3.48g,18.6mmol），化合物1-11-2（3.26g,18.6mmol）与EDCI（7.1g,37mmol）悬浮于DCM（50mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（12.3mL,74.4mmol），滴毕，室温反应过夜。反应完全后，反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/1）得到淡黄色油状液体2.5g，产率：39.1%。

¹H NMR(400Hz,CDCl₃):δ9.80(s,1H),4.54(d,1H,J=7.25Hz),4.28(m,1H),4.06(m,4H),3.76(m,2H),3.50(s,3H),3.45(s,3H),2.71(m,2H),2.65(m,1H),0.87(m,3H),0.81(m,3H)ppm。

步骤7）化合物15-8的合成

将化合物15-7（0.9g,2.6mmol）溶于THF（5.0mL）中，加入LiOH（0.12g,5.0mmol）的水溶液（5.0mL），加完后，室温反应过夜。反应完全后，用稀盐酸（1M）调节反应液的pH值至2后，用EtOAc（50mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到白色固体0.85g，产率：99%，直接用于下一步反应。

¹H NMR(400Hz,CDCl₃):δ9.80(s,1H),4.54(d,1H,J=7.25Hz),4.28(m,1H),4.06(m,4H),3.76(m,2H),3.50(s,3H),2.71(m,2H),2.65(m,1H),0.87(m,3H),0.81(m,3H)ppm。

步骤8）化合物15-9的合成

将化合物15-8（1.78g,5.4mmol）与化合物3-1-0（1.64g,5.9mmol）溶于MeCN（30mL）中，0℃下缓慢滴入DIPEA（1.1mL,6.7mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，浓缩反应液后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/1）得到淡黄色固体2.76g，产率：97.3%。

¹H NMR(400Hz,CDCl₃):δ7.82-7.78(m,2H),7.67-7.64(m,2H),5.32,5.29(d,d,1H),5.22(s,2H),5.06-5.02(m,1H),4.36-4.31(m,1H),4.02-4.00(m,4H),3.81-3.77(m,1H),3.63(s,3H),3.56-3.51(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.18-2.06(m,1H),0.97-0.95(m,3H),0.91-0.89(m,3H)ppm。

步骤9）化合物15-10的合成

将化合物15-9（3.0g,5.7mmol）与醋酸铵（4.4g,57.1mmol）悬浮于二甲苯（20mL）中，130℃反应过夜。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（40mL）稀释反应液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到黄色固体2.6g，产率：89.9%。

¹H NMR(400Hz,CDCl₃):δ7.45-7.41(m,2H),7.29-7.26(m,3H),5.40-5.36(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.42-4.38(m,1H),3.98-3.92(m,5H),3.71-3.69(m,1H),3.63(s,3H),2.83-2.77(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.24-2.11(m,1H),0.97-0.95(m,3H),0.91-0.89(m,3H)ppm。

步骤10）化合物15-11的合成

将化合物15-10（4.0g,7.9mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（0.64g,0.8mmol），无水醋酸钾（1.94g,19.8mmol）和化合物1-12-2（3.11g,12.2mmol）置于反应瓶中，加入DME（50mL），氮气保护下，90℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（200mL）稀释反应液，分别用水（100mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/DCM(v/v)=4/1）得到白色固体4.15g，产率：94.7%。

¹H NMR(400Hz,CDCl₃):δ7.64-7.57(m,4H),7.22(s,1H),5.40-5.36(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.42-4.38(m,1H),3.98-3.96(m,5H),3.71-3.69,3.67-3.66(m,1H),3.63(s,3H),2.83-2.77(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.24-2.11(m,1H),1.35,1.32(m,m,12H),0.97-0.95(m,3H),0.91-0.89(m,3H)ppm。

步骤11）化合物15-12的合成

将化合物15-11（0.13g,0.234mmol），化合物1-8（78mg,0.234mmol），四三苯基磷钯（0.14g,0.12mmol）和碳酸钾（0.8g,5.85mmol）悬浮于DME/H₂O（v/v=3/1）的混合溶剂（4.0mL）中，氮气保护下，90℃反应3.0小时。反应完全后，加入EtOAc（20mL）稀释反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=100/1）得到淡黄色固体0.13g，产率：81%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:683.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.67-7.66,7.65-7.64(m,m,2H),7.51-7.50,7.49-7.48(m,m,2H),7.35(s,1H),6.07,6.05(d,d,1H),5.40-5.36(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.98-3.96,3.94-3.92(m,m,5H),3.71-3.69(m,1H),3.68-3.66(m,1H),3.65(s,3H),2.84-2.77(m,3H),2.75-2.72(m,2H),2.45-2.39(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.75-1.54(m,4H),1.53-1.43(m,2H),1.31-1.21(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.94,0.91(m,m,3H)ppm。

步骤12）化合物15-13的合成

将化合物15-12（0.34g,0.5mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（20.4mg,0.025mmol），无水醋酸钾（0.12g,1.25mmol）和化合物1-12-2（0.15g,0.6mmol）置于反应瓶中，加入DMF（2.0mL），氮气保护下，90℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（20mL）稀释反应液后，分别用水（10mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到淡黄色固体0.24g，产率：66%。

¹H NMR(400Hz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.35(s,1H),7.23-7.22,7.21-7.20(m,m,2H),6.08,6.05(d,d,1H),5.40-5.36(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.98-3.96,3.94-3.92(m,m,5H),3.71-3.69(m,1H),3.65(s,3H),2.83-2.77(m,3H),2.66-2.63(m,2H),2.45-2.39(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.74-1.54(m,6H),1.52-1.41(m,2H),1.33,1.30(q,q,12H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。

步骤13）化合物15-14的合成

将化合物15-13（0.15g,0.2mmol），化合物2-7（84mg,0.2mmol），四三苯基磷钯（12mg,0.01mmol）和碳酸钾（69mg,0.5mmol）悬浮于EtOH/H₂O（v/v=3/1）的混合溶剂（4.0mL）中，氮气保护下，90℃反应3.0小时。反应完全后，加入EtOAc（20mL）稀释反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，

浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到淡黄色固体98.6mg，产率：55%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:449.2[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.61-7.60,7.58-7.57(m,m,2H),7.40(s,1H),7.35(s,1H),6.07,6.05(d,d,1H),5.44-5.36(m,2H),5.32,5.29(d,d,1H),4.41-4.37(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.98-3.96,3.94-3.92(m,m,5H),3.86-3.80(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.65(s,3H),3.63(s,3H),2.95-2.92(m,2H),2.83-2.73(m,3H),2.45-2.39(m,1H),2.32-2.04(m,6H),2.03-1.92(m,1H),1.73-1.52(m,4H),1.49-1.39(m,2H),1.27-1.17(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.97,0.95(m,m,3H),0.94,0.92(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。

实施例16

合成路线：

步骤1）化合物16-1的合成

0℃下，将DIPEA（1.95mL,11.8mmol）加入到化合物12-6（2.43g,10.7mmol）与化合物HATU（4.88g,12.84mmol）的THF（25mL）溶液中，恒温反应0.5小时后，分批加入化合物1-7-2（2.21g,11.9mmol），加完后，室温反应4.0小时。反应完全后，加入水（50mL）淬灭反应，除去THF，水层用EtOAc（50mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后将剩余物溶于冰乙酸（20mL）中，40℃反应过夜。反应完全后，除去冰乙酸，剩余物溶于EtOAc（100mL）中，用碳酸钠溶液（50mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到产物2.02g，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:378.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.67(dd,1H),7.22,7.20(d,d,1H),7.19,7.17(d,d,1H),5.03-5.00(m,1H),3.31-3.24(m,1H),2.56-2.49(m,1H),2.12-2.07(m,1H),1.53-1.48(m,1H),1.46(s,9H),1.42-1.38(m,1H),1.00-0.97(m,1H)ppm。

步骤2）化合物16-2的合成

将化合物16-1（1.03g,2.74mmol）溶于EtOAc（5.0mL），0℃下滴入氯化氢的乙酸乙酯溶液（6.0mL,4M）后，室温反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入EtOAc（10mL）搅拌打浆，过滤后得到淡黄色固体0.82g，产率：85.5%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:278.2[M+H]⁺。

步骤3）化合物16-3的合成

将化合物16-2（0.66g,1.88mmol），化合物1-11-2（0.49g,2.82mmol）和EDCI（0.54g,2.82mmol）悬浮于DCM（10mL），0℃下，缓慢滴入DIPEA（1.86mL,11.28mmol）后，室温反应3.0小时。反应完全后，加入DCM（50mL）稀释反应液，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到固体0.69g，产率：85%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:435.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.67(dd,1H),7.22,7.20(d,d,1H),7.19,7.17(d,d,1H),5.32,5.30(d,d,1H),5.16-5.12(m,1H),4.13-4.08(m,1H),3.63(s,3H),3.42-3.36(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.21-2.09(m,2H),1.53-1.45(m,1H),0.97-0.89(m,7H),0.50-0.46(m,1H)ppm。

步骤4）化合物16-4的合成

将化合物16-3（3.08g,7.1mmol），化合物1-12-2（2.72g,10.7mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（0.0.57g,0.7mmol）和KOAc（2.09g,21.3mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（30mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（200mL）稀释反应液，硅藻土过滤，滤液分别用水（50mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到米黄色固体2.22g，产率：65%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:483.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.82(dd,1H),7.65,7.63(d,d,1H),7.45,7.42(d,d,1H),5.32,5.30(d,d,1H),5.16-5.12(m,1H),4.13-4.08(m,1H),3.63(s,3H),3.42-3.36(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.22-2.09(m,2H),1.53-1.45(m,1H),1.32,1.29(m,12H),0.97-0.89(m,7H),0.50-0.46(m,1H)ppm。

步骤5）化合物16-5的合成

将化合物16-4（0.24g,0.5mmol），化合物12-12（0.32g,0.5mmol），Pd(PPh₃)₄（58mg,0.05mmol）和碳酸钾（0.17g,1.25mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（6mL）和纯水（2mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（40mL）稀释反应液后，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到淡黄色固体0.23g，产率：50.4%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:457.2[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.80,7.78(d,d,1H),7.66-7.65,7.64-7.62(m,m,2H),7.61(s,1H),7.59(q,1H),7.57,7.55(d,d,1H),7.48-7.47,7.46-7.45(m,m,2H),5.32,5.29(d,d,2H),5.14-5.10(m,1H),4.89-4.85(m,1H),4.13-4.04(m,2H),3.63(s,6H),3.45-3.36(m,2H),2.79-2.76(m,2H),2.74-2.71(m,2H),2.62-2.55(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.2-2.09(m,3H),2.00-1.98,1.97-1.94(m,m,1H),1.73-1.36(m,8H),1.28-1.18(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90-0.92(m,2H),0.91,0.89(m,m,6H),0.50-0.46(m,2H)ppm。

实施例17

合成路线：

步骤1）化合物17-1的合成

将化合物11-4（0.24g,0.5mmol），化合物3-6（0.31g,0.5mmol），Pd(PPh₃)₄（58mg,0.05mmol）和碳酸钾（0.17g,1.25mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入EtOH（6mL）和纯水（2mL），90℃反应6.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（40mL）稀释反应液后，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到淡黄色固体0.22g，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:446.7[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.90(m,1H),7.66-7.65,7.64-7.62(m,m,2H),7.59(s,1H),7.58-7.57(m,1H),7.48-7.47,7.46(m,m,2H),7.45-7.44,7.43-7.42(m,m,1H),7.37-7.36,7.35-7.34(m,m,1H),7.21,7.19,7.17(m,m,m,1H),5.46,5.44(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.62-4.57(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.66(s,3H),3.65-3.64(m,1H),3.63(s,3H),3.47-3.35(m,2H),2.79-2.74(m,4H),2.30-1.85(m,10H),1.72-1.52(m,4H),1.50-1.39(m,2H),1.28-1.18(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。

实施例18

合成路线：

步骤1）化合物18-2的合成

将NBS（2.16g,12mmol）与化合物18-1（2.51g,10mmol）溶于CCl₄（20mL）中，0℃下，缓慢滴入过氧化二苯甲酰（0.24g,1.0mmol），滴毕，室温搅拌15分钟后，回流7.0小时。反应完全后，除去CCl₄，剩余物用EtOAc（100mL）溶解，分别用水（50mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗产物3.2g，直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:330.8[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.18-8.17(m,1H),7.79(m,1H),4.66-4.65(m,2H)ppm。

步骤2）化合物18-3的合成

将NaH（60%,3.13g,78mmol）悬浮于DMF（100mL）中，缓慢滴入丙二酸二乙酯（12.54g,78mmol），滴毕，100℃反应40分钟后降至室温反应。加入化合物18-2（11.74g,35.60mmol），加毕，室温反应30分钟后，75℃反应1.0小时。反应完全后，用饱和氯化铵溶液（50mL）淬灭反应，加入EtOAc（150mL），分出有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产物13.0g，直接用于下一步反应。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.14(m,1H),7.75(m,1H),4.18-4.13(q,4H),3.83-3.80(m,1H),3.55-3.54,3.53-3.52(m,m,2H),1.23-1.19(t,6H)ppm。

步骤3）化合物18-4的合成

将化合物18-3（13g）溶于DMSO（100mL）中，室温下，缓慢加入NaCl（4.10g,70mmol）和水（0.64g,35.6mmol），加完后，100℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（200mL）稀释反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=20/1）得到产物8.5g。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.08-8.07(m,1H),7.75(m,1H),4.08-4.03(q,2H),2.98-2.97,2.96,2.94(m,m,m,2H),2.75,2.74,2.72(d,d,d,2H),1.22-1.19(t,3H)ppm。

步骤4）化合物18-5的合成

将化合物18-4（3.37g,10mmol）溶于甲醇（20mL）中，0℃下滴入NaOH水溶液（0.8g,20mL），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，用稀盐酸（1M）调pH至5，除去甲醇，水层以稀盐酸（1M）调pH至2，用EtOAc（50mL×3）萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到白色固体2.78g，产率：90%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:309.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.32(brs,1H),8.08-8.07(m,1H),7.78(m,1H),3.02-3.01,3.00-2.99,2.98-2.97(m,m,m,2H),2.88,2.86,2.84(d,d,d,2H)ppm。

步骤5）化合物18-6的合成

-10℃下，将草酰氯（0.93mL,11mmol）缓慢滴入化合物18-5（3.09g,10mmol）和DMF（0.05mL）的DCM溶液（40mL）中，滴毕，室温反应1.0小时后，无需处理待用。

-15℃下，将新制备的上述化合物（3.27g,10mmol）缓慢滴入AlCl₃（1.73g,13mmol）的DCM（30mL）悬浮液中，滴毕，恒温反应2.0小时。反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，将有机层分出，水层用DCM（30mL×3）萃取，合并有机相，分别用清水和饱和碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=10/1）得到淡黄色粉末2.33g，产率：80.5%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:292.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.38(s,1H),3.22-3.20(m,2H),2.80-2.78(m,2H)ppm。

步骤6）化合物18-7的合成

-5℃下，将氢氧化钠（1.6g,40mmol）水溶液（1.6mL）缓慢滴入化合物18-6（2.91g,10mmol），1,4-二溴丁烷（1.31mL,11mmol）与TEBAC（0.46g,2.0mmol）的DMSO（30mL）悬浊液中，60℃反应8.0小时。反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水（100mL）中，析出固体。过滤，固体用EtOAc（50mL）溶解，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=10/1）得到产物2.59g，产率：75%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:346.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.38(s,1H),3.07-3.06(q,2H),2.03-1.91(m,2H),1.82-1.62(m,4H),1.34-1.24(m,2H)ppm。

步骤7）化合物18-8的合成

-5℃下，将CF₃COOH（9.0mL,120mmol）缓慢滴入化合物18-7（3.45g,10mmol），NH₄F（1.11g,30mmol）与Et₃SiH（4.79mL,30mmol）的悬浊液中，滴毕，50℃反应15小时。反应完全后，除去三氟乙酸，剩余物用EtOAc（100mL）溶解，分别用碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=20/1）得到产物2.81g，产率：85%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:332.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.08(dd,1H),3.23-3.20(m,2H),3.04-3.01(m,2H),1.77-1.45(m,8H)ppm。

步骤8）化合物18-9的合成

将化合物18-8（0.33g,1.0mmol），化合物1-13（0.99g,2.1mmol），化合物Pd(PPh₃)₄（0.12g,0.1mmol）与碳酸钾（0.35g,2.5mmol）溶于DME（8mL）和水（2mL）中，氮气保护下，90℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（50mL）稀释反应液后，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到产物0.43g，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:858.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.70-8.69(dd,1H),7.87-7.86(q,1H),7.76,7.73(d,d,1H),7.66,7.64(d,d,1H),7.62-7.61(q,1H),7.57,7.55(d,d,1H),7.53,7.51(d,d,1H),6.08,6.05(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.24-5.20(m,2H),4.40-4.32(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.68-3.66(m,2H),3.65(s,3H),3.63(s,3H),3.14-3.11(m,2H),2.94-2.91(m,2H),2.38-2.10(m,8H),2.01-1.86(m,2H),1.71-1.51(m,6H),1.49-1.39(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.97,0.95(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。

实施例19

合成路线：

步骤1）化合物19-1的合成

将化合物8-1（1.12g,4.88mmol）溶于THF（10mL）中，0℃下，缓慢滴入硼烷（7.3mL,1M in THF），滴毕，室温反应2.0小时。反应完全后，用甲醇（4.0mL）淬灭反应，除去THF，剩余物用DCM（50mL）溶解，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/1）得到无色浆状物1.05g，产率：100%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:216.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.02(s,1H),3.99-3.87(m,1H),3.75-3.68(m,1H),3.66(dd,1H,J=11.6Hz,2.0Hz),3.57(dd,1H,J=11.6Hz,7.4Hz),2.76(t,1H,J=10.5Hz),2.19-2.06(m,2H),1.46(s,9H),1.01(d,3H,J=6.2Hz)ppm。

步骤2）化合物19-3的合成

将化合物19-1（1.0g,4.64mmol）溶于DCM（12mL）中，0℃下，分别加入TCCA（1.08g,4.64mmol）和TEMPO（64mg,0.46mmol）的DCM（5.0mL）溶液，加毕，恒温反应1.0小时后，室温反应1.0小时。反应完全后，过滤除去固体，滤液用饱和亚硫酸钠溶液（30mL×3）洗涤，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到化合物19-2为无色浆状物。

将化合物19-2溶于氨甲醇溶液（10mL,7M），0℃下反应0.5小时后，室温继续反应1.0小时，再次降温至0℃后，缓慢滴入乙二醛的水溶液（1.2mL,40%），滴毕，室温反应24小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物用DCM（100mL）溶解，分别用水（30mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=100/1）得到淡黄色固体0.51g，产率：44%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:252.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.97(s,2H),4.90(t,1H,J=8.0Hz),3.76(dd,1H,J=10Hz,7.2Hz),2.83(t,1H,J=8.0Hz),2.64-2.33(m,2H),2.32-2.12(m,1H),1.47(s,9H),1.09(d,3H,J=6.4Hz)ppm。

步骤3）化合物19-4的合成

将化合物19-3（0.51g,2.03mmol）溶于DCM（10mL）中，0℃下，加入NIS（1.0g,4.46mmol），加完后，恒温反应2.0小时。反应完全后，过滤除去固体，滤液用饱和亚硫酸钠溶液（30mL×3）洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到黄色固体0.92g，产率：90%。直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:504.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.85(t,1H,J=8.0Hz),3.75(dd,1H,J=10Hz,7.2Hz),2.84(t,1H,J=10Hz),2.52-2.29(m,2H),2.21(d,1H,J=6.6Hz),1.48(s,9H),1.08(d,3H,J=6.4Hz)ppm。

步骤4）化合物19-5的合成

将化合物19-4（0.91g,1.8mmol）溶于乙醇（10mL）中，加入亚硫酸钠（2.0g,16mmol）和水（10mL），90℃反应30小时。反应完全后，过滤除去固体，浓缩滤液，剩余物加入DCM（50mL）溶解后，分别用水（20mL×2）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=6/1）得到白色固体0.41g，产率：60%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:378.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.04(s,1H),4.85(t,1H,J=8.4Hz),3.75(dd,1H,J=10.3Hz,7.3Hz),2.82(t,1H,J=10.4Hz),2.58-2.36(m,2H),2.29-2.11(m,1H),1.08(d,3H,J=6.4Hz)ppm。

步骤5）化合物19-6的合成

将化合物19-5（0.63g,1.66mmol），化合物1-12-2（0.46g,1.82mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（68mg,0.083mmol）与KOAc（0.41g,4.14mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（5.0mL），90℃反应2.0小时。反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯（40mL）稀释反应液后，硅藻土过滤，滤液分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到淡黄色固体0.53g，产率：85%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:378.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.69(s,1H),4.90-4.85(m,1H),3.75-3.68(m,1H),3.04-2.97(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.33-2.20(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.41(s,9H),1.38,1.36(m,m,12H),0.96-0.93(m,3H)ppm。

步骤6）化合物19-7的合成

将化合物8-4（0.75g,1.66mmol），化合物18-8（0.55g,1.66mmol），Pd(PPh₃)₄（96mg,0.083mmol）和碳酸钾（0.57g,4.14mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入EtOH（5mL）和纯水（1.0mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（50mL）稀释反应液后，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/3）得到淡黄色固体0.48g，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:578.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.58(s,1H),7.92-7.91,7.90-7.89(m,m,2H),7.75,7.73-7.72(m,m,2H),7.59(s,1H),4.89-4.84(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.25-3.22(m,2H),3.09-3.02(m,1H),2.82-2.79(m,2H),2.33-2.16(m,2H),1.74-1.53(m,7H),1.52-1.43(m,2H),1.41(s,9H),0.96-0.93(m,3H)ppm。

步骤7）化合物19-8的合成

将化合物19-7（0.33g,0.58mmol），化合物19-6（0.22g,0.58mmol），Pd(PPh₃)₄（35mg,0.03mmol）和碳酸钾（0.08g,1.4mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入EtOH（8.0mL）和纯水（2.0mL），90℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（40mL）稀释反应液后，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=80/1）得到淡黄色固体0.19g，产率：45%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:748.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.44(s,1H),7.91-7.90,7.89-7.88(m,m,2H),7.75,7.73-7.72(m,m,2H),7.67(s,1H),7.59(s,1H),5.22-5.17(m,1H),4.89-4.84(m,1H),3.80-3.73(m,2H),3.18-3.15(m,2H),3.09-3.02(m,2H),2.86-2.83(m,2H),2.35-2.16(m,4H),1.76-1.51(m,8H),1.46-1.42(m,2H),1.41(s,18H),0.96-0.93(m,6H)ppm。

步骤8）化合物19-9的合成

将化合物19-8（0.3g,0.4mmol）溶于EtOAc（4.0mL）中，缓慢滴入氯化氢的乙酸乙酯溶液（3.0mL,4M），滴毕，室温反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯（10mL）打浆后，过滤得到淡黄色固体0.25g，产率：90%。直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:548.5[M+H]⁺。

步骤9）化合物19-10的合成

将化合物19-9（0.22g,0.31mmol），化合物1-11-2（0.12g,0.68mmol），EDCI（0.13g,0.68mmol）以及HOAT（85mg,0.62mmol）悬浮于DCM（10mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.51mL,3.1mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，加入DCM（20mL）稀释反应液，分别用氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到淡黄色固体0.15g，产率：55%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:862.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.44(s,1H),7.91-7.90,7.89-7.88(m,m,2H),7.75,7.73-7.72(m,m,2H),7.59(s,1H),7.57(s,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.48-5.43(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.07-5.02(m,1H),4.42-4.41,4.40-4.39,4.38-4.37(m,m,m,1H),4.31-4.27(m,1H),3.92-3.85(m,2H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),3.61-3.54(m,2H),3.18-3.15(m,2H),2.86-2.83(m,2H),2.38-2.09(m,6H),1.73-1.51(m,8H),1.48-1.38(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.97,0.95(m,m,3H),0.94-0.89(m,12H)ppm。

实施例20

合成路线：

步骤1）化合物20-1的合成

将化合物18-8（0.16g,0.5mmol），化合物3-5（0.25g,0.5mmol），Pd(PPh₃)₄（58mg,0.05mmol）和碳酸钾（0.17g,1.25mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（8.0mL）和纯水（2.0mL），90℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（40mL）稀释反应液后，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=100/1）得到淡黄色固体0.14g，产率：45%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:621.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.58(s,1H),7.92-7.91,7.90-7.89(m,m,2H),7.75,7.73-7.72(m,m,2H),7.59(s,1H),6.08,6.05(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.34-4.33,4.32-4.31,4.30(m,m,m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.66(m,1H),3.65(s,3H),3.25-3.22(m,2H),2.82-2.79(m,2H),2.30-2.16(m,3H),2.13-1.92(m,2H),1.73-1.54(m,6H),1.52-1.42(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。

步骤2）化合物20-2的合成

将化合物20-1（0.24g,0.39mmol），化合物2-9（0.15g,0.468mmol），PdCl₂(PPh₃)₂（14.1mg,0.02mmol），CuI（33mg,0.172mmol），PPh₃（0.23g,0.86mmol）加入到反应瓶中，氮气保护下，加入DMF（10mL），缓慢滴入三乙胺（5.0mL），滴毕，室温搅拌10分钟后，90℃反应10小时。反应完全后，硅藻土过滤，滤液中加入水（20mL），用EtOAc（20mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=60/1）得到产物0.1g，产率：30%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:429.7[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.78(s,1H),7.99-7.98,7.97-7.96(m,m,2H),7.76-7.75,7.73-7.72(m,m,2H),7.59(s,1H),7.56(s,1H),6.08,6.06(d,d,1H),5.51-5.47(m,1H),5.46,5.44(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.89-3.78(m,2H),3.73-3.67(m,2H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),3.17-3.14(m,2H),2.79-2.76(m,2H),2.32-1.92(m,10H),1.74-1.54(m,6H),1.51-1.41(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.97,0.95(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。

实施例21

合成路线：

步骤1）化合物21-2的合成

将PPh₃MeBr（5.05g,14.2mmol）悬浮于THF（50mL）中，-20℃下，缓慢滴入叔丁醇钾（14.9mL,14.9mmol,1.0M）THF溶液，滴毕，升温至-5℃反应30分钟后，加入化合物21-1（1.72g,7.07mmol），加完后，室温反应1.0小时。反应完全后，加入冰水（50mL）淬灭反应，除去THF，水层用EtOAc（50mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=5/1）得到淡黄色油状液体1.07g，产率：62.9%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:242.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ5.01(d,2H,J=10.8Hz),4.36(t,1H,J=11.2Hz),3.95(s,2H),3.64(s,3H),3.01(q,1H,J=14.6Hz),2.57-2.50(m,1H),1.38(s,9H)ppm。

步骤2）化合物21-3的合成

0℃下，将氯碘甲烷（6.6g,37.24mmol）缓慢滴加到二乙基锌（2.3g,18.6mmol）的甲苯（30mL）溶液中，滴毕，恒温反应45分钟，再缓慢滴入化合物21-2（1.5g,6.22mmol）的甲苯（15mL）溶液，滴毕，恒温反应18小时。反应完全后，加入饱和NH₄Cl溶液（20mL）淬灭反应，水层用EtOAc（25mL×3）萃取，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=10/1）得到白色液体0.58g，产率：36.5%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:156.2[M-Boc]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.47-4.33(m,1H),3.71(s,3H),3.29-3.37(m,2H),2.25-2.17(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.44,1.40(s,s,9H),0.62-0.50(m,4H)ppm。

步骤3）化合物21-4的合成

将化合物21-3（0.69g,2.7mmol）溶于EtOAc（6.0mL），加入氯化氢的乙酸乙酯溶液（5.0mL,4M）后，室温反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液后得到无色油状液体0.5g，产率：96.5%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:156.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ4.66-4.62(m,1H),4.45-4.44(m,1H),3.86(s,3H),3.61-3.60(m,1H),2.39-2.34(m,1H),2.19-2.14(m,1H),1.49-1.46(m,1H),1.19-1.16(m,1H),0.88-0.87(m,1H),0.81-0.79(m,1H)ppm。

步骤4）化合物21-5的合成

将化合物21-4（0.53g,2.77mmol），化合物1-11-2（0.73g,4.16mmol）和EDCI（1.06g,5.55mmol）悬浮于DCM（10mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（2.4mL,14.52mmol）后，室温反应3.0小时。反应完全后，加入DCM（20mL）稀释反应液，分别用氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/1）得到白色液体0.60g，产率：70%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:313.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.44-5.42(br,1H),4.71-4.68(m,1H),4.29-4.20(m,1H),3.73(s,3H),3.72-3.69(m,1H),3.67(s,3H),3.59-3.54(m,1H),2.20-2.15(m,1H),2.06-2.01(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.05-0.93(m,6H),0.66-0.61(m,4H)ppm。

步骤5）化合物21-6的合成

0℃下，将氢氧化锂（0.14g,3.2mmol）的水溶液（5mL）缓慢滴入化合物21-5（0.2g,0.64mmol）的THF溶液（5.0mL）中，滴毕，40℃反应12小时。反应完全后，除去THF，加入水（30mL），再用EtOAc（10mL×3）萃取，收集水相，用盐酸（10%）将溶液的pH值调至1，水层再用EtOAc萃取（25mL×3），合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到白色固体0.16g，产率：82.8%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:299.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.06(br,1H),5.76(br,1H),4.73-4.69(m,1H),4.23-4.18(m,1H),3.79(d,1H,J=9.7Hz),3.66(s,3H),3.49(d,1H,J=9.7Hz),2.26-2.18(m,1H),2.07-1.93(m,2H),1.00-0.94(m,6H),0.68-0.64(m,4H)ppm。

步骤6）化合物21-7的合成

将化合物3-1-0（0.31g,1.11mmol）与化合物21-6（0.3g,1.0mmol）溶于MeCN（10mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.21mL,1.27mmol），滴毕，室温反应2.0小时。反应完全后，向反应液中加入水（10mL），除去MeCN，剩余物用EtOAc（30mL）溶解，分别用氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/1）得到淡黄色固体0.37g，产率：66.7%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:495.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.82-7.78(m,2H),7.67-7.64(m,2H),5.32,5.29(br,br,1H),5.31(s,2H),4.72-4.70(m,1H),4.35-4.30(m,1H),3.67(s,3H),3.61-3.59(m,1H),3.55-3.49(m,1H),2.20-2.07(m,2H),1.83-1.76(m,1H),0.97,0.96(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H),0.52-0.39(m,4H)ppm。

步骤7）化合物21-8的合成

将化合物21-7（0.33g,0.67mmol）与NH₄OAc（1.04g,13.43mmol）悬浮于二甲苯（10mL）中，120℃下反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（20mL）淬灭反应，水层用EtOAc（20mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到黄色固体0.19g，产率：60%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:475.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.58(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.29-7.26(m,2H),5.46,5.44(br,br,1H),4.93-4.89(m,1H),4.41-4.37(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.67(s,3H),3.50-3.44(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.23-2.11(m,1H),2.05-1.97(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H),0.52-0.39(m,4H)ppm。

步骤8）化合物21-9的合成

将化合物21-8（0.19g,0.4mmol），化合物1-12-2（0.15g,0.6mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（33mg,0.04mmol）和KOAc（0.12g,1.19mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（5.0mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（50mL）稀释反应液，硅藻土过滤，滤液分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到米黄色固体0.16g，产率：80%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:523.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.64-7.57(m,4H),7.21(s,1H),5.46,5.44(br,br,1H),4.93-4.89(m,1H),4.42-4.37(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.66(s,3H),3.50-3.44(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.23-2.11(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.35(m,6H),1.32(m,6H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H),0.55-0.42(m,4H)ppm。

步骤9）化合物21-10的合成

将化合物18-8（0.17g,0.52mmol），化合物21-9（0.57g,1.10mmol），Pd(PPh₃)₄（60.29mg,0.052mmol）和碳酸钾（0.22g,1.57mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（6.0mL）和水（1.5mL），90℃反应3.0小时，反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯（30mL）稀释反应液后，分别用水（10mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/EtOH(v/v)=50/1）得到淡黄色固体0.25g，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:481.8[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.52-8.51(dd,1H),7.91-7.90,7.89-7.88(m,m,2H),7.75-7.74,7.73-7.72(m,m,2H),7.71,7.69-7.68(m,m,2H),7.60-7.59,7.58-7.57(m,m,4H),5.32,5.30(d,d,2H),4.93-4.89(m,2H),4.42-4.41,4.40-4.39,4.38-4.37(m,m,m,2H),3.72-3.66(m,2H),3.63(s,6H),3.50-3.44(m,2H),3.04-3.01(m,2H),2.85-2.81(m,2H),2.39-2.32(m,2H),2.23-2.11(m,2H),2.05-1.97(m,2H),1.71-1.50(m,6H),1.49-1.39(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H),0.55-0.42(m,8H)ppm。

实施例22

合成路线：

步骤1）化合物22-2的合成

将无水硫酸钠（3.48g,24.5mmol）加到（R）-1-苯乙胺（1.3mL,10.1mmol）的甲苯（15mL）溶液中，再缓慢滴加乙醛酸乙酯（1mL,10.1mmol）后，室温反应1.0小时。反应完全后，过滤，滤液浓缩后得到黄色液体1.9g，产率：91.8%。无需进一步纯化，直接用于下一步反应。

步骤2）化合物22-3的合成

将TFA（0.75mL,10.1mmol）加入到化合物22-2（2.0g,9.7mmol）的DMF（15mL）溶液中，搅拌10分钟后，再依次加入新蒸的1,3-环戊二烯（1.29g,19.5mmol）和两滴水，加完后，室温反应12小时。反应完全后，除去DMF，剩余物加入NaHCO₃溶液（10%,20mL），用Na₂CO₃将溶液的pH值调至8，再用石油醚（25mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=10/1）得到浅黄色液体2.38g，产率：90%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.35-7.17(m,5H),6.42(br,1H),6.28-6.26(br,1H),4.34-4.30(m,2H),3.82-3.78(m,2H),3.04-3.02(m,1H),2.90(br,1H),2.20(br,1H),2.13(m,1H),1.41(d,3H,J=6.6Hz),0.95(t,3H,J=7.2Hz)ppm。

步骤3）化合物22-4的合成

将Pd/C（0.2g）加入到化合物22-3（2.0g,7.37mmol）的甲醇（20mL）溶液中，在20个大气压H₂氛下，室温反应24小时。反应完全后，过滤除去Pd/C，滤液浓缩后得到黄色液体1.2g，产率：96.2%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:170.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.21-4.15(m,2H),3.55(br,1H),3.33(br,1H),2.63(br,1H),2.32(br,1H),1.64-1.60(m,2H),1.53-1.47(m,2H),1.42-1.36(m,2H),1.28(t,3H,J=7.1Hz)ppm。

步骤4）化合物22-5的合成

将化合物22-4(0.68g,4.02mmol），化合物1-11-2（1.06g,6.03mmol）和EDCI（1.54g,8.05mmol）悬浮于DCM（25mL），0℃下，缓慢滴入DIPEA（2.1mL,12.7mmol）后，室温反应过夜。反应完全后，加入水（30mL）淬灭反应，水层用DCM（35mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到白色固体0.74g，产率：56.4%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:327.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.44(br,1H),4.40(br,1H),4.33-4.30(m,1H),4.19-4.14(m,2H),4.02(br,1H),3.66(s,3H),2.74(br,1H),2.04(br,1H),1.91-1.88(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.56-1.54(m,1H),1.43-1.38(m,1H),1.26(t,3H,J=7.1Hz),1.07(d,3H,J=6.8Hz),0.97(d,3H,J=6.8Hz)ppm。

步骤5）化合物22-6的合成

0℃下，将一水合氢氧化锂（0.48g,11.35mmol）的水溶液（10mL）缓慢滴加到化合物22-5（0.74g,2.27mmol）的THF（25mL）溶液中，滴毕，40℃反应12小时。反应完全后，除去THF，剩余物加入水（20mL），水层用EtOAc（15mL×3）洗涤，分液后，水相用盐酸（10%）调节pH值至1，再用EtOAc（25mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到白色固体0.55g，产率：81.3%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:299.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ4.52(br,1H),4.20(d,1H,J=7.8Hz),3.93(br,1H),3.63(s,3H),2.73(br,1H),2.01-1.98(m,4H),1.85-1.75(m,2H),1.54-1.46(m,2H),1.05(d,3H,J=6.8Hz),0.98(d,3H,J=6.8Hz)ppm。

步骤6）化合物22-7的合成

将化合物3-1-0（0.31g,1.11mmol）与化合物22-6（0.3g,1.0mmol）溶于DCM（30mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.2mL,1.21mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，加入水（20mL），用EtOAc（30mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到淡黄色固体0.33g，产率：66.7%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:495.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75(d,2H,J=8.52Hz),7.68(d,2H,J=8.56Hz),5.45(d,1H,J=9.4Hz),5.24(d,1H,J=16.56Hz),4.55-4.59(m,1H),3.67(s,3H),3.57(m,1H),2.73-2.65(m,2H),2.27-2.19(m,1H),2.04(s,1H),1.84-1.77(m,2H),1.49-1.46(m,1H),1.27-1.24(m,1H),1.08-1.07(br,1H),1.05-1.03(m,1H),0.91-0.89(m,6H)ppm。

步骤7）化合物22-8的合成

将化合物22-7（0.33g,0.67mmol）和NH₄OAc（1.04g,13.43mmol）悬浮于甲苯（8.0mL）中，110℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（20mL）淬灭反应，水层用EtOAc（20mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到黄色固体188mg，产率：58.9%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:476.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.35(s,1H),7.64-7.62(d,2H,J=8.52Hz),7.55-7.45(d,2H,J=1.84Hz),7.16(s,1H),5.54-5.46(br,2H),4.57-4.53(m,1H),3.70(s,3H),3.58(m,1H),2.69(m,1H),2.54-2.48(m,1H),1.87-1.76(m,4H),1.47-1.45(m,2H),0.85-0.81(m,6H)ppm。

步骤8）化合物22-9的合成

将化合物22-8（0.19g,0.40mmol），化合物1-12-2（0.15g,0.59mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（33mg,0.039mmol）和KOAc（0.12g,1.19mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（5.0mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（50mL），硅藻土过滤，滤液分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到米黄色固体0.17g，产率：80.3%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:523.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.48(s,1H),7.81-7.75(m,4H),7.43-7.41(d,1H,J=8.0Hz),5.49-5.39(m,2H),4.58-4.53(m,2H),3.67(s,3H),3.57(m,1H),2.65(m,1H),2.54-2.47(m,1H),2.10-2.04(m,2H),1.83-1.79(m,1H),1.49-1.46(m,2H),1.38(s,12H),0.85-0.81(m,6H)ppm。

步骤9）化合物22-10的合成

将化合物22-9（1.37g,2.62mmol），化合物18-8（0.86g,2.62mmol），Pd(PPh₃)₄（0.12g,0.1mmol）和碳酸钾（0.9g,6.55mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（12mL）和纯水（3.0mL），90℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（100mL）稀释反应液后，分别用水（30mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=100/1）得到淡黄色固体0.84g,产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:646.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.58(s,1H),7.92-7.91,7.90-7.89(m,m,2H),7.76-7.75,7.74-7.73(m,m,2H),7.60(s,1H),5.32,5.30(d,d,1H),5.06-5.02(m,1H),4.80-4.75(m,1H),4.45,4.43,4.41(m,m,m,1H),3.63(s,3H),3.25-3.22(m,2H),2.82-2.79(m,2H),2.55-2.50(m,1H),2.22-2.10(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.83-1.78(m,1H),1.74-1.54(m,9H),1.52-1.37(m,3H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。

步骤10）化合物22-11的合成

将化合物22-6（0.58g,1.95mmol）与HATU（0.78g,2.06mmol）悬浮于THF（20mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.41mL,2.48mmol），滴毕，恒温反应0.5小时后，缓慢滴入化合物1-9-2（0.4g,2.15mmol）的THF（10mL）溶液，滴毕，室温反应2.0小时。反应完全后，除去THF，剩余物加入水（20mL），用EtOAc（30mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=4/1）得到棕色油状液体0.77g，产率：85%。

步骤11）化合物22-12的合成

将化合物22-11（1.34g,2.87mmol）溶于冰乙酸（20mL）中，40℃反应过夜。反应完全后，除去冰乙酸，剩余物用EtOAc（50mL）溶解，用碳酸钠溶液（50mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/1）得到棕色固体0.87g，产率：68%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:450.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.59-7.52(m,1H),7.32-7.21(m,2H),5.41-5.38(m,2H),4.35-4.32(m,1H),3.87-3.76(m,1H),3.70(s,3H),3.66-3.62(m,1H),2.67-2.65(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.85-1.73(m,4H),1.46-1.43(m,2H),0.88-0.84(m,6H)ppm。

步骤12）化合物22-13的合成

将化合物22-12（0.15g,0.33mmol），化合物1-12-2（0.13g,0.49mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（27mg,0.033mmol）和KOAc（97mg,0.99mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（5.0mL），90℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（40.0mL）稀释反应液，硅藻土过滤，滤液分别用水（30mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到米黄色固体90mg，产率：55.5%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:497.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.85-7.80(m,1H),7.72-7.68(m,2H),5.45-5.41(m,2H),4.56-4.48(m,1H),4.33-4.30(m,1H),3.86-3.84(m,1H),3.70(s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.87-1.76(m,1H),1.46-1.49(m,2H),1.35(s,12H),0.88-0.84(m,6H)ppm。

步骤13）化合物22-14的合成

将化合物22-13（50mg,0.1mmol），化合物22-10（65mg,0.1mmol），Pd(PPh₃)₄（12mg,0.01mmol）和碳酸钾（34.5mg,0.25mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（5.0mL）和纯水（1.0mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（25mL）稀释反应液后，分别用水（10mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到米黄色固体47mg，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:468.8[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.49(s,1H),7.91-7.90,7.89-7.88(m,m,2H),7.76-7.75,7.74-7.73(m,m,3H),7.60(s,1H),7.56-7.55(q,1H),7.48,7.44(d,d,1H),5.39-5.35(m,1H),5.32,5.29(d,d,2H),5.06-5.02(m,1H),4.80-4.75(m,1H),4.73-4.69(m,1H),4.45-4.40(m,2H),3.63(s,6H),2.96-2.93(m,2H),2.85-2.82(m,2H),2.58-2.50(m,2H),2.22-2.10(m,2H),2.08-2.00(m,1H),1.83-1.35(m,18H),1.31-1.24(m,1H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。

实施例23

合成路线：

步骤1）化合物23-2的合成

将化合物3-1-0（2.98g,10.79mmol）以及化合物23-1（2.69g,11.87mmol）溶于MeCN（250mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（2.14mL,12.95mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，除去MeCN，剩余物加入水（100mL），再用EtOAc（100mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=10/1）得到白色固体4.1g，产率：90%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:425.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.82-7.78(m,2H),7.67-7.64(m,2H),5.61-5.59(m,1H),5.33(s,2H),4.73-4.69(m,1H),4.35-4.28(m,1H),3.99-3.92(m,1H),1.76-1.74(m,3H),1.42(s,9H)ppm。

步骤2）化合物23-3的合成

将化合物23-2（1.54g,3.64mmol）以及醋酸铵（4.2g,5.46mmol）悬浮于甲苯（30mL）中，110℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（50mL）淬灭反应，水层用EtOAc（50mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水NaSO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=6/1）得到淡黄色固体1.25g，产率：85%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:404.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.64(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.35-7.32(m,2H),5.78-5.75(m,1H),5.55-5.52(m,1H),4.24-4.17(m,1H),3.77-3.69(m,1H),1.78-1.77(m,3H),1.39(s,9H)ppm。

步骤3）化合物23-4的合成

将化合物23-3（4.12g,10.23mmol），化合物1-12-2（2.86g,11.25mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（0.42g,0.51mmol）和KOAc（2.51g,25.57mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（40mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯（100mL）稀释反应液后，硅藻土过滤，滤液分别用水（80mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到产物3.69g，产率：80%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75-7.72(m,2H),7.61-7.58(m,2H),7.28(s,1H),5.78-5.75(m,1H),5.55-5.52(m,1H),4.24-4.17(m,1H),3.77-3.69(m,1H),1.78-1.77(m,3H),1.39(s,9H)ppm。

步骤4）化合物23-5的合成

将化合物23-4（0.45g,1.0mmol）溶于EtOAc（4mL），再滴入氯化氢的乙酸乙酯溶液（3.0mL,4M）后，滴毕，室温反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物用乙酸乙酯（5mL）打浆后，过滤得到黄色固体0.38g，产率：90%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:352.5[M+H]⁺。

步骤5）化合物23-6的合成

将化合物23-5（0.11g,0.26mmol），化合物1-11-2（50mg,0.286mmol），EDCI（0.11g,0.57mmol）以及HOAT（0.07g,0.52mmol）悬浮于DCM（3.0mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.5mL,2.6mmol），滴毕，室温反应3小时。反应完全后，加入DCM（20mL）稀释反应液，分别用氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到淡黄色固体0.11g，产率：83%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:509.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.72-7.69(m,2H),7.60-7.58(m,2H),7.23(s,1H),6.08,6.06(d,d,1H),5.74-5.70(m,1H),5.45-5.42(m,1H),4.70-4.67,4.66-4.63(m,m,1H),4.29-4.25(m,1H),4.16-4.13,4.12-4.09(m,m,1H),3.65(s,3H),2.34-2.22(m,1H),1.66-1.65(m,3H),1.35,1.32(q,q,12H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。

步骤6）化合物23-7的合成

将化合物23-6（0.51g,1.0mmol），化合物18-8（0.33g,1.0mmol），Pd(PPh₃)₄（58mg,0.05mmol）和碳酸钾（0.35g,2.5mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（9.0mL）和纯水（3.0mL），90℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯（80mL）稀释反应液后，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=100/1）得到白色固体0.38g,产率：60%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:632.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.58(dd,1H),7.92-7.91,7.90-7.89(m,m,2H),7.77-7.76,7.74-7.73(m,m,2H),7.34(s,1H),5.74-5.70(m,1H),5.45-5.42(m,2H),5.32,5.30(d,d,1H),4.70-4.67,4.66-4.63(m,m,1H),4.45-4.44,4.42,4.40(m,m,m,1H),4.16-4.13,4.12-4.09(m,m,1H),3.63(s,3H),3.25-3.22(m,2H),2.82-2.78(m,2H),2.29-2.17(m,1H),1.73-1.53(m,9H),1.52-1.42(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。

步骤7）化合物23-8的合成

将化合物23-1（10.58g,46.6mmol）溶于四氢呋喃（100mL）中，0℃氮气保护下，缓慢滴入硼烷的四氢呋喃溶液（100mL,1M），滴毕，恒温反应3小时。反应完全后，用甲醇（80mL）淬灭反应，浓缩反应液后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/2）得到无色油状物7.45g，产率：75%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.32-5.29(m,1H),4.63-4.54(m,1H),4.16-4.09(m,1H),3.97-3.92(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.80-3.79(m,1H),3.22(br,1H),1.62-1.61(m,3H),1.43(s,9H)ppm。

步骤8）化合物23-9的合成

将化合物23-8（7.42g,34.8mmol）溶于DCM（250mL）中，0℃下，将戴斯-马丁（20.7g,48.8mmol）氧化剂分批加入反应瓶中，加完后，室温反应2.0小时。反应完全后，加入水（150mL）淬灭反应，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/1）得到无色油状物3.72g，产率：50.7%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.77-9.75(m,1H),5.41-5.38(m,1H),4.64-4.59(m,1H),4.24-4.17(m,1H),3.96-3.89(m,1H),1.65-1.64(m,3H),1.44(s,9H)ppm。

步骤9）化合物23-10的合成

将化合物23-9（3.71g,17.6mmol）和氨水（13mL）溶于甲醇（30mL）中，0℃下，缓慢滴入乙二醛（40%,8mL）的水溶液，滴毕，室温反应过夜。反应完全后，浓缩反应液经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=4/1）得到白色固体2.08g，产率：47.6%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:250.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.05(s,2H),6.32-6.28(m,1H),5.38-5.35(m,1H),4.23-4.17(m,1H),3.86-3.80(m,1H),1.68-1.67(m,3H),1.40(s,9H)ppm。

步骤10）化合物23-11的合成

将化合物23-10（2.09g,8.4mmol）溶于DCM（30mL）中，0℃下，将N-碘代丁二酰亚胺（3.8g,16.8mmol）分批加入反应瓶中，恒温反应1.5小时。反应完全后，反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/2）得到白色固体2.65g，产率：63%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:502.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.52-5.45(m,2H),4.35-4.29(m,1H),3.94-3.88(m,1H),1.67-1.66(m,3H),1.40(s,9H)ppm。

步骤11）化合物23-12的合成

将化合物23-11（1.64g,3.27mmol）悬浮于乙醇和水（v/v=3/7）的混合溶剂（50mL）中，加入亚硫酸钠（3.7g,29mmol），回流17小时。反应完全后，除去乙醇，剩余物加入水（50mL），用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/2）得到白色固体1.03g，产率：84%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:376.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.18(s,1H),5.35-5.32(m,1H),5.28-5.24(m,1H),4.29-4.23(m,1H),3.91-3.85(m,1H),1.67-1.66(m,3H),1.40(s,9H)ppm。

步骤12）化合物23-13的合成

将化合物23-12（0.38g,1.0mmol）溶于EtOAc（4mL），再滴入氯化氢的乙酸乙酯溶液（3.0mL,4M）后，滴毕，室温反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物用乙酸乙酯（5mL）打浆后，过滤得到黄色固体0.31g，产率：90%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:276.1[M+H]⁺。

步骤13）化合物23-14的合成

将化合物23-13（90mg,0.26mmol），化合物1-11-2（50mg,0.29mmol），EDCI（0.11g,0.57mmol）以及HOAT（0.07g,0.52mmol）悬浮于DCM（3.0mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.5mL,2.6mmol），滴毕，室温反应3小时。反应完全后，加入DCM（20mL）稀释反应液，分别用氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到淡黄色固体90mg，产率：80%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:433.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.31(s,1H),5.59-5.55(m,1H),5.52-5.50(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.67-4.65,4.63-4.61(m,m,1H),4.45-4.44,4.42,4.40(m,m,m,1H),4.15-4.13,4.11-4.09(m,m,1H),3.63(s,3H),2.29-2.17(m,1H),1.66-1.65(m,3H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。

步骤14）化合物23-15的合成

将化合物23-14（43mg,0.1mmol），化合物1-12-2（28mg,0.11mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（8.2mg,0.01mmol）和KOAc（25mg,0.25mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（1.0mL），90℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯（10mL）稀释反应液后，硅藻土过滤，滤液分别用水（10mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到产物34.6mg，产率：80%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.61(s,1H),5.81-5.77(m,1H),5.46-5.44(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.61-4.59,4.57-4.55(m,m,1H),4.44,4.42,4.40(m,m,m,1H),4.07-4.04,4.03-4.00(m,m,1H),3.63(s,3H),2.29-2.17(m,1H),1.66-1.65(m,3H),1.39,1.36(m,m,12H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。

步骤15）化合物23-16的合成

将化合物23-15（0.43g,1.0mmol），化合物23-7（0.63g,1.0mmol），Pd(PPh₃)₄（58mg,0.05mmol）和碳酸钾（0.35g,2.5mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（9.0mL）和纯水（3.0mL），90℃反应6.0小时。反应完全后，冷至室温，加入乙酸乙酯（80mL）稀释反应液后，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到白色固体0.34g,产率：40%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:429.7[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.42(dd,1H),7.91-7.90,7.89-7.88(m,m,2H),7.77-7.76,7.74-7.73(m,m,2H),7.64(s,1H),7.34(s,1H),6.02-5.97(m,1H),5.74-5.70(m,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.45-5.42(m,2H),5.32,5.30(d,d,1H),4.70-4.67(m,1H),4.66-4.63(m,1H),4.44,4.42,4.40(m,m,m,1H),4.28,4.27,4.25(m,m,m,1H),4.16-4.13,4.12-4.09(m,m,2H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),3.18-3.15(m,2H),2.86-2.82(m,2H),2.34-2.17(m,2H),1.70-1.51(m,12H),1.48-1.39(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.97,0.95(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。

实施例24

合成路线：

步骤1）化合物24-1的合成

-5℃下，将氢氧化钠（1.6g,40mmol）水溶液（1.6mL）缓慢滴入化合物1-6（2.96g,10mmol），1,5-二溴戊烷（1.5mL,11mmol）与TEBAC（0.46g,2.0mmol）的DMSO（20mL）悬浊液中，60℃反应8.0小时。反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水（80mL）中，析出固体。过滤，固体用EtOAc（50mL）溶解，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=10/1）得到产物2.53g，产率：70%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:365.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.66-2.65(m,2H),1.71-1.63(m,2H),1.61-1.53(m,1H),1.51-1.43(m,2H),1.37-1.26(m,5H)ppm。

步骤2）化合物24-2的合成

-5℃下，将CF₃COOH（9.0mL,120mmol）缓慢滴入化合物24-1（3.62g,10mmol），NH₄F（1.11g,30mmol）与Et₃SiH（4.79mL,30mmol）的悬浊液中，滴毕，50℃反应15小时。反应完全后，除去三氟乙酸，剩余物用EtOAc（100mL）溶解，分别用碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=20/1）得到产物2.96g，产率：85%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:349.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.73-2.71(m,4H),1.77-1.65(m,4H),1.63-1.55(m,4H),1.29-1.21(m,2H)ppm。

步骤3）化合物24-3的合成

将化合物24-2（0.35g,1.0mmol），化合物1-13（0.99g,2.1mmol），Pd(PPh₃)₄（0.12g,0.1mmol）以及K₂CO₃（0.35g,2.5mmol）悬浮于DME（5.0mL）和水（1.0mL）中，氮气保护下，90℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（20mL）稀释反应液后，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到淡黄色固体0.39g，产率：45%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:439.5[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.79,7.77(d,d,2H),7.70-7.69(q,2H),7.18,7.16(d,d,2H),6.08,6.06(d,d,1H),5.32,5.30(d,d,1H),5.25-5.20(m,2H),4.40-4.32(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.68-3.66(m,2H),3.65(s,3H),3.63(s,3H),2.99-2.97(m,4H),2.39-2.10(m,8H),2.00-1.89(m,2H),1.71-1.60(m,4H),1.30-1.22(m,6H),1.02,1.00(m,m,3H),0.97,0.95(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。

实施例25

合成路线：

步骤1）化合物25-1的合成

-5℃下，将氢氧化钠（1.6g,40mmol）水溶液（1.6mL）缓慢滴入化合物1-6（2.96g,10mmol），1,3-二溴丙烷（1.1mL,11mmol）与TEBAC（0.46g,2.0mmol）的DMSO（30mL）悬浊液中，60℃反应8.0小时。反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水（100mL）中，析出固体。过滤，固体用EtOAc（50mL）溶解，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=10/1）得到产物2.35g，产率：70%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:337.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.99-2.98(m,2H),2.39-2.29(m,2H),2.13-2.04(m,2H),1.79-1.57(m,2H)ppm。

步骤2）化合物25-2的合成

-5℃下，将CF₃COOH（9.0mL,120mmol）缓慢滴入化合物25-1（3.34g,10mmol），NH₄F（1.11g,30mmol）与Et₃SiH（4.79mL,30mmol）的悬浊液中，滴毕，50℃反应15小时。反应完全后，除去三氟乙酸，剩余物用EtOAc（100mL）溶解，分别用碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=20/1）得到产物2.08g，产率：65%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:323.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.74-2.73(m,4H),2.28-2.18(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.52-1.29(m,2H)ppm。

步骤3）化合物25-3的合成

将化合物25-2（0.32g,1.0mmol），化合物3-5（0.50g,1.0mmol），Pd(PPh₃)₄（0.12g,0.1mmol）以及K₂CO₃（0.35g,2.5mmol）悬浮于DME（5.0mL）和水（1.0mL）中，氮气保护下，90℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（20mL）稀释反应液后，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=100/1）得到淡黄色固体0.27g，产率：45%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:612.6[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.67-7.66,7.65-7.64(m,m,2H),7.59(s,1H),7.51-7.50,7.49-7.48(m,m,2H),5.32,5.29(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.63(s,3H),2.77-2.75(m,2H),2.68-2.67(m,2H),2.30-1.92(m,7H),1.86-1.77(m,2H),1.59-1.36(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。

步骤4）化合物25-4的合成

将化合物25-3（0.3g,0.5mmol），化合物16-4（0.24g,0.5mmol），Pd(PPh₃)₄（57.8mg,0.05mmol）以及K₂CO₃（0.17g,1.25mmol）悬浮于DME（5.0mL）和水（1.0mL）中，氮气保护下，90℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（20mL）稀释反应液后，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到淡黄色固体0.18g，产率：40.5%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:444.2[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.79,7.77(d,d,1H),7.66-7.65,7.64-7.62(m,m,2H),7.59(m,2H),7.57,7.55(d,d,1H),7.48-7.47,7.46-7.45(m,m,2H),5.32,5.29(m,m,2H),5.23-5.19(m,1H),5.14-5.10(m,1H),4.41,4.39,4.37(m,m,m,1H),4.12,4.11-4.10,4.08(m,m,m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.63(s,6H),3.42-3.36(m,1H),3.00-2.98(m,2H),2.72-2.70(m,2H),2.62-2.55(m,1H),2.30-1.92(m,9H),1.85-1.76(m,2H),1.65-1.44(m,3H),0.97,0.95(m,m,6H),0.94-0.92(m,1H),0.91,0.89(m,m,6H),0.50-0.46(m,1H)ppm。

实施例26

合成路线：

步骤1）化合物26-1的合成

将化合物1-6（2.0g,6.82mmol），2,2’-二溴二乙醚（1.64g,7.15mmol），TEBAC（0.3g,1.36mmol）悬浮于DMSO（20mL）中，0℃下，缓慢滴入NaOH的水溶液（50%,2.0mL），滴毕，50℃反应2.0小时。反应完全后，加入水（50mL）淬灭反应，水层用EtOAc（50mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=15/1）得到黄色油状物1.49g，产率：60%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:367.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.19-4.13(m,2H),3.73-3.68(m,2H),2.70-2.69(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.82-1.73(m,2H)ppm。

步骤2）化合物26-2的合成

-5℃下，将CF₃COOH（9.0mL,120mmol）缓慢滴入化合物26-1（3.64g,10mmol），NH₄F（1.11g,30mmol）与Et₃SiH（4.79mL,30mmol）的悬浊液中，滴毕，50℃反应15小时。反应完全后，除去三氟乙酸，剩余物用EtOAc（100mL）溶解，分别用碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=20/1）得到产物2.27g，产率：65%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:353.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.75-3.71(m,4H),2.76-2.74(m,4H),1.85-1.79(m,4H)ppm。

步骤3）化合物26-3的合成

将化合物9-1（6.86g,27.97mmol）溶于DCM（70mL）中，0℃下，将戴斯-马丁试剂（23.7g,56mmol）分批加入反应体系中，加完后，室温反应7.0小时。反应完全后，用硫代硫酸钠水溶液（100mL）淬灭反应，硅藻土过滤，滤液用DCM（100mL×3）萃取，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=6/1）得到淡黄色液体5.78g，产率：85%。

步骤4）化合物26-4的合成

将化合物26-3（5.81g,23.9mmol）溶于DCM（70mL）中，-78℃下，将Et₂NSF₃（4.85mL,35.9mmol）慢慢滴入体系中，滴毕，恒温反应2.0小时后，室温反应19小时。反应完全后，用氯化铵水溶液（50mL）淬灭反应，水层用DCM（100mL×3）萃取，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=20/1）得到淡黄色液体5.0g，产率：79%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:266.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.60(brs,1H),4.60-4.57,4.94-4.72(m,m,1H),3.93-3.84(m,2H),3.77(s,3H),2.78-2.48(m,2H),1.44(d,9H,J=16Hz)ppm。

步骤5）化合物26-5的合成

将化合物26-4（5.0g,18.86mmol）溶于THF（40mL）中，0℃下，将氢氧化锂水溶液（1.5g,20mL）加入体系中，室温反应2.0小时。反应完全后，用稀盐酸（1M）调节反应液的pH值至5，除去THF，水层用稀盐酸（1M）调pH值至2后，用EtOAc（80mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到白色固体4.54g，产率：94%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:252.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.60(brs,1H),4.60-4.57,4.94-4.72(m,m,1H),3.89-3.74(m,2H),2.78-2.48(m,2H),1.44(d,9H,J=16Hz)ppm。

步骤6）化合物26-6的合成

将化合物26-5（2.37g,9.43mmol）溶于THF（30mL）中，0℃下，滴入硼烷四氢呋喃溶液（14.2mL,1M），滴毕，室温反应2.0小时。反应完全后，用甲醇（4.0mL）淬灭反应，除去THF，剩余物用DCM（100mL）溶解后，分别用水（40mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到无色浆状物1.79g，产率：80%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.43-4.27(m,1H),3.59-3.34(m,2H),3.60-3.46(m,2H),2.48-2.18(m,2H),1.44(d,9H,J=16Hz)ppm。

步骤7）化合物26-8的合成

将化合物26-6（1.8g,7.59mmol）溶于DCM（20mL）中，0℃下，将TCCA（1.77g,7.59mmol）加入体系中，接着将TEMPO的DCM溶液（0.12g,0.76mmol,5.0mL）滴入体系中，滴毕，恒温反应1.0小时后，室温反应1.0小时。反应完全后，过滤除去固体，滤液用饱和亚硫酸钠溶液（40mL×3）洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后将剩余物溶于氨甲醇（20mL,7M）中，0℃下反应0.5小时后，再室温反应1.0小时。再次降温至0℃后，滴加乙二醛的水溶液（2.0mL,40%），滴毕，室温反应24小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物用DCM（150mL）溶解后，分别用水（50mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=60/1）得到淡黄色固体1.04g，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:274.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.00(s,2H),5.83-5.80(m,1H),4.05-3.79(m,1H),3.74-3.52(m,1H),3.11-2.33(m,2H),1.51(s,9H)ppm。

步骤8）化合物26-9的合成

将化合物26-8（0.93g,3.4mmol）溶于DCM（30mL）中，0℃下，将NIS（1.7g,7.5mmol）分批加入体系中，加完后，恒温反应2.0小时。反应完全后，过滤，滤液用饱和亚硫酸钠溶液（50mL×3）洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到黄色固体1.07g，产率：60%。直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:526.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.13-5.08(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.58-3.46(m,2H),2.74-2.72(m,1H),1.51(s,9H)ppm。

步骤9）化合物26-10的合成

将化合物26-9（1.03g,1.96mmol）溶于EtOH（10mL）中，加入亚硫酸钠（2.47g,19.6mmol）和水（10mL），90℃反应30小时。反应完全后，过滤，浓缩滤液，剩余物用DCM（80mL）溶解后，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=6/1）得到白色固体0.26g，产率：33%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:400.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.08(s,1H),5.33-4.95(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.78-3.36(m,2H),2.96-2.55(m,1H),1.49(s,9H)ppm。

步骤10）化合物26-11的合成

将化合物3-1-0（2.41g,8.66mmol）和化合物26-5（2.17g,8.66mmol）溶于DCM（30mL）中，0℃下，缓慢滴入TEA（2.5mL,17.32mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，加水（50mL）淬灭反应，用DCM（30mL×3）萃取，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到粗产物3.6g，产率：99%。直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:421.3[M+H]⁺。

步骤11）化合物26-12的合成

将化合物26-11（3.6g,8.6mmol）和醋酸铵（7.0g,86mmol）悬浮于甲苯（30mL）中，110℃反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（60mL）淬灭反应，水层用EtOAc（80mL×3）萃取，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=6/1）得到产物1.47g，产率：40%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:429.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.54-7.52(m,2H),7.48-7.46(m,2H),7.26-7.25(m,1H),5.19-5.18(m,1H),3.70-3.52(m,2H),2.78-2.65(m,2H),1.48(s,9H)ppm。

步骤12）化合物26-13的合成

将化合物26-12（1.4g,3.27mmol），化合物1-12-2（0.92g,3.6mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（0.13g,1.16mmol）和KOAc（0.81g,8.17mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DME（25mL），90℃反应2.0小时。反应完全后，加入乙酸乙酯（80mL）稀释反应液，硅藻土过滤，滤液分别用水（30mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=1/2）得到固体1.49g，产率：96%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:476.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.54-7.52(m,2H),7.48-7.46(m,2H),7.26-7.25(m,1H),5.19-5.18(m,1H),3.70-3.52(m,2H),2.78-2.65(m,2H),1.48(s,9H),1.35(s,12H)ppm。

步骤13）化合物26-14的合成

将化合物26-13（2.14g,4.5mmol），化合物26-2（1.57g,4.5mmol），Pd(PPh₃)₄（0.26g,0.225mmol）和碳酸钾（1.24g,9.0mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（20mL）和纯水（4.0mL），90℃反应2.0小时。反应完全后，加入乙酸乙酯（100mL）稀释反应液后，分别用水（30mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=6/1）得到淡黄色固体1.67g，产率：60%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:620.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.78-7.77,7.76-7.75(m,m,2H),7.72-7.71,7.70-7.69(m,m,2H),7.46(s,1H),4.93-4.88(m,1H),4.18-4.17,4.15-4.13,4.11-4.08,4.06-4.05(m,m,m,m,1H),3.92-3.91,3.89-3.86,3.84-3.82,3.80-3.79(m,m,m,m,1H),3.75-3.70(m,4H),2.86-2.67(m,5H),2.47-2.26(m,1H),1.82-1.76(m,4H),1.41(s,9H)ppm。

步骤14）化合物26-15的合成

将化合物26-14（1.42g,2.3mmol），化合物1-12-2（0.64g,2.53mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（90mg,0.115mmol）和KOAc（0.6g,5.75mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（15mL），120℃反应4.0小时。反应完全后，用EtOAc（100mL）稀释反应液，硅藻土过滤，滤液分别用水（50mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=4/1）得到淡黄色固体1.07g，产率：70%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:668.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.77-7.76,7.75-7.74(m,m,2H),7.46(s,1H),7.44-7.43,7.42-7.41(m,m,2H),4.93-4.88(m,1H),4.18-4.17,4.15-4.13,4.11-4.08,4.06-4.05(m,m,m,m,1H),3.92-3.91,3.89-3.86,3.84-3.82,3.80-3.79(m,m,m,m,1H),3.67-3.63(m,4H),2.86-2.68(m,3H),2.61-2.58(m,2H),2.47-2.26(m,1H),1.79-1.73(m,4H),1.41(s,9H),1.33,1.30(m,m,12H)ppm。

步骤15）化合物26-16的合成

将化合物26-15（0.37g,0.55mmol），化合物26-10（0.22g,0.55mmol），四三苯基磷钯（32mg,0.027mmol）和碳酸钾（0.19g,1.37mmol）悬浮于EtOH/H₂O（v/v=4/1）的混合溶剂（7.5mL）中，氮气保护下，90℃反应2.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯（50mL）溶解，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=100/1）得到淡黄色固体0.24g，产率：55%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:813.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.82-7.81,7.80-7.79(m,m,2H),7.78-7.75,7.74-7.73(m,m,2H),7.53(s,1H),7.46(s,1H),5.20-5.15(m,1H),4.93-4.88(m,1H),4.18-4.17,4.15-4.13,4.11-4.08,4.06-4.05(m,m,m,m,1H),3.92-3.91,3.89-3.86,3.84-3.82,3.80-3.79(m,m,m,m,1H),3.74-3.69(m,4H),3.00-2.97(m,2H),2.92-2.68(m,4H),2.53-2.26(m,2H),1.84-1.78(m,4H),1.53(s,9H),1.41(s,9H)ppm。

步骤16）化合物26-17的合成

将化合物26-16（0.24g,0.3mmol）溶于EtOAc（4.0mL）中，滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液（3.0mL,4M），滴毕，室温反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯（4.0mL）打浆后，过滤得到淡黄色粉末状固体0.18g，产率：80%。直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:613.3[M+H]⁺。

步骤17）化合物26-18的合成

将化合物26-17（0.20g,0.26mmol），化合物1-11-2（100mg,0.57mmol），EDCI（0.11g,0.57mmol）与HOAT（70mg,0.52mmol）悬浮于DCM（6.0mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.43mL,2.6mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，加入DCM（20mL）稀释反应液，分别用氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=40/1）得到淡黄色固体0.19g，产率：80%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:464.2[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.61-7.60,7.58-7.57(m,m,2H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),5.32,5.30(d,d,2H),5.29-5.26(m,1H),5.16-5.11(m,1H),4.47,4.45,4.43(m,m,m,2H),4.21-4.19,4.17-4.15,4.13-4.11,4.09-4.07(m,m,m,m,2H),3.94-3.93,3.91-3.88,3.87-3.84,3.82-3.81(m,m,m,m,2H),3.74-3.69(m,4H),3.63(s,6H),3.00-2.72(m,6H),2.55-2.29(m,2H),2.23-2.11(m,2H),1.84-1.78(m,4H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。

实施例27

合成路线：

步骤1）化合物27-1的合成

将化合物1-6（4.2g,14.34mmol）和化合物10-0（5.23g,21.51mmol）溶于DMF（15mL）中，0℃氮气保护下，加入NaH（60%,1.43g,35.85mmol），加完后，50℃反应18小时。反应完全后，冷至室温，加入水（100mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=8/1）得到产物1.08g，产率：20%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:377.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.78-2.70(m,2H),2.65-2.64(m,2H),2.55-2.45(m,2H),2.35-2.34(m,3H),1.93-1.83(m,4H)ppm。

步骤2）化合物27-2的合成

将化合物27-1（1.43g,3.8mmol）和三乙基硅烷（3.7mL,23mmol）混合于反应瓶中，0℃N₂保护下，缓慢注入三氟乙酸（8.0mL），滴毕，40℃反应7小时。反应完全后，除去三氟乙酸，剩余物用EtOAc（50mL）溶解，分别用碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=5/1）得到淡黄色油状液体1.1g，产率：80%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:364.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.82-2.70(m,6H),2.53-2.41(m,2H),2.30-2.29(m,3H),1.99-1.87(m,4H)ppm。

步骤3）化合物27-3的合成

将化合物27-2（1.63g,4.5mmol），化合物6-1（1.97g,4.5mmol），Pd(PPh₃)₄（0.26g,0.225mmol）和碳酸钾（1.24g,9.0mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（20mL）和纯水（4.0mL），90℃反应5.0小时。反应完全后，加入乙酸乙酯（100mL）稀释反应液后，分别用水（30mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=6/1）得到淡黄色固体1.61g，产率：60%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:597.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.67-7.66,7.65-7.64(m,m,2H),7.59(s,1H),7.51-7.50,7.49-7.48(m,m,2H),4.97-4.93(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.31-3.24(m,1H),2.81-2.74(m,4H),2.69-2.66(m,2H),2.51-2.38(m,3H),2.30-2.29(m,3H),2.28-2.16(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.93-1.87(m,4H),1.53(s,9H)ppm。

步骤4）化合物27-4的合成

将化合物27-3（1.37g,2.3mmol），化合物1-12-2（0.64g,2.53mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（90mg,0.115mmol）和KOAc（0.6g,5.75mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（10mL），120℃反应4.0小时。反应完全后，用EtOAc（100mL）稀释反应液，硅藻土过滤，滤液分别用水（50mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=4/1）得到淡黄色固体0.89g，产率：60%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:645.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.59(s,1H),7.23-7.22,7.21-7.20(m,m,2H),4.97-4.93(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.74-2.66(m,4H),2.59-2.56(m,2H),2.47-2.33(m,3H),2.30-2.29(m,3H),2.27-2.16(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.92-1.82(m,4H),1.53(s,9H),1.33,1.30(m,m,12H)ppm。

步骤5）化合物27-5的合成

将化合物27-4（0.35g,0.55mmol），化合物2-5（0.2g,0.55mmol），四三苯基磷钯（32mg,0.027mmol）和碳酸钾（0.19g,1.37mmol）悬浮于EtOH/H₂O（v/v=4/1）的混合溶剂（7.5mL）中，氮气保护下，90℃反应2.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯（50mL）溶解，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到淡黄色固体0.21g，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:754.4[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.61-7.60,7.59-7.57(m,m,3H),7.47(s,1H),5.24-5.19(m,1H),4.97-4.93(m,1H),3.64-3.58(m,2H),3.31-3.24(m,2H),2.99-2.95(m,2H),2.88-2.85(m,2H),2.81-2.73(m,2H),2.56-2.31(m,5H),2.30-2.29(m,3H),2.27-2.16(m,2H),2.10-1.87(m,7H),1.53(s,18H)ppm。

步骤6）化合物27-6的合成

将化合物27-5（0.23g,0.3mmol）溶于EtOAc（4.0mL）中，滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液（3.0mL,4M），滴毕，室温反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯（4.0mL）打浆后，过滤得到淡黄色粉末状固体0.19g，产率：90%。直接用于下一步反应。

步骤7）化合物27-7的合成

将化合物27-6（0.18g,0.26mmol），化合物27-6-2（0.12g,0.57mmol），EDCI（0.11g,0.57mmol）与HOAT（70mg,0.52mmol）悬浮于DCM（6.0mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.43mL,2.6mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，加入DCM（20mL）稀释反应液，分别用氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=40/1）得到淡黄色固体0.19g，产率：78%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:468.7[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66-7.65,7.64-7.63(m,m,2H),7.61-7.59,7.58-7.57(m,m,3H),7.47-7.45(m,2H),7.40(s,1H),7.37-7.27(m,5H),7.23-7.15(m,3H),6.13,6.11(s,s,1H),5.91,5.89(s,s,1H),5.38-5.29(m,3H),5.18-5.13(m,1H),3.91-3.84(m,2H),3.91-3.84(m,2H),3.75-3.67(m,2H),3.64(s,6H),2.99-2.95(m,2H),2.88-2.85(m,2H),2.81-2.73(m,2H),2.51-2.39(m,2H),2.36-2.08(m,9H),2.03-1.87(m,6H)ppm。

实施例28

合成路线：

步骤1）化合物28-1的合成

-5℃下，将氢氧化钠（1.6g,40mmol）水溶液（1.6mL）缓慢滴入化合物1-6（2.96g,10mmol），1,5-二溴-3-甲基戊烷（1.7mL,11mmol）与TEBAC（0.46g,2.0mmol）的DMSO（30mL）悬浊液中，60℃反应8.0小时。反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水（100mL）中，析出固体。过滤，固体用EtOAc（50mL）溶解，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=10/1）得到产物2.63g，产率：70%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:379.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.68-2.67(m,2H),1.65-1.57(m,2H),1.46-1.33(m,5H),1.10-1.01(m,2H),0.82-0.80(m,3H)ppm。

步骤2）化合物28-2的合成

-5℃下，将CF₃COOH（9.0mL,120mmol）缓慢滴入化合物28-1（3.78g,10mmol），NH₄F（1.11g,30mmol）与Et₃SiH（4.79mL,30mmol）的悬浊液中，滴毕，50℃反应15小时。反应完全后，除去三氟乙酸，剩余物用EtOAc（100mL）溶解，分别用碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=20/1）得到产物2.02g，产率：56%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:365.2[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.74-2.67(m,4H),1.64-1.32(m,7H),1.03-1.00(m,3H),0.89-0.79(m,2H)ppm。

步骤3）化合物28-4的合成

将化合物28-3（5.91g,29mmol），NBS（5.76g,32mmol）以及p-TSA（1.0g,5.2mmol）混合于反应瓶中，100℃反应0.5小时。反应完全后，冷至室温，分别加入DCM（100mL）和水（50mL）稀释反应液，分液后，水层用DCM（50mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/DCM(v/v)=5/1）得到黄色浆状物5.72g，产率：70%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:285.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.55(d,1H,J=4.0Hz),7.14(d,1H,J=4.0Hz),4.29(s,2H)ppm。

步骤4）化合物28-5的合成

将化合物28-4（5.58g,19.8mmol）和化合物1-9（4.7g,21.8mmol）溶于DCM（100mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（3.62mL,21.9mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，加入水（50mL）淬灭反应，除去DCM，水层用EtOAc（50mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到黄色固体5.78g，产率：70%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:418.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.49(d,1H,J=4.0Hz),7.13(t,1H,J=4.0Hz),5.23-5.02(m,2H),4.48-4.37(m,1H),3.60-3.38(m,2H),2.29-2.26(m,2H),2.11-1.92(m,2H),1.44(s,9H)ppm。

步骤5）化合物28-6的合成

将化合物28-5（7.92g,19mmol）以及NH₄OAc（22.2g,288mmol）悬浮于二甲苯（100mL）中，140℃下反应5.0小时。反应完全后，冷至室温，加入水（100mL）淬灭反应，水层用EtOAc（100mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=4/1）得到黄色固体6.94g，产率：92%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:398.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.51(br,1H),7.07(s,1H),6.94(s,2H),4.91-4.90(m,1H),3.39(s,2H),2.98(s,1H),2.12(s,2H),1.95(s,1H),1.48(s,9H)ppm。

步骤6）化合物28-7的合成

将化合物28-6（1.0g,2.5mmol），化合物1-12-2（0.96g,3.8mmol），PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂（0.11g,0.13mmol）和KOAc（0.74g,7.5mmol）混合于反应瓶中，氮气保护下，加入DMF（12mL），90℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（60mL）稀释反应液后，硅藻土过滤。滤液分别用水（30mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=3/1）得到白色固体0.89g，产率：80%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.51(br,1H),7.53(s,1H),7.27(s,1H),7.15(s,1H),4.94-4.93(m,1H),3.39(s,2H),2.99(s,1H),2.12-1.94(m,4H),1.49(s,9H),1.34(s,12H),1.24(m,8H)ppm。

步骤7）化合物28-8的合成

将化合物28-7（0.23g,0.51mmol）溶于乙酸乙酯（4.0mL）中，缓慢滴入氯化氢的乙酸乙酯溶液（3.0mL,4M），滴毕，室温反应8.0小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物加入EtOAc（5.0mL）打浆后，过滤得到淡黄色固体0.21g，产率：100%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:346.2[M+H]⁺。

步骤8）化合物28-9的合成

将化合物28-8（0.12g,0.29mmol），化合物1-11-2（0.11g,0.65mmol），EDCI（0.12g,0.65mmol）以及HOAT（80mg,0.59mmol）悬浮于DCM（5.0mL）中，0℃下，缓慢滴入DIPEA（0.6mL,3.63mmol），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，加入DCM（20mL）稀释反应液，分别用氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=2/1）得到白色泡沫固体0.12g，产率：80%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:503.5[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.68,7.67(s,s,1H),7.27(d,1H),7.11(dd,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.42-5.37(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.66(s,3H),3.65-3.61(m,1H),2.32-1.92(m,5H),1.33,1.30(m,m,12H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。

步骤9）化合物28-10的合成

将化合物28-9（1.70g,3.4mmol），化合物28-2（1.23g,3.4mmol），Pd(PPh₃)₄（0.20g,0.17mmol）和碳酸钾（1.41g,10.22mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，分别注入DME（24mL）和纯水（6mL），90℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（100mL）稀释反应液，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=100/1）得到淡黄色固体1.0g，产率：45%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:660.7[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.40(s,1H),7.04,7.03(d,d,1H),7.01,7.00(s,s,1H),5.42-5.37(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.41-4.37(m,1H),3.86-3.79(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,3H),2.71-2.65(m,4H),2.31-2.05(m,4H),2.02-1.92(m,1H),1.45-1.26(m,7H),1.03-1.00(m,3H),0.97-0.85(m,8H)ppm。

步骤10）化合物28-11的合成

将化合物28-10（1.51g,2.3mmol），化合物1-12-2（0.64g,2.53mmol），Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂（90mg,0.115mmol）和KOAc（0.6g,5.75mmol）置于反应瓶中，N₂保护下，注入DMF（10mL），120℃反应4.0小时。反应完全后，用EtOAc（100mL）稀释反应液，硅藻土过滤，滤液分别用水（50mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=4/1）得到淡黄色固体0.97g，产率：60%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:707.7[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.40(s,1H),7.04,7.03(d,d,1H),6.73,6.72(s,s,1H),5.42-5.37(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.41-4.37(m,1H),3.86-3.79(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,3H),2.66-2.63(m,2H),2.59-2.56(m,2H),2.31-2.05(m,4H),2.02-1.92(m,1H),1.42-1.23(m,19H),1.03-0.95(m,8H),0.90-0.89(m,m,3H)ppm。

步骤11）化合物28-12的合成

将化合物28-11（0.43g,0.61mmol），化合物2-7（0.25g,0.61mmol），Pd(PPh₃)₄（70mg,0.05mmol）以及碳酸钾（0.25g,1.83mmol）悬浮于EtOH（5mL）与水（1mL）中，氮气保护下，90℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（50mL）稀释反应液，分别用水（20mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：EtOAc）得到产物0.32g，产率：60%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:437.2[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.40(s,1H),7.33(s,1H),7.26,7.25(s,s,1H),7.03,7.02(d,d,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.44-5.37(m,2H),5.32,5.29(d,d,1H),4.41-4.37(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.86-3.79(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),2.98-2.95(m,2H),2.81-2.78(m,2H),2.31-2.05(m,8H),2.02-1.92(m,2H),1.47-1.32(m,5H),1.28-1.22(m,2H),1.03-0.89(m,17H)ppm。

实施例29

合成路线：

步骤1）化合物29-2的合成

将NBS（2.16g,12mmol）与化合物29-1（2.5g,10mmol）溶于CCl₄（20mL）中，0℃下，缓慢滴入过氧化二苯甲酰（0.24g,1.0mmol），滴毕，室温搅拌15分钟后，回流反应7.0小时。反应完全后，除去CCl₄，剩余物用EtOAc（100mL）溶解，分别用水（50mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗产物3.2g，直接用于下一步反应。

MS(ESI,pos.ion)m/z:331.8[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.87(s,1H),4.68(s,2H)ppm。

步骤2）化合物29-3的合成

将NaH（60%,3.13g,78mmol）悬浮于DMF（100mL）中，缓慢滴入丙二酸二乙酯（12.54g,78mmol），滴毕，100℃反应40分钟后降至室温反应。加入化合物29-2（11.77g,35.6mmol），加毕，室温反应30分钟后，75℃反应1.0小时。反应完全后，用饱和氯化铵溶液（50mL）淬灭反应，加入EtOAc（150mL），分出有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产物14g，直接用于下一步反应。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.86(m,1H),4.18-4.13(m,4H),3.91,3.89,3.87(s,d,s,1H),3.57,3.55(dd,dd,2H),1.23,1.21,1.19(s,s,s,6H)ppm。

步骤3）化合物29-4的合成

将化合物29-3（14g）溶于DMSO（100mL）中，室温下，缓慢加入NaCl（4.10g,70mmol）和水（0.64g,35.6mmol），加完后，100℃反应3.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（200mL）稀释反应液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=20/1）得到产物8.0g。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.72(t,1H),4.08,4.06,4.05,4.03(s,s,s,s,2H),2.96,2.94,2.92(m,m,m,2H),2.75,2.73,2.71(d,m,d,2H),1.22,1.21,1.19(s,s,s,3H)ppm。

步骤4）化合物29-5的合成

将化合物29-4（3.38g,10mmol）溶于甲醇（20mL）中，0℃下滴入NaOH水溶液（0.8g,20mL），滴毕，室温反应3.0小时。反应完全后，用稀盐酸（1M）调pH至5，除去甲醇，水层以稀盐酸（1M）调pH至2，用EtOAc（50mL×3）萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到白色固体2.79g，产率：90%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:312.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75(t,1H),3.01,2.99,2.97(m,m,m,2H),2.91,2.89,2.87(d,m,d,2H)ppm。

步骤5）化合物29-6的合成

-10℃下，将草酰氯（0.93mL,11mmol）缓慢滴入化合物29-5（3.1g,10mmol）和DMF（0.05mL）的DCM（40mL）溶液中，滴毕，室温反应1.0小时后，无需处理待用。

-15℃下，将新制备的上述化合物（3.32g,10mmol）缓慢滴入AlCl₃（1.73g,13mmol）的DCM（30mL）悬浮液中，滴毕，恒温反应2.0小时。反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，将有机层分出，水层用DCM（30mL×3）萃取，合并有机相，分别用清水和饱和碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=10/1）得到淡黄色粉末2.33g，产率：80%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:293.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.32,3.30,3.28(d,m,d,2H),2.88,2.86,2.85(d,m,d,2H)ppm。

步骤6）化合物29-7的合成

-5℃下，将氢氧化钠（1.6g,40mmol）水溶液（1.6mL）缓慢滴入化合物29-6（2.92g,10mmol），1,4-二溴丁烷（1.31mL,11mmol）与TEBAC（0.46g,2.0mmol）的DMSO（30mL）悬浊液中，60℃反应8.0小时。反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水（100mL）中，析出固体。过滤，固体用EtOAc（50mL）溶解，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=10/1）得到产物1.72g，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:347.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.20-3.18(m,2H),2.06-1.94(m,2H),1.84-1.64(m,4H),1.37-1.27(m,2H)ppm。

步骤7）化合物29-8的合成

-5℃下，将CF₃COOH（9.0mL,120mmol）缓慢滴入化合物29-7（3.46g,10mmol），NH₄F（1.11g,30mmol）与Et₃SiH（4.79mL,30mmol）的悬浊液中，滴毕，50℃反应15小时。反应完全后，除去三氟乙酸，剩余物用EtOAc（100mL）溶解，分别用碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：PE/EtOAc(v/v)=20/1）得到产物2.15g，产率：65%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:333.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.07-3.04(m,4H),1.81-1.49(m,8H)ppm。

步骤8）化合物29-9的合成

将化合物29-8（33mg,0.1mmol），化合物3-5（104mg,0.21mmol），Pd(PPh₃)₄（12mg,0.01mmol）以及碳酸钾（34.5mg,0.25mmol）悬浮于DME（2mL）与水（0.4mL）中，氮气保护下，90℃反应4.0小时。反应完全后，冷至室温，加入EtOAc（20mL）稀释反应液，分别用水（10mL×3）和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化（洗脱剂：DCM/MeOH(v/v)=50/1）得到产物45.5mg，产率：50%。

MS(ESI,pos.ion)m/z:456.2[M+2H]²⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.07-8.06,8.04-8.03(m,m,4H),7.87-7.86,7.85-7.84(m,m,4H),7.59(s,2H),5.32,5.29(d,d,2H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.40,4.39-4.38,4.37-4.36(m,m,m,2H),3.85-3.78(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.63(s,6H),2.87-2.85(m,4H),2.30-1.92(m,10H),1.75-1.43(m,8H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。

实施例30

合成路线：

实施例30根据类似实施例1的合成方法制备得到。

化合物30-2：MS(ESI,pos.ion)m/z:367.3[M+H]⁺；

化合物30-3：MS(ESI,pos.ion)m/z:266.1[M+H]⁺。

化合物30-4：MS(ESI,pos.ion)m/z:423.1[M+H]⁺；

化合物30-5：MS(ESI,pos.ion)m/z:471.3[M+H]⁺；

化合物30-6：MS(ESI,pos.ion)m/z:864.1[M+H]⁺；

实施例31

合成路线：

实施例31根据类似实施例2的合成方法制备得到。

化合物31-1：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.99-3.87(br,1H),3.68-3.51(m,2H),3.48-3.39(m,1H),3.34-3.25(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.45(s,9H)ppm。

化合物31-2：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.46(d,1H,J=2.8Hz),4.08-4.03(m,1H),3.51-3.42(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.43(s,9H)ppm。

化合物31-3：MS(ESI,pos.ion)m/z:238.2[M+H]⁺；

化合物31-4：MS(ESI,pos.ion)m/z:490.1[M+H]⁺；

化合物31-5：MS(ESI,pos.ion)m/z:364.1[M+H]⁺；

化合物31-6：MS(ESI,pos.ion)m/z:264.1[M+H]⁺。

化合物31-7：MS(ESI,pos.ion)m/z:421.1[M+H]⁺；

化合物31-8：MS(ESI,pos.ion)m/z:391.5[M+H]⁺；

化合物31-9：MS(ESI,pos.ion)m/z:319.5[M+H]⁺；

化合物31-10：MS(ESI,pos.ion)m/z:811.4[M+H]⁺；

实施例32

合成路线：

实施例32根据类似实施例18的合成方法制备得到。

化合物31-1：MS(ESI,pos.ion)m/z:858.5[M+H]⁺；

实施例33

合成路线：

实施例33根据类似实施例28的合成方法制备得到。

化合物33-1：MS(ESI,pos.ion)m/z:418.3[M+H]⁺；

化合物33-2：MS(ESI,pos.ion)m/z:398.3[M+H]⁺；

化合物33-3：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.51(br,1H),7.53(s,1H),7.27(s,1H),7.15(s,1H),4.94-4.93(m,1H),3.39(s,2H),2.99(s,1H),2.12-1.94(m,4H),1.49(s,9H),1.34(s,12H),1.24(m,8H)ppm。

化合物33-4：MS(ESI,pos.ion)m/z:346.2[M+H]⁺。

化合物33-5：MS(ESI,pos.ion)m/z:503.5[M+H]⁺；

化合物33-6：MS(ESI,pos.ion)m/z:660.7[M+H]⁺；

化合物33-7：MS(ESI,pos.ion)m/z:707.7[M+H]⁺；

化合物33-8：MS(ESI,pos.ion)m/z:437.2[M+2H]²⁺；

生物学活性

为了验证本文所述的化合物对HCV的作用，发明人采用HCV复制子系统(HCVReplicon System)作为评价模型。HCV复制子首次报道于Science.1999Jul2;285(5424)，110-3。HCV复制子系统已经成为研究HCV RNA复制、致病性和病毒持续性的最重要的工具之一，例如已经利用复制子成功地证明了HCV RNA复制所必须的5'-NCR最小区域，并且HCV复制子系统已经成功地被用作抗病毒药物的评价模型。本发明的发明人按照Science.1999Jul2;285(5424)，110-3，以及J.Virol.2003Mar;77(5)，3007-19（通过参照将其并入本文）所描述的方法进行验证。

简言之，发明人采用分别稳定转染HCV基因型GT1a、GT1b或GT2a复制子的人肝癌细胞系Huh-7对本文所述的化合物进行测试，并且分别采用Y93H、L31F、P32L、I302V抗性突变体和野生型HCV1b对本文所述的化合物进行测试。在本文中所使用的HCV复制子系统包含G418抗性基因NEO和荧光素酶报告基因，HCV在宿主细胞中的复制水平可以由NEO基因的表达量或荧光素酶基因的表达量来表征，进而本文所述化合物对HCV病毒复制的作用效果可以得到评估。在本文中，通过实时定量聚合酶链反应(qPCR)检测来检测NEO基因的表达量，通过化学发光法检测荧光素酶基因的表达量。操作过程简介：

1.基于荧光素酶活性测定化合物EC₅₀：

将转染HCV复制子系统的Huh-7细胞接种在96孔板中，每个孔中含有8000个细胞。分别对本文所述的化合物进行5倍梯度稀释，得到10个浓度梯度。将本文所述的化合物加入到含有转染HCV复制子系统的Huh-7细胞的孔，在二氧化碳培养箱中孵育72小时。向孔中加入40微升荧光素酶发光底物Bright-Glo(Promega公司)，5分钟后，利用化学发光检测系统Topcount微孔板液闪发光计数仪进行检测，并分别利用GraphPad Prism软件确定每个化合物的EC₅₀（半最大效应浓度，concentration for50%of maximal effect）。在本文中，针对每个化合物的实验进行两批，并设置不添加化合物的孔作为阴性对照。

2.qPCR检测抗生素G418抗性基因NEO基因测定化合物EC₅₀：

将转染HCV复制子系统的Huh-7细胞接种在96孔板中，每个孔中含有8000个细胞。分别对本文所述的化合物进行5倍梯度稀释，得到10个浓度梯度。将本文所述的化合物加入到含有转染HCV复制子系统的Huh-7细胞的孔，在二氧化碳培养箱中孵育72小时。通过qPCR反应确定NEO基因的表达量，并分别利用GraphPad Prism软件确定每个化合物的EC₅₀（半最大效应浓度，concentration for50%of maximal effect）。在本文中，针对每个化合物的实验进行两批，并设置不添加化合物的孔作为阴性对照。

3.结果

基于前面所确定的EC₅₀，可以确定本文所述的化合物能够有效地抑制HCV基因型1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、5a和6a。其中，针对HCV基因型1b的EC₅₀范围为1pm～99nM。表2提供了本发明内容代表性化合物针对HCV1a和HCV1b基因型的EC₅₀值(nM)，该EC₅₀值是基于荧光素酶活性而确定的。

表2

实施例	1a(nM)	1b(nM)	实施例	1a(nM)	1b(nM)	实施例	1a(nM)	1b(nM)
									1	0.103	0.025	12	23.763	0.775	23	0.332	0.084
2	1.602	0.073	13	18.643	0.679	24	0.858	0.094
									3	3.687	0.039	14	2.875	0.274	25	0.116	0.062
4	0.082	0.021	15	1.682	0.362	26	15.682	0.438
									5	0.206	0.051	16	0.306	0.058	27	9.679	0.783
6	2.937	0.089	17	0.083	0.030	28	26.835	1.667
									7	5.726	0.182	18	0.217	0.044	29	2.784	0.532
8	0.032	0.009	19	0.429	0.036	30	0.658	0.094
									9	7.580	0.231	20	0.068	0.015	31	3.685	0.103
10	10.562	0.355	21	1.672	0.408	32	0.062	0.028
									11	9.524	0.624	22	0.068	0.023	33	15.682	0.438

根据Y93H、L31F、P32L、I302V抗性突变体和野生型HCV1b的实验结果，通过分子建模、结合计算机辅助设计模拟的结果，证明本发明内容的化合物通过抑制HCV NS5A蛋白的机制，发挥了优越的抗丙肝病毒作用。

对于本领域技术人员显而易见的是，本发明内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前这实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本文中。

本发明内容的化合物可通过除NS5A抑制以外或不同于NS5A抑制的机制来抑制HCV。在一个实施方案中，本发明内容的化合物抑制HCV复制子，在另一个实施方案中，本发明内容的化合物抑制NS5A。本发明内容的化合物可抑制HCV的多种基因型。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体药学上可接受的盐，

各Y和Y’独立地为以下结构单元：-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²、-U-(CR⁹R^9a)_t-R¹²或-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²；

各U独立地为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；

各R⁹、R^9a、R¹⁰和R¹¹独立地为H、C_1-6烷基、C_2-6杂烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_2-10杂环基C_1-6烷基或C_3-8环烷基C_1-6烷基；

各R¹²独立地为R^13aR¹³N-、-C(＝O)R¹³、-C(＝S)R¹³、-C(＝O)-O-R¹³、-C(＝O)NR¹³R^13a、-OC(＝O)NR¹³R^13a、-OC(＝O)OR¹³、-N(R¹³)C(＝O)NR¹³R^13a、-N(R¹³)C(＝O)OR^13a、-N(R¹³)C(＝O)-R^13a、R¹³R^13aN-S(＝O)₂-、R¹³S(＝O)₂-、R¹³S(＝O)₂N(R^13a)-、R¹³OS(＝O)₂-、C_1-6烷基、C_2-6杂烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基或C_6-10芳基C_1-6烷基；

或R¹¹、R¹²和与之相连的原子可形成4-7元环；

各R¹³和R^13a独立地为H、C_1-6烷基、C_2-6杂烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基或C_6-10芳基C_1-6烷基；当R¹³和R^13a连在同一个氮原子上，R¹³、R^13a和氮原子可以任意地形成非取代的3-8元环、螺双环或稠合双环；

各t独立地为0、1、2、3或4；

和各k独立地为0、1或2；

结构单元选自以下的子结构式：

其中，X⁶为O、S、-Y¹＝N-、NR⁶；

各Y¹独立地为N或CH；

各f独立地为0、1、2、3或4；

各R^5a独立地为H、氧代(＝O)、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C_1-6烷基酰基、C_1-6烷基酰氧基、C_1-6烷氧基酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基磺酰基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氧基、C_1-6烷基亚磺酰基氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_6-10芳基、-CF₃、-OCF₃、巯基、硝基或C_1-6烷氨基；

各A和A’独立地为以下的基团：

其中，A和A’中的X¹为O或S；

各R⁶独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氨基C_1-6烷基、C_1-6烷硫基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷基；

各R^6a独立地为H、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、氧代(＝O)、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、巯基或硝基；

其中R¹、R²和Y-X-CH所形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式：

其中R³、R⁴和Y’-X’-CH所形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式：

其中，各R¹⁵独立地为H、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3烷硫基、C_6-10芳氨基、C_6-10芳氧基、C_1-9杂芳基、C_1-9杂芳氧基、C_1-9杂芳基C_1-3烷基或C_2-10杂环基；

R¹、R²和Y’-X’-CH所形成的杂环或稠环或螺环体系和R³、R⁴和Y’-X’-CH所形成的杂环或稠环或螺环体系中的各R⁶独立地为氢、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-3羟基烷基、C_1-3氨基烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3烷氨基C_1-3烷基、C_1-3烷硫基C_1-3烷基、C_6-10芳基C_1-3烷基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基、C_2-10杂环基或C_3-8碳环基；

和各n₁和n₂独立地为1、2、3或4。

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(II)所示的结构：

其中，结构单元为以下的子结构式：

各Q¹和Q²独立地为(CH₂)_e；

e为1；

各f独立地为0、1、2、3或4；

各X³和X⁵独立地为CR⁷R^7a；

各X⁶独立地为-Y¹＝N-、O、S或NR⁶；

各Y¹独立地为N或CR⁷；

各A和A’独立地为以下的基团：

各R^5a独立地为H、氧代(＝O)、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C_1-6烷基酰基、C_1-6烷基酰氧基、C_1-6烷氧基酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基磺酰基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氧基、C_1-6烷基亚磺酰基氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_6-10芳基、-CF₃、-OCF₃、巯基、硝基、C_1-6烷氨基；

R^6a独立地为H、氧代(＝O)、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、-CF₃、巯基、硝基、C_1-6烷氨基；

各R⁶独立地为氢；

各R⁷和R^7a独立地为H；

各n独立地为1、2；和各Y₄和Y₄’独立地为一个键、S、-(CH₂)_n-、-CF₂-、-CHR^5a-、-CR^5aR^6a；

其中各Y₄和Y₄’的各R^5a和R^6a独立地为H、羟基、F、Cl、Br、I、氰基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基、-CF₃、-OCF₃、C_1-3烷氨基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其具有如式(III)所示的结构：

4.根据权利要求2所述的化合物，其具有如式(IV)所示的结构：

其中，各Q²和Q³独立地为O、S、C(＝O)、NR⁶。

5.根据权利要求2所述的化合物，其具有如式(V)所示的结构：

其中e为1、2、3或4。

6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

8.根据权利要求6所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

9.根据权利要求6所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-[C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

11.根据权利要求9所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-[C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

12.根据权利要求11所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

13.根据权利要求9所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-C(＝O)-R¹³。

15.根据权利要求14所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-C(＝O)-R¹³。

16.根据权利要求13所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-C(＝O)-O-R¹³。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-C(＝O)-O-R¹³。

18.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

19.根据权利要求18所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

20.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

21.根据权利要求20所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

23.根据权利要求20所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

24.根据权利要求23所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²。

25.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(＝O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-R¹²，其中R¹¹、R¹²和与之相连的原子可形成4-7元环。

26.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，

各R⁹、R^9a、R¹⁰和R¹¹独立地为H、甲基、乙基、异丙基、环己基、异丁基或苯基；

各R¹²独立地为-C(＝O)R¹³、-C(＝O)-O-R¹³、-C(＝O)NR¹³R^13a、甲基、乙基、丙基、苯基、环己基、吗啉基或哌啶基；

或R¹¹、R¹²和与之相连的原子可形成4-7元环；

和各R¹³和R^13a独立地为H、甲基、乙基、丙基、苯基、环己基、吗啉基或哌啶基。

27.根据权利要求2所示的化合物，其具有如式(VI)所示的结构：

其中，各R¹⁴和R^14a独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_2-6杂烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_2-10杂环基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_2-10杂环基C_1-6烷基或C_3-8环烷基C_1-6烷基。

28.根据权利要求27所述的化合物，其具有如式(VII)所示的结构：

其中，各R¹⁴和R^14a独立地为H、C_1-3羟基烷基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、三氟乙基、苯基、吡喃基、吗啉基、苄基、哌嗪基、环戊基、环丙基、环己基或C_1-9杂芳基。

29.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(VIII)所示的结构：

其中，各R¹⁴和R^14a独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_2-6杂烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_2-10杂环基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_2-10杂环基C_1-6烷基或C_3-8环烷基C_1-6烷基；

和各n₂独立地为1、2、3或4。

30.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(IX)所示的结构：

和各n₁独立地为1、2、3或4。

31.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(X)所示的结构

其中，各R^5a独立地为H、C_1-4烷基、F、Cl、Br或I；

f为0、1、2、3或4；

各R⁶独立地为H、C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_2-10杂环基、C_3-8环烷基或苄基；

各R¹⁴和R^14a独立地为H、C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_2-10杂环基或C_3-8环烷基；

其中结构单元为以下子结构式：

各A或A’独立地选自以下基团：

32.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(XI)所示的结构

其中，各R^5a独立地为H、C_1-4烷基、F、Cl、Br或I；

f为0、1、2、3或4；

各Q¹和Q²独立地为(CR⁷R^7a)_e；

X⁶为-Y¹＝N-、O、S或NR⁶；

各Y¹独立地为N或CR⁷；

各i独立地为1、2、3或4；

各e独立地为1；

各R⁶、R⁷和R^7a独立地为H；

各A或A’独立地选自以下基团：

33.根据权利要求31或32任一项所述的化合物，其中

各R^5a独立地为H、甲基、乙基、F、Cl、Br或I；

各R⁶、R⁷和R^7a独立地为氢；

和各R¹⁶和R^16a独立地为羟基、甲氧基、乙氧基、苯氧基或叔丁氧基。

34.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构：

或它的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

35.一种药物组合物，其中所述的药物组合物包含根据权利要求1-34中任一项所述的化合物。

36.根据权利要求35所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、媒介物或其组合。

37.根据权利要求35所述的药物组合物，其更进一步地包含其他的抗HCV的药物。

38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗、Civacir^TM、波普瑞韦、替拉瑞韦、埃罗替尼、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、ABT-450、danoprevir、sovaprevir、MK-5172、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ABT-267、EDP239、PPI-668、GS-5816、samatasvir、MK-8742、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、ciluprevir、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PSI-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055或其组合。

39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。

40.根据权利要求35-39中任一项所述的药物组合物，其更进一步地包含至少一种HCV抑制剂。

41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一。

42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期。

43.根据权利要求41所述的药物组合物，所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点和肌苷单磷酸脱氢酶。

44.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或权利要求35-43中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HCV复制和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一。

45.根据权利要求44所述的用途，所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期。

46.根据权利要求45所述的用途，所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点和肌苷单磷酸脱氢酶。

47.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或权利要求35-43中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。