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CN103857804A - 作为lkb1状态的预测性生物标志物的基因表达谱的鉴定 - Google Patents

作为lkb1状态的预测性生物标志物的基因表达谱的鉴定 Download PDF

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CN103857804A CN201280047570.5A CN201280047570A CN103857804A CN 103857804 A CN103857804 A CN 103857804A CN 201280047570 A CN201280047570 A CN 201280047570A CN 103857804 A CN103857804 A CN 103857804A
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许卫明
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Abstract

本文提供用于预测患者或生物样本的LKB1状态的方法，所述方法包括相对于一组参比水平测量特定基因表达水平，所述参比水平代表没有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的参比样本的基因表达水平。本文还提供用于治疗和/或预防患者的癌症或肿瘤综合症的方法，所述方法包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有特征在于特定基因表达水平的癌症或肿瘤综合症的患者。

Description

作为LKB1状态的预测性生物标志物的基因表达谱的鉴定
本申请要求2011年8月32日提交的美国临时申请号61/514,798的权益，其完整内容通过引用结合到本文中。
1.发明领域
本文提供用于预测患者或生物样本的LKB1状态的方法，所述方法包括测量相对于代表没有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的参比样本的基因表达水平的一组参比水平的特定基因表达水平。本文还提供用于治疗和/或预防患者的癌症或肿瘤综合症的方法，所述方法包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有特征在于特定基因表达水平的癌症或肿瘤综合症的患者。
2.发明背景
已知蛋白质磷酸化异常与疾病的原因或结果之间的联系超过20年。因此，蛋白质激酶已成为非常重要的药物靶标。参见Cohen,Nat.Rev.DrugDisc.,1:309-315(2002)；Grimmiger等,Nat.Rev.Drug Disc.9(12):956-970(2010)。各种蛋白质激酶抑制剂已在临床上用于治疗各种疾病，例如癌症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001)；Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease:The Promise and the Problems(用于治疗疾病的蛋白质激酶抑制剂：前景与问题),Handbook of Experimental Pharmacology,Springer Berlin Heidelberg,167(2005)。
蛋白质激酶属于催化蛋白质磷酸化和在细胞信号转导中起关键作用的大且多种多样的酶的家族。根据靶蛋白，蛋白质激酶可起正或负的调节作用。蛋白质激酶参与调节例如但不限于代谢、细胞周期进程、细胞粘附、血管功能、细胞凋亡和血管生成等细胞功能的特殊信号转导途径。细胞信号转导功能障碍与许多疾病有关，最多表征的包括癌症和糖尿病。信号转导受细胞因子调节和信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的关联已得到充分证实。类似地，糖尿病和相关病况与蛋白质激酶水平失调之间的关系已得到证实。参见例如Sridhar等,Pharm.Res.17(11):1345-1353(2000))。病毒感染及其相关病况也与蛋白质激酶的调节有关。Park等,Cell101(7):777-787(2000)。
可根据蛋白质激酶靶向的氨基酸(丝氨酸/苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸和组氨酸)的特性将其分成大的组别。例如，酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶(RTK)(例如生长因子)和非受体酪氨酸激酶(例如src激酶)家族。还存在靶向酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸两者的双重特异性蛋白质激酶，例如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)。
由于蛋白质激酶调节几乎每个细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，因此它们是用于各种疾病状态治疗干预的有吸引力的靶标。例如，蛋白质激酶在其中起关键作用的细胞周期控制和血管生成是与多种疾病病况有关的细胞过程，所述疾病例如但不限于癌症、炎性疾病、血管生成异常及其相关疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖症和疼痛。
蛋白质激酶已成为用于治疗癌症的有吸引力的靶标。Fabbro等,Pharm.Ther.93:79-98(2002)。已提出蛋白质激酶参与人恶性肿瘤的发展可通过以下而发生：(1)基因组重排(例如慢性髓细胞白血病中的BCR-ABL)，(2)导致组成型活性激酶活性的突变，例如急性髓细胞白血病和胃肠肿瘤，(3)由癌基因活化或肿瘤抑制功能丧失所至激酶活性失调，例如在具有致癌性RAS的癌症中，(4)因过量表达所致激酶活性失调，如在EGFR的情况下，和(5)可促进肿瘤表型发生和维持的生长因子异位表达。Fabbro等,Pharm.Ther.93:79-98(2002)。
蛋白质激酶途径的错综复杂以及各种蛋白质激酶与激酶途径间的关系和相互作用的复杂性的阐述强调开发能够起对多种激酶或多种激酶途径具有有益活性的蛋白质激酶调谐剂、调节剂或抑制剂的药剂的重要性。因此，依然需要新的激酶调谐剂。
命名为mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶)的蛋白质，亦称FRAP、RAFTI或RAPT1，是一种2549个氨基酸的Ser/Thr蛋白质激酶，已表明其是调节细胞生长和增殖的mTOR/PI3K/Akt途径中最关键的蛋白质之一。Georgakis和Younes Expert Rev.Anticancer Ther.6(1):131-140(2006)。mTOR存在于两个复合物mTORC1和mTORC2内。虽然mTORC1对雷帕霉素类似物(例如坦罗莫司或依维莫司)敏感，但是mTORC2大多对雷帕霉素不敏感。值得注意的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制剂。在针对癌症治疗的临床试验中，已对或正在对若干种mTOR抑制剂进行评价。坦罗莫司于2007年获准用于肾细胞癌，已发展成血管内皮生长因子受体抑制剂的依维莫司于2009获准用于肾细胞癌患者。另外，西罗莫司于1999获准用于预防肾移植排斥。这些mTORC1抑制化合物引人关注但有限的临床成就表明mTOR抑制剂在癌症和移植排斥治疗中的有用性，且具有mTORC1和mTORC2抑制活性两者的化合物的潜力提高。
体细胞突变影响肺癌的关键途径。因此，鉴定与肺癌有关的特异性突变可导致治疗方案得到改进。最新研究发现存在于肺癌、宫颈癌、乳腺癌、肠癌、睾丸癌、胰腺癌和皮肤癌中的LKB1基因的大量体细胞突变(Distribution of somatic mutations in STK11,Catalogue of Somatic Mutationsin Cancer(STK11中体细胞突变的分布，癌症中体细胞突变的目录),Wellcome Trust Genome Campus,Hinxton,Cambridge)。
本申请第2部分中任何参考文献的引用或标识不得解释为承认所述参考文献是本申请的现有技术。
3.发明概述
本文提供用于预测患者或生物样本的LKB1状态的方法，所述方法包括测量预测性基因表达水平。虽然不受理论限制，但是认为某些基因表达水平代表LKB1基因和/或蛋白质突变和/或丢失。
本文还提供用于治疗或预防例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症或治疗例如佩－吉综合症(Peutz-Jeghers Syndrome)等肿瘤综合症的方法，所述方法包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患者，所述患者患有特征在于与野生型的相比有特定基因表达水平的癌症或肿瘤综合症。
本文还提供用于治疗预防例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症的方法，所述方法包括针对与野生型的相比存在特定基因表达水平来筛选患者的癌症，并且将有效量的TOR激酶抑制剂给予患者，所述患者患有特征在于存在特定基因表达水平的癌症。
本文还提供用于预测患者(“试验患者”)的例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症中LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的方法，所述方法包括：a)从患者的癌中获得生物试验样本；b)获得所述生物样本中选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平；其中特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明患者的癌中LKB1基因或蛋白质丢失或突变的可能性提高。
本文还提供用于治疗非小细胞肺癌、宫颈癌或佩－吉综合症的方法，所述方法包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有非小细胞肺癌、宫颈癌或佩－吉综合症的患者，其中所述患者生物试验样本的基因表达水平的特征在于与没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的野生型样本的基因表达水平相比，与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性，且其中所述基因选自表1。
还提供用于治疗非小细胞肺癌或宫颈癌的方法，所述方法包括针对与野生型相比存在LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变来筛选患者的癌或癌症，并且将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有特征在于基因表达水平的非小细胞肺癌或宫颈癌的患者，所述基因表达水平的特征在于与没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的野生型样本的基因表达水平相比，与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性，且其中所述基因选自表1。
本文还提供用于预测患有例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症的患者中对用TOR激酶抑制剂治疗的反应的方法，所述方法包括：a)从患者的癌中获得生物试验样本；b)获得所述生物试验样本的选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平；其中特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明对所述患者的癌症的TOR激酶抑制剂治疗起反应的可能性提高。
本文还提供用于预测用TOR激酶抑制剂对例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症的患者进行TOR激酶抑制剂治疗的治疗效能的方法，所述方法包括：a)从患者的癌中获得生物试验样本；b)获得所述生物试验样本的选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平；其中其特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明所述患者的所述TOR激酶抑制剂治疗的治疗效能的可能性提高。
本文还提供针对LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变筛选患有例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症的患者的方法，所述方法包括：a)从患者的癌中获得生物试验样本；b)获得所述生物试验样本的选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平；其中其特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的可能性提高。
本文还提供用于治疗例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的方法，所述方法包括将患者基因表达水平与野生型的进行比较，并将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有特征在于基因表达水平的肿瘤综合症的患者，所述基因表达水平的特征水平在于与没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的野生型样本的基因表达水平相比，与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性，且其中所述基因选自表1。
还提供用于治疗例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的方法，所述方法包括针对与野生型相比存在LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变来筛选患者，并且将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有特征在于基因表达水平的肿瘤综合症的患者，所述基因表达水平的特征水平在于与没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的野生型样本的基因表达水平相比，与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性，且其中所述基因选自表1。
本文还提供用于预测患有例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的患者中LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的方法，所述方法包括：a)从患者中获得生物试验样本；b)获得所述生物试验样本的选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平；其中其特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明患者中LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的可能性提高。
本文还提供用于预测患有例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的患者对TOR激酶抑制剂疗法的反应的方法，所述方法包括：a)从患者中获得生物试验样本；b)获得所述生物试验样本的选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平；其中其特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明对所述患者的肿瘤综合症对TOR激酶抑制剂治疗起反应的可能性提高。
本文还提供用于预测用TOR激酶抑制剂治疗患有例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的患者的治疗效能的方法，所述方法包括：a)从患者中获得生物试验样本；b)获得所述生物试验样本的选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平；其中其特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明所述患者的所述TOR激酶抑制剂治疗的治疗效能的可能性提高。
本文还提供针对LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变筛选患有例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的患者的方法，所述方法包括：a)从患者中获得生物试验样本；b)获得所述生物试验样本的选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平；其中其特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的可能性提高。
在本文提供的某些实施方案中，生物试验样本的基因表达水平采用基因mRNA测量获得。在本文提供的某些方法和实施方案中，生物试验样本的基因表达水平采用RT-PCR或Affymetrix HGU133plus2获得。在一些实施方案中，基因表达水平的比较采用R微阵列预测分析(“PredictionAnalysis of Microarrays for R,PAMR”)(http://cran.r-project.org/web/packages/pamr/pamr.pdf)进行。
本文还提供包含一个或多个容器的试剂盒，所述容器装有TOR激酶抑制剂或其药物组合物、用于测量患者的癌或患有肿瘤综合症的患者的基因表达水平的试剂和用于测量患者的癌或患有肿瘤综合症的患者的基因表达水平的说明书。
在一些实施方案中，TOR激酶抑制剂是本文所述化合物。
参照旨在说明非限制性实施方案的详细描述和实施例，可更全面的理解本实施方案。
4.附图简述
图1。图1提供采用微阵列预测分析(PAM)提取获得的某些LKB1阳性(野生型)和阴性(LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变)非小细胞肺癌细胞类型的基因表达水平的heatmap。
图2。图2提供富集GeneOntology组别列表。
图3。图3根据所报告的DNA序列、所报告的突变、完整LKB1蛋白的存在(阳性)或不存在(阴性)(按蛋白质免疫印迹测定)列出非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系的LKB1突变状态。
图4。图4提供富集途径组别的列表。
5.发明详述
5.1定义
“烷基”是饱和、部分饱和或不饱和的直链或支链非环状烃，其具有1-10个碳原子、通常1-8个碳，或者在一些实施方案中为1-6、1-4或2-6个碳原子。代表性的烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。不饱和烷基的实例尤其包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH7CH3)。烷基可以是取代的或未取代的。除非另有说明，否则当本文所述烷基被称为“取代的”时，它们可被如存在于本文公开的示例性化合物和实施方案的取代基的任一个或多个以及以下基团取代：卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；膦酸酯基(phosphonato)；膦；硫代羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸酯基；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯基；异硫氰酸酯基；氰酸基；硫氰酸基；氧(═O)；B(OH)2或O(烷基)氨基羰基。
“烯基”为具有2-10个碳原子、通常2-8个碳原子并包括至少一个碳碳双键的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链(C2-C8)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁基烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基等。烯基的双键可不与或与另一个不饱和基团缀合。烯基可以是未取代或取代的。
“环烷基”是3-10个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的环状烷基，其具有可被1-3个烷基任选取代的单个环状环或多个稠环或桥环。在一些实施方案中，环烷基具有3-8个环成员，而在其它实施方案中，环碳原子的数目的范围为3-5、3-6或3-7。举例来说，这类环烷基包括单环结构例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或多环或桥环结构例如金刚烷基等。不饱和环烷基的实例尤其包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。环烷基可以是取代或未取代的。举例来说，这类取代的环烷基包括环己酮等。
“芳基”是具有单环(例如苯基)或多元稠环(例如萘基或蒽基)的6-14个碳原子的芳族碳环基。在一些实施方案中，芳基含有6-14个碳，在其它实施方案中在基团的环部分中含有6-12或甚至6-10个碳原子。具体的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。芳基可以是取代或未取代的。短语“芳基”还包括含有稠环的基团，例如稠合的芳族-脂族环系统(例如茚满基、四氢萘基等)。
“杂芳基”是具有1-4个杂原子作为杂芳环系统中的环原子的芳环系统，其中原子的其余部分为碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有5-6个环原子，在其它实施方案中，在基团的环部分中含有6-9或甚至6-10个原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方案中，杂芳环系统是单环或双环的。非限制性实例包括但不限于例如以下基团：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、pyrolyl、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基(例如异苯并呋喃-1,3-二亚胺)、吲哚基、氮杂吲哚基(例如吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如氮杂苯并咪唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。
“杂环基”是芳族(亦称为杂芳基)或非芳族环烷基，其中1-4个环碳原子被选自O、S和N的杂原子独立置换。在一些实施方案中，杂环基包括3-10个环成员，而其它这类基团具有3-5、3-6或3-8个环成员。杂环基也可与在任何环原子上(即在杂环的任何碳原子或杂原子上)的基团键合。杂环基烷基可以是取代或未取代的。杂环基包括不饱和，部分饱和和饱和环系统，例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。短语杂环基包括稠环类，包括包含稠合的芳族和非芳族基团的稠环类，例如苯并三唑基、2,3-二氢苯并[l,4]二氧杂环己烯基和苯并[l,3]二氧杂环戊烯基。短语还包括含有杂原子的桥接的多环环系，例如但不限于喹啉基(quinuclidyl)。杂环基的代表性实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如四氢-2H-吡喃基)、四氢噻喃基、氧硫杂环己烷、dioxyl、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、dihydrodithiinyl、dihydrodithionyl、高哌嗪基、喹啉基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、benzodithiinyl、苯并氧硫杂环己二烯基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[l,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基；例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基和四氢喹啉基。代表性的取代杂环基可以是单取代的或多于一次取代的，例如但不限于被各种取代基(例如下列取代基)2-、3-、4-、5-或6-取代或二取代的吡啶基或吗啉基。
“环烷基烷基”是式：-烷基-环烷基的基团，其中烷基和环烷基如上定义。取代的环烷基烷基可在烷基、环烷基或基团的烷基和环烷基部分两者处被取代。代表性的环烷基烷基包括但不限于环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基和环己基丙基。代表性的取代的环烷基烷基可以是单取代的或多于一次取代的。
“芳烷基”是式：-烷基-芳基的基团，其中烷基和芳基如上定义。取代的芳烷基可在烷基、芳基或基团的烷基和芳基部分两者处被取代。代表性的芳烷基包括但不限于苄基和苯乙基和稠合的(环烷基芳基)烷基，例如4-乙基-茚满基。
“杂环基烷基”是式：-烷基-杂环基的基团，其中烷基和杂环基如上定义。取代的杂环基烷基可在烷基、杂环基或基团的烷基和杂环基部分两者处被取代。代表性的杂环基烷基包括但不限于4-乙基-吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶(pyrdine)-3-基甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“羟基烷基”是被一个或多个羟基取代的上述烷基。
“烷氧基”为-O-(烷基)，其中烷基如上定义。
“烷氧基烷基”为-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上定义。
“氨基”为式：-NH2的基团。
“烷基氨基”为式：-NH-烷基或-N(烷基)2的基团，其中各烷基独立地如上定义。
“羧基”为式：-C(O)OH的基团。
“氨基羰基”为式：-C(O)N(R#)2、-C(O)NH(R#)或-C(O)NH2的基团，其中各R#独立地为如上定义的取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基。
“酰基氨基”为式：-NHC(O)(R#)或-N(烷基)C(O)(R#)的基团，其中各烷基和R#独立地如上定义。
“烷基磺酰基氨基”为式：-NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)的基团，其中各烷基和R#如上定义。
“脲”为式：-N(烷基)C(O)N(R#)2、-N(烷基)C(O)NH(R#)、–N(烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#)或-NH(CO)NHR#的基团，其中各烷基和R#独立地如上定义。
当本文所述基团(除烷基以外)被称为“取代的”，它们可被任何合适的一个或多个取代基取代。取代基的示例性实例是存在于本文公开的示例性化合物和实施方案的那些以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；膦酸酯基；膦；硫代羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸酯基；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯基；异硫氰酸酯基；氰酸基；硫氰酸基；氧(═O)；B(OH)2、O(烷基)氨基羰基；环烷基，其可为单环基或稠合或非稠合的多环基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或杂环基，其可为单环基或稠合或非稠合的多环基(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环基或稠合或非稠合的多环芳基或杂芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)芳氧基；芳烷基氧基；杂环基氧基和杂环基烷氧基。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和碱和有机酸和碱)制备的盐。TOR激酶抑制剂的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或由赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸例如乙酸、藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。具体的盐的实例因此包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它是本领域众所周知的，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)或Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing,Easton PA(1995)。
如本文所使用的并且除非另有说明，否则术语“包合物”意指TOR激酶抑制剂或其盐，呈含有具有截留在其中的客体分子(例如溶剂或水)的空间(例如通道)的晶格或者其中TOR激酶抑制剂是客体分子的晶格的形式。
如本文所使用的并且除非另有说明，否则术语“溶剂合物”意指TOR激酶抑制剂或其盐，其还包括通过非共价分子间力结合的化学计量的或非化学计量的量的溶剂。在一个实施方案中，溶剂合物为水合物。
如本文所使用的并且除非另有说明，否则术语“水合物”意指TOR激酶抑制剂或其盐，其还包括通过非共价分子间力结合的化学计量的或非化学计量的量的水。
如本文所使用的并且除非另有说明，否则术语“前药”意指可以水解、氧化或以其它方式在生物条件下起反应(体外或体内)以提供活性化合物、特别是TOR激酶抑制剂的TOR激酶抑制剂衍生物。前药的实例包括但不限于TOR激酶抑制剂的衍生物和代谢物，其包括可生物水解部分，例如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解酰脲和可生物水解磷酸酯类似物。在某些实施方案中，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。通过使分子上存在的任何羧酸部分酯化方便地形成羧酸酯。前药通常可采用众所周知的方法制备，例如Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery第6版(Donald J.Abraham编辑,2001,Wiley)和Design and Application ofProdrugs(H.Bundgaard编辑,1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)。
如本文所使用的并且除非另有说明，否则术语“立体异构体”或“立体异构纯的”意指TOR激酶抑制剂的一种立体异构体，其基本上不含该化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物可能基本不含化合物的相反的对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物基本不含化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯的化合物包含大于约80%重量的化合物的一种立体异构体和小于约20%重量的化合物的另一种立体异构体、大于约90%重量的化合物的一种立体异构体和小于约10%重量的化合物的另一种立体异构体、大于约95%重量的化合物的一种立体异构体和小于约5%重量的化合物的另一种立体异构体或大于约97%重量的化合物的一种立体异构体和小于约3%重量的化合物的另一种立体异构体。TOR激酶抑制剂可具有手性中心，并且可作为外消旋体、各个对映异构体或非对映异构体及其混合物出现。所有这类异构体都包括在本文公开的实施方案内，包括其混合物。这类TOR激酶抑制剂的立体异构纯的形式的用途以及这些形式的混合物的用途都包括在本文公开的实施方案内。例如，包含等量或不等量的具体TOR激酶抑制剂的对映异构体的混合物可用于本文公开的方法和组合物。可采用标准技术例如手性柱或手性拆分剂，对这些异构体进行不对称地合成或拆分。参见例如Jacques，J.等，Enantiomers,Racemates and Resolutions(对映异构体、外消旋体和拆分)(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen,S.H.等,Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of CarbonCompounds(碳化合物的立体化学)(McGraw-Hill,NY,1962)；以及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions(拆分剂和旋光拆分表)第268页(E.L.Eliel编辑,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
还应注意到，TOR激酶抑制剂可包括E和Z异构体或其混合物及其顺式和反式异构体或混合物。在某些实施方案中，将TOR激酶抑制剂作为顺式或反式异构体分离。在其它实施方案中，将TOR激酶抑制剂作为顺式和反式异构体的混合物。
“互变异构体”是指彼此处于平衡的化合物的异构体。异构体的浓度将取决于化合物存在的环境，并且可根据例如化合物是固体还是在有机溶液或水性溶液中而不同。例如，在水性溶液中，吡唑可显示下列异构体，其称为彼此的互变异构体：
如本领域技术人员所容易了解的，各种官能团和其它结构可显示互变异构现象，并且TOR激酶抑制剂的所有互变异构体均属于本发明的范围。
还应注意到，TOR激酶抑制剂可在一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)等放射性同位素标记，或者可同位素富集例如氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)。本文所用的“同位素体(isotopologue)”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”是指具有非原子的天然同位素组成的同位素组成的原子。“同位素富集的”也可以是指化合物含有具有非原子的天然同位素组成的原子同位素组成的至少一种原子。术语“同位素组成”是指对于指定原子存在的各个同位素的量。放射性标记的和同位素富集的化合物可用作治疗剂，例如癌症和炎症治疗剂、研究试剂，例如结合测定试剂和诊断剂，例如体内成像剂。本文所述TOR激酶抑制剂的所有同位素变化，不论有无放射性，均欲包括在本文提供的实施方案的范围内。在一些实施方案中，提供TOR激酶抑制剂的同位素体，例如同位素体为富氘、碳-13或氮-15的TOR激酶抑制剂。
本文所用“治疗”意指全部或部分缓解与病症或疾病(例如癌症或肿瘤综合症)相关的症状，或者减慢或终止这些症状的进一步发展或恶化。
本文所用“预防”意指全部或部分防止疾病或病症(例如癌症)或其症状的发作、复发或扩散。
与TOR激酶抑制剂有关的术语“有效量”意指这样的量，其能够全部或部分缓解与例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症或例如佩－吉综合症等肿瘤综合症有关的症状或减慢或终止这些症状进一步发展或恶化，或防止有例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症或例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的风险的对象的例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症或例如佩－吉综合症等肿瘤综合症或针对其提供预防。例如在药物组合物中，TOR激酶抑制剂的有效量可为行使所需作用的水平；例如，对于口服和胃肠外给药两者，单位剂量为约0.005mg/kg对象体重-约100mg/kg患者体重。对于本领域技术人员将是显而易见的是，预期有效量的本文公开的TOR激酶抑制剂可随待治疗的适应症的严重程度而变化。
本文所用“野生型”是指当其天然存在时以及所有其它类型参照其进行比较时，某一特性(例如基因序列或存在情况、或蛋白质序列、存在情况、水平或活性)的典型或最普通的形式。正如本领域技术人员应了解的，当在本文使用时，野生型是指典型的基因表达水平，因为它们在自然中最普遍发生。类似地，本文所用“对照患者”是显示野生型基因表达水平的患者。在某些实施方案中，基因表达水平由表1所示一种或多种基因的基因表达水平构成。
本文所用“LKB1基因或蛋白质突变”是指例如与野生型相比，导致LKB1mRNA表达降低、LKB1蛋白产生减少或非功能性LKB1蛋白的LKB1基因突变。本文所用“LKB1基因或蛋白质丢失”是指与野生型水平相比，LKB1蛋白水平降低或LKB1蛋白不存在。短语“LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变”包括以下的每一个、单独或与一个或多个其它的组合：(1)LKB1基因丢失；(2)LKB1基因突变；(3)LKB1蛋白丢失；和(4)LKB1蛋白突变。
本文所用“水平降低”或“丢失”意指与野生型中所观察到的水平相比水平降低。在一个实施方案中，降低为10%-50%或50%-100%。在一些实施方案中，降低为相对于野生型的20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%(完全丢失)。
本文中涉及生物试验样本的基因表达水平与野生型和/或参比样本比较时使用的“相似性”采用最近收缩质心方法(Nearest Shrunken CentroidMethod)测定(参见Tibsharani等.，PNAS99:6567-6572(2002)。最近收缩质心方法计算各类样本(例如野生型样本和参比样本)的标准化质心。该质心各类中每个基因的平均基因表达水平除以该基因的同类标准差。最近质心分类然后取新样本(例如生物试验样本)的基因表达谱，并将之与这些类别质心的每一个进行比较。其质心在直角距离是最接近的类别，是该新样本的预测类别(例如LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变或LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的野生型)。
本文所用术语“患者”和“对象”包括动物，包括但不限于例如牛、猴、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠等动物，在一个实施方案中为哺乳动物，在另一个实施方案中为人。
在一个实施方案中，“患者”或“对象”是相对于对照患者或野生型其癌DNA包含LKB1基因突变的人。在另一个实施方案中，“患者”或“对象”是相对于对照患者或野生型其癌DNA含有LKB1基因突变的人。在另一个实施方案中，“患者”或“对象”是相对于对照患者或野生型患有例如特征在于LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症的人。在具体的实施方案中，LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变通过采用RT-PCR或Affymetrix HGU133plus2平台测量的某些基因表达水平鉴定，并应用统计包PAMR与野生型进行比较。在某些实施方案中，基因表达水平由表1所示一种或多种基因的基因表达水平组成。
在另一个实施方案中，“患者”或“对象”是相对于对照患者或野生型其DNA包含LKB1基因突变的人。在另一个实施方案中，“患者”或“对象”是相对于对照患者或野生型其DNA含有LKB1基因突变的人。在另一个实施方案中，“患者”或“对象”是相对于对照患者或野生型患有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的人。在另一个实施方案中，“患者”或“对象”是相对于对照患者或野生型患有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变并且还患有例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的人。在具体的实施方案中，LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变通过采用RT-PCR或AffymetrixHGU133plus2平台测量的某些基因表达水平鉴定，并应用统计包PAMR与野生型进行比较。在某些实施方案中，基因表达水平由表1所示一种或多种基因的基因表达水平组成。
本文所用术语“表达”是指自基因转录以得到至少部分与基因的两条核酸链之一互补的RNA核酸分子。本文所用术语“表达”还是指自RNA分子翻译以得到蛋白质、多肽或其部分。
作为“上调”的基因的表达一般相对于野生型“增加”。作为“下调”的基因的表达一般相对于野生型“降低”。在某些实施方案中，来自患者样本的基因可“上调”，即可增加基因表达达约例如比较对照(例如野生型)的5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、90%、100%、200%、300%、500%、1,000%、5,000%或更高。在其它实施方案中，来自患者样本的基因可“下调”，即降低基因表达达约例如比较对照(例如野生型)的99%、95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、1%或更低。
术语“可能性”一般是指事件的概率增加。术语“可能性”当提及患者反应的效果使用时一般预期癌症或肿瘤综合症或其症状将减轻或减少的概率提高。
术语“预测”一般意指预先测定或表明。当用于“预测”癌症或肿瘤综合症治疗的疗效，例如，术语“预测”可能意味着治疗结果的可能性可在一开始、在治疗开始之前或在治疗期实质进行之前测定。
本文所用术语“测定”、“测量”、“评估”、“评价”和“试验”一般是指测量的任何形式，包括测定元素是否存在。这些术语包括定量和/或定性测定两种。
在例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症或例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的情况下，抑制尤其可通过以下来评价：原发肿瘤或继发肿瘤的出现延迟、原发肿瘤或继发肿瘤的发展减缓、原发肿瘤或继发肿瘤的发生减少、疾病的继发效应的严重程度减缓或降低、肿瘤生长停滞和肿瘤消退。在极端情况下，完全抑制在本文称为预防或化学预防。在这种情况下，术语“预防”包括完全防止临床上明显的癌症、癌或肿瘤的发作或防止有风险的个体的癌症、癌或肿瘤临床前明显的病期的开始。该定义还欲包括的有防止转化成为恶性细胞或阻止或逆转恶化前细胞向恶性细胞的发展。这包括有发生癌症、癌或肿瘤的风险的预防性治疗。
5.2基因表达谱
表1给出与野生型相比表明LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的更大可能性的基因表达的基因。
Figure BDA0000483679820000171
Figure BDA0000483679820000181
Figure BDA0000483679820000191
Figure BDA0000483679820000201
Figure BDA0000483679820000211
Figure BDA0000483679820000231
Figure BDA0000483679820000241
Figure BDA0000483679820000251
Figure BDA0000483679820000261
Figure BDA0000483679820000281
Figure BDA0000483679820000291
Figure BDA0000483679820000301
Figure BDA0000483679820000311
将LKB1阳性细胞系(野生型)的平均基因表达除以LKB1阴性细胞系的平均基因表达，来计算倍数变化值(有关阳性和阴性LKB1细胞系参见图3)。当倍数变化<1时，取原值的负倒数作为最终的倍数变化。因此负的倍数变化值意味着与LKB1阴性细胞系相比，LKB1阳性细胞系具有较低表达。
5.3TOR激酶抑制剂
本文提供的化合物一般称为TOR激酶抑制剂或“TORKi”。在一个具体的实施方案中，TORKi不包括雷帕霉素或雷帕霉素类似物(rapalogs)。在某些实施方案中，本文提供的化合物亦为DNA-PK抑制剂或“DNA-PKi”。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药：
Figure BDA0000483679820000321
其中：
X、Y和Z在每次出现时独立地为N或CR3，其中X、Y和Z的至少一个为N，X、Y和Z的至少一个为CR3；
-A-B-Q-合在一起形成-CHR4C(O)NH-、-C(O)CHR4NH-、-C(O)NH-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2O-、-C(O)O-或C(O)NR3；
L为键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；
R3为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、-NHR4或-N(R4)2；和
R4在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-A-B-Q-合在一起形成-CH2C(O)NH-。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-A-B-Q-合在一起形成-C(O)CH2NH-。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-A-B-Q-合在一起形成-C(O)NH-。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-A-B-Q-合在一起形成-CH2C(O)O-。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-A-B-Q-合在一起形成-C(O)CH2O-。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-A-B-Q-合在一起形成-C(O)O-。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-A-B-Q-合在一起形成-C(O)NR3-。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中Y为CR3。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中X和Z为N，Y为CR3。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中X和Z为N，Y为CH。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中X和Z为CH，Y为N。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中Y和Z为CH，X为N。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中X和Y为CH，Z为N。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为H。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为被取代或未取代的环烷基或者被取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为被取代或未取代的环烷基或者被取代或未取代的杂环基烷基取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为H。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中L为键。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-A-B-Q-合在一起形成-C(O)NH-，X和Z为N，Y为CH，R1为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，L为键，R2为取代或未取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-A-B-Q-合在一起形成-C(O)NH-，X和Z为N，Y为CH，R1为取代或未取代的芳基，L为键，R2为取代或未取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-A-B-Q-合在一起形成-C(O)NH-，X和Z为N，Y为CH，R1为取代或未取代的芳基，R2为被选自以下的一个或多个取代基取代的C1-8烷基：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-A-B-Q-合在一起形成-C(O)NH-，X和Z为N，Y为CH，R1为取代或未取代的芳基，R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-A-B-Q-合在一起形成-C(O)NH-，X和Z为N，Y为CH，R1为取代的苯基，L为键，R2为取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中X和Z均为N，Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为键，R1为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，R2为被取代或未取代的芳基或者被取代或未取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中X和Z均为N，Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为键，R1为苯基、萘基、茚满基或联苯基，其每一个可被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代：取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中X和Z均为N，Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为键，R1为苯基、萘基或联苯基，其每一个可被各个独立选自以下的一个或多个取代基任选取代：C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中Rg和Rh各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或为具有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳环，所述单环杂芳环可被各个独立选自以下的一个或多个取代基任选取代：C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中Ri和Rj各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或为具有选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的8-10元二环杂芳环，并且可被1、2或3个各自独立选自以下的取代基任选取代：C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中Rk和Rl各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，R2为被取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中X和Y均为N，Z为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为键，R1为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的杂芳基，R2为取代或未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的丙基或乙酰胺。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中X和Y均为N，Z为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为键，R1为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的杂芳基，R2为乙酰胺。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中X为N，Y和Z均为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为键，R1为(2,5′-二-1H-苯并咪唑)-5-甲酰胺，R2为H。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中X和Z之一为CH，另一个为N，Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为键，R1为未取代的吡啶，R2为H、甲基或取代的乙基。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中X和Z均为N，Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，R1为H、C1-8烷基、C2-8烯基、芳基或环烷基，L为NH。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中X和Z均为N，Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NR3-，R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基，L为NH。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中R1为取代或未取代的噁唑烷酮。
在另一个实施方案中，式(I)的TOR激酶抑制剂不包括一个或多个下列化合物：1,7-二氢-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮、1,2-二氢-3-苯基-6H-咪唑并[4,5-e]-1,2,4-三嗪-6-酮、1,3-二氢-6-(4-吡啶基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-二氢-1-[(1S)-1-苯乙基]-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、3-[2,3-二氢-2-氧代-3-(4-吡啶基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-苯甲酰胺、1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-二氢-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、N-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-N'-[4-(1,2,3,4-四氢-2-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1-萘基]-脲、N-[4-(2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-萘基]-N'-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-脲、1,3-二氢-5-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、1,3-二氢-5-苯氧基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氢-1-甲基-6-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氢-5-(1H-咪唑-1-基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(2,3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-甲基-2(1H)-喹啉酮和7,8-二氢-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酸。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药：
Figure BDA0000483679820000371
其中：
L为键、NH或O；
Y为N或CR3；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；
R3为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、-NHR4或-N(R4)2；和
R4在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一个实施方案中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一个实施方案中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为H。
在另一个实施方案中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方案中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为H。
在另一个实施方案中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中Y为CH。
在另一个实施方案中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中L为键。
在另一个实施方案中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为未取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为被选自以下的一个或多个取代基取代的C1-8烷基：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(Ia)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中Y为CH，L为键，R1为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，R2为被取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基取代的C1-8烷基。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ib)的化合物及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药：
Figure BDA0000483679820000391
其中：
L为键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；和
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一个实施方案中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一个实施方案中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为H。
在另一个实施方案中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方案中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为H。
在另一个实施方案中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中L为键。
在另一个实施方案中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为未取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基和R2为被选自以下的一个或多个取代基取代的C1-8烷基：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(Ib)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ic)的化合物及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药：
Figure BDA0000483679820000401
其中：
L为键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；和
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一个实施方案中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一个实施方案中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为H。
在另一个实施方案中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方案中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为H。
在另一个实施方案中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中L为键。
在另一个实施方案中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为未取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为被选自以下的一个或多个取代基取代的C1-8烷基：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(Ic)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Id)的化合物及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药：
Figure BDA0000483679820000421
其中：
L为键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；和
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一个实施方案中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一个实施方案中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为H。
在另一个实施方案中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方案中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(Id)的杂芳基化合物是这样化合物，其中R2为H。
在另一个实施方案中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中L为键。
在另一个实施方案中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为未取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为被选自以下的一个或多个取代基取代的C1-8烷基：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(Id)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ie)的化合物及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药：
Figure BDA0000483679820000431
其中：
L为键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；和
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一个实施方案中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的杂芳基、例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一个实施方案中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为H。
在另一个实施方案中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方案中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为H。
在另一个实施方案中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中L为键。
在另一个实施方案中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为未取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为被选自以下的一个或多个取代基取代的C1-8烷基：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(Ie)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(If)的化合物及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药：
其中：
L为键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；和
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，式(If)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(If)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一个实施方案中，式(If)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一个实施方案中，式(If)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为H。
在另一个实施方案中，式(If)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(If)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方案中，式(If)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(If)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(If)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为H。
在另一个实施方案中，式(If)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中L为键。
在另一个实施方案中，式(If)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为未取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(If)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为被选自以下的一个或多个取代基取代的C1-8烷基：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(If)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ig)的化合物及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药：
Figure BDA0000483679820000461
其中：
L为键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；和
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在一个实施方案中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一个实施方案中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一个实施方案中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为H。
在另一个实施方案中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为被取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基取代的甲基或乙基。
在另一个实施方案中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为H。
在另一个实施方案中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中L为键。
在另一个实施方案中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基和R2为未取代的C1-8烷基。
在另一个实施方案中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为被选自以下的一个或多个取代基取代的C1-8烷基：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一个实施方案中，式(Ig)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的芳基，R2为取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基。
代表性的式(I)的TOR激酶抑制剂包括：
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(3-甲氧基苄基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-苄基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(4-甲氧基苄基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环己基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丁基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(2-羟基乙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁烷-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环戊基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(3-异丙基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-二苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(3-甲氧基苄基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-甲基-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-甲基-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环戊基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(异喹啉-5-基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-甲基-1-((S)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-甲基-1-((R)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-氟苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氟苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(哌啶-4-基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
N-(4-(2-氧代-3-(1-苯乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲烷磺酰胺；
6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-氨基苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(二甲基氨基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-苯基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
N-(3-(2-氧代-3-(1-苯乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲烷磺酰胺；
6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)噁唑并[5,4-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮
6-(4-羟基苯基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-(3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
4-(3-(3-甲氧基苄基)-2-氧代-2,3-二氢噁唑并[5,4-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-环戊基-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环己基-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸甲酯；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲腈；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-异丙基苯甲酰胺；
1-(2-羟基乙基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
6-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲腈；
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-乙基苯甲酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-苯乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1-氧代异二氢吲哚--5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酸；
2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(2-氧代二氢吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-3-甲基苯甲酸；
N-甲基-4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
7-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-吲哚-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
6-(3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-羟基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(4-(5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1r,4r)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1s,4s)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(吗啉代甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(4-(噁唑-5-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮二盐酸盐；
6-(4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-异丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(2-甲氧基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺盐酸盐；
4-(1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺；
6-(4-羟基苯基)-1-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(羟基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-羟基苯基)-1-((5-氧代吡咯烷--2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1s,4s)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(2-氨基苯并咪唑-5-基)-1-(环己基甲基)-4-咪唑啉并[4,5-b]吡嗪-2-酮二盐酸盐；
6-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-((甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-氧代吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲基-2-吗啉代丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-吗啉代丙-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；
(1s,4s)-4-(6-(4-羟基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-氧代吡咯烷--3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-(2-羟基乙基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-氟吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-氨基吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-B]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己烷甲酰胺；和
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮，
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(II)的化合物及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药：
Figure BDA0000483679820000621
其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；
-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)C=N-或-C(R2)=CHNH-；
L为键、NH或O；
R2为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；和
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)C(O)CH2NH-。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)C(O)NH-。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)C=N-。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-C(R2)=CHNH-。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中L为键。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1为取代的芳基，例如苯基。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的C1-8烷基，例如-CH2C6H5。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为未取代的C1-8烷基，例如未取代的甲基。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的芳基，例如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的杂环基烷基，例如取代的哌啶。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R3和R4为H。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R2为未取代的芳基，例如未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶，R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶，R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，R3和R4为H。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，L为键，R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶，R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，R3和R4为H。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，R3和R4为H。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，L为键，R1为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基，R3和R4为H。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1为取代或未取代的杂芳基，L为键，R2为取代或未取代的C1-8烷基或者取代或未取代的环烷基。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中-X-A-B-Y-合在一起形成-N(R2)C(O)NH-，R1为取代或未取代的芳基，L为键，R2为取代或未取代的C1-8烷基或者取代或未取代的环烷基。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包括8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-硝基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-甲基-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、9-[2,3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中R2为取代的呋喃糖苷。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中R2为取代或未取代的呋喃糖苷。
在另一个实施方案中，式(II)的TOR激酶抑制剂不包括(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIa)的化合物及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药：
Figure BDA0000483679820000651
其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；和
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一个实施方案中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一个实施方案中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基。
在另一个实施方案中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的C1-8烷基，例如-CH2C6H5。
在另一个实施方案中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为未取代的C1-8烷基，例如未取代的甲基。
在另一个实施方案中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的芳基，例如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。
在另一个实施方案中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的杂环基烷基，例如取代的哌啶。
在另一个实施方案中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R3和R4为H。
在另一个实施方案中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-硝基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺或2-甲基-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一个实施方案中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中R2为取代的呋喃糖苷。
在另一个实施方案中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中R2为取代或未取代的呋喃糖苷。
在另一个实施方案中，式(IIa)的TOR激酶抑制剂不包括(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIb)的化合物及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药：
Figure BDA0000483679820000671
其中：
Figure BDA0000483679820000672
为-C(R2)=CH-NH-或-N(R2)-CH=N-；
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；和
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的C1-8烷基，例如-CH2C6H5。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为未取代的C1-8烷基，例如未取代的甲基。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的芳基，例如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的杂环基烷基，例如取代的哌啶。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R3和R4为H。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中
Figure BDA0000483679820000681
为-C(R2)=CH-NH-，R2为取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中
Figure BDA0000483679820000682
为-N(R2)-CH=N-，R2为取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代的芳基，例如苯基，R2为取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括9-苄基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、9-[2,3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中当为-N(R2)-CH=N-时，R2为取代环丁基。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中当
Figure BDA0000483679820000691
为-N(R2)-CH=N-时，R2为取代的呋喃糖苷。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中当
Figure BDA0000483679820000692
为-C(R2)=CH-NH-时，R2为取代的嘧啶。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中当为-N(R2)-CH=N-时，R2为取代的氧杂环丁烷。
在另一个实施方案中，式(IIb)的TOR激酶抑制剂不包括这样化合物，其中当
Figure BDA0000483679820000694
为-N(R2)-CH=N-时，R2为取代的环戊基或杂环戊基。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIc)的化合物及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药：
Figure BDA0000483679820000695
其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；和
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一个实施方案中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一个实施方案中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基。
在另一个实施方案中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的C1-8烷基，例如-CH2C6H5。
在另一个实施方案中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为未取代的C1-8烷基，例如未取代的甲基。
在另一个实施方案中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的芳基，例如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。
在另一个实施方案中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的杂环基烷基，例如取代的哌啶。
在另一个实施方案中，式(IIc)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R3和R4为H。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IId)的化合物及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药：
Figure BDA0000483679820000701
其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；和
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一个实施方案中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代的芳基，例如取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一个实施方案中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R1为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环戊基。
在另一个实施方案中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的C1-8烷基，例如-CH2C6H5。
在另一个实施方案中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为未取代的C1-8烷基，例如未取代的甲基。
在另一个实施方案中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的芳基，例如取代或未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的芳基，例如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一个实施方案中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代或未取代的环烷基，例如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。
在另一个实施方案中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R2为取代的杂环基烷基，例如取代的哌啶。
在另一个实施方案中，式(IId)的TOR激酶抑制剂是这样的TOR激酶抑制剂，其中R3和R4为H。
代表性的式(II)的TOR激酶抑制剂包括：
9-苄基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
N-甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
N,N-二甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-邻甲苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,6-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环庚基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(喹啉-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-环戊基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-苄基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,4-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(3-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1-苄基哌啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-(6-氨基甲酰基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-甲酸苄酯；
9-环己基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-苯基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
2-(3-氨基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环戊基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-叔丁基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代(7-氢嘌呤(hydropurin)-6-基)]-N-甲基甲酰胺；
2-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺；
[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代(7-氢嘌呤-6-基)]-N,N-二甲基甲酰胺；
2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-异丙基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯；
2-(2-氯-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氰基-苯基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-[6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-苯甲酸；
甲基3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸酯；
3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-乙基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,5-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-5-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[4-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[4-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,4-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氯苯基)-8-氧代-2-(3-吡啶基)-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
8-氧代-2-(3-吡啶基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2，3，4-三氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(乙酰基氨基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-吡唑-4-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-吡唑-3-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(二氟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-氟苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-苯并咪唑-6-基-8-氧代-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
反式-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯；
(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(顺式)-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯；
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基乙基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(联苯基-2-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-氟苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-叔丁基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-苯氧基苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-环己基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-5-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(环己基甲基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-异丁基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(顺式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-环己基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(1H-吲哚-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环己基-2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-环戊基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(哌啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-环己基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-苯并咪唑-6-基-9-(反式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(顺式-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丁基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(R)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；和
9-(2-异丙基苯基)-2-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺,
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(III)的化合物及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药：
Figure BDA0000483679820000801
其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的环烷基烷基；
R3和Rw独立地为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环基；
或者R2及R3和R4之一与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基，
其中在某些实施方案中，TOR激酶抑制剂不包括下述化合物，即：
Figure BDA0000483679820000802
6-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
Figure BDA0000483679820000811
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
或，
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R1为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在一个实施方案中，R1为各自任选被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基。在一些实施方案中，R1为被独立选自以下的一个或多个取代基取代的苯基：取代或未取代的C1-8烷基(例如甲基)、取代或未取代的杂环基(例如取代或未取代的三唑基或吡唑基)、卤素(例如氟)、氨基羰基、氰基、羟基烷基(例如羟基丙基)和羟基。在其它实施方案中，R1被独立选自以下的一个或多个取代基取代的吡啶基：取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基(例如取代或未取代的三唑基)、卤素、氨基羰基、氰基、羟基烷基、-OR和-NR2，其中各R独立地为H或者取代或未取代的C1-4烷基。在另外其它的实施方案中，R1为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，各自被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代：取代或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中各R独立地为H或者取代或未取代的C1-4烷基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R1为
Figure BDA0000483679820000821
其中R在每次出现时独立地为H或者取代或未取代的C1-4烷基(例如甲基)；R’在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基、卤素(例如氟)、氰基、-OR或-NR2；m为0-3；n为0-3。本领域技术人员应了解，取代基R’的任一个可与稠环系统中任何环的任何原子连接。本领域技术人员还要了解的是，R1的连接键(通过二分波形线标明)可与稠环系统中任何环的任何原子连接。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R1为
Figure BDA0000483679820000822
其中R在每次出现时独立地为H或者取代或未取代的C1-4烷基；R’在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基、卤素、氰基、-OR或-NR2；m为0-3；n为0-3。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-芳基或者取代或未取代的C1-4烷基-环烷基。例如，R2为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-环丙基、(C1-4烷基)-环丁基、(C1-4烷基)-环戊基、(C1-4烷基)-环己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-吗啉基、(C1-4烷基)-四氢呋喃基或(C1-4烷基)-四氢吡喃基，其各自被任选取代。
在其它实施方案中，R2为H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)，
Figure BDA0000483679820000831
其中R在每次出现时独立地为H或者取代或未取代的C1-4烷基(例如甲基)；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或者取代或未取代的C1-4烷基(例如甲基)；p为0-3。
在一些这类的实施方案中，R2为H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)，
Figure BDA0000483679820000832
其中R在每次出现时独立地为H或者取代或未取代的C1-2烷基；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或者取代或未取代的C1-2烷基；p为0-1。
在式(III)化合物的一些其它的实施方案中，R2及R3和R4之一与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基。例如，在一些实施方案中，式(III)化合物为
Figure BDA0000483679820000841
其中R在每次出现时独立地为H或者取代或未取代的C1-4烷基；R”为H、OR或者取代或未取代的C1-4烷基；R1如本文的定义。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R3和R4均为H。在其它实施方案中，R3和R4之一为H，另一个为非H。在另外其它的实施方案中，R3和R4之一为C1-4烷基(例如甲基)，另一个为H。在另外其它的实施方案中，R3和R4两者均为C1-4烷基(例如甲基)。
在上述的一些这类实施方案中，R1为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。例如，R1为各自任选被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基。在一些实施方案中，R1为被独立选自以下的一个或多个取代基取代的苯基：取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、氨基羰基、氰基、羟基烷基和羟基。在其它实施方案中，R1被独立选自以下的一个或多个取代基取代的吡啶基：氰基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、羟基烷基、卤素、氨基羰基、-OR和-NR2，其中各R独立地为H或者取代或未取代的C1-4烷基。在其它实施方案中，R1为被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基：取代或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中R独立地为H或者取代或未取代的C1-4烷基。
在某些实施方案中，式(III)化合物具有本文所示R1基团和本文所示R2基团。
在式(III)化合物的一些实施方案中，浓度为10μM的化合物抑制mTOR、DNA-PK或PI3K或其组合达至少约50%。在任何合适的测定系统中式(III)化合物可表现为激酶的抑制剂。
式(III)的代表性TOR激酶抑制剂包括：
6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
3-(6-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-(6-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲腈；
5-(8-(反式-4-甲氧基环己基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲哚-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(4-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1'H-螺[环戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1'H-螺[环丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
4-(环丙基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[环戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[环丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲唑-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(6-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(顺式-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(反式-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉代[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-(顺式-4-甲氧基环己基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-6-甲基甲基吡啶并腈(picolinonitrile)；
6-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙酰基)-6,11,4a-三氢哌嗪子基[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢哌嗪子基[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6,11,4a-三氢哌嗪子基[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
4-(环戊基甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉代[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
4-(反式-4-羟基环己基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(顺式-4-羟基环己基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(环戊基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-新戊基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-异丁基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(3aS,2R)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷子基[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2R,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷子基[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷子基[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aS)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷子基[1,2-e]吡嗪-4-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-甲基-6,11,4a-三氢哌嗪子基[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6,11,4a-三氢吗啉代[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢哌啶子基[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-吗啉代乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-[6-(1-羟基-异丙基)-3-吡啶基]-6,11,4a-三氢吗啉代[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢吗啉代[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷子基[1,2-e]吡嗪-4-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IV)的化合物及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药：
Figure BDA0000483679820000941
其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基；
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的环烷基烷基；
R3为H或者取代或未取代的C1-8烷基，
其中在某些实施方案中，TOR激酶抑制剂不包括下述7-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮：
Figure BDA0000483679820000942
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。例如，R1为各自任选被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基。在一些实施方案中，R1为被独立选自以下的一个或多个取代基取代的苯基：取代或未取代的C1-8烷基(例如甲基)、取代或未取代的杂环基(例如取代或未取代的三唑基或吡唑基)、氨基羰基、卤素(例如氟)、氰基、羟基烷基和羟基。在其它实施方案中，R1被独立选自以下的一个或多个取代基取代的吡啶基：取代或未取代的C1-8烷基(例如甲基)、取代或未取代的杂环基(例如取代或未取代的三唑基)、卤素、氨基羰基、氰基、羟基烷基(例如羟基丙基)、-OR和-NR2，其中各R独立地为H或者取代或未取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代的：取代或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中R独立地为H或者取代或未取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，R1为
其中R在每次出现时独立地为H或者取代或未取代的C1-4烷基(例如甲基)；R’在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基(例如甲基)、卤素(例如氟)、氰基、-OR或-NR2；m为0-3；n为0-3。本领域技术人员应了解，取代基R’的任一个可与稠环系统中任何环的任何原子连接。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1为
Figure BDA0000483679820000952
其中R在每次出现时独立地为H或者取代或未取代的C1-4烷基；R’在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基、卤素、氰基、-OR或-NR2；m为0-3；n为0-3。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-芳基或者取代或未取代的C1-4烷基-环烷基。例如，R2为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-环丙基、(C1-4烷基)-环丁基、(C1-4烷基)-环戊基、(C1-4烷基)-环己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-吗啉基、(C1-4烷基)-四氢呋喃基或(C1-4烷基)-四氢吡喃基，其各自任选被取代。
在其它实施方案中，R2为H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)，
Figure BDA0000483679820000961
其中R在每次出现时独立地为H或者取代或未取代的C1-4烷基(例如甲基)；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-4烷基(例如甲基)；p为0-3。
在式(IV)化合物的其它实施方案中，R2为H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)，
Figure BDA0000483679820000962
其中R在每次出现时独立地为H或者取代或未取代的C1-2烷基；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或者取代或未取代的C1-2烷基；p为0-1。
在式(IV)化合物的其它实施方案中，R3为H。
在本文描述的一些这类的实施方案中，R1为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。例如，R1为各自任选被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基。在一些实施方案中，R1为被独立选自以下的一个或多个取代基取代的苯基：取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、氨基羰基、卤素、氰基、羟基烷基和羟基。在其它实施方案中，R1被独立选自以下的一个或多个取代基取代的吡啶基：C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、氨基羰基、氰基、羟基烷基、-OR和-NR2，其中各R独立地为H或者取代或未取代的C1-4烷基。在另外其它的实施方案中，R1为被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基：取代或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中R独立地为H或者取代或未取代的C1-4烷基。
在某些实施方案中，式(IV)化合物具有本文给出的R1基团和本文给出的R2基团。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，浓度为10μM的化合物抑制mTOR、DNA-PK、PI3K或其组合达至少约50%。已表明在任何合适的测定系统中式(IV)化合物为上述激酶的抑制剂。
式(IV)的代表性TOR激酶抑制剂包括：
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-羟基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-异丙基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-羟基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吲唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-甲基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
2-(2-羟基丙-2-基)-5-(8-(反式-4-甲氧基环己基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶1-氧化物；
4-甲基-5-(7-氧代-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶酰胺；
5-(8-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
7-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-((7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；
1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-(7-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
5-(8-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
3-((7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-氧代-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(7-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
7-(1H-吲唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(7-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-苄基-7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(环戊基甲基)-7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(1-羟基丙-2-基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和
1-(2-羟基乙基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000483679820001051
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000483679820001052
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000483679820001053
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000483679820001061
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000483679820001062
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000483679820001063
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000483679820001071
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、立体异构体、互变异构体或前药：
Figure BDA0000483679820001072
在一个实施方案中，TOR激酶抑制剂是公开于以下文献的化合物：WO2008/023161(参见例如第5页，第5行至第11页，第15行)、WO2009/007751(参见例如第9页，第8行至第26页，第8行)、WO2009/007749(参见例如第9页，第21行至第29页，第23行)、WO2009/007750(参见例如第9页，第21行至第32页，第22行)、WO2009/007748(参见例如第9页，第6行至第42页，第28行)、WO2008/032028(参见例如第11页，第13行至第21页，第13行)、WO2008/032086(参见例如第10页，第21行至第15页，第22行)、WO2008/032072(参见例如第11页，第11行至第16页，第13行)、WO2008/032033(参见例如第11页，第3行至第16页，第5行)、WO2008/032089(参见例如第11页，第11行至第16页，第13行)、WO2008/032060(参见例如第11页，第3行至第16页，第6行)、WO2008/032091(参见例如第11页，第11行至第16页，第13行)、WO2008/032036(参见例如第11页，第13行至第21页，第13行)、WO2008/032077(参见例如第10页，第21行至第15页，第22行)、WO2008/032064(参见例如第11页，第3行至第16页，第5行)、WO2008/032027(参见例如第10页，第21行至第15页，第22行)、WO2007/135398(参见例如第11页，第28行至第16页，第6行)、WO2007/129052(参见例如第10页，第8行至第13页，第5行)、WO2007/129044(参见例如第10页，第22行至第13页，第20行)、WO2007/080382(参见例如第9页，第20行至第32页，第32行)、WO2007/066102(参见例如第9页，第22行至第14页，第17行)、WO2007/066099(参见例如第9页，第22行至第14页，第14行)、WO2007/066103(参见例如第9页，第22行至第14页，第16行)、WO2007/060404(参见例如5，第4行至第7页，第25行)、WO2006/090169(参见例如第4页，第1-25行)、WO2006/090167(参见例如第3页，第3行3至第6页，第23行)、WO2008/115974(参见例如第4页，第[0012]段至第127页，第[0257]段)、WO2009/052145(参见例如第5页，第[0015]段至第81页，第[0082]段)、WO2010/006072(参见例如第28页，第1行至第34页，第1行)、WO2007/044698(参见例如第3页，第[0010]段至第7页底)、WO2007/044813(参见例如第3页，第[0010]段至第7页中)、WO2007/044729(参见例如第3页，第[0010]段至第10页底)、WO2007/129161(参见例如第2页，第10行至第9页，第19行)、WO2006/046031(参见例如第2页，第15行至第4页，第12行)、WO2003/072557(参见例如第1页，第4行至第2页，第27行)、WO2004/048365(参见例如第1页，第4行至第4页，第17行)、WO2004/078754(参见例如第1页，第4行至第2页，第21行)、WO2004/096797(参见例如第1页，第4行至第2页，第34行)、WO2005/021519(参见例如第1页，第4行至第4页，第17行)或US2007/112005(参见例如第2页，第[0012]段至第22页，第[0065]段)，其每一份通过引用以其整体结合到本文中。
5.4用于制备TOR激酶抑制剂的方法
TOR激酶抑制剂可通过标准的众所周知的合成方法获得，参见例如March,J.Advanced Organic Chemistry;Reactions Mechanisms,and Structure,第4版,1992。可用于制备式(III)化合物及其中间体的起始原料是市售的，或可使用已知的合成方法和试剂由市售材料制备。
用于制备式(I)化合物的具体方法公开于2007年10月18日提交的美国申请号11/975,652，通过引用以其整体予以结合。用于制备式(II)化合物的具体方法公开于2007年10月18日提交美国申请号11/975,657，通过引用以其整体予以结合。用于制备式(III)和(IV)化合物的具体方法公开于2009年10月26日提交的美国申请号12/605,791，通过引用以其整体予以结合。
5.5使用方法
虽然不受理论限制，但是认为LKB1在mTOR途径的营养物敏感臂(nutrient sensing arm)中起重要作用。具体来讲，认为LKB1是mTOR途径在应激条件(例如缺氧和低葡萄糖)下的阴性调节剂。LKB1通过其下游激酶AMP活化的蛋白质激酶(AMPK)抑制mTOR活性。在响应能量应激时，LKB1在T172处使AMPK催化亚基磷酸化，这种磷酸化对AMPK的活化是必需的。活化的AMPK使TSC2和raptor磷酸化，并且抑制mTOR活性(Shackelford DB和Shaw JS,Nat.Rev Cancer9:563(2009))。因此，AMPK的磷酸化或活性可用作LKB1状态的标志物。在基础条件下，认为LKB1和/或AMPK的丢失可导致mTOR途径的活化。在癌细胞中，在应激条件下，认为LKB1/AMPK途径实际上可通过使细胞减慢其增殖并因此避免由应激条件诱导的细胞凋亡而起保护作用。然而，认为LKB1突变体癌细胞(例如带有LKB1基因突变的细胞，所述突变导致LKB1mRNA表达降低、LKB1蛋白产生减少或非功能性LKB1蛋白)，在不存在mTOR的阴性信号时，癌细胞持续增殖并经历代谢灾难。因此，虽然不受理论限制，但认为TOR激酶抑制剂通过其对细胞代谢的作用在癌细胞中和在LKB1突变癌细胞中引用应激反应，并且在阴性信号不存在时减慢细胞生长，导致细胞死亡。同样地虽然不受理论限制，但认为某些基因的表达水平代表LKB1基因或蛋白质突变或丢失，使得生物样本基因表达水平的测量可用来预测生物样本的LKB1状态。
本文提供用于预测患者或生物样本的LKB1状态的方法，所述方法包括测量预测性基因表达水平。虽然不受理论限制，但是认为某些基因表达水平代表LKB1基因和/或蛋白质突变和/或丢失。
本文还提供用于治疗或预防例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症或治疗例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的方法，所述方法包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患者，所述患者患有特征在于与野生型的相比有特定基因表达水平的癌症或肿瘤综合症。
本文还提供用于治疗预防例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症的方法，所述方法包括针对与野生型的相比存在特定基因表达水平来筛选患者的癌症，并将有效量的TOR激酶抑制剂给予患者，所述患者患有特征在于特定基因表达水平的癌症。
本文还提供用于预测例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症患者(“试验患者”)的LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的方法，所述方法包括：a)从患者的癌中获得生物试验样本；b)获得所述生物样本中选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平的一组参比水平进行比较；其中特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明患者的癌症中LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的可能性提高。
本文还提供用于治疗非小细胞肺癌、宫颈癌或佩－吉综合症的方法，所述方法包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有非小细胞肺癌、宫颈癌或佩－吉综合症的患者，其中所述患者生物试验样本的基因表达水平的特征在于与没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的野生型样本的基因表达水平相比，与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性，且其中所述基因选自表1。
还提供用于治疗非小细胞肺癌或宫颈癌的方法，所述方法包括针对与野生型相比存在LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变来筛选患者的癌或癌症，并且将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有特征在于基因表达水平的非小细胞肺癌或宫颈癌的患者，所述基因表达水平的特征在于与没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的野生型样本的基因表达水平相比，与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性，且其中所述基因选自表1。
本文还提供用于预测患者中对用TOR激酶抑制剂治疗的反应的方法，所述方法包括：a)从患者的癌中获得生物试验样本；b)获得所述生物试验样本的选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平；其中特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明对所述患者的癌症的TOR激酶抑制剂治疗起反应的可能性提高。
本文还提供用于预测用TOR激酶抑制剂对例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症的患者进行TOR激酶抑制剂治疗的治疗效能的方法，所述方法包括：a)从患者的癌中获得生物试验样本；b)获得所述生物试验样本的选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平；其中其特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明所述患者的所述TOR激酶抑制剂治疗的治疗效能的可能性提高。
本文还提供针对LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变筛选患有例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症的患者的方法，所述方法包括：a)从患者的癌中获得生物试验样本；b)获得所述生物试验样本的选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平；其中其特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的可能性提高。
本文还提供用于治疗例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的方法，所述方法包括将患者的基因表达水平与野生型的进行比较，并将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有特征在于基因表达水平的佩－吉综合症的患者，所述基因表达水平的特征水平在于与没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的野生型样本的基因表达水平相比，与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性，且其中所述基因选自表1。
还提供用于治疗例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的方法，所述方法包括针对与野生型相比存在LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变来筛选患者，并且将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有特征在于基因表达水平的肿瘤综合症的患者，所述基因表达水平的特征水平在于与没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的野生型样本的基因表达水平相比，与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性，且其中所述基因选自表1。
本文还提供用于预测患有例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的患者中LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的方法，所述方法包括：a)从患者中获得生物试验样本；b)获得所述生物试验样本的选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平；其中其特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明患者中LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的可能性提高。
本文还提供用于预测患有例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的患者对TOR激酶抑制剂疗法的反应的方法，所述方法包括：a)从患者中获得生物试验样本；b)获得所述生物试验样本的选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平；其中其特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明对所述患者的肿瘤综合症的TOR激酶抑制剂治疗起反应的可能性提高。
本文还提供用于预测用TOR激酶抑制剂治疗患有例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的患者的治疗效能的方法，所述方法包括：a)从患者中获得生物试验样本；b)获得所述生物试验样本的选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平；其中其特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明所述患者的所述TOR激酶抑制剂治疗的治疗效能的可能性提高。
本文还提供针对LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变筛选患有例如佩－吉综合症等肿瘤综合症的患者的方法，所述方法包括：a)从患者中获得生物试验样本；b)获得所述生物试验样本的选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平；其中其特征在于与具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的可能性提高。
在本文提供的某些实施方案中，生物试验样本的基因表达水平采用基因mRNA测量获得。在本文提供的某些方法和实施方案中，生物试验样本的基因表达水平采用RT-PCR或Affymetrix HGU133plus2获得。在一些实施方案中，基因表达水平的比较采用R微阵列预测分析(“PAMR”)(http://cran.r-project.org/web/packages/pamr/pamr.pdf)进行。在一些实施方案中，生物试验样本与野生型样本和/或参比样本的基因表达水平间的相似性采用PAMR测定。
本文还提供包含一个或多个容器的试剂盒，所述容器装有TOR激酶抑制剂或其药物组合物、用于测量患者的癌或患有肿瘤综合症的患者的基因表达水平的试剂和用于测量患者的癌或患有肿瘤综合症的患者的基因表达水平的说明书。在一个实施方案中，测量包括测量表1的一种或多种基因的表达水平。在一个实施方案中，基因表达测量说明书为RT-PCT或Affymetrix HGU133plus2说明书。在一个实施方案中，试剂盒还包括用于将表达水平与代表没有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的参比样本的基因表达水平的一组参比水平进行比较的说明书。在一个实施方案中，用于表达水平比较的说明书是使用PAMR的说明书。
在一个实施方案中，LKB1基因突变或丢失导致LKB1mRNA表达降低(例如相对于野生型)。在另一个实施方案中，LKB1基因突变或丢失导致LKB1mRNA结构变化(例如相对于野生型)。在另一个实施方案中，LKB1基因突变或丢失导致LKB1蛋白产生减少(例如相对于野生型)。在另一个实施方案中，LKB1基因突变或丢失导致LKB1蛋白结构变化(例如相对于野生型)。预期的基因突变的类型包括LKB1DNA序列的突变，其中归类为插入或缺失突变(移码突变)的碱基数目改变，和归类为错义突变的一种碱基变成另一种碱基的变化的DNA突变，其被再分为转换(一种嘌呤转换成另一种嘌呤，或一种嘧啶转换成另一种嘧啶)和颠换(嘌呤颠换成嘧啶或嘧啶颠换成嘌呤)和无义突变的类别，其中编码氨基酸的密码子变成终止密码子，因此导致截短蛋白质。
在某些实施方案中，例如在生物样本中，本文引用的基因表达水平由表1给出的一种或多种基因的表达水平组成。在又一个实施方案中，基因表达水平不包括IGF1R的表达水平。
在某些实施方案中，例如在生物样本中，与LKB1基因和/或蛋白质突变和/或丢失有关的基因表达水平的特征在于表1所示具有负倍数变化值的一种或多种基因的上调和/或表1所示具有正倍数变化值的一种或多种基因的下调。
在一个具体的实施方案中，例如在生物样本中，与LKB1基因和/或蛋白质突变和/或丢失有关的基因表达水平的特征在于一种或多种下列基因上调：清道夫受体A类，成员5(推定)；血纤蛋白原γ链；血纤蛋白原α链；胰岛素样4(胎盘)；有机溶质转运蛋白β；磷酸二酯酶1A，依赖于钙调蛋白；氨甲酰磷酸合成酶1，线粒体；卷曲同源物10(果蝇)；黏蛋白5AC，寡聚粘液/形成凝胶的；三叶因子1；瞬时受体电位阳离子通道，亚家族C，成员6；白介素1受体，II型；血纤蛋白原β链；染色体12可读框39；受AK090616支持的假定基因；R-spondin3同源物(非洲爪蟾)；和白介素1受体，II型。
在一个具体的实施方案中，例如在生物样本中，与LKB1基因和/或蛋白质突变和/或丢失有关的基因表达水平的特征在于一种或多种下列基因下调：几丁质酶3样1(软骨糖蛋白-39)；odz，odd Oz/ten-m同源物2(果蝇)；趋化因子(C-C基序)配体5；骨形态发生蛋白4；钙磷蛋白；未表征蛋白质LOC100131897；和CD74分子，主要组织相容性复合体，II类恒定链。
在一个具体的实施方案中，例如在生物样本中，与LKB1基因和/或蛋白质突变和/或丢失有关的基因表达水平的特征在于一种或多种下列基因上调：清道夫受体A类，成员5(推定)；血纤蛋白原γ链；血纤蛋白原α链；胰岛素样4(胎盘)；有机溶质转运蛋白β；磷酸二酯酶1A，依赖于钙调蛋白；氨甲酰磷酸合成酶1，线粒体；卷曲同源物10(果蝇)；黏蛋白5AC，寡聚粘液/形成凝胶的；三叶因子1；瞬时受体电位阳离子通道，亚家族C，成员6；白介素1受体，II型；血纤蛋白原β链；染色体12可读框39；受AK090616支持的假定基因；R-spondin3同源物(非洲爪蟾)；和白介素1受体，II型，且更多的特征在于一种或多种下列基因下调：几丁质酶3样1(软骨糖蛋白-39)；odz，odd Oz/ten-m同源物2(果蝇)；趋化因子(C-C基序)配体5；骨形态发生蛋白4；钙磷蛋白；未表征蛋白质LOC100131897；和CD74分子，主要组织相容性复合体，II类恒定链。
在一个实施方案中，例如在生物样本中，与LKB1基因和/或蛋白质突变和/或丢失有关的基因表达水平的特征在于一种或多种下列基因上调：尿黑酸1,2-双加氧酶(尿黑酸氧化酶)；ATP结合盒，亚家族C(CFTR/MRP)，成员2；染色体12可读框39；血纤蛋白原β链；血纤蛋白原γ链；R-spondin3同源物(非洲爪蟾)；犬尿氨酸酶(L-犬尿氨酸水解酶)；氨甲酰磷酸合成酶1，线粒体；SPARC相关模块化钙结合1；白介素1受体，II型；染色体6可读框176；神经元PAS结构域蛋白2；硫酸软骨素N-乙酰氨基半乳糖基转移酶1；胰岛素样4(胎盘)；一氧化氮合酶运输因子；磷酸二酯酶4D，cAMP特异性(磷酸二酯酶E3dunce同源物，果蝇)。在一些实施方案中，例如在生物样本中，与LKB1基因和/或蛋白质突变和/或丢失有关的基因表达水平的特征在于一种或多种下列基因下调：骨形态发生蛋白4；和五聚环蛋白相关基因，由IL-1β快速诱导。
在某些实施方案中，相对于野生型，基因表达上调达约2、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120或更多倍。在某些实施方案中，相对于野生型，基因表达下调达约2、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120或更多倍。
在某些实施方案中，例如非小细胞肺癌或宫颈癌等癌症或例如佩－吉综合症等肿瘤综合症，直接或间接产生于相对于野生型的LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变。
在一个实施方案中，LKB1基因突变是体细胞突变。
在一个实施方案中，通过从所述患者或所述患者的癌中获得生物样本，并离体测量所述样本的基因表达水平，以针对LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变来筛选患者或患者的癌。在某些实施方案中，离体分析通过微阵列分析或基于序列的技术，例如基因表达连续分析(SAGE或SuperSAGE)进行。
在本文提供的某些方法和实施方案中，基因表达水平采用RT-PCR或Affymetrix HGU133plus2测量。在一些实施方案中，应用统计包R微阵列预测分析(“PAMR”)，将基因表达水平与野生型基因表达水平进行比较。在某些实施方案中，生物试验样本与野生型样本和/或参比样本的基因表达水平间的相似性采用PAMR测定。在某些实施方案中，基因表达水平由表1所示一种或多种基因的基因表达水平组成。
在本文提供的某些方法和实施方案中，基因表达水平(例如表1的基因表达水平)与LKB1基因和/或蛋白质丢失和/或突变的可能性提高有关。
在本文所述方法和组合物中，可将TOR激酶抑制剂与其它药理活性化合物(“第二活性剂”)组合。认为某些组合可在疾病或病症的具体类型和与这类疾病或病症有关的病况和症状的治疗中起作用。TOR激酶抑制剂也可起作用以减轻与某些第二活性剂有关的副作用，反之亦然。
一种或多种第二活性成分或活性剂可用于本文所述方法和组合物中。第二活性剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机、有机金属或有机分子)。
第二活性剂的实例包括但不限于调节AMP水平(例如AMP激活剂)、葡萄糖摄取、代谢或应激反应的作用剂。在一个实施方案中，第二活性剂是2-脱氧葡萄糖。在一个实施方案中，第二活性剂是二甲双胍。在一个实施方案中，第二活性剂是苯乙双胍。在另一个实施方案中，第二活性剂是培美曲塞(例如ALIMTA
Figure BDA0000483679820001161
)。
将TOR激酶抑制剂和一种或多种第二活性剂给予患者可通过相同或不同的给药途径同时或序贯进行。用于具体活性剂的特定给药途径的适合性将取决于活性剂本身(例如是否可在进入血流前不分解的情况下口服给予)和待治疗的疾病。TOR激酶抑制剂的优选给药途径是口服。本发明的第二活性剂或第二成分的优选给药途径是本领域普通技术人员已知的。参见例如Physicians’Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在一个实施方案中，静脉内或皮下并以约1-约1000mg、约5-约500mg、约10-约350mg或约50-约200mg的量每日一次或两次给予第二活性剂。第二活性剂的具体用量将取决于所用的具体药剂、待治疗或管理的疾病的类型、疾病的严重程度和病期和TOR激酶抑制剂和同时给予患者的任何任选的其它活性剂的量。
本文还提供减轻、治疗和/或防止与常规疗法有关的有害作用或不良作用的方法，常规疗法包括但不限于手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。在出现与常规疗法有关的不良作用之前、期间或之后将TOR激酶抑制剂和其它活性成分给予患者。
5.6药物组合物和给药途径
本文提供包含有效量的TOR激酶抑制剂的组合物和包含有效量的TOR激酶抑制剂和药学上可接受的载体或溶媒的组合物。在一些实施方案中，本文所述药物组合物适于口服、胃肠外、粘膜、透皮或局部给予。
TOR激酶抑制剂可以常规制剂形式口服或胃肠外给予患者，制剂例如胶囊剂、微囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂和糖浆剂。合适的制剂可使用常规有机或无机添加剂通过常用方法制备，添加剂例如赋形剂(例如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉或十二烷基硫酸钠)、矫味剂(例如柠檬酸、薄荷脑、甘氨酸或橙粉)、防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、助悬剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如水)和底蜡(例如可可脂、白矿脂或聚乙二醇)。药物组合物中TOR激酶抑制剂的有效量可为可产生所需效果的水平；例如，对于口服和胃肠外给药两者，单位剂量为约0.005mg/kg患者体重-约10mg/kg患者体重。
待给予患者的TOR激酶抑制剂的剂量可大范围变化，并且可由卫生保健从业人员根据患者作出判断。总体来说，可将TOR激酶抑制剂以约0.005mg/kg患者体重-约10mg/kg患者体重的剂量一天1-4次给予患者，但是上述剂量可根据患者的年龄、体重和医学病况和给药类型适当变化。在一个实施方案中，剂量为约0.01mg/kg患者体重-约5mg/kg患者体重、约0.05mg/kg患者体重-约1mg/kg患者体重、约0.1mg/kg患者体重-约0.75mg/kg患者体重或约0.25mg/kg患者体重-约0.5mg/kg患者体重。在一个实施方案中，每天给予一剂。在任何给定的情况下，所给予的TOR激酶抑制剂的量将取决例如活性组分的溶解度、所用制剂和给药途径等因素。
在另一个实施方案中，本文提供用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括将约0.375mg/天-约750mg/天、约0.75mg/天-约375mg/天、约3.75mg/天-约75mg/天、约7.5mg/天-约55mg/天或约18mg/天-约37mg/天的TOR激酶抑制剂给予有需要的患者。
在另一个实施方案中，本文提供用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括将约1mg/天-约1200mg/天、约10mg/天-约1200mg/天、约100mg/天-约1200mg/天、约400mg/天-约1200mg/天、约600mg/天-约1200mg/天、约400mg/天-约800mg/天或约600mg/天-约800mg/天的TOR激酶抑制剂给予有需要的患者。在一个具体的实施方案中，所公开的方法包括将400mg/天、600mg/天或800mg/天的TOR激酶抑制剂给予有需要的患者。
在另一个实施方案中，本文提供包含约1mg和约2000mg、约1mg和200mg、约35mg和约1400mg、约125mg和约1000mg、约250mg和约1000mg或约500mg和约1000mg的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。
在一个具体的实施方案中，本文提供包含约100mg或400mg的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。
在另一个实施方案中，本文提供包含1mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。
TOR激酶抑制剂可每天给予一次、两次、三次、四次或更多次。
出于方便，可口服给予TOR激酶抑制剂。在一个实施方案中，当口服给予时，进餐和饮水时给予TOR激酶抑制剂。在另一个实施方案中，将TOR激酶抑制剂分散于水或果汁(例如苹果汁或橙汁)中并作为悬浮液给予。在另一个实施方案中，当口服给予时，TOR激酶抑制剂在禁食状态下给予。
还可将TOR激酶抑制剂经真皮内、肌内、腹膜内、经皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、大脑内、阴道内、透皮、直肠、粘膜、通过吸入或局部给予耳、鼻、眼或皮肤。给药模式由卫生保健从业人员判断，并可部分取决于医学病况的部位。
在一个实施方案中，本文提供含有TOR激酶抑制剂而无其它载体、赋形剂或溶媒的胶囊剂。
在另一个实施方案中，本文提供包含有效量的TOR激酶抑制剂和药学上可接受的载体或溶媒的组合物，其中药学上可接受的载体或溶媒可包含赋形剂、稀释剂或其混合物。在又一个实施方案中，本文提供包含有效量的TOR激酶抑制剂和药学上可接受的载体或溶媒和一种或多种作用剂的组合物，所述作用剂调节AMP水平、葡萄糖摄取、代谢或应激反应。在一个实施方案中，组合物是药物组合物。
组合物可呈片剂、咀嚼片、胶囊剂、溶液剂、胃肠外溶液剂、锭剂、栓剂和混悬剂等的形式。组合物可配成含有每日剂量或呈剂量单位的每日剂量的合适部分，其可以是单一片剂或胶囊剂或合适体积的液体剂。在一个实施方案中，可由水可溶解盐(例如盐酸盐)制备溶液剂。总体来说，所有组合物可按照制药化学的已知方法制备。通过将TOR激酶抑制剂与合适的载体或稀释剂混合，并且将适当量的混合物装入胶囊中，来制备胶囊剂。通常的载体和稀释剂包括但不限于惰性粉状物质例如许多不同类型的淀粉、粉状纤维素(尤其晶体和微晶纤维素)、糖例如果糖、甘露糖醇和蔗糖、谷物粉和类似的可食用粉。
片剂可通过直接压制、湿法制粒或干法制粒来制备。其制剂通常掺入稀释剂、结合剂、润滑剂和崩解剂以及所述化合物。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(例如氯化钠)和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。在一个实施方案中，药物组合物不含乳糖。典型的片剂结合剂是例如淀粉、明胶和糖(例如乳糖、果糖、葡萄糖)等物质。天然和合成树胶也是适合的，包括阿拉伯树胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可用作结合剂。
润滑剂在片剂配制中可能是必须的以防止片剂和冲粘附在冲模上。润滑剂可选自例如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸等光滑固体和氢化植物油。片剂崩解剂是在浸湿时溶胀并且使片剂破裂并释放化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶。更具体地讲，可使用例如玉米和淀粉淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海棉、阳离子交换、藻酸、瓜尔胶、柑桔浆和羧甲基纤维素等以及十二烷基硫酸钠。片剂可用糖作为香味剂和封闭剂或用成膜保护剂包衣以改进片剂的溶出性质。例如，可通过在制剂中使用例如甘露糖醇等物质，将组合物配制成咀嚼片。
当作为栓剂给予TOR激酶抑制剂时，通常可以使用基质。可可脂是传统的栓剂基质，其可通过加入蜡进行改良以略微提高其熔点。广泛使用特别包含各种分子量的聚乙二醇的水混溶性栓剂基质。
可通过合适的制剂延迟或延长TOR激酶抑制剂的作用。例如，可制备缓慢溶解的TOR激酶抑制剂小丸并掺入片剂或胶囊剂中，或作为慢释的可植入装置。该技术还包括制备几种不同溶解速度的小丸，并将小丸的混合物装入胶囊。片剂或胶囊剂可用抵抗溶解达可预测的一段时间的薄膜包衣。甚至通过将TOR激酶抑制剂溶解或悬浮于允许慢慢在血清中分散的油性溶媒或乳化溶媒中，来制备长效的胃肠外制剂。
6.实施例
6.1基因表达
基因表达分析。根据定量蛋白质印迹测量，将40NSCLC细胞系分成两组，即LKB1阳性和LKB1阴性细胞系，其中LKB1/Act蛋白质比例大于25的细胞系被归类为LKB1阳性，LKB1/Act蛋白质比例小于25的细胞系被归类为LKB1阴性。
运用免费软件R包PAMR，其执行“最近收缩质心”(参见：PNAS99(10)：6567-6572(2002))以鉴定将LKB1阳性与LKB1阴性NSCLC细胞系区分开来的基因亚型。PAMR选择具有22%(78%准确度)的10倍交叉校验误差的463个探针。在除去两组间具有小的倍数差异的探针后(<1.5倍)，获得458-探针签名。结果见表1和图1-2所示。
该实验证实特定基因表达水平与LKB1丢失有关。
引用了多个参考文献，其公开内容通过引用以其整体结合到要本文中。

Claims (38)

1.一种用于预测患者癌中的LKB1基因或蛋白质丢失或突变的方法，所述方法包括：
a)从患者的癌中获得生物试验样本；
b)获得所述生物样本中选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；
c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的参比样本的基因表达水平；
其中特征在于与具有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明患者的癌中LKB1基因或蛋白质丢失或突变的可能性提高。
2.权利要求1的方法，其中所述生物试验样本的基因表达水平采用基因mRNA测量获得。
3.权利要求1的方法，其中所述生物试验样本的基因表达水平采用RT-PCR或Affymetrix HGU133plus2获得。
4.权利要求1的方法，其中所述基因表达水平的比较采用PAMR进行。
5.权利要求1的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌或宫颈癌。
6.权利要求1的方法，其中所述生物试验样本的基因表达水平的特征在于表1中具有负倍数变化值的一种或多种基因的上调。
7.权利要求1的方法，其中所述生物试验样本的基因表达水平的特征在于表1中具有正倍数变化值的一种或多种基因的下调。
8.权利要求1的方法，其中所述生物试验样本的基因表达水平的特征在于一种或多种下列基因上调：清道夫受体A类，成员5(推定)；血纤蛋白原γ链；血纤蛋白原α链；胰岛素样4(胎盘)；有机溶质转运蛋白β；磷酸二酯酶1A，依赖于钙调蛋白；氨甲酰磷酸合成酶1，线粒体；卷曲同源物10(果蝇)；黏蛋白5AC，寡聚粘液/形成凝胶的；三叶因子1；瞬时受体电位阳离子通道，亚家族C，成员6；白介素1受体，II型；血纤蛋白原β链；染色体12可读框39；受AK090616支持的假定基因；R-spondin3同源物(非洲爪蟾)；和白介素1受体，II型。
9.权利要求1的方法，其中所述基因表达水平的特征在于一种或多种下列基因下调：几丁质酶3样1(软骨糖蛋白-39)；odz，odd Oz/ten-m同源物2(果蝇)；趋化因子(C-C基序)配体5；骨形态发生蛋白4；钙磷蛋白；未表征蛋白质LOC100131897；和CD74分子，主要组织相容性复合体，II类恒定链。
10.一种用于治疗非小细胞肺癌、宫颈癌或佩－吉综合症的方法，所述方法包括将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有非小细胞肺癌、宫颈癌或佩－吉综合症的患者，其中所述患者的生物试验样本的基因表达水平的特征在于与没有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的野生型样本的基因表达水平相比，与具有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性，且其中所述基因选自表1。
11.权利要求10的方法，其中所述生物试验样本的基因表达水平采用基因mRNA测量获得。
12.权利要求10的方法，其中所述生物试验样本的基因表达水平采用RT-PCR或Affymetrix HGU133plus2获得。
13.权利要求10的方法，其中所述表达水平的比较采用PAMR进行。
14.权利要求10的方法，其中所述生物试验样本的基因表达水平的特征在于表1所示具有负倍数变化值的一种或多种基因的上调。
15.权利要求10的方法，其中所述生物试验样本的基因表达水平的特征在于表1所示具有正倍数变化值的一种或多种基因的下调。
16.权利要求10的方法，其中所述生物试验样本的基因表达水平的特征在于一种或多种下列基因上调：清道夫受体A类，成员5(推定)；血纤蛋白原γ链；血纤蛋白原α链；胰岛素样4(胎盘)；有机溶质转运蛋白β；磷酸二酯酶1A，依赖于钙调蛋白；氨甲酰磷酸合成酶1，线粒体；卷曲同源物10(果蝇)；黏蛋白5AC，寡聚粘液/形成凝胶的；三叶因子1；瞬时受体电位阳离子通道，亚家族C，成员6；白介素1受体，II型；血纤蛋白原β链；染色体12可读框39；受AK090616支持的假定基因；R-spondin3同源物(非洲爪蟾)；和白介素1受体，II型。
17.权利要求10的方法，其中所述生物试验样本的基因表达水平的特征在于一种或多种下列基因下调：几丁质酶3样1(软骨糖蛋白-39)；odz，odd Oz/ten-m同源物2(果蝇)；趋化因子(C-C基序)配体5；骨形态发生蛋白4；钙磷蛋白；未表征蛋白质LOC100131897；和CD74分子，主要组织相容性复合体，II类恒定链。
18.一种用于治疗非小细胞肺癌或宫颈癌的方法，所述方法包括针对相对于野生型存在LKB1基因或蛋白质丢失或突变来筛选患者的癌或癌症，并将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有特征在于基因表达水平的非小细胞肺癌或宫颈癌的患者，所述基因表达水平的特征在于与没有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的野生型样本的基因表达水平相比，与具有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性，且其中所述基因选自表1。
19.权利要求18的方法，其中所述基因表达水平采用基因mRNA测量获得。
20.权利要求18的方法，其中所述基因表达水平采用RT-PCR或Affymetrix HGU133plus2获得。
21.权利要求18的方法，其中所述表达水平的比较采用PAMR进行。
22.权利要求18的方法，其中所述患者的癌或癌症的基因表达水平的特征在于一种或多种下列基因上调：清道夫受体A类，成员5(推定)；血纤蛋白原γ链；血纤蛋白原α链；胰岛素样4(胎盘)；有机溶质转运蛋白β；磷酸二酯酶1A，依赖于钙调蛋白；氨甲酰磷酸合成酶1，线粒体；卷曲同源物10(果蝇)；黏蛋白5AC，寡聚粘液/形成凝胶的；三叶因子1；瞬时受体电位阳离子通道，亚家族C，成员6；白介素1受体，II型；血纤蛋白原β链；染色体12可读框39；受AK090616支持的假定基因；R-spondin3同源物(非洲爪蟾)；和白介素1受体，II型。
23.权利要求18的方法，其中所述患者的癌或癌症的基因表达水平的特征在于一种或多种下列基因下调：几丁质酶3样1(软骨糖蛋白-39)；odz，odd Oz/ten-m同源物2(果蝇)；趋化因子(C-C基序)配体5；骨形态发生蛋白4；钙磷蛋白；未表征蛋白质LOC100131897；和CD74分子，主要组织相容性复合体，II类恒定链。
24.一种用于治疗佩－吉综合症的方法，所述方法包括将患者的基因表达水平与野生型的进行比较，并将有效量的TOR激酶抑制剂给予患有特征在于基因表达水平的佩－吉综合症的患者，所述基因表达水平的特征在于与没有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的野生型样本的基因表达水平相比，与具有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性，且其中所述基因选自表1。
25.权利要求24的方法，其中所述基因表达水平采用基因mRNA测量获得。
26.权利要求24的方法，其中所述基因表达水平采用RT-PCR或Affymetrix HGU133plus2获得。
27.权利要求24的方法，其中所述基因表达水平的比较采用PAMR进行。
28.权利要求24的方法，其中所述患者的基因表达水平的特征在于一种或多种下列基因上调：清道夫受体A类，成员5(推定)；血纤蛋白原γ链；血纤蛋白原α链；胰岛素样4(胎盘)；有机溶质转运蛋白β；磷酸二酯酶1A，依赖于钙调蛋白；氨甲酰磷酸合成酶1，线粒体；卷曲同源物10(果蝇)；黏蛋白5AC，寡聚粘液/形成凝胶的；三叶因子1；瞬时受体电位阳离子通道，亚家族C，成员6；白介素1受体，II型；血纤蛋白原β链；染色体12可读框39；受AK090616支持的假定基因；R-spondin3同源物(非洲爪蟾)；和白介素1受体，II型。
29.权利要求24的方法，其中所述患者的基因表达水平的特征在于一种或多种下列基因下调：几丁质酶3样1(软骨糖蛋白-39)；odz，oddOz/ten-m同源物2(果蝇)；趋化因子(C-C基序)配体5；骨形态发生蛋白4；钙磷蛋白；未表征蛋白质LOC100131897；和CD74分子，主要组织相容性复合体，II类恒定链。
30.一种预测在患有癌症的患者中对用TOR激酶抑制剂治疗的反应的方法，所述方法包括：
a)从患者的癌中获得生物试验样本；
b)获得所述生物试验样本的选自表1的一种或多种基因的基因表达水平；
c)将所述基因表达水平与一组参比水平进行比较，所述参比水平代表没有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的参比样本的基因表达水平；
其中特征在于与具有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的参比样本的基因表达水平有更高相似性的生物试验样本的基因表达水平，表明对所述患者的癌症的TOR激酶抑制剂治疗起反应的可能性提高。
31.权利要求30的方法，其中所述生物试验样本的基因表达水平采用基因mRNA测量获得。
32.权利要求30的方法，其中所述生物试验样本的基因表达水平采用RT-PCR或Affymetrix HGU133plus2获得。
33.权利要求30的方法，其中所述基因表达水平的比较采用PAMR进行。
34.一种包含一个或多个容器的试剂盒，所述容器装有TOR激酶抑制剂或其药物组合物，用于测量患者的癌或患有肿瘤综合症的患者的基因表达水平的试剂和用于测量患者的癌或患有肿瘤综合症的患者的基因表达水平的说明书。
35.权利要求34的试剂盒，其中所述测量包括测量表1的一种或多种基因的表达水平。
36.权利要求34的试剂盒，其中所述基因表达测量说明书是RT-PCT或Affymetrix HGU133plus2说明书。
37.权利要求35的试剂盒，其还包括用于将表达水平与一组参比水平进行比较的说明书，所述参比水平代表没有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的生物野生型样本的基因表达水平和具有LKB1基因或蛋白质丢失或突变的参比样本的基因表达水平。
38.权利要求37的试剂盒，其中所述用于表达水平比较的说明书是使用PAMR的说明书。
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