CN103880747B

CN103880747B - 无定形托伐普坦的制备方法

Info

Publication number: CN103880747B
Application number: CN201410106784.6A
Authority: CN
Inventors: 周勇; 施智锋; 李善伟; 孙毅
Original assignee: CHENGDU BAIYU TECHNOLOGY PHARMACEUTICAL CO LTD
Current assignee: Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-03-20
Filing date: 2014-03-20
Publication date: 2015-08-26
Anticipated expiration: 2034-03-20
Also published as: CN103880747A

Abstract

本发明公开了一种无定形托伐普坦的制备方法，将托伐普坦晶型化合物溶解在溶剂Ⅰ中并冷却至25～40℃，托伐普坦晶型化合物与溶剂Ⅰ的重量/体积比为1g:5～50mL，然后将所得托伐普坦溶液添加到快速搅拌的溶剂Ⅱ中，添加过程中有固体析出，所述溶剂Ⅱ的用量为所述溶剂Ⅰ的0.5～5倍，保持快速搅拌的溶剂Ⅱ的温度为0～5℃，添加完成后继续搅拌5～15分钟，然后过滤、干燥得到无定形托伐普坦。本发明通过在溶解阶段和析出阶段分别使用不同的溶剂，控制溶剂温度变化和用量，使无定形托伐普坦产量更高，且本发明的制备方法简单，易于操作，无须使用流化床等大型设备，对该药物的推广能起到更积极的作用。

Description

无定形托伐普坦的制备方法

技术领域

本发明的实施方式涉及有机药物合成技术领域，更具体地，本发明的实施方式涉及一种无定形托伐普坦的制备方法。

背景技术

托伐普坦是一种由日本大冢制药公司开发的口服非肽类加压素V2受体拮抗剂，2009年分别在美国和欧洲上市，商品名：SAMSCA，主要用于治疗心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌不足综合征患者的低钠血症。

托伐普坦化学名：N-[4-[（5RS）-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：

根据BCS分类，托伐普坦属于IV类，即低溶低渗药物。在制剂研究过程中发现该化合物无定形的溶出度明显优于晶型化合物，可以明显地提高药品质量和临床疗效，故研究其无定型产品具有重要的意义。有关托伐普坦晶体的报道在中国专利CN101273017曾有描述，熔点为226～227.5℃的无水结晶物。有关无定形的描述在世界专利WO2009051022中提到其制备方法，通过将托伐普坦与羟丙基纤维素1∶1的重量比溶于二氯甲烷与低级醇的混合溶剂喷雾干燥而形成非晶形组合物，但在该制备过程中需使用流化床等大型设备，不利于产品的制备与推广；而在中国专利申请CN102020609中亦描述了无定型托伐普坦的制法，将托伐普坦加入无水甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜等溶剂中，加热至溶解，过滤，干燥，得到固体，即无定形托伐普坦，但使用该方法具有耗时长和收率不高等缺点。

发明内容

本发明克服了现有技术的不足，提供一种无定形托伐普坦的制备方法的实施方式，以更经济更简洁的方法来制备无定形托伐普坦，同时使无定形托伐普坦的产量更高。

为解决上述的技术问题，本发明的一种实施方式采用以下技术方案：

一种无定形托伐普坦的制备方法，包括如下步骤：将托伐普坦晶型化合物溶解在溶剂Ⅰ中获得托伐普坦溶液，冷却后将所述托伐普坦溶液添加到快速搅拌的溶剂Ⅱ中，添加过程中有固体析出，添加完成后继续搅拌至析出固体不再增加，然后过滤、干燥得到无定形托伐普坦。

溶剂Ⅰ能够有效的溶解托伐普坦晶型化合物，溶剂Ⅱ可让溶解在溶剂Ⅰ中的托伐普坦快速析出，从而达到快速制备无定形托伐普坦的目的。

进一步的技术方案是：所述溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或者两种的混合溶液。

更进一步的技术方案是：所述溶剂Ⅱ为水、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种。

更进一步的技术方案是：所述托伐普坦晶型化合物与溶剂Ⅰ的重量/体积比为1g:5～50mL。

更进一步的技术方案是：所述溶剂Ⅱ的体积为溶剂Ⅰ的体积的0.5～5倍。

更进一步的技术方案是：所述冷却后托伐普坦溶液的温度为25～40℃。

更进一步的技术方案是：所述快速搅拌的溶剂Ⅱ的温度为0～5℃。

更进一步的技术方案是：所述添加完成后继续搅拌的时间为5～15分钟。

更进一步的技术方案是：所述将所得托伐普坦溶液添加到快速搅拌的溶剂Ⅱ中的添加方式为快速滴加或者直接快速倾倒，所述滴加时间或者倾倒时间不超过5分钟。

与现有技术相比，本发明的有益效果之一是：本发明通过在溶解阶段和析出阶段分别使用不同的溶剂，控制溶剂温度变化和用量，使无定形托伐普坦产量达到85～95%的同时，其制备方法更简单，易于操作，无须使用流化床等大型设备，且能快速的制备出具有高临床价值的无定型托伐普坦，对该药物的推广能起到更积极的作用。

附图说明

图1为本发明托伐普坦晶型化合物的XRD图。

图2为图1的XRD数据表。

图3为本发明托伐普坦晶型化合物的DSC图。

图4为本发明托伐普坦晶型化合物的TGA图。

图5为本发明无定形托伐普坦的XRD图。

图6为本发明无定形托伐普坦的DSC图。

图7为并发明无定形托伐普坦的TGA图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明以托伐普坦晶型化合物为原材料制备无定形托伐普坦，托伐普坦晶型化合物可以通过下列方法制备：

向10L反应瓶中加入1120mL二氯甲烷和4560mL乙醇，搅拌下加入800g7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮，反应物悬浮搅拌，控制温度为15～25℃，分多批次缓慢加入57.6g硼氢化钾，控制温度为20～25℃搅拌5小时，滴加0.5％的盐酸水溶液2500mL终止反应，让混合物在20～25℃搅拌1小时，随后冷却保持0～5℃搅拌4小时，过滤固体，50～60℃减压干燥至恒重，得到托伐普坦晶型化合物717g，作为下列实施例1－8中的托伐普坦晶型化合物原料，其熔点为223～225℃。

400-MHz1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.48(m，1H)，1.76(d，1H)，1.94(m，1H)，2.11(d，1H)，2.38(s，6H)，2.68(t，1H)，4.64(d，1H)，4.91(d，1H)，5.72(m，1H)，6.75(d，1H)，6.76(t，1H)，7.04(d，1H)，7.28(m，3H)，7.37(m，1H)，7.41(d，1H)，7.52(d，1H)，7.59(s，1H)，10.25(s，1H)。

实施例1

向2L反应瓶中加入1500mL丙酮、50g托伐普坦晶型化合物，加热搅拌至完全溶解，获得丙酮-托伐普坦溶液，搅拌下自然冷却至25℃备用。

向10L反应瓶中加入6000mL预先冷却好的正己烷（温度为2℃），快速搅拌下，5分钟内，向正己烷快速滴加上述丙酮-托伐普坦溶液，立刻析出大量固体，滴加完毕后，继续搅拌15分钟，过滤，60℃减压干燥至恒重，得47.5g无定形托伐普坦，产率达到95%。

实施例2

向1L反应瓶中加入500mL甲醇、50g托伐普坦晶型化合物，加热搅拌至完全溶解，获得甲醇－托伐普坦溶液，搅拌下自然冷却至35℃备用。

向3L反应瓶中加入1500mL预先冷却好的水（温度为5℃），快速搅拌下，倾倒入上述托伐普坦溶液，立刻析出大量固体，倾倒完毕后，继续搅拌5分钟，过滤，50℃减压干燥至恒重，得45.8g无定形托伐普坦，产率达到91.6%。

实施例3

向2L反应瓶中加入800mL乙醇、50g托伐普坦晶型化合物，加热搅拌至完全溶解，获得乙醇-托伐普坦溶液，搅拌下自然冷却至40℃备用。

向5L反应瓶中加入2000mL预先冷却好的水（温度为4℃），快速搅拌下，5分钟内，快速滴加入上述乙醇-托伐普坦溶液，立刻析出大量固体，滴加完毕后，继续搅拌15分钟，过滤，60℃减压干燥至恒重，得47g无定形托伐普坦，产率达到94%。

实施例4

向3L反应瓶中加入1500mL乙酸乙酯、300mL二氯甲烷、50g托伐普坦晶型化合物，加热搅拌至完全溶解，得到混合溶液，搅拌下自然冷却至30℃备用。

向10L反应瓶中加入5400mL预先冷却好的石油醚（温度为0℃），快速搅拌下，倾倒入上述混合溶液，立刻析出大量固体，继续搅拌10分钟，过滤，50℃减压干燥至恒重，得48.6g无定形托伐普坦，产率达到97.2%。

实施例5

向2L反应瓶中加入750mL乙酸乙酯、250mL N，N-二甲基甲酰胺、50g托伐普坦晶型化合物，加热搅拌至完全溶解，得到混合溶液，搅拌下自然冷却至25℃备用。

向10L反应瓶中加入5000mL预先冷却好的石油醚（温度为5℃），快速搅拌下，倾倒入上述托伐普坦溶液，立刻析出大量固体，继续搅拌5分钟，过滤，55℃减压干燥至恒重，得46.2g无定形托伐普坦，产率达到92.4%。

实施例6

向1L反应瓶中加入200mL乙腈、50mL二甲亚砜、50g托伐普坦晶型化合物，加热搅拌至完全溶解，搅拌下自然冷却至30℃备用。

向3L反应瓶中加入125mL预先冷却好的水（温度为1℃），快速搅拌下，倾倒入上述托伐普坦溶液，立刻析出大量固体，继续搅拌5分钟，过滤，60℃减压干燥至恒重，得45.6g无定形托伐普坦，产率达到91.2%。

实施例7

向3L反应瓶中加入2500mL异丙醇、50g托伐普坦晶型化合物，加热搅拌至完全溶解，得到异丙醇-托伐普坦溶液，搅拌下自然冷却至40℃备用。

向5L反应瓶中加入1250mL预先冷却好的四氢呋喃（温度为3℃），快速搅拌下，倾倒入上述异丙醇-托伐普坦溶液，立刻析出大量固体，继续搅拌5分钟，过滤，50℃减压干燥至恒重，得42.8g无定形托伐普坦，产率达到85.6%。

实施例8

向2L反应瓶中加入1000mL氯仿、250mL甲醇、50g托伐普坦晶型化合物，加热搅拌至完全溶解，得到混合溶液，搅拌下自然冷却至35℃备用。

向5L反应瓶中加入1250mL预先冷却好的甲基叔丁基醚（温度为5℃），快速搅拌下，倾倒入上述托伐普坦溶液，立刻析出大量固体，继续搅拌5分钟，过滤，55℃减压干燥至恒重，得43.5g无定形托伐普坦，产率达到87.0%。

本发明还可以用乙醇或者乙醇与实施例1～8中用到的溶剂Ⅰ的混合物来溶解托伐普坦晶型化合物，还可以用正庚烷、环己烷、乙醚、异丙醚代替实施例1～8中用到的溶剂Ⅱ来使溶液中的固体析出。

本发明以晶型托伐普坦制备无定型的托伐普坦，而图1～4是本发明所使用的晶型托伐普坦XRD、DSC、TGA图谱，其中图2是图1的数据列表；图5～7是本发明制备的无定型托伐普坦的XRD、DSC、TGA图谱。

尽管这里参照本发明的多个解释性实施例对本发明进行了描述，但是，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。更具体地说，在本申请公开、附图和权利要求的范围内，可以对主题组合布局的组成部件和/或布局进行多种变型和改进。除了对组成部件和/或布局进行的变型和改进外，对于本领域技术人员来说，其他的用途也将是明显的。

Claims

1.一种无定形托伐普坦的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将托伐普坦晶型化合物溶解在溶剂Ⅰ中获得托伐普坦溶液，冷却后将所述托伐普坦溶液添加到快速搅拌的溶剂Ⅱ中，添加过程中有固体析出，添加完成后继续搅拌至析出固体不再增加，然后过滤、干燥得到无定形托伐普坦；所述溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或者两种的混合溶液；所述溶剂Ⅱ为水、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种。

2.根据权利要求1所述的无定形托伐普坦的制备方法，其特征在于：所述托伐普坦晶型化合物与溶剂Ⅰ的重量/体积比为1g:5～50mL。

3.根据权利要求1所述的无定形托伐普坦的制备方法，其特征在于：所述溶剂Ⅱ的体积为溶剂Ⅰ的体积的0.5～5倍。

4.根据权利要求1所述的无定形托伐普坦的制备方法，其特征在于：所述冷却后托伐普坦溶液的温度为25～40℃。

5.根据权利要求1所述的无定形托伐普坦的制备方法，其特征在于：所述快速搅拌的溶剂Ⅱ的温度为0～5℃。

6.根据权利要求1所述的无定形托伐普坦的制备方法，其特征在于：所述添加完成后继续搅拌的时间为5～15分钟。

7.根据权利要求1所述的无定形托伐普坦的制备方法，其特征在于：所述将所得托伐普坦溶液添加到快速搅拌的溶剂Ⅱ中的添加方式为快速滴加或者直接快速倾倒，所述滴加时间或者倾倒时间不超过5分钟。