Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN103705487A - 胶囊制剂 - Google Patents

胶囊制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103705487A
CN103705487A CN201310750786.4A CN201310750786A CN103705487A CN 103705487 A CN103705487 A CN 103705487A CN 201310750786 A CN201310750786 A CN 201310750786A CN 103705487 A CN103705487 A CN 103705487A
Authority
CN
China
Prior art keywords
capsule
active component
sealmess
drug active
solid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310750786.4A
Other languages
English (en)
Inventor
内山善博
吉成友宏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CN103705487A publication Critical patent/CN103705487A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供含有液态和固态药物活性成分且药物活性成分的溶出性优异的胶囊制剂，所述胶囊制剂含有液态和固态的药物活性成分且是无缝胶囊，这里，液态药物活性成分被以液态药物组合物的形式封入胶囊内，而固态药物活性成分分散在胶囊壳层中。

Description

胶囊制剂
本申请是国际申请日为2008年12月29日的申请号为200880127958.X的中国发明专利申请“胶囊制剂”的分案申请。
技术领域
本发明涉及含有1种以上的液态药物活性成分以及1种以上的固态药物活性成分的无缝胶囊。
背景技术
近年来，在医药品领域，为了达到药效的协同作用、减轻副作用、提高患者的便利性等，对含有多种药物活性成分的单一药物制剂(复方剂(合剤))进行了活跃的开发。
关于液态药物活性成分的制剂，专利文献1记载了将ω3-烷基酯填充在软明胶胶囊中制成的仅含有一种药物活性成分的制剂(单方剂(単剤))。
关于无缝胶囊，专利文献2以及3记载了其制造方法。
专利文献1：日本专利第2810916号公报
专利文献2：日本特表平10-506841号公报
专利文献3：日本专利第3159724号公报
发明内容
发明要解决的问题
就复方剂而言，其中含有的多种药物活性成分需要分别表现出与仅含有相应的药物活性成分的单方剂同等的生物体吸收性。而且，在复方剂中，由于多种药物活性成分从复方剂的溶出速度能够影响复方剂给药后的经时药效曲线，因此在设计复方剂时，必须调节其组成或构成使得含有的多种药物活性成分各自的溶出速度为最适宜的。另外，必须使各药物活性成分在复方剂中稳定地存在。但对于复方剂而言，由于含有的多种药物活性成分的物性不同，并不能容易地调节各药物活性成分的溶出性、稳定性。而且，不限于复方剂，固体制剂也要求携带和服用的方便。但与单方剂相比，在多数情况下，复方剂的尺寸通常变大。尤其是由液态药物活性成分和固态药物活性成分配合而成的复方剂，尚未开发出能够满足携带性和服用性要求的产品。另外，由于复方剂的制造工艺通常很复杂，在多数情况下其制造成本也很高。
解决问题的方法
为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，结果发现通过制成含有1种以上的液态药物活性成分以及1种以上的固态药物活性成分的无缝胶囊、尤其是具有以下特征的无缝胶囊，解决了上述问题，完成了本发明，所述特征为：
(A)液态药物活性成分以液态药物组合物的形式被封入胶囊内，并且固态药物活性成分分散在胶囊壳层中的无缝胶囊(本说明书中，称为“无缝胶囊(A)”)；
(B)液态药物活性成分以液态药物组合物的形式被封入胶囊内，并且固态药物活性成分分散在该液态药物组合物中的无缝胶囊(本说明书中，称为“无缝胶囊(B)”)；或
(C)液态药物活性成分以液态药物组合物的形式被封入胶囊内，并且固态药物活性成分包衣在不含药物活性成分的胶囊壳层上的无缝胶囊(本说明书中，称为“无缝胶囊(C)”)。
也就是说，本发明涉及：
[1]含有1种以上的液态以及1种以上的固态药物活性成分的无缝胶囊；
[2]上述[1]所述无缝胶囊，其为无缝胶囊(A)；
[3]上述[2]所述无缝胶囊，其在分散有固态药物活性成分的胶囊壳层外侧还具有不含药物活性成分的壳层；
[4]上述[1]所述无缝胶囊，其为无缝胶囊(B)；
[5]上述[1]所述无缝胶囊，其为无缝胶囊(C)；
[6]上述[1]～[5]中任一项所述的无缝胶囊，其中，液态药物活性成分为ω3-脂肪酸乙酯；
[7]上述[1]～[5]中任一项所述的无缝胶囊，其中，液态药物组合物含有90%w/w以上的ω3-脂肪酸乙酯；
[8]上述[7]所述的无缝胶囊，其中，ω3-脂肪酸乙酯包括EPA-乙酯以及DHA-乙酯，液态药物组合物含有这两种成分的量总计为80%w/w以上；
[8a]上述[7]所述的无缝胶囊，其中，ω3-脂肪酸乙酯包括EPA-乙酯以及DHA-乙酯，液态药物组合物含有这两种成分的量总计为70%w/w以上；
[9]上述[8]所述的无缝胶囊，其中，液态药物组合物含有EPA-乙酯40%w/w以上，且含有DHA-乙酯34%w/w以上；
[10]上述[9]所述的无缝胶囊，其中，液态药物组合物为欧州药典名为ω-3-酸乙酯90的组合物；
[11]上述[1]～[5]中任一项所述的无缝胶囊，其中，固态药物活性成分为乙酸拉帕司他；
[12]上述[1]～[5]中任一项所述的无缝胶囊，其中，固态药物活性成分为他汀类(statin)；
[13]上述[12]所述的无缝胶囊，其中，固态药物活性成分为阿托伐他汀(atorvastatin)；
[14]上述[12]所述的无缝胶囊，其中，固态药物活性成分为辛伐他汀(simvastatin)。
发明的效果
本发明的无缝胶囊由于具有下述特征，与以往的复方剂相比具有可降低制造成本等优点，所述特征为：(1)液态以及固态药物活性成分分别能够达到与相应的单方剂同等的生物体吸收性；(2)可控制液态以及固态药物活性成分各自的溶出性；(3)各活性成分可稳定地存在；(4)由于可实现制剂的小型化，其携带性和服用性优异；(5)可简化制造工艺。
附图说明
图1示出了乙酸拉帕司他在血中的浓度曲线。任一制剂的48小时时间点的血浆中浓度均为0，因此图中未作记载。
图2示出了辛伐他汀在血中的浓度曲线。任一制剂的48小时时间点的血浆中浓度均为0，因此图中未作记载。
(发明详述)
以下，对本发明进行详细说明。
在本说明书中，有时将上述“含有1种以上的液态药物活性成分以及1种以上的固态药物活性成分的无缝胶囊”、以及“无缝胶囊(A)”、“无缝胶囊(B)”和“无缝胶囊(C)”都称为本发明的无缝胶囊。
本发明的无缝胶囊包括胶囊内容物以及胶囊壳层。
(胶囊内容物)
封入本发明的无缝胶囊中的内容物为液态药物组合物。这里，液态药物组合物可以包含液态药物活性成分以及添加剂、或者也可以为液态药物活性成分本身(不含添加剂)。需要说明的是，液态药物组合物含有的液态药物活性成分可以是2种以上药物活性成分的组合。
作为添加剂，可以使用医药品领域中通常使用的添加剂。作为这样的添加剂，可以列举例如，非活性稀释剂(例如，甘油三中链脂肪酸酯(MCT)油、橄榄油、大豆油、玉米油、水、乙醇、或其混合物)；pH调节剂(例如，柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、氨基酸盐)；表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇)；稳定化剂(例如，生育酚、依地酸四钠、烟酰胺、环糊精类)；酸味剂(例如，抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸)；香料(例如，薄荷醇、薄荷油、柠檬油、香草醛)；助流剂(例如，轻质无水硅酸(軽質無水ケイ酸)、含水二氧化硅、滑石粉)；等。
优选本发明的无缝胶囊不同时含有“界面张力调节剂”以及“凝胶化促进剂”。但在上述添加剂中，如果存在具有改变表面张力作用和/或缩短凝胶化时间作用的添加剂，只要其用量未达到能明显改变表面张力的量、且未达到能明显缩短凝胶化时间的量，即可用于本发明的无缝胶囊。
液态药物活性成分只要在5～60℃为液态即可，没有特别限制，本发明的无缝胶囊有利于具有易氧化性质的化合物、或油状化合物的制剂化。
作为这样的液态药物活性成分的优选例，可以列举，可用于治疗高脂血症(例如，高胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高三酸甘油酯(TG)血症)等、预防心血管疾病等的ω3-脂肪酸烷基酯(优选ω3-脂肪酸C1-6烷基酯(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)酯、更优选ω3-脂肪酸乙酯)等。这里，作为ω3-脂肪酸烷基酯的“ω3-脂肪酸”，可以列举例如，C18-22ω3-脂肪酸(例如，十八碳三烯酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸)。
就ω3-脂肪酸乙酯而言，更具体地可以列举，十八碳三烯酸乙酯、十八碳四烯酸乙酯、二十碳四烯酸乙酯、二十碳五烯酸(EPA)乙酯、二十一碳五烯酸乙酯、二十二碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸(DHA)乙酯、以及包含2种以上这些ω3-脂肪酸乙酯的混合物(例如，欧州药典名为ω-3-酸乙酯90(OMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90))。
液态药物活性成分为ω3-脂肪酸烷基酯的情况下，液态药物组合物优选含有90%w/w以上(90～100%w/w)的ω3-脂肪酸乙酯。
就ω3-脂肪酸乙酯的组成而言，优选含有EPA-乙酯和DHA-乙酯总计70%w/w以上(70～100%w/w)、优选80%w/w以上(80～100%w/w)，更优选含有EPA-乙酯40%w/w以上(40～66%w/w)、含有DHA-乙酯34%w/w以上(34～60%w/w)，且含有EPA-乙酯和DHA-乙酯总计为80%w/w以上(80～100%w/w)。
作为可用于本发明的液态药物组合物的优选具体例，如下所述：
1)含有ω3-脂肪酸烷基酯为90%w/w以上(例如，90～100%w/w)的组合物，该ω3-脂肪酸烷基酯以EPA-乙酯和/或DHA-乙酯为主成分；
2)上述1)的组合物，其含有EPA-乙酯以及DHA-乙酯两种成分，且两种成分的总计含有率为80%w/w以上(例如，80～100%w/w；优选80～90%w/w)(这里，该组合物还可含有除EPA-乙酯以及DHA-乙酯以外的其它的ω3-脂肪酸烷基酯)；
3)上述2)的组合物，其含有EPA-乙酯40%w/w以上(例如，40～66%w/w；优选40～50%w/w)且含有DHA-乙酯34%w/w(例如，34～60%w/w；优选34～45%w/w)以上(这里，EPA-乙酯和DHA-乙酯的总计含有率为80%w/w以上。而且，该组合物还可含有除EPA-乙酯以及DHA-乙酯以外的其它的ω3-脂肪酸烷基酯)；
4)上述3)的组合物，其为欧州药典名为ω-3-酸乙酯90的特定组合物。
上述1)～4)的液态药物组合物可仅由ω3-脂肪酸烷基酯构成，也可进一步含有添加剂。
作为这样的添加剂，可以列举上述添加剂，其中，优选稳定剂(优选α-生育酚)。使用稳定剂的情况下，液态药物组合物中稳定剂的含量为0.3～0.5%w/w。
在上述中，%w/w是相对于液态药物组合物全部重量的含有比率。
就本发明的无缝胶囊(B)而言，上述液态药物组合物还包含1种以上的下述固态药物活性成分。这样的液态药物组合物可以通过例如将固态药物活性成分分散在液态药物组合物中的方法来制备。此时，固态药物活性成分最终溶解在液态药物组合物中也是可以的。
(壳组合物)
本发明的无缝胶囊中包覆胶囊内容物的胶囊壳层(皮膜)由壳组合物形成，该壳组合物含有明胶和增塑剂、且实质上不含有界面张力调节剂或凝胶化促进剂。
作为“明胶”，可以列举，制造无缝胶囊时通常使用的明胶，例如，第15次修改的日本药典中规定的药用明胶。这里，明胶包括琥珀化明胶等明胶修饰物。
作为用于实施本发明的优选的明胶，可以列举具有以下性质的明胶：
1)明胶的凝胶强度(根据JIS所述方法测定)为200～300g、更优选240～280g。
2)明胶的粘度(根据JIS所述方法测定)为2～6mPa·s、更优选3～5mPa·s。
3)明胶来源于猪皮。
其中，更优选满足上述性质中的1或2个以上的明胶。可将2种以上明胶组合使用。
作为“增塑剂”，优选制造无缝胶囊时通常使用的增塑剂，例如，甘油(例如，浓甘油)、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等多元醇；山梨醇等糖醇；等。这些增塑剂可将2种以上组合使用。
其中，优选甘油、山梨醇。
此外，还优选将两者混合使用。在这样的情况下，优选使甘油与山梨醇的重量比在1：5～5：1范围内使用、更优选在1：3～3：1范围内使用。
就本发明的无缝胶囊而言，壳组合物优选以其重量比为10：1～1：10的范围含有明胶和增塑剂、更优选以10：1～1：1的范围含有。
胶囊内容物(即、液态药物组合物)与壳组合物中的“明胶和增塑剂的总量”的重量比通常为10：1～1：10、优选10：1～1：3。
壳组合物与胶囊内容物(即、液态药物组合物)的重量比通常为10：1～1：10、优选3：1～1：10。
(界面张力调节剂以及凝胶化促进剂)
就本发明的无缝胶囊而言，壳组合物中实质上不含有以往制造无缝胶囊时惯用的“界面张力调节剂”以及“凝胶化促进剂”。
就胶囊内容物而言，同样实质上既不含有“界面张力调节剂”也不含有“凝胶化促进剂”。
这里，“界面张力调节剂”是指能够改变在胶囊内容物与壳组合物水溶液的油水界面处产生的张力的物质，可以列举例如，磷脂质、油脂类、表面活性剂、醇等极性有机溶剂等。
“凝胶化促进剂”是指对于壳组合物水溶液的冷却凝胶化，能够促进其凝胶化的物质，可以列举例如，醇等极性有机溶剂、多糖类等。
“实质上不含有界面张力调节剂或凝胶化促进剂”是指下述任意情况，
1)无缝胶囊中完全不含有这两种成分的情况；以及
2)即使无缝胶囊中含有这两种成分或其中任一种成分，其含量为“未达到能够明显改变表面张力的量的量”或“未达到能够明显缩短凝胶化时间的量的量”的情况。
这里，“能够明显改变表面张力的量”是指：例如，在测定明胶水溶液(21.25%w/w、50℃)与内容液(24℃)的油水界面处产生的张力时，与未添加“界面张力调节剂”的情况相比，变化为5mN/m以上的量、或者变化为10%以上的量。测定表面张力时，可采用例如，使用First Ten Angstroms公司的FTA200的悬滴法(pendant drop)。
“能够明显缩短凝胶化时间的量”是指：例如，将升温至55℃的明胶水溶液(21.25%w/w)滴加至4℃的MCT油中时凝胶化所需要的时间，即、达到4℃明胶水溶液的弹力的50%水平时的时间，与未添加“凝胶化促进剂”时相比，缩短了10%以上。
本发明的无缝胶囊视需要可含有除“界面张力调节剂”以及“凝胶化促进剂”以外的成分，例如，任选含有着色剂。该组合物中可含有的着色剂没有特别限定，可根据需要使用所期望的着色剂，可以列举例如，色素黄5号、色素红2号、色素蓝2号等食用色素；β胡萝卜素；食用色淀色素；氧化铁、氧化铁黄等。
另外，还可根据需要添加单糖类(例如，阿拉伯糖、木糖、核糖、2-脱氧核糖等五碳糖类；葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、鼠李糖、岩藻糖等六碳糖类)；二糖类(例如，麦芽糖、纤维素二糖、α,α-海藻糖、乳糖、蔗糖)；纤维素类(例如，结晶纤维素(包括微结晶纤维素))；无机物(例如，无水磷酸钙、沉积碳酸钙、硅酸钙)；等成分。
就上述成分而言，在存在具有改变表面张力作用和/或缩短凝胶化时间作用的成分的情况下，只要其含量未达到能够明显改变表面张力的量、且未达到能够明显缩短凝胶化时间的量，也可使用这样作用的成分用于本发明的无缝胶囊。
在本发明的无缝胶囊(A)中，上述壳组合物还含有1种以上的固态药物活性成分。这样的壳组合物可通过例如下述方法制备，即，将固态药物活性成分分散在非活性溶剂(例如，水、乙醇、或其混合物)中来制备固态药物活性成分分散液，然后，将该固态药物活性成分分散液与后述的壳组合物水溶液混合。
需要说明的是，就本发明的无缝胶囊(B)而言，上述壳组合物还可含有1种以上的固态药物活性成分。
在本发明中，与液态药物活性成分组合的固态药物活性成分没有特别限定，可考虑与液态药物活性成分的并用效果(例如，达到药效的协同作用、减轻副作用、提高患者的利便性等)来进行适当选择。
例如，在液态药物活性成分为上述ω3-脂肪酸烷基酯的情况下，考虑到与高脂血症治疗剂的并用效果，可使用HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀等他汀类、或它们的盐(例如，钠盐、钙盐))；角鲨烯合酶抑制剂(例如，WO97/10224中所述的化合物、优选乙酸拉帕司他(lapaquistat acetate)；等。其中，优选阿托伐他汀、辛伐他汀、以及乙酸拉帕司他。
另外，作为与ω3-脂肪酸烷基酯组合的固态药物活性成分，可以使用糖尿病治疗剂、糖尿病性并发症治疗剂、降压剂、抗肥胖剂、利尿剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、抗血栓剂、骨质疏松症治疗剂、抗痴呆剂、勃起功能不全改善剂、尿失禁、尿频治疗剂、排尿困难治疗剂等。
作为糖尿病治疗剂，可以列举，胰岛素制剂(例如，从牛、猪的胰脏提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌、酵母而通过基因工程合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌；鱼精蛋白胰岛素锌；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰岛素制剂)、胰岛素耐药性改善剂(例如，吡咯列酮或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、替赛格列他(Tesaglitazar)、罗格里扎(Ragaglitazar)、莫格列他(Muraglitazar)、依格列宗(Edaglitazone)、Metaglidasen、那格列扎(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921)、α-糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双胍剂(例如，二甲双胍、丁双胍或其盐(例如，盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素分泌促进剂[例如，磺酰脲剂(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺已脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物]、二肽基肽酶IV抑制剂(例如，阿格列汀(Alogliptin)、维达列汀(Vildagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、T-6666、TS-021)、β3激动剂(例如，AJ-9677)、GPR40激动剂、GLP-1受体激动剂[例如，GLP-1、GLP-1MR剂、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、胰淀素(amylin)激动剂(例如，普兰林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)、糖异生抑制剂(例如，正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、高血糖素拮抗剂)、SGLUT(sodium-glucose cotransporter)抑制剂(例如，T-1095)、11β-羟基类固醇脱氢酶阻断剂(例如，BVT-3498)、脂联素(adiponectin)或其激动剂、IKK阻断剂(例如，AS-2868)、来普汀耐药性改善药、促生长素抑制素受体激动剂、葡萄糖激酶激活剂(例如，Ro-28-1675)、GIP(Glucose-dependentinsulinotropic peptide)等。
作为糖尿病性并发症治疗剂，可以列举，醛糖还原酶抑制剂(例如，托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他、CT-112、雷尼司他(ranirestat)(AS-3201))、神经营养因子及其增加药(例如，NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372中所述的神经营养因子产生、分泌促进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑))、PKC抑制剂(例如，甲磺酸双吲哚基顺丁烯二酰亚胺(ruboxistaurin mesylate))、AGE抑制剂(例如，ALT946、匹马吉定、N-苯甲酰甲基溴化噻唑
Figure BDA0000451821750000101
(N-phenacylthiazolium bromide)(ALT766)、EXO-226、Pyridorin、吡多胺)、活性氧清除剂(例如，硫辛酸)、脑血管扩张剂(例如，Tiapuride、美西律)、促生长素抑制素受体激动剂(例如，BIM23190)、细胞凋亡信号调节酶-1(ASK-1)阻断剂。
作为降压剂，可以列举，加压素转化酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利)、加压素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、他索沙坦、1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-
Figure BDA0000451821750000102
二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)、钙通道阻滞剂(例如，马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平)、钾通道开放剂(例如，左克罗卡林、L-27152、AL0671、NIP-121)、可乐定等。
作为抗肥胖剂，可以列举例如，中枢性抗肥胖药(例如，右芬氟拉明、苯氟拉明、苯丁胺、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他命、氯苯咪吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司；MCH受体拮抗药(例如，SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925以及WO01/87834中所述的化合物)；神经肽Y拮抗药(例如，CP-422935)；大麻素受体拮抗药(例如，SR-141716、SR-147778)；生长激素释放肽(ghrelin)拮抗药；11β-羟基类固醇脱氢酶阻断剂(例如，BVT-3498))、胰脂肪酶阻断剂(例如，奥利司他、西替利司他(cetilistat)(ATL-962))、β3激动剂(例如，AJ-9677)、肽性食欲抑制药(例如，来普汀、CNTF(睫状神经营养因子))、胆囊收缩素激动剂(例如，林替曲特、FPL-15849)、拒食剂(例如，P-57)等。
作为利尿剂，可以列举例如，黄嘌呤衍生物(例如，水杨酸钠可可碱、水杨酸钙可可碱)、噻嗪类制剂(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪)、抗醛甾酮制剂(例如，螺内酯、氨苯蝶啶)、碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺)、氯苯磺胺类制剂(例如，氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
作为化学治疗剂，可以列举例如，烷基化剂(例如，环磷酰胺、异磷酰胺)、代谢拮抗剂(例如，甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶及其衍生物(例如，氟铁龙、新氟铁龙(Neo-Furtulon)))、抗癌性抗生物质(例如，丝裂霉素、阿霉素)、植物来源的抗癌剂(例如，长春新碱、长春地辛、紫杉醇)、顺铂、卡铂、依托泊苷等。
作为免疫治疗剂，可以列举例如，微生物或细菌成分(例如，胞壁酰二肽衍生物、溶链菌)、具有免疫增强活性的多糖类(例如，蘑菇多糖、裂殖菌多糖、云芝多糖)、通过基因工程的方法得到的细胞因子(例如，干扰素、白细胞介素(IL)(例如，IL-1、IL-2、IL-12))、集落刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素)等。
作为抗血栓剂，可以列举例如，肝素(例如，肝素钠、肝素钙、达肝素钠(dalteparin sodium))、华法林(例如，华法林钾)、抗凝血酶药(例如，阿加曲班(aragatroban))、血栓溶解药(例如，尿激酶(urokinase)、替来激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase))、血小板凝集抑制药(例如，盐酸氯苄噻啶(ticlopidinehydrochloride)、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、贝拉普罗钠(beraprost sodium)、盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride))等。
作为骨质疏松症治疗剂，可以列举例如，阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降钙素(elcatonin)、鲑降钙素(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、依普黄酮(ipriflavone)、利塞膦酸二钠(risedronate disodium)、氨羟二磷酸二钠(pamidronate disodium)、阿伦膦酸钠水合物(alendronate sodiumhydrate)、伊卡膦酸二钠(incadronate disodium)等。
作为抗痴呆剂，可以列举例如，他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galanthamine)等。
作为勃起功能不全改善剂，可以列举例如，阿扑吗啡(apomorphine)、枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)等。
作为尿失禁、尿频治疗剂，可以列举例如，黄酮哌酯盐酸盐(flavoxatehydrochloride)、盐酸羟丁宁(oxybutynin hydrochloride)、盐酸丙哌维林(propiverine hydrochloride)等。
作为排尿困难治疗剂，可以列举例如，乙酰胆碱酯酶阻断剂(例如，地斯的明(distigmine))等。
在本发明的无缝胶囊中，可使用1种以上的固态药物活性成分。
可将壳组合物的各成分混合溶解在例如水性介质(例如，水、乙醇、以及其混合物)中，用来制造无缝胶囊(将所得溶液称为“壳组合物水溶液”)。
优选将“壳组合物水溶液”中除水以外的成分的浓度(成分浓度)调整为15～35%w/w。此时，如果使用低粘度的明胶，则可以提高成分浓度，结果可缩短无缝胶囊制造后的干燥时间。这里，低粘度是指粘度为2～4mPa·s。粘度根据例如JIS所述方法进行测定。
(载体液)
制造本发明的无缝胶囊时，可使用本领域常用的“载体液”。
作为本领域常用的“载体液”，可以列举例如，中链脂肪酸甘油酯三(MCT)油、橄榄油、大豆油、玉米油等油性基体材料。
(无缝胶囊的制备)
本发明的无缝胶囊是通过下述液中滴制法制备的，即以上述“壳组合物水溶液”以及“胶囊内容物”为材料，使用制造无缝胶囊时常用的胶囊制造装置(例如，“SPHEREX”；Freund公司制)，通过使用用于两成分的多重喷嘴的液中滴制法来制备。
更具体地，使“胶囊内容物”从多重喷嘴的内侧喷嘴、“壳组合物水溶液”从外侧喷嘴以一定的速度流入载体液中，以一定的间隔切断2层液流，在通过表面张力形成液滴后，冷却外侧的壳层使之凝胶化，制成无缝胶囊。所得无缝胶囊冷却一定时间后，通过干燥，制成制品。
但本发明的无缝胶囊的制造并不限于这些制造法，也可通过本领域公知的其它方法来制造。
本发明的无缝胶囊的形状可以为球形、泪滴形等，但形状对本发明不构成限定。
本发明的无缝胶囊的大小可通过公知的方法来适当调节，优选直径在1～10mm的范围内、更优选直径在2～6mm的范围内。
制造本发明的无缝胶囊时，优选适当控制在制造时、胶囊形成点(多重喷嘴附近)处温度条件的调节。
尤其是在胶囊内容物中含有与适当的表面张力相比在25℃左右温度下的表面张力过低的主成分、或过高的主成分的情况下(尤其是胶囊内容物中的表面张力过低、或过高的主成分的含量很多的情况下)，适当地进行温度控制，在制造高品质的无缝胶囊方面是特别优选的。
在本发明中，适当的表面张力是指：例如，与明胶水溶液(21.25%w/w、50℃)的界面处的表面张力为15～50mN/m，低于该值的表面张力分类为“过低”、高于该值的表面张力分类为“过高”。表面张力可通过例如上述方法来测定。需要说明的是，该数值为一个指标，其可根据本发明适用的胶囊内容物的种类而在合理的范围内变化。本领域技术人员能够考虑到根据具体的本发明适用的情况来适当控制温度的必要性。
本发明的无缝胶囊还可在分散有固态药物活性成分的胶囊壳层的外侧进一步设置不含药物活性成分的壳层。作为这样的壳层，可采用后述包衣。
(包衣)
在一个实施方式中，从易于服用、增强制剂强度、调节药物活性成分从制剂的溶出特性等方面考虑，本发明的无缝胶囊可进一步进行包衣。这里，形成在胶囊壳层外侧的包衣层可含有药物活性成分、也可不含有药物活性成分。
在本发明的无缝胶囊(C)中，固态药物活性成分包含在包衣层中而不是在壳层中。也就是说，在无缝胶囊(C)中，在不含固态药物活性成分的胶囊壳层的外侧具有含有1种以上的固态药物活性成分的包衣层。
无缝胶囊(C)可通过以下步骤来制造：
1)按照与上述相同的顺序，制备壳层中不含固态药物活性成分的无缝胶囊(含有液态药物活性成分的胶囊)；
2)将固态药物活性成分与包衣基质、以及视需要的包衣添加剂分散、混合在非活性溶剂(例如，水、乙醇、或其混合物)中，得到分散有固态药物活性成分的包衣液(这里，固态药物活性成分溶解在包衣液中也是可以的)；
3)对于上述1)中得到的胶囊，利用旋转流化床制粒机(例如，MP-10；Powrex公司)喷雾上述2)中得到的包衣液，使之干燥。
就本发明的无缝胶囊(A)以及(B)而言，优选包衣层不含药物活性成分。
在无缝胶囊(A)以及(B)上形成不含药物活性成分的包衣层的情况下，可通过从上述无缝胶囊(C)的制法中去除了固态药物活性成分的方法来进行。
作为包衣基质的优选例，可以列举，糖衣基质、水溶性膜包衣基质、肠溶性膜包衣基质、缓释性膜包衣基质等。
作为糖衣基质，可以使用蔗糖(包括白糖、砂糖)、甘露醇、赤藓醇等糖类以及糖醇类，还可组合使用选自滑石粉、结晶纤维素(包括微结晶纤维素)、沉积碳酸钙、明胶、阿拉伯胶(包括阿拉伯胶粉末)、羟基丙基甲基纤维素、氧化钛、支链淀粉(プルラン)、巴西棕榈蜡等中的1种或2种以上的组合。
作为水溶性膜包衣基质，可以列举例如，羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素(例如，hypromellose 2910)、羟基乙基纤维素、甲基羟基乙基纤维素等纤维素类高分子；聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯(polyvinyl acetaldiethylaminoacetate)、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E〔Eudragit E(商品名)〕、聚乙烯基吡咯烷酮等合成高分子；支链淀粉、藻酸钠等多糖类等。
作为肠溶性膜包衣基质，可以列举例如，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素等纤维素类高分子；甲基丙烯酸共聚物L〔Eudragit L(商品名)〕、甲基丙烯酸共聚物LD〔Eudragit L-30D55(商品名)〕、甲基丙烯酸共聚物S〔Eudragit S(商品名)〕等丙烯酸类高分子；虫胶等天然物质等。
作为缓释性膜包衣基质，可以列举例如，乙基纤维素等纤维素类高分子；氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS〔Eudragit RS(商品名)〕、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物混悬液〔Eudragit NE(商品名)〕等丙烯酸类高分子等。
作为包衣添加剂的优选例，可以列举，氧化钛等遮光剂；氧化铁、氧化铁黄等着色剂；聚乙二醇(例如，macrogol 6000)、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨醇酯类等增塑剂；柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等有机酸；等。
上述添加剂可将2种以上以适当比例混合使用。
制造本发明的无缝胶囊时，分散、搅拌、包衣等操作可根据制剂技术领域中惯用的方法来进行。
分散例如可使用分散装置等来进行。
搅拌例如可使用螺旋桨搅拌机、搅拌转子等搅拌装置来进行。
包衣例如可使用流化制粒装置、膜包衣装置等来进行。
在壳组合物含有固态药物活性成分的情况下，为了避免因胶囊内的液态药物活性成分与胶囊壳层内的固态药物活性成分的接触而导致的相互作用，可在胶囊内容物与胶囊壳层间设置非活性中间层。
该中间层可通过下述方法形成，即以上述不含药物活性成分的壳组合物、包衣基体材料和/或包衣添加剂为材料，胶囊成形时采用多重喷嘴，与含有药物活性成分的壳层同时进行成型。
为了调节药物活性成分从制剂的溶出特性，可改变胶囊壳层相对于制剂整体的成分比率。
为了调节药物活性成分从制剂的溶出特性，可改变设置在胶囊壳层外侧的不含药物活性成分的包衣层(壳层)相对于制剂整体的成分比率。
本发明的无缝胶囊可用于填充其它的胶囊(例如，硬胶囊)。
本发明的无缝胶囊以及填充有该无缝胶囊的胶囊具有识别性的刻印或者印刷有文字。
本发明的胶囊制剂对于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔子、猫、猪、牛、马、猴子、人)可安全地给药。
本发明的无缝胶囊的给药量只要是该无缝胶囊中含有的各药物活性成分的有效量即可。需要说明的是，本发明无缝胶囊对于上述哺乳动物每天的给药次数取决于所含药物活性成分的性质，具有代表性的是每天给药1～3次。
作为具体例，ω-3-酸乙酯90的有效量为例如，成人(体重60kg)1人100～6000mg/日。
乙酸拉帕司他的有效量为例如，成人(体重60kg)1人1～100mg/日。
他汀类的有效量为例如，成人(体重60kg)1人1～100mg/日。
1次服用的无缝胶囊的个数可根据1个胶囊中药物活性成分的含量来适当设定。
1次服用多个无缝胶囊的情况下，可将1次所需的个数的无缝胶囊分成1或多个包装、胶囊(例如，硬胶囊)来进行填充。
作为本发明的无缝胶囊的特别优选的具体例，可以列举，
每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及1.25mg的乙酸拉帕司他的无缝胶囊(B)；
每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及2mg辛伐他汀的无缝胶囊(B)；
每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及2mg阿托伐他汀的无缝胶囊(B)；
每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及1.25mg的乙酸拉帕司他的无缝胶囊(A)；
每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及2mg辛伐他汀的无缝胶囊(A)；
每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及1.25mg的乙酸拉帕司他的无缝胶囊(C)；
每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及2mg辛伐他汀的无缝胶囊(C)。
从长期保存时各药物活性成分的均匀性、稳定性方面考虑，优选无缝胶囊(A)以及(C)。
从简化制造工艺方面考虑，优选无缝胶囊(B)。
实施例
通过以下实施例、对照例以及评价例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不受这些实施例的限定。
需要说明的是，在以下实施例以及对照例中，作为制剂添加剂，采用第15次修改的日本药典、非日本药典医药品标准(日本薬局方外医薬品規格)或医药品添加剂标准2003中收载的添加剂。
在以下实施例中，组成比为重量比。
实施例1
按照下述表1的组成比，制造了本发明的无缝胶囊(B)。
将明胶(凝胶强度250g)2548.3g、浓甘油300.7g、山梨醇液214.8g(固体成分：150.36g)、以及色素黄5号0.63g加入并溶解在加热至52℃的精制水6935.56g中，进行减压脱气，得到壳组合物水溶液。
向6000g的ω-3-酸乙酯90中加入300g粉末状的乙酸拉帕司他，用分散装置(POLYTRON、KINEMATICA AG制)使固态药物活性成分分散，得到了胶囊内容物。
使用无缝胶囊制造装置(SPHEREX、Freund公司制)，由壳组合物水溶液以及胶囊内容物制备无缝胶囊。载体液使用MCT油，以每秒25个的速度使之胶囊化。
将所得胶囊于冰箱中冷却后，用干燥机进行干燥直至水分活性为0.2以下。随后，擦去胶囊表面的载体液，得到每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及1.25mg的乙酸拉帕司他的本发明的无缝胶囊(B)。
[表1]
Figure BDA0000451821750000171
实施例2
按照下述表2的组成比，制造了本发明的无缝胶囊(B)。
将明胶(凝胶强度261g)6372.0g、浓甘油750.0g、山梨醇液540.0g(固体成分：378.0g)、以及色素黄5号1.56g加入并溶解在加热至52℃的精制水22338g中，进行减压脱气，得到壳组合物水溶液。
向3000g的ω-3-酸乙酯90中加入粉末状的辛伐他汀240g，用分散装置(POLYTRON、KINEMATICA AG制)使固态药物活性成分分散，得到了胶囊内容物。
使用无缝胶囊制造装置(SPHEREX、Freund公司制)，由壳组合物水溶液以及胶囊内容物制备无缝胶囊。载体液使用MCT油，以每秒25个的速度使之胶囊化。
将所得胶囊于冰箱中冷却后，用干燥机进行干燥直至水分活性为0.2以下。随后，擦去胶囊表面的载体液，得到每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及2mg辛伐他汀的本发明的无缝胶囊(B)。
[表2]
Figure BDA0000451821750000172
Figure BDA0000451821750000181
实施例3
按照下述表3的组成比，制造了本发明的无缝胶囊(B)。
将明胶(凝胶强度261g)3186.0g、浓甘油375.0g、山梨醇液270.0g(固体成分：189.0g)、以及色素黄5号0.78g加入并溶解在加热至52℃的精制水11169g中，进行减压脱气，得到壳组合物水溶液。
向3000g的ω-3-酸乙酯90中加入粉末状的阿托伐他汀240g，用分散装置(POLYTRON、KINEMATICA AG制)使固态药物活性成分分散，制成胶囊内容物。
使用无缝胶囊制造装置(SPHEREX、Freund公司制)，由壳组合物水溶液以及胶囊内容物制备无缝胶囊。载体液使用MCT油，以每秒25个的速度使之胶囊化。
将所得胶囊于冰箱中冷却后，用干燥机进行干燥直至水分活性为0.2以下。随后，擦去胶囊表面的载体液，得到每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及2mg阿托伐他汀的本发明的无缝胶囊(B)。
[表3]
实施例4
按照下述表4的组成比，制造了本发明的无缝胶囊(A)。
将明胶(凝胶强度250g)7517.5g、浓甘油902.1g、山梨醇液644.4g(固体成分：451.1g)、以及色素黄5号1.859g加入并溶解在加热至52℃的精制水20807.8g中，进行减压脱气，得到高浓度壳组合物水溶液。
向2000g加热了的精制水中加入粉末状的乙酸拉帕司他525g，将用分散装置(POLYTRON、KINEMATICA AG制)制备的固态药物活性成分的分散液加入高浓度壳组合物水溶液10000g中，搅拌混合，进行减压脱气，得到分散有固态药物活性成分的壳组合物水溶液。
向高浓度壳组合物水溶液中加入经过加热的精制水，进行稀释(每10kg加入了2kg的精制水)直至固体成分浓度为25%，搅拌混合，进行减压脱气，得到壳组合物水溶液。
作为胶囊内容物使用5616g的ω-3-酸乙酯90。
使用无缝胶囊制造装置(SPHEREX、Freund公司制)，制备了具有2层皮膜结构的无缝胶囊，其中，由分散有固态药物活性成分的壳组合物水溶液形成的壳层配置为内侧(第1层)，由壳组合物水溶液形成的壳层配置为外侧(第2层)。载体液使用MCT油，以每秒20个的速度使之胶囊化。
将所得胶囊于冰箱中冷却后，用干燥机进行干燥直至水分活性为0.2以下。随后，擦去胶囊表面的载体液，得到每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及1.25mg的乙酸拉帕司他的本发明的无缝胶囊(A)。
[表4]
Figure BDA0000451821750000191
实施例5
按照下述表5的组成比，制造了本发明的无缝胶囊(A)。
将明胶(凝胶强度261g)3186.0g、浓甘油375.0g、山梨醇液270.0g(固体成分：189g)、以及色素黄5号0.780g加入并溶解在加热至52℃的精制水8669.0g中，进行减压脱气，得到30%浓度的壳组合物水溶液。
向经过加热的精制水333g中加入粉末状的辛伐他汀140g，将用分散装置(POLYTRON、KINEMATICA AG制)制备的固态药物活性成分的分散液加入30%浓度的壳组合物水溶液1667g中，搅拌混合，进行减压脱气，得到分散有药物活性成分的壳组合物水溶液。
向30%浓度的壳组合物水溶液中加入经过加热的精制水，进行稀释(每10kg加入了2kg的精制水)直至固体成分浓度为25%，搅拌混合，进行减压脱气，得到壳组合物水溶液。
作为胶囊内容物，使用5000g的ω-3-酸乙酯90。
使用无缝胶囊制造装置(SPHEREX、Freund公司制)，制备了2层皮膜结构的无缝胶囊，其中，将由分散有固态药物活性成分的壳组合物水溶液形成的壳层配置为内侧(第1层)、将由壳组合物水溶液形成的壳层配置为外侧(第2层)。载体液使用MCT油，以每秒20个的速度使之胶囊化。
将所得胶囊于冰箱中冷却后，用干燥机进行干燥直至水分活性为0.2以下。随后，擦去胶囊表面的载体液，得到每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及2mg辛伐他汀的本发明的无缝胶囊(A)。
[表5]
Figure BDA0000451821750000201
实施例6
按照以下表6的组成比，制造了本发明的无缝胶囊(C)。
将明胶(1)(凝胶强度245g)3158g、明胶(2)(凝胶强度297g)1579g、浓甘油559.0g、山梨醇液399.2g(固体成分：299.4g)、以及色素黄5号1.17g加入并溶解在加热至52℃的精制水16610g中，进行减压脱气，得到壳组合物水溶液。
作为胶囊内容物，使用11000g的ω-3-酸乙酯90。
使用无缝胶囊制造装置(SPHEREX、Freund公司制)，由胶囊内容物以及壳组合物水溶液制备了无缝胶囊。载体液使用MCT油，以每秒25个的速度使之胶囊化。
将所得胶囊于冰箱中冷却后，用干燥机进行干燥直至水分活性为0.2以下。随后，擦去胶囊表面的载体液，得到含有液态药物活性成分的胶囊。
将赤藓醇210g、阿拉伯胶80g溶解在精制水800g中，加入粉末状的乙酸拉帕司他50g、结晶纤维素20g、滑石粉40g，用分散装置(IKA公司制)进行分散、混合，制备了分散有固态药物活性成分的包衣液。
对于含有液态药物活性成分的胶囊，使用旋转流化床制粒机(MP-10、Powrex公司制)，喷雾分散有固态药物活性成分的包衣液，通过干燥完成了包衣，得到每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及1.25mg的乙酸拉帕司他的本发明的无缝胶囊(C)。
[表6]
Figure BDA0000451821750000211
Figure BDA0000451821750000221
实施例7
按照以下表7的组成比，制造了本发明的无缝胶囊(C)。
将明胶(1)(凝胶强度245g)3158g、明胶(2)(凝胶强度297g)1579g、浓甘油559.0g、山梨醇液399.2g(固体成分：299.4g)、以及色素黄5号1.17g加入并溶解在加热至52℃的精制水16610g中，进行减压脱气，得到壳组合物水溶液。
作为胶囊内容物，使用11000g的ω-3-酸乙酯90。
使用无缝胶囊制造装置(SPHEREX、Freund公司制)，由胶囊内容物以及壳组合物水溶液制备了无缝胶囊。载体液使用MCT油，以每秒25个的速度使之胶囊化。
将所得胶囊于冰箱中冷却后，用干燥机进行干燥直至水分活性为0.2以下。随后，擦去胶囊表面的载体液，得到含有液态药物活性成分的胶囊。
将赤藓醇180g、阿拉伯胶80g溶解在精制水800g中，加入粉末状的辛伐他汀80g、结晶纤维素20g、滑石粉40g，用分散装置(IKA公司制)进行分散、混合，制备了分散有固态药物活性成分的包衣液。
对于含有液态药物活性成分的胶囊，用旋转流化床制粒机(MP-10、Powrex公司制)喷雾分散有固态药物活性成分的包衣液，通过干燥完成了包衣，得到每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及2mg辛伐他汀的本发明的无缝胶囊(C)。
[表7]
Figure BDA0000451821750000222
Figure BDA0000451821750000231
实施例8
按照以下表8的组成比，制造了本发明的无缝胶囊(C)。
将明胶(1)(凝胶强度245g)3158g、明胶(2)(凝胶强度297g)1579g、浓甘油559.0g、山梨醇液399.2g(固体成分：299.4g)、以及色素黄5号1.17g加入并溶解在加热至52℃的精制水16610g中，进行减压脱气，得到壳组合物水溶液。
作为胶囊内容物，使用11000g的ω-3-酸乙酯90。
使用无缝胶囊制造装置(SPHEREX、Freund公司制)，由胶囊内容物以及壳组合物水溶液制备了无缝胶囊。载体液使用MCT油，以每秒25个的速度使之胶囊化。
将所得胶囊于冰箱中冷却后，用干燥机进行干燥直至水分活性为0.2以下。随后，擦去胶囊表面的载体液，得到含有液态药物活性成分的胶囊。
将砂糖210g、阿拉伯胶80g溶解在精制水800g中，加入50g粉末状的乙酸拉帕司他、结晶纤维素20g、滑石粉40g，用分散装置(IKA公司制)进行分散、混合，制备了分散有固态药物活性成分的包衣液。
对于含有液态药物活性成分的胶囊，使用旋转流化床制粒机(MP-10、Powrex公司制)，喷雾分散有固态药物活性成分的包衣液，通过干燥完成了包衣，得到每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及1.25mg的乙酸拉帕司他的本发明的无缝胶囊(C)。
[表8]
Figure BDA0000451821750000232
Figure BDA0000451821750000241
实施例9
按照以下表9的组成比，制造了本发明的无缝胶囊(C)。
将明胶(1)(凝胶强度245g)3158g、明胶(2)(凝胶强度297g)1579g、浓甘油559.0g、山梨醇液399.2g(固体成分：299.4g)、以及色素黄5号1.17g加入并溶解在加热至52℃的精制水16610g中，进行减压脱气，得到壳组合物水溶液。
作为胶囊内容物，使用11000g的ω-3-酸乙酯90。
使用无缝胶囊制造装置(SPHEREX、Freund公司制)，由胶囊内容物以及壳组合物水溶液制备了无缝胶囊。载体液使用MCT油，以每秒25个的速度使之胶囊化。
将所得胶囊于冰箱中冷却后，用干燥机进行干燥直至水分活性为0.2以下。随后，擦去胶囊表面的载体液，得到含有液态药物活性成分的胶囊。
将砂糖160g、阿拉伯胶80g溶解在精制水800g中，加入粉末状的辛伐他汀80g、结晶纤维素20g、氧化钛20g、滑石粉40g，用分散装置(IKA公司制)进行分散、混合，制备了分散有固态药物活性成分的包衣液。
对于含有液态药物活性成分的胶囊，用旋转流化床制粒机(MP-10、Powrex公司制)喷雾分散有固态药物活性成分的包衣液，通过干燥完成了包衣，得到每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯90以及2mg辛伐他汀的本发明的无缝胶囊(C)。
[表9]
Figure BDA0000451821750000242
Figure BDA0000451821750000251
对照例1
按照表10所示处方制造了制剂(膜包衣片)。
将乙酸拉帕司他(3776g)、乳糖水合物(12270g)、以及玉米淀粉(4500g)加入流化床制粒机(FD-S2、Powrex公司制)中余热混合，喷雾5%的羟基丙基纤维素水溶液(13510g)，制备了乙酸拉帕司他的经过制粒的粉末。将所得乙酸拉帕司他的经过制粒的粉末(19810g)用Powermill(昭和化学机械工作所制)制成经过整粒的粉末。将制粒以及整粒进行2次，向得到的乙酸拉帕司他的经过整粒的粉末(38210g)中加入羧甲纤维素钙(2025g)以及硬脂酸镁(270g)，制成混合颗粒。将该混合颗粒用使用圆型(9.5mm)冲的打片机(Aquarius 36K、菊水制作所制)以1片重量300mg进行压片。用锅型包衣机(Hi-CoaterHCF-100N、Freund公司制)对所得片剂(34500g)喷雾膜包衣液[由羟基丙基甲基纤维素(2244g)、聚乙二醇6000(450g)、氧化钛(300g)以及氧化铁红(6g)构成]，每1片包覆10mg，得到每1片含有50mg的乙酸拉帕司他的对照膜包衣片。
[表10]
Figure BDA0000451821750000252
Figure BDA0000451821750000261
对照例2
将明胶(1)(凝胶强度245g)3158g、明胶(2)(凝胶强度297g)1579g、浓甘油559.0g、山梨醇液399.2g(固体成分：299.4g)、以及色素黄5号1.17g加入并溶解在加热至52℃的精制水16610g中，进行减压脱气，得到壳组合物水溶液。
作为胶囊内容物，使用11000g的ω-3-酸乙酯。
使用无缝胶囊制造装置(SPHEREX、Freund公司制)，由胶囊内容物以及壳组合物水溶液制备了无缝胶囊。载体液使用MCT油，以每秒25个的速度使之胶囊化。
将所得胶囊于冰箱中冷却后，用干燥机进行干燥直至水分活性为0.2以下。随后，擦去胶囊表面的载体液，得到每1个胶囊含有25mg的ω-3-酸乙酯的对照无缝胶囊。
[表11]
Figure BDA0000451821750000271
对照例3
作为含有辛伐他汀的制剂，使用ZOCOR80mg片剂(Merck公司制)。
评价例1
以乙酸拉帕司他的血浆中浓度为指标，对生物体吸收性进行了评价。
将实施例1、实施例4以及实施例8制造的制剂、以及对照例1的制剂对狗进行强制口服给药，进行经时采血，评价乙酸拉帕司他的血浆中浓度。
在1周的给药停止期后，将实施例1、实施例4以及实施例8的制剂、以及对照例1的制剂给药于相同的个体。在各给药日的前一天，从傍晚开始使动物禁食，给药日在给药后6小时采血结束后给动物喂食。
在各制剂给药前10分钟及给药后5分钟，肌肉注射五肽胃泌素的肌肉注射液(约6μg/kg)。
制剂的给药方法如下。在将要给药制剂前，用一次性注射器给与约10mL的精制水，将实施例1、实施例4以及实施例8的制剂给药1个给药单位(40个无缝胶囊)，而对照例1的制剂给药1片，分别进行强制口服给药，再追加给与约40mL的精制水。
在给药前、以及给药后的0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24以及48小时后(计12个时间点)进行采血。给药前的采血在给药五肽胃泌素前进行。就采血及血浆分离方法而言，使用加有肝素钠(Novo-Heparin注射液，10,000单位：持田制药株式会社制)的一次性注射器，从前臂侧皮静脉采取血液约2.5mL以上。将采取的血液进行离心分离(4℃、3,000rpm、15分钟)，得到0.5mL以上的血浆。将所得血浆分注到采样管中后，在-30℃的冰箱(MDF-U537D、三洋电机Biomedical株式会社制、设定温度-30℃、允许范围-20～-40℃)中冷冻保存。通过LC/MS/MS实验测定该冷冻保存后的血浆中的乙酸拉帕司他浓度(ng/mL)。
结果如图1所示。实施例1、实施例4以及实施例8的制剂显示出与比较例1的制剂同等的乙酸拉帕司他吸收曲线。这说明使用本发明的无缝胶囊也能够达到与其中含有的药物活性成分的单方剂同等的生物体吸收性。
评价例2
以辛伐他汀的血浆中浓度为指标对生物体吸收性进行了评价。
将实施例2、实施例5以及实施例9中制造的制剂、以及对照例3的制剂对狗进行强制口服给药，经时采血，对血浆中浓度进行评价。
在1周的给药停止期间后，将实施例2、实施例5以及实施例9的制剂、以及对照例3的制剂给药于相同的个体。在各给药日的前一天，从傍晚开始使动物禁食，给药日在给药后12小时采血结束后给动物喂食。
在各制剂给药前10分钟及给药后5分钟，肌肉注射给药五肽胃泌素肌肉注射液(约6μg/kg)。
制剂的给药方法如下。在刚要给药制剂前，用一次性注射器给与约10mL的精制水，将实施例2、实施例5以及实施例9的制剂给药1个给药单位(40个无缝胶囊)，而对照例3的制剂给药1片，分别进行强制口服给药，再追加给与约40mL的精制水。
在给药前、以及给药后0.5、1、2、4、8、12、24以及48小时后(总计9个时间点)进行采血。给药前的采血在给药五肽胃泌素前进行。就采血及血浆分离方法而言，使用加了肝素钠(Novo-Heparin注射液，10,000单位：持田制药株式会社制)的一次性注射器，从前臂侧皮静脉采取血液约2.0mL。将采取的血液进行离心分离(4℃、3,000rpm、15分钟)，得到0.5mL以上的血浆。将所得血浆分注到采样管中，然后在-30℃的冰箱(MDF-U537D、三洋电机Biomedical株式会社制、设定温度-30℃、允许范围-20～-40℃)中冷冻保存。通过LC/MS/MS实验测定该冷冻保存后的血浆中的辛伐他汀的浓度(ng/mL)。
结果如图2所示。实施例2、实施例5以及实施例9的制剂显示出与对照例3的制剂同等的辛伐他汀吸收曲线。这表明使用本发明的无缝胶囊也能够达到与其中含有的药物活性成分的单方剂同等的生物体吸收性。
评价例3
对实施例2制造的制剂的稳定性进行了评价。将实施例2的制剂分装在玻璃瓶中，盖上盖子后于40℃在调湿至75%RH的体系(相对湿度75%)中保存2个月，对残余率以及相关物质(辛伐他汀来源的分解产物)进行了测定。对照例2的制剂由于也要进行相关物质评价，也按照相同的顺序进行了保存。
实施例2的制剂中的辛伐他汀的定量按照如下方法进行。取实施例2的无缝胶囊20粒，加入100mL的容量瓶中，加入精制水50mL，使其完全崩解。随后，加入乙腈，使之为100mL，用滤器(Acrodisc GF25mm0.45μm PVDF、日本Pall公司制)进行过滤处理后，测定所得液20μL。
辛伐他汀的含量测定在下述条件下通过HPLC法来进行。
[残余率测定]
测定波长：249nm
柱：CAPCELL PAK C18 AQ、5μm、4.6mm i.d.×15cm(资生堂制)
流动相：乙腈/0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH3.5)混合液(3：2)
柱温箱温度：25℃左右
[相关物质测定]
测定波长：249nm
柱：CAPCELL PAK C18 AQ、5μm、4.6mm i.d.×15cm(资生堂制)
流动相A：0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH3.5)/乙腈混合液(14：11)
流动相B：0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH3.5)/乙腈混合液(1：4)
柱温箱温度：25℃左右
梯度程序(线性梯度)
[表12]
时间(分钟) 流动相A(%) 流动相B(%)
0 100 0
0～30 100 0
30～80 100→0 0→100
80～125 0 100
125～126 0→100 100→0
126～140 100 0
相关物质的评价按照下述方法进行。算出实施例2的制剂以及对照例2的制剂在保存2个月后的相关物质的增加量，由实施例2的制剂的相关物质增加量减去对照例2的制剂的相关物质增加量来进行计算。增加量为负值的相关物质不进行计算。
结果如表13所示。实施例2的制剂未发现辛伐他汀含量的降低，相关物质的增加量也低于ICH(日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議)指南所规定的毒性确认阈值。这表明本发明的无缝胶囊稳定性优异。
[表13]
Figure BDA0000451821750000301
工业实用性
本发明的无缝胶囊具有下述优点：(1)液态以及固态药物活性成分分别能够达到与相应的单方剂同等的生物体吸收性；(2)可控制液态以及固态药物活性成分各自的溶出性；(3)各活性成分可稳定地存在；(4)由于可实现制剂的小型化，其携带性和服用性优异；(5)可简化制造工艺。
本申请以在日本提出的特愿2008-003634为基础，其全部内容包含在本说明书中。

Claims (4)

1.无缝胶囊，其含有液态药物活性成分以及1种以上的固态药物活性成分，其中，液态药物活性成分以液态药物组合物的形式被封入胶囊内，并且固态药物活性成分分散在包衣层中，所述包衣层包衣在不含药物活性成分的胶囊壳层上，
所述液态药物活性成分包含ω3-脂肪酸乙酯，该ω3-脂肪酸乙酯包括EPA-乙酯以及DHA-乙酯，液态药物组合物含有EPA-乙酯的量为40%w/w以上，且含有DHA-乙酯的量为34%w/w以上，
所述胶囊壳层由壳组合物形成，该壳组合物含有明胶和增塑剂、且实质上不含有界面张力调节剂或凝胶化促进剂，所述增塑剂为甘油和山梨醇，
所述固态药物活性成分为他汀类，
所述包衣层包含糖衣基质。
2.根据权利要求1所述的无缝胶囊，其中，液态药物组合物为欧州药典名为ω-3-酸乙酯90的组合物。
3.根据权利要求1所述的无缝胶囊，其中，固态药物活性成分为阿托伐他汀。
4.根据权利要求1所述的无缝胶囊，其中，固态药物活性成分为辛伐他汀。
CN201310750786.4A 2008-01-10 2008-12-29 胶囊制剂 Pending CN103705487A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP003634/08 2008-01-10
JP2008003634 2008-01-10

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880127958XA Division CN101969932A (zh) 2008-01-10 2008-12-29 胶囊制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103705487A true CN103705487A (zh) 2014-04-09

Family

ID=40853060

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310750781.1A Pending CN103705486A (zh) 2008-01-10 2008-12-29 胶囊制剂
CN200880127958XA Pending CN101969932A (zh) 2008-01-10 2008-12-29 胶囊制剂
CN201310750786.4A Pending CN103705487A (zh) 2008-01-10 2008-12-29 胶囊制剂

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310750781.1A Pending CN103705486A (zh) 2008-01-10 2008-12-29 胶囊制剂
CN200880127958XA Pending CN101969932A (zh) 2008-01-10 2008-12-29 胶囊制剂

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20100285121A1 (zh)
EP (3) EP2455071A1 (zh)
JP (1) JP5421126B2 (zh)
KR (1) KR20100111292A (zh)
CN (3) CN103705486A (zh)
AU (1) AU2008345848B2 (zh)
BR (1) BRPI0822019A2 (zh)
CA (1) CA2711814A1 (zh)
CO (1) CO6290641A2 (zh)
CR (1) CR11625A (zh)
DO (3) DOP2010000214A (zh)
EA (3) EA201200829A1 (zh)
EC (1) ECSP10010395A (zh)
IL (1) IL206791A0 (zh)
MA (1) MA32027B1 (zh)
MX (1) MX2010007609A (zh)
MY (1) MY157189A (zh)
NZ (3) NZ587019A (zh)
UA (3) UA100403C2 (zh)
WO (1) WO2009087938A1 (zh)
ZA (1) ZA201004793B (zh)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010028067A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
ITFI20080243A1 (it) * 2008-12-15 2010-06-16 Valpharma Sa Formulazioni per la somministrazione orale di acidi grassi omega polienoici in combinazione con statine di origine naturale o semi-sintetica.
NZ595204A (en) 2009-03-09 2014-11-28 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof
LT2424356T (lt) 2009-04-29 2017-11-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Stabili farmacinė kompozicija ir jos panaudojimo būdai
US11033523B2 (en) 2009-04-29 2021-06-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same
KR20190073620A (ko) 2009-06-15 2019-06-26 아마린 파마, 인크. 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
ES2554657T3 (es) 2009-09-23 2015-12-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Composición farmacéutica que comprende ácido graso omega-3 y derivado hidroxi de una estatina y métodos de uso de la misma
KR102354949B1 (ko) * 2009-10-23 2022-01-24 바스프 에이에스 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제
ES2364011B1 (es) * 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
CA2706270C (en) * 2010-06-03 2020-01-07 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of statins and omega-3 fatty acids for encapsulation
CA3065589C (en) * 2010-06-03 2022-04-26 Catalent Ontario Limited Multi phase soft gel capsules, apparatus and method thereof
EP2664328B2 (en) * 2010-06-30 2022-04-27 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Omega3 fatty acid compound preparation
WO2012074930A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Amarin Pharma, Inc. Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US8715648B2 (en) * 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
KR101310710B1 (ko) * 2011-03-23 2013-09-27 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물
JP5876695B2 (ja) 2011-09-29 2016-03-02 森下仁丹株式会社 シームレスカプセルおよびその製造方法
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
WO2013070735A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
KR101466617B1 (ko) * 2011-11-17 2014-11-28 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제
RU2664429C2 (ru) 2012-01-06 2018-08-17 Омтера Фармасьютикалс, Инк. Композиции омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в форме свободной кислоты, обогащенные DPA
EP2800469B1 (en) 2012-01-06 2021-08-25 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject
RU2645075C2 (ru) * 2012-05-07 2018-02-15 Омтера Фармасьютикалс, Инк. Композиции статинов и омега-3 жирных кислот
JP5990323B2 (ja) 2012-05-22 2016-09-14 コンイル ファーマシューティカル カンパニー， リミテッド オメガ−３脂肪酸またはそのアルキルエステル、及びスタチン系薬物を含む多層コーティング形態の経口投与用薬学組成物
PL3363433T3 (pl) 2012-06-29 2021-06-14 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Sposoby zmniejszania ryzyka zdarzenia sercowo-naczyniowego u osobnika na terapii statynami z zastosowaniem estru etylowego kwasu eikozapentaenowego
CN102824640A (zh) * 2012-08-06 2012-12-19 济南圣泉唐和唐生物科技有限公司 一种胶囊壳及其制备方法
WO2014074552A2 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US20140249200A1 (en) * 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of atorvastatin and ethyl eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
BR112016017636B1 (pt) * 2014-01-31 2021-09-28 Morishita Jintan Co., Ltd Agente oralmente administrado a ruminantes e alimentação de ruminante contendo o mesmo
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
PT3160420T (pt) * 2014-06-26 2019-05-31 Scherer Technologies Llc R P Metodos para 0 fabrico de material granular encapsulado, metodos para secagem de materials de revestimento e secadores de leito fluidizado
MA41611A (fr) 2015-02-23 2018-01-02 Omthera Pharmaceuticals Inc Préparations en milli-capsules comprenant des acides gras polyinsaturés libres
CN104940654A (zh) * 2015-06-24 2015-09-30 黄红林 一种葛根胶囊
KR101950907B1 (ko) 2016-02-05 2019-02-21 한국유나이티드제약 주식회사 지용성 약물 및 방유성 기제가 코팅된 고형제제를 포함하는 경구용 복합제제
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US10966951B2 (en) 2017-05-19 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
CN107422021B (zh) * 2017-07-14 2019-11-19 北京朗阅科技有限公司 琼脂糖胶囊及其制备方法与应用
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
WO2019197961A1 (en) * 2018-04-09 2019-10-17 Intas Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of nintedanib esylate
PT4056176T (pt) 2018-09-24 2024-05-27 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Métodos de redução do risco de eventos cardiovasculares num indivíduo
EP4326244A1 (en) 2021-04-21 2024-02-28 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007103557A2 (en) * 2006-03-09 2007-09-13 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5488880A (en) * 1977-10-06 1979-07-14 Eru Emu Asoshieito Yuugen Soft capsule
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
JPS5953410A (ja) * 1982-09-20 1984-03-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新型ソフトカプセル剤
JPS59157018A (ja) * 1983-02-27 1984-09-06 Furointo Sangyo Kk 新規なる被覆含油カプセル剤形
GB8305693D0 (en) * 1983-03-02 1983-04-07 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
JPS63238015A (ja) * 1987-03-24 1988-10-04 Morishita Jintan Kk 徐放性カプセル製剤
JPH01186815A (ja) * 1988-01-21 1989-07-26 Tokai Kapuseru Kk 軟カプセル剤およびその製造法
JPH01193216A (ja) * 1988-01-29 1989-08-03 Fuji Kapuseru Kk ソフトカプセル及び球状物
GB8819110D0 (en) * 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
JP3159724B2 (ja) 1991-04-19 2001-04-23 フロイント産業株式会社 シームレスカプセル製造方法および装置
JP3144865B2 (ja) * 1991-12-06 2001-03-12 エーザイ株式会社 軟カプセル剤
JPH0753356A (ja) * 1993-08-16 1995-02-28 Morishita Jintan Kk 酸化され易い油性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製造方法
JPH0823912A (ja) * 1994-07-19 1996-01-30 Yoshinobu Umeda アシタバ入り食品
US5650232A (en) 1994-10-07 1997-07-22 Warner-Lambert Company Method for making seamless capsules
US5641512A (en) * 1995-03-29 1997-06-24 The Procter & Gamble Company Soft gelatin capsule compositions
CN1072649C (zh) 1995-09-13 2001-10-10 武田药品工业株式会社 苯并氧杂吖庚因化合物,其生产方法和用途
GB9706149D0 (en) * 1997-03-25 1997-05-14 Scherer Corp R P Comestible capsules having flavoured coatings
EP1025842B1 (en) * 1997-10-30 2004-07-21 Morishita Jintan Co., Ltd. Double-leyered capsule of unsaturated fatty acid or derivative thereof and process for producing the same
GB9916536D0 (en) * 1999-07-14 1999-09-15 Scarista Limited Nutritional or pharmaceutical compositions
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
DE60142961D1 (de) 2000-04-28 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons
AU2001256733A1 (en) 2000-05-16 2001-11-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003231439A1 (en) * 2002-05-09 2003-11-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Photostabilized soft capsule
KR100490279B1 (ko) * 2002-07-18 2005-05-17 주식회사 서흥캅셀 구취제거 및 구강 청량 효과를 지닌 젤라틴 연질캅셀제
CA2529735C (en) * 2003-06-20 2012-07-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Eicosapentaenoic acid for preventing or treating varicose veins of lower extremities
JP2005046054A (ja) * 2003-07-29 2005-02-24 Nippon Kayaku Co Ltd ダイエット食品及びダイエット用製剤
US20070154541A1 (en) * 2004-04-21 2007-07-05 Kyowa Kakko Kogyo Co., Ltf Seamless capsule containing water-soluble active substance
DE102004019916A1 (de) * 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
ES2255426B1 (es) * 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
JP4954714B2 (ja) * 2005-01-04 2012-06-20 持田製薬株式会社 脂肪毒性の改善剤
JP2008534591A (ja) * 2005-03-29 2008-08-28 マクニール−ピーピーシー・インコーポレーテツド 疎水性溶媒内に親水性薬剤を有する組成物
TW200714280A (en) * 2005-06-01 2007-04-16 Takeda Pharmaceuticals Co Novel method of treating hyperlipidemia
JP4327872B2 (ja) 2005-10-07 2009-09-09 トヨタ自動車株式会社 複数枚の回路基板を固定する固定部材とそれを利用したモジュール
CN101365438A (zh) * 2006-02-07 2009-02-11 持田制药株式会社 预防中风复发的组合物
JP4005104B2 (ja) * 2006-02-07 2007-11-07 持田製薬株式会社 脳卒中再発予防用組成物
US8784886B2 (en) * 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
WO2008000731A2 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Valpharma S.A. Pharmaceutical composition for the oral administration of omega polyenoic fatty acids
US20100113506A1 (en) * 2007-01-17 2010-05-06 Hiroyuki Kawano Composition for preventing or treating thrombus- or embolus- associated disease
CN101801416B (zh) * 2007-06-29 2012-10-24 武田药品工业株式会社 无缝胶囊

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007103557A2 (en) * 2006-03-09 2007-09-13 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010007609A (es) 2010-08-04
UA100403C2 (en) 2012-12-25
AU2008345848B2 (en) 2014-05-15
EP2455070A1 (en) 2012-05-23
MA32027B1 (fr) 2011-01-03
NZ587019A (en) 2012-07-27
WO2009087938A1 (ja) 2009-07-16
JPWO2009087938A1 (ja) 2011-05-26
NZ600721A (en) 2013-03-28
NZ600720A (en) 2012-12-21
UA102478C2 (en) 2013-07-10
DOP2013000087A (es) 2014-01-31
UA102477C2 (en) 2013-07-10
AU2008345848A1 (en) 2009-07-16
JP5421126B2 (ja) 2014-02-19
MY157189A (en) 2016-05-13
CA2711814A1 (en) 2009-07-16
ECSP10010395A (es) 2010-09-30
CR11625A (es) 2010-09-29
EA201070835A1 (ru) 2011-02-28
CN101969932A (zh) 2011-02-09
EA201200830A1 (ru) 2012-11-30
IL206791A0 (en) 2010-12-30
DOP2010000214A (es) 2010-07-31
EP2229939A4 (en) 2011-04-27
EP2229939A1 (en) 2010-09-22
BRPI0822019A2 (pt) 2015-07-21
EP2455071A1 (en) 2012-05-23
CN103705486A (zh) 2014-04-09
KR20100111292A (ko) 2010-10-14
EA201200829A1 (ru) 2012-11-30
ZA201004793B (en) 2011-09-28
CO6290641A2 (es) 2011-06-20
DOP2013000085A (es) 2013-06-15
US20100285121A1 (en) 2010-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103705486A (zh) 胶囊制剂
CN101384251B (zh) 含胰岛素敏化剂的固体制剂
EP1897558B1 (en) Solid preparation of 2-hexadecyloxy-6-methyl-4h-3,1-benzoxazin-4-one
CN101646420B (zh) 包含阿格列汀和吡格列酮的固体制剂
CN1874774B (zh) 包含胰岛素致敏剂、胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的固体制剂
EP2423203A1 (en) Crystal of benzoxazinone compound
CN105246512A (zh) 使用阿曲生坦用于改善脂质概况的方法
WO2006036007A2 (en) Modified-release preparation
AU2013203146A1 (en) Capsule formulation

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140409