CN1036652C

CN1036652C - 碱式季酰胺，其制备方法及其药物组合物

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Publication number: CN1036652C
Application number: CN93118177A
Authority: CN
Inventors: X·埃蒙斯-阿尔特; P·格乌莱; V·普罗埃托; D·范·布罗克
Original assignee: Elf Sanofi SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1992-09-30
Filing date: 1993-09-29
Publication date: 1997-12-10
Anticipated expiration: 2013-09-29
Also published as: SI9300513A; FR2696178A1; CZ203593A3; MX9306024A; ES2130238T3; HU211889A9; FR2696178B1; AU4870893A; OA09869A; IL107158A0; KR940007026A; ZA937276B; HU215848B; BR9303982A; JPH06211850A; SG47807A1; DK0591040T3; CZ287272B6; ATE176469T1; JP3243212B2

Abstract

本发明涉及如下式的碱式季酰胺

式中各基团定义详见说明书。这些化合物适于制成药剂用于治疗包括速激肽系统在内的病理情况。

Description

碱式季酰胺，其制备方法及其药物组合物

本发明涉及新的碱式季酰胺、它们的制备方法及其作为活性要素的药物组合物。

具体地说，本发明涉及用于治疗包括速激肽系统的病理现象的新一类碱式季酰胺，如疼痛(D. Regoli等，Life Sciences，1987，40，109-117)、变态反应及炎症(J.E.Morlay等，Life Sciences，1987，41，527-544)，血液循环不足(J.Losay等，1977，Substance P，VonEuler，U.S.and Pernow ed.，287-293，Raven Press，NewYork，胃肠紊乱(D.Regoli等，Trencls、Pharmacol.Sci.，1985，6，481-484)及呼吸失调(J.Mizrahi等，Pharmacology，1982，25，39-50)，这些实例不是对本发明的限制也不是专有的。

速激肽受体(如P(sp)物质、神经激肽A(NK_A)，神经激肽B(NK_B)的内源性配体已经被描述过，(神经激肽A(NK_A)S.J.Bailey等1983，Substance P，Skrabanck ed.16-17Boole Press，Dablin和神经激肽B(NK_B)S.P.Watson，Life Sciences，1983，25，797-808)。

因此，根据其中一种特征，本发明涉及如下式的碱式季酰胺：式中

-Ar是任选的取代的单、二或三环芳族或杂芳族基团；

-T是直接键，羟亚甲基，烷氧亚甲基，其中烷氧基是C₁-C₄或C₁-C₅亚烷基；

-Ar′是未取代的或为选自卤原子，优选氯或氟原子、三氟甲基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄烷基取代基的单或多取代的苯基，(所述的取代基可以相同也可以不相同)、噻吩基、苯并噻吩基、萘基或吲哚基；

-R是氢或C₁-C₄烷基，或C₁-C₄-ω-烷氧基(C₂-C₄)烷基，或C₂-C₄-ω-烷酰氧基(C₁-C₄)烷基；

-Q是氢；

或Q和R共同构成1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基；

-Am^是如下式的基团；

式中X₁、X₄和X₃与氮原子成键形成任选被苯基或苄基取代的氮杂二环或氮杂三环体系；

-A-是药用阴离子。

药用阴离子通常是用于使产物的季铵离子成盐后供药物用，优选为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸氢根离子、甲基磺酸根离子、对甲苯磺酸根离子、乙酸根和苯磺酸根离子。

具体地说，式(I)中Ar是单、二或三环芳族或杂芳族基团，它们能携带一个或多个取代基，其中芳碳环或芳杂环中碳原子是直接与T相连。

更具体地说，Ar基可以是未取代的或可以是任选地含一个或多个取代基的苯基基团。

若Ar是苯基基团，可以优选单或二取代物，特别是2，4-位取代也可在如2，3-、4，5-、3，4-位或3，5-位取代；也可以是三取代物，特别是在2，4，6-位取代也可在如2，3，4-、2，3，5-、2，4，5-位或3，4，5-位取代，四取代物如2，3，4，5-位取代或五取代物。苯基基团的取代基可以是：F；Cl；Br；I；CN；OH；NH₂；NH-CONH₂；NO₂；CONH₂；CF₃；C₁-C₁₀烷基，优选C₁-C₄烷基、甲基或乙基是优选的，以及如正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正戊基、己基或正己基、辛基或正辛基、壬基或正壬基或癸基或正癸基；含2-10碳原子的链烯基，优选含2-4碳原子，例如乙烯基、烯丙基、丙-1-烯基、异丙烯基、丁烯基或丁-1-烯-1-、-2-、-3-或-4-基、丁-2-烯-1基、丁-2-烯-2基、戊烯基、己烯基或癸烯基；含2-10碳原子的炔基，优选含2-4碳原子，如乙炔基、丙-1-炔-1-基、炔丙基、丁炔基或丁-2-炔-1-基、戊炔基或癸炔基；含3-8碳原子环烷基，优选5或6个碳原子，环戊基或环己基是优选的，以及，例如环丙基、环丁基、1-、2-或3-甲基环戊基，1-、2-、3-或4-甲基环己基、环庚基或环辛基；含4-11碳原子双环烷基(优选7个碳原子)，外或内-2降冰片基是优选的，以及如2-异冰片基或5-莰基；含1-5碳原子的羟烷基(优选1-2碳原子)，羟甲基和1-或2-羟乙基是优选的，以及如1-羟丙-1-基、2-羟丙-1-基、3-羟丙-1-基、1-羟丙-2-基、1-羟丁-1-基或1-羟戊-1-基；含1-10碳原子的烷氧基(优选1-4碳原子)，异丙氧基或乙氧基是优选的，以及如正丙氧基、甲氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基；含2-10碳原子的烷氧基烷基，优选2-6碳原子，例如烷氧基甲基或烷氧基乙基，如甲氧基甲基或1-或2-甲氧基乙基，1-或2-正丁氧基乙基或1-或2-正辛氧基乙基；含高达10碳原子烷氧基烷氧基烷基，优选4-7碳原子，如烷氧基烷氧基甲基如2-甲氧基乙氧基甲基、2-乙氧基乙氧基甲基或2-异丙氧基乙氧基甲基、或烷氧基烷氧基乙基如2-(2-甲氧基乙氧基)乙基或2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)；含2-10碳原子烷氧基烷氧基，优选含3-6碳原子，如2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基或2-正丁氧基乙氧基；含2-10碳原子链烯氧基，优选2-4碳原子，烯丙氧基是优选的，以及如乙烯氧基、丙烯氧基、异丙烯氧基、丁烯氧基如丁-1-烯-1-、-2-、-3-或4-基氧基、丁-2-烯-1-基氧基或丁-2-烯-2-基氧基、戊烯氧基、己烯氧基或癸烯氧基；具有高达10碳原子链烯氧基烷基，优选3-6碳原子，例如烯丙氧基甲基；含2-10碳原子的炔氧基，优选2-4碳原子，炔丙基氧基是优选的，以及如乙炔基氧基、丙-1-炔-1-基氧、丁炔基氧或丁-2-炔-1-基氧，戊炔基氧或癸炔基氧；含3-10碳原子的炔氧基烷基，优选3-6碳原子，如乙炔基氧甲基、炔丙基氧甲基或2-(丁-2-炔-1-基氧)-乙基：含3-8碳原子的环烷氧基，优选5-6碳原子，环戊氧基或环己氧基是优选的，以及如环丙氧基、环丁氧基、1-、2-或3-甲基环戊氧基、1-、2-、3-、或4-甲基环己氧基、环庚氧基或环辛氧基：含1-10碳原子的烷硫基，优选1-4碳原子，甲硫基或乙硫式是优选的，以及正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、辛硫基、壬硫基或癸硫基；含2-10碳原子的烷基硫烷基，优选2-6碳原子，如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基或2-正丁硫基乙基；酰氨基，即含1-7碳原子的烷酰基氨基，优选1-4碳原子，甲酰氨基和乙酰氨基是优选的，以及丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基或庚酰氨基，或芳酰氨基或苄基氨基；酰氨基烷基、含2-8碳原子的烷酰基氨基烷基，优选3-6碳原子，如甲酰氨基乙基、乙酰氨基乙基、丙酰氨基乙基、正丁酰氨基乙基、甲酰氨基丙基、乙酰氨基丙基、丙酰氨基丙在、甲酰氨基丁基或乙酰氨基丁基，以及丙酰氨基丁基或丁酰氨基丁基；含1-6碳原子的酰氧基，优选2-4碳原子，乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基是优选的，以及如甲酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基；含2-5碳原子烷氧羰基，优选2或3个碳原子，甲氧基羰基和乙氧基羰基是优选的，以及，如正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基；含4-8个碳原子的环烷氧基羰基，优选6或7个碳原子，环戊氧基羰基和环己氧基羰基是优选的，以及环丙氧基羰基、环丁氧基羰基或环庚氧基羰基；含2-4碳原子烷氧基羰基氨基如甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基或丙基氨基羰基氨基；含3-7个碳原子的二烷基氨基羰基氨基，优选3-5上碳原子，二甲氨基羰基氨基是优选的，以及二正丙基氨基羰基氨基或二异丙氨基羰基氨基；(吡啶烷-1-基)羰基氨基；含4-8碳原子的环烷基氨基羰基氨基，优选6或7个碳原子，环戊基氨基羰基氨基和环己基氨基羰基氨基是优选的，以及环丙基氨基羰基氨基，环丁基氨基羰基氨基或环庚基氨基羰基氨基；含3-9个碳原子的烷基氨基羰基氨基烷基，优选4-7个碳原子，甲氨基羰基氨基乙基、乙氨基羰基氨基乙基、乙氨基羰基氨基丙基及乙氨基羰基氨基丁基是优选的，以及，如甲氨基羰基氨基甲基、正丙氨基羰基氨基丁基及正丁氨基羰基氨基丁基；含4-11碳原子的二烷氨基羰基氨基烷基，如二甲氨基羰基氨基甲基、二乙氨基羰基氨基乙基、二乙氨基羰基氨基丙基及二乙氨基羰基氨基丁基；(吡咯烷-1-基)羰基氨基乙基；(哌啶-1-基)羰基氨基乙基；含5-12碳原子环烷基氨基羰基氨基烷基，优选8-11碳原子，环戊基氨基羰基氨基乙基、环戊氨基羰基氨基丙基、环戊氨基羰基氨基丁基、环己氨基羰基氨基乙基、环己氨基羰基氨基丙基及环己氨基羰基氨基丁基是优选的，以及，如环丙氨基羰基氨基乙基或环庚基氨基羰基氨基乙基；含3-12碳原子烷氧基羰基氨基烷基，优选4-9个碳原子，甲氧基羰基氨基乙基、乙氧基羰基氨基乙基、正丙氧基羰基氨基乙基、异丙氧基羰基氨基乙基、正丁氧基羰基氨基乙基、异丁氧基羰基氨基乙基、仲丁氧基羰基氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基、乙氧基羰基氨基丙基、正丁氧基羰基氨基丙基、乙氧基羰基氨基丁基及正丁氧基羰基氨基丁基是优选的，以及，如正丙氧基羰基氨基丙基、正丙氧基羰基氨基丁基或异丙氧基羰基氨基丁基；含5-12碳原子环烷氧基羰基氨基烷基，优选8-11个碳原子，环戊氧基羰基氨基乙基、环戊氧基羰基氨基丙基、环戊氧基羰基氨基丁基、环己氧基羰基氨基乙基、环己氧基羰基氨基丙基及环己氧基羰基氨基丁基是优选的，以及，如环丙氧基羰基氨基甲基或环庚氧基羰基氨基乙基；含2-5碳原子甲氨酰烷基，优选2个碳原子，甲氨酰甲基是优选的，以及甲氨酰乙基、甲氨酰丙基或甲氨酰丁基；含3-9碳原子烷氨基羰基烷基，优选3-6个原子，甲氨基羰基乙基、乙氨基羰基甲基、正丙氨基羰基甲基、异丙氨基羰基甲基、正丁氨基羰基甲基、异丁氨基羰基甲基、仲丁氨基羰基甲基及叔丁氨基羰基甲基是优选的，以及，如乙氨基羰基乙基、乙氨基羰基丙基、乙氨基羰基丁基、丙氨基羰基丁基或正丁氨基羰基丁基；含4-11碳原子二烷氨基羰基烷基，优选4-8个碳原子，二甲氨基羰基甲基、二乙氨基羰基甲基及二正丙氨基羰基甲基是优选的，以及，如二乙氨基羰基乙基、二乙氨基羰基丙基或二乙氨基羰基丁基；(吡啶烷-1-基)羰基甲基；(哌啶-1-基)羰基甲基；(哌啶-1-基)羰基乙基；含5-12碳原子环烷氨基羰基烷基，优选7或8碳原子，环戊氨基羰基甲基及环己氨基羰基甲基是优选的，以及，如环丙氨基羰基甲基、环丁氨基羰基甲基，环庚氨基羰基甲基、环己氨基羰基乙基、环己氨基羰基丙基或环己氨基羰基丁基；含3-10碳原子烷氨基羰基烷氧基，优选3-5碳原子，甲氨基羰基甲氧基是优选的，以及，如甲氨基羰基乙氧基或甲氨基羰基丙氧基；含4-10碳原子二烷氨基羰基烷氧基，优选4-7个碳原子，如二甲氨基羰基甲氧基或二乙氨基羰基乙氧基；(哌啶-1-基)羰基甲氧基；和含5-11碳原子环烷氨基羰基烷氧基，优选7或8个碳原子，如环戊氨基羰基甲氧或环己氨基羰基甲氧基。

Ar基可以是二环芳族基团如1-或2-萘基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-茚基，其中一个或多个键可以被氢化，所述基团可能是未取代的或任意地含有一个或多个取代基如：卤素，具体地说是氟原子以及烷基、苯基、氰基、羟烷基、羟基、C₁-C₄烷氧基、氧代、烷基羰基氨基、烷氧基羰基和硫代烷基基团，其中烷基为C₁-C₄。

Ar基可以是吡啶基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑基、苯并咪唑基、喹啉基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并二噁星基(benzodioxinyl)、异噁唑基、苯并吡喃基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、苯并吡喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、二氮杂萘基、喹唑啉基、吖啶基、异噻唑基、异苯并二氢吡喃基、或苯并二氢吡喃基基团，其中一个或多个双键可以被氢化，所述的基轩可能是未取代的或任选地含一个或多个取代基如：烷基、苯基、氰基、羟烷基、羟基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基及硫代烷基基团，其中烷基是C₁-C₄。

有利的是：Ar基为未取代的或用卤原子，具体地说为氯或氟原子、三氟甲基、C₁-C₄烷基、羟基或C₁-C₄烷氧基取代的单或多取代的苯基、未取代的或用卤素、三氟甲基、C₁-C₄烷基、羟基或C₁-C₄烷氧基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基或咪唑基取代的单或多取代的萘基。

具体优选的化合物是式(I)中的Ar为异丙氧基(有利的在3位上)取代的苯基。

式(I)中，T优选亚甲基。

取代基R和Q分别优选甲基和氢；2-甲氧乙基和氢；2-乙酰氧乙基和氢；或R和Q共同构成1.3-亚丙基。

取代基Ar′优选为两个氯原子取代的苯基，更具体地说是取代在3和4位上。

以Am^表示的基优选含有5-9个碳原子的氮杂二环或氮杂三环。

在式(I)中以取代基Am^代表的基

优先选自下列氮杂二环或氮杂三环体系：

(a)1-氮鎓二环〔2、2、0〕己烷

(b)1-氮鎓二环〔3、1、0〕己烷

(c)1-氮鎓二环〔2、2、1〕庚烷

(d)1-氮鎓二环〔2、2、2〕辛烷

(e)1-氮鎓二环〔3、2、1〕辛烷

(f)1-氮鎓二环〔3、2、2〕壬烷

(g)1-氮鎓二环〔3、3、1〕壬烷

(h)六氢-1H-吡咯嗪-4

(i)八氢吲哚嗪-4

(j)八氢-2H-喹嗪-5

(k)1-氮鎓三环〔3、3、1、13.7〕癸烷

(l)4-苯基-1-氮鎓二环〔2、2、2〕辛烷，

基团(d)和(l)是特别优选的。

根据本发明特别优选的含酰胺季铵盐是式(I)中同时具有下列基团的那些化合物：

-Ar′是3-异丙氧基苯基基团；

-T是亚甲基基团；

-R和Q分别是甲基和氢；2-乙酰氧乙基和氢；或R和Q共同形成1，3-亚丙基基团；

-Ar′是3，4-二氯苯基；

-Am^是如上述规定的(d)或(l)；

-A^是药用阴离子，优选氯离子或甲磺酸根和苯磺酸根离子。

产物(式(I′))是有效的P物质拮抗物，

式中iPr是异丙基、R′和Q分别是甲基和氢；2-乙酰氧乙基和氢；或R′和Q′共同构成1，3-亚丙基基团，R″是氢或苯基基团，A^是如上述所述规定的，特别是甲磺酸根，氯离子和苯磺酸根离子。

式(I′)化合物(其中R′和Q′共同构成1，3-亚丙基基团)是极有效的并显示出对神经激肽-1受体较P物质本身有更大的亲合力。因此，它们构成了本发明优选的特征。

在这些化合物中式(I″)的那些化合物是最有价值的，式中A^，为药用阴离子，特别是甲磺酸根，氯离子和苯磺酸根离子。

根据另一种特征，本发明涉及上述式(I)化合物的制备方法，包括用式(III)环叔胺处理式(II)的衍生物，

式中Y为任何可去除基团，优选甲烷磺酰基或苯磺酰基。式中X₁、X₂和X₃与氮原子一起成键形成任选地为苯基或苄基所取代的氮杂二环或氮杂三环体系，在有机溶剂中，在室温与120℃之间的温度下分离产物，或者根据需要用另一种药用阴离子交换所得到的季铵盐中的甲磺酸根阴离子。

所采用的有机溶剂优选极性的非质子传递溶剂，如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基苯基乙酰胺，但采用醚(如四氢呋喃、二恶烷或甲基叔丁基醚)或酮(如甲基乙基酮)也是可能的，乙腈是特别优选的。

如上所指的温度范围内，优选温度为70-90℃。如果采用乙腈作溶剂，反应可在反应混合物的回流温度下顺利地进行。

按该法制得的产物用常见技术进行离析，如浓缩溶剂，然后用水洗涤残留物，再以常规技术纯化(如用层析法或重结晶)。

由式III叔胺与式II甲磺酰氧衍生物间反应生成的甲磺酸根阴离子可以就地或在A^-是甲磺酸根离子的化合物(I)离析后用常规方法与另一种阴离子A^-进行交换，例如在溶液中进行交换(如盐酸溶液情况下A^-是氯阴离子)或者用化合物(I)在离子交换树脂(如Amberlite IRA 68或Duolite A375)上洗脱的方法与另一种阴离子进行阴离子并换。

用作本发明方法的起始物的式(II)的衍生物可按下述方案1制备，式中指出：

对路线A：Q＝H；R＝H，C₁-C₄烷基

对路线B：R+Q＝-(CH₂)_n-，其中n＝2、3、4

在方案1中，各步反应以代表性方式来表示以便指出所述的反应类型，如采用的是已知的方法则未予列出。

因此，如在路线A第2步和路线B第6步中“H₂”指腈的还原反应，如催化氢化反应(在氨的存在下以乙醇中Raney Ni催化氢生成伯胺IV)。

在路线A的第2步中，术语“烷基化”指还原反应后伯胺经烷基化反应，该反应可直接用烷基卤或硫酸酯进行，或者间接用羰基基团的酰化和还原的方法。例如，伯胺(IV)与氯甲酸乙酯反应并经乙氧基羰基的还原产生式(IV)化合物，其中R是甲基，如在EP-0428434和EP-0474561中所述的。R是C₂-C₄烷基的式(IV)化合物的制备可用C₂-C₄链烷酸氯化物(或其它官能衍生物)取代氯甲酸乙酯并还原所生成的N-酰化衍生物的羰基基团，用乙基乙二酰乙酯，半丙二酸乙酯或半琥珀酸二酯代替氯甲酸乙酯得到例如相应的N-乙酰基衍生物。然后用传统的方法还原羰基得到O-乙酰化的或O-烷基化的ω-羟基(C₂-C₄)烷基衍生物，以得到式IV的ω-烷酰氧基烷基衍生物或ω-烷氧烷基衍生物，其中R为ω-(C₂-C₄)烷酰氧(C₂-C₄)烷基或ω-(C₁-C₄)烷氧(C₂-C₄)烷基。同样，用氯代ω-(C₁-C₄)烷氧(C₂-C₄)羧酸代替氯甲酸烷基酯，然后如上述方法还原，直接得到式IV的ω-烷氧烷基衍生物，其中R为ω-(C₁-C₄)烷氧(C₂-C₄)烷基。为了制备式IV化合物(R＝甲基)可用碳酸二叔丁基酯(BOC-O-BOC)代替氯甲酸乙酯。

同样，例如在路线A的第4步中，“H+”是指四氢吡喃基氧基团在以下文献中熟知的条件下进行酸解。

取代基Ar的意义随用于第3步和第8步中一种HO-CO-T-Ar酸的官能衍生物的形式的选择而定。所有这些酸在文献中都为大家所熟知，容易根据文献而制备或可商购。

取代基Ar的意义随腈Ar′-CH₂-CN的选择而定，随与2-四氢吡喃基氧-1-溴乙烷的反应而定，对产物进行氢化和N-烷基化(可适宜，步骤2)得到胺。

方案1中路线A(其中R＝H，烷基，Q＝H)已在文献及专利申请EP-A-0428434和EP-A-0474561中叙述。

方案1中路线B涉及对本领域技术熟练人员所熟知的一系列反应，如腈在二异丙基酰胺锂(LDA)的存在下与溴化的衍生物进行烷基化反应(步骤5)，接着腈在催化剂存在下进行还原，在环化期间(步骤6)得到的中间产物酰胺还原后生成相应的胺(步骤7)，如根据A.V.El′tsov等，Biol，Soedin.，Akad，Nauk SSSR，1965，109-12(CA，1965，63，16299)。

方案1的两条路线，某些步骤的反应条件是相同的，因此，步骤2(路线A)和步骤6(路线B)的还原反应是同样条件下进行的。同样，步骤7(路线B)和N-酰化衍生物的还原反应或乙氧基羰基在步骤2(路线B)的间接烷基化反应在相同的条件下发生。最后，步骤3(路线A)与步骤8(路线B)的酰化作用是在相同的条件下进行的。

根据本发明制备化合物(I)的方法在于衍生物(II)根据下面方案2与式(III)叔胺进行反应，衍生物(II)是由醇(IV)与YCl衍生物如甲磺酰氯或苯磺酸酰氯(步骤9)反应制备的。方案2

外消旋混合物(I)的拆开使对映体(I^*)的分离成为可能，这也构成本发明的一部分。

但是，在中间产物氨基醇阶段拆开外消旋混合物是优选的，氨基醇能够与光学活性酸生成盐。氨基醇相当于根据方案1的步骤2(路线A)得到的化合物(IV)和根据方案1的步骤7(路线B)得到的化合物(V)的酸介质中通过水解使化合物脱保护后得到的化合物，式中Ar′和R同对(I)所规定的，m为1、2或3。

然后采用通常的方法如结晶或手性制备高压色谱法分离对映体。光学纯化合物的制备在下面方案3中加以说明，其中“*”指以该符号表征的碳原子有确定的构型(+)或(-)。

在方案3中所指出的最后一步是与游离酸反应来完成的，但是也可用能与分子上羟基和氨基起反应的官能衍生物来实现。在这种情况下再次保护羟基是需要的，例如与二氢吡喃形成四氢吡喃醚。

根据方案3化合物(VI^*)的制备方法已在EP-A-0428434和EP-A-0474561中叙述，其中R为氢或C₁-C₄烷基以及Q为氢。

方案3以相同的方法制备光学纯式(VI^*)化合物，其中Q和R键合形成1.2亚乙基，1，3-亚丙基或1，4-亚丁基。

具体地说，在(VII)的对映体分离后得到的化合物(VII^*)在偶合剂存在下用常规方法与式Ar-T-COOH的酸相偶联。如前面所指出的，采用该酸的官能衍生物是可能的，如酸本身用环己基碳化二亚胺或用苯并三唑基-N-三氧二甲氮基磷六氟磷酸盐(BOP)进行适当的活化，例如，要不然就用能与胺反应的官能衍生物之一如酸酐、混合酐、酰基氯或活性酯(如对硝基苯基酯)。

然后将生成的式(VI^*)化合物

根据方案1的步骤9与YCl衍生物反应，产生光学纯的衍生物(II)。

式(I)产物(其中T是羟亚甲基、C₁-C₄烷氧亚甲基或C₂-C₅亚烷基基团，具有两不对称中心。在此情况下，非对映异构体及纯异构体可通过光学纯氨基醇与光学纯的或外消旋的酸HO-CO- T-Ar的反应来制备；在后一种情况，非对映异构体可通过例如层析法进行分离。

与叔胺(III)的反应使根据本发明制备光学纯的产物(I)成为可能。

式(III)胺是文献中描述过的胺。

在这些胺中，优选含5-9个碳原子的环体系和氮原子，举例如下：

〔a′〕1-氮杂二环〔2，2，0〕己烷，依照C、A、Grob等，Helv、Chim，Acta，1964，(47)，8，2145-55制备。

〔b′〕1-氮杂二环〔3，1，0〕己烷，依照A、L、Logothetis，J.Am，Chem，Soc.，1965，(85)，4，749-754制备。

〔c′〕1-氮杂二环〔2，2，1〕庚烷，依照Gassman等，J，Am，Chem，Soc.，1968，(90)，5，1355-6制备。

〔d′〕1-氮杂二环〔2，2，2〕辛烷或奎宁环

〔e′〕1-氮杂二环〔3，2，1〕辛烷，依照B.Thill等，J，Org，Chem.，1968，(33)，12，4376-80制备。

〔f′〕1-氮杂二环〔3，2，2〕壬烷，依照C.Ruggles等，J，Am，Chem，Soc，1988，(110)，17，5692-8制备

〔g′〕1-氮杂二环〔3，3，1〕壬烷的制备，依照S.Miyano等，J.Chem，Soc.，Perkin Trans，1，1988，5，1057-64制备

〔h′〕六氢-1H吡咯嗪-4，依照P.Edwards等，TetrahedronLetters，1984，(25)，9，939-42制备

〔i′〕八氢吲哚嗪-4，依照J.Chastanet等，J.Orh，Chem.，1985，(50)，16，2910-14制备

〔j′〕八氢-2H喹嗪-5，依照P.Edwards等，TetrahedronLetters，1984，(25)，9，934-42制备

〔k′〕1-氮杂三环〔3、3、1、1^3.7〕癸烷或1-氮杂金刚烷，依照Y.Bubnov等，J.Qrganomet，Chem.，1991，412(1-2)，1-8制备

〔l′〕4-苯基-1-氮杂二环〔2、2、2、〕辛烷或4-苯基-奎宁环，依照T.Rerrine，J.Qrg.Chem.，1957，22，1484-1489制备。

上述式(I)化合物也包括一个或多个氢原子或碳原子为它们的放射性同位素(如氚或碳-14)取代的化合物。这类标记化合物用于研究，代谢或药物动力学研究以及在生物化学试验中作为受体配体。

根据本发明的化合物已接受生物化学试验。

根据M.Cascieri等，J.Biol.Chem.，1983，258，5158-5164和D.D.Paya等，J.Immunol.，1984，133，3260-3265，化合物(I)对小鼠皮质膜和IM9淋巴母细胞所作的试验它对P物质的约束显示拮抗性质。

受试的化合物中，(+)-1-〔2-〔3-(3，4-二氯苯基)-1-〔(3-异丙氧基苯基)乙酰基〕哌啶-3-基〕乙基〕-4-苯基-1-氮翁二环〔2、2、2〕辛烷氯化物(化合物4)证明是P物质的NKI受体的有效拮抗剂：它抑制P物质对它的受体的约束，在各种生物化学试验中其抑制常数(Ki)为10-20pM。

具体地说，本发明的化合物是药物组合物中活性要素，其毒性与它用作药物是相匹配的。

上述式(I)化合物的日服剂量对受试的哺乳动物为每千克体重0.01-100mg，优选的日服剂量为0.1-50mg/kg。对于人类每天的优选服用量为0.5-4000mg/天，更具体的为2.5-1000mg/天，随受试人年龄或治疗方式(如预防性或治疗性的)而不同。

作为药物，式(I)化合物通常以剂量单位给药，所述的剂量单位优选地配制成药物组合物，在该组合物中其活性要素是与药用赋形剂相混合的。

因此，根据另一特征，本发明涉及以式(I)化合物作为活性要素的药用组合物。

在供口腔、舌下、皮下、肌肉、静脉、经表皮、局部或直肠给药的本发明药用组合物中，活性要素以给药单位形式给予动物和人类用药，活性要素能与常规药物载体相混合。合适的给药单位形式包括口服型如片剂、明胶胶囊、粉剂、颗粒和溶液或用于口服的悬浮液、舌下的和口腔给药型，皮下的、肌肉的静脉的、鼻内或眼内给药型和直肠给药型。

在制备片剂型的固体组合物时，主要活性要素与药用赋形剂如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯树胶等相混合。片剂可用蔗糖或其它合适的物质包裹或者将它们制成具有延长或延迟其活性作用的形式，能连续释放预定量的活性要素。

明胶胶囊型的制备是将活性要素与稀释剂混合并将所得的混合物倾入软的或硬的明胶胶囊中。

糖浆或酏剂型的制备可含活性要素、甜味剂(优选无热量的)，以及用作防腐剂的羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯，食用香料及适用的色素。

水悬浮性颗粒或粉剂含与分散剂或润湿剂相混合的或与悬浮剂(如聚乙烯吡咯烷酮)相混合的活性要素以及甜味或校味剂。

直肠给药使用栓剂是有效的，栓剂是采用在直肠温度下熔化的粘结剂(如可可脂或聚乙二醇)制备的。

非直肠的、鼻内或眼内给药，采用水悬浮液、等渗盐溶液或无菌的含具有药理上能配伍的分散剂和/或润湿剂(如丙二醇或丁二醇)的注射溶液。

采用气雾剂以吸入药剂的方式服药，气雾剂含例如脱水山梨醇三油酸酯或油酸，以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷任何其它具有生物上相容性的喷射气体。

活性要素也能与一种或多种载体或添加剂(如果适宜)配制成微胶囊。

在每一剂量单位中，式(I)活性要素的量应适于预计的每日剂量。一般，每一剂量单位可根据给药剂量的需要给药的类型作相应的调整，例如，片剂、明胶胶囊等、香囊、安瓿、糖浆等以及滴剂，因昆这种剂量单位含0.5-1000mg活性要素，优选2.5-250mg，每天给药1-4次。

根据另一特征，本发明涉及供制备药剂的式(I)产物的应用，该药剂适用于治疗由于与速激肽尤其是P物质过量相关联而生理上失调症，和呼吸，胃肠，泌尿，免疫或心血管系统的有赖于速激肽的病理学，和中枢神经系统的有赖于速激肽的病症以及疼痛和偏头痛。

然而，非限制性实例有：

-例如由偏头痛、由癌症和心绞痛病人疼痛、由骨关节炎和风湿性关节炎引起的剧痛和慢性疼痛；

-炎症如慢性呼吸疾病梗阻，哮喘，多态反应，鼻炎，过敏和花粉或螨过敏，风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣，溃疡性结肠炎，节段性回肠炎，肓肠炎(过敏性结肠炎)，前列腺炎，神经性膀胱炎，尿道炎，肾炎；

-由免疫细胞功能减退或剌激引起的免疫系统疾病，如风湿性关节炎，牛皮癣，节段性回腸炎，糖尿病，狼疮；

-中枢神经系统疾病如焦虑，压抑，精神病态，精神分裂症，躁狂，痴呆，癫痫，帕金森病，早老性痴呆，嗜药症，唐氏缩合症，和亨廷顿舞蹈病以及神经变性疾病；

-胃肠系统疾病，如恶心，过敏性结肠炎，胃和十二指肠溃疡，腹泻，分泌过多；

-心血管系统疾病如血管性偏头疼，浮肿，血栓碎裂，心绞痛和血管痉挛。本发明也包括在上述指出的剂量下治疗所述疾病的方法。

下面实施例说明本发明但并不意味着对其限制。

产物的熔点，m，p.，是在Koffler加热台上测定的。

制备A.氨基醇(VII)和(VII*)制备I：方案1-路线A

(a)α-(2-四氢吡喃基氧乙基)-3，4-二氯苯乙腈

将16.5g 80％氢化钠在油中的分散体悬浮在200ml干燥的四氢呋喃中。在20℃下，30分钟内滴加含100g 3，4-二氯苯乙腈溶于500ml四氢呋喃的溶液，然后在室温下搅拌反应混合物2小时。将混合物冷却至-20℃，加入含118g 1-溴-2-四氢吡喃基氧乙烷与100ml四呋喃的溶液，可将混合物温热至室温，2小时后，加入50g氯化铵溶于3升水的溶液。用1.5升乙醚进行萃取，萃取液用饱和NaCl溶液洗涤、倾析，MgSO₄干燥并在真空下浓缩。

残留物用硅胶层析，用CH₂Cl₂与乙酸乙酯(95/5 V/V)作为洗脱剂。纯净产物馏分在真空下浓缩得118g油状产物。

(b)2-(2-四氢吡喃基氧乙基)-3，4二氯苯基乙胺：

将上述制得的118g腈溶解在700ml无水乙醇中，加入300ml浓氨水，加完后在氮气吹扫下加入Raney镍(用量为腈的10％)。然后在室温和常压下在氢气氛中进行氢化。

在4小时内吸收16升氢气，用Celite滤除催化剂，滤液在真空下浓缩，残留物在饱和NaCl溶液中处理，用乙醚萃取后并用MgSO₄干燥，得到112g油状产物。

(c)2-(2-羟乙基)-3，4-二氯苯基乙胺：

将按(b)所制得的81g产物溶解在38ml甲醇中。

加入80ml用氯化氢在乙醚中的饱和溶液，将温度保持在20-25℃之间。在室温下搅拌混合物30分钟然后浓缩至干。残留物溶解在250ml水中，用乙醚洗涤两次，用NaOH溶液碱化并用CH₂Cl₂萃取。用MgSO₄干燥后，将萃取物浓缩至干，将残留物溶于800ml异丙醚中，用Celite滤除不溶物质，滤液在真空条件浓缩至约300ml并引入氨基醇晶种，将混合物搅拌过夜。

滤出晶体、用异丙醚冲洗然后用正戊烷冲洗，得到30.2g预期的产物，M.P.＝90-91℃。

(d)2-(2-羟乙基)-3，4-二氯苯基乙胺(+)：

将按(c)步得到的44.7g产物在300ml甲醇中的溶液加到沸腾的含29gD(-)-酒石酸在800ml的甲醇溶液中。

让混合物冷却到室温并搅拌4小时。滤出产物并用乙醇冲洗然后用乙醚冲洗，得到34.1g酒石酸盐。

产物在1.75l甲醇中重结晶得到26.6g酒石酸盐。

〔α〕_D ²⁵＝-4.2°(C＝1，在H₂O中)

将酒石酸盐溶于120ml水中，用NaOH溶液碱化并用CH₂Cl₂萃取两次，萃取液在MgSO₄上干燥并浓缩至干。残留物溶于少量异丙醚中，加入正戊烷，过滤混合物得到15.4g产物。M.P.＝79-80℃

〔α〕_D ²⁵＝+9.4°(C＝1，在CH₃OH中)

(e)N-甲基-2-(2-羟乙基)-3，4-二氯苯基乙胺(+)盐酸盐：

(e1)N-〔4-(2-羟乙基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基〕氨基甲酸乙酯

按上述步骤(d)得到的15g产物溶解在200ml CH₂Cl₂中，加入9.9ml三乙胺。

将混合物冷却到0℃，在该温度下逐滴加入6.3ml氯甲酸乙酯在30mlCH₂Cl₂中的溶液，15分钟后用水洗涤混合物然后用HCl稀溶液洗涤，其后再用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。在MgSO₄上干燥后浓缩至干得20g油状产物。

(e2)乙氧基羰基还原成甲基

将按上述步骤(d)得到的20g产物在150ml无水四氢呋喃中的溶液加到5.1g氢化铝锂在60ml无水四氢呋喃的悬浮液中，将混合物回流1小时。用20ml水进行水解，滤除无机物，将滤液浓缩至干。将所得的油相溶于100ml丙酮中，加入氯化氢在乙醚中饱和溶液直至pH达到1，加毕，加入乙醚直到出现混浊。搅拌混合物1小时。滤出结晶体系并用少量丙酮洗涤然后再用乙醚洗涤，得到11gN-甲基-2-(2-羟乙基)-3，4-二氯苯基乙胺盐酸盐。M.P.＝129℃

〔α〕_D ²⁵＝+8.4°(C＝1，在CH₃OH中)

(f)N-甲基-2-(2-羟乙基)-3，4-二氯苯基乙胺(-)盐酸盐：

按照上述步骤由L(+)-酒石酸作起始物得到(-)对映体。M.P＝129℃

〔α〕_D ²⁵＝-8.4°(C＝1，在CH₃OH中)

制备II：方案1-路线B，m＝1

(a)3，4-二氯-α-(2-四氢吡喃基氧乙基)苯乙腈

将20g 55-60％氢化钠在油中的分散体悬浮在200ml干燥四氢呋喃中，在20℃下，30分钟内滴加85g3，4-二氯苯乙腈在500ml四氢呋喃中的溶液，然后在室温下搅拌反应混合物2小时。向由此得到冷却至-20℃的混合物中加入98g2-溴-乙氧基四氢吡喃在100ml四氢呋喃中的溶液，可将混合物温热至室温，2小时后，加入50g氯化铵在3升水中的溶液。用1.5升乙醚进行萃取，萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，滤去洗涤液，在MgSO₄上干燥并在真空下浓缩。

残留物用硅胶层析，用二氯甲烷作为洗脱剂。纯净的产物馏分在真空下浓缩，得到86.3g油状物。

(b)β-四氢吡喃基氧乙基-β-氰基-β(3，4-二氯苯基)丙酸乙酯

将按照上述步骤(a)制得的21g腈溶解在100ml四氢呋喃中，在室温下滴加0.067mol二异丙酰胺锂在100ml四氢呋喃中的溶液，反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入12g溴乙酸乙酯至将混合物在50℃下加热2小时。冷却混合物，倾入氯化铵饱和溶液中并用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，醚相用倾析法分离出，Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残留物用硅胶层析以二氯甲烷/乙酸乙酯(100/1，V/V)作为洗脱剂。浓缩纯净馏分得13g预期的化合物。

(c)4-(2-四氢吡喃基氧乙基)-4-(3，4-二氯苯基)-2-吡咯烷酮

将上述制得的13g化合物溶解在250ml乙醇和40ml氨水中，在室温和常压下在Raney镍存在下进行氢化。在理论体积的氢气被吸收时，用硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩滤液。残留物用水处理并用乙醚萃取，醚相用水洗涤，在MgSO₄上干燥并真空浓缩：m＝8.6g

(d)3-(2-四氢吡喃氧乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷

将上述制备的3.9g4-(2-四氢吡喃氧乙基)-4-(3，4-二氯苯基)-2-吡咯烷酮溶解在50ml四氢呋喃中并将其加入到已加热60℃的含0.9g氢化铝锂的悬浮液中。反应混合物在60℃下加热1小时然后冷却。加入1ml水、1ml 4N氢氧化钠和钠和3ml水。滤除无机物，真空浓缩滤液。将残留物溶于乙醚中用MgSO₄干燥并真空浓缩，得到3.4g预期的产物。

(e)3-(2-羟乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷向3.4g 3-四氢吡喃氧乙基-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷在20ml甲醇中的溶液加入氯化氢的醚溶液直至pH达到1。在室温下搅拌混合物半小时并浓缩至干，残留物用水处理，用氢氧化钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，在NaSO₄上干燥并蒸发至干，得到油状物。

将该油状物溶于20ml异丙醚/乙醚混合物(50/50 V/V)中，搅拌并过滤后，产物用乙醚洗涤并在真空下在P₂O₅上干燥。m＝2.6g制备III：方案1-路线B，m＝2

(a)γ-(2-四氢吡喃基氧乙基)-γ-氰基-γ-(3，4-二氯苯基)丁酸乙酯

将按上述步骤(a)制备的21g腈溶于100ml四氢呋喃中，在室温下滴加0.067mol二异丙酰胺锂在100ml四氢呋喃的溶液，反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入12g溴丙酸乙酯并将混合物在50℃下加热二小时。冷却混合物，倾入饱和氯化铵溶液中并用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，醚相用倾析法分离，在Na₂SO₄在干燥并真空浓缩。残留物用硅胶层析纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(100/1V/V)作为洗脱剂。浓缩纯净的馏分得到13g预期的化合物。

(b)5-(2-四氢吡喃基氧乙基)-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮

将上述制备的13g化合物溶解于250ml乙醇和40ml氨水中，在室温和常压下有Raney镍存在下进行氢化。在理论体积的氢气已被吸收，用Celite过滤反应混合物，真空浓缩滤液。残留物用水处理并用乙醚萃取，醚相用水洗涤，在MgSO₄上干燥并真空浓缩。m＝9g

(c)3-(2-四氢吡喃基氧乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶将上述制备的3.9g5-(2-四氢吡喃基氧乙基)-5-(3，4-二氯苯基)哌啶溶解在50ml四氢呋喃中并将其加入到已加热至60℃含0.9g氢化铝锂的悬浮液中。反应混合物在60℃下加热1小时然后冷却。加入1ml水、1ml4N氢氧化钠溶液和3ml水、滤除无机物，真空浓缩滤液。将残留物溶于乙醚，在MgSO₄上干燥并真空浓缩，得到3.4g预期的产物

(d)3-(2-羟乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶：化合物(V)

向55g3-(2-四氢吡喃基氧乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶在200ml甲醇中的溶液加入氯化氢在醚中的饱和溶液直至pH达到1。在室温下搅拌混合物半小时并浓缩至干，残留物用水处理，用氢氧化钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取、萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，在Na₂SO₄上干燥并蒸发至干，得到油状物。

将该油状物溶于200ml异丙醚/乙醚混合物(50/50 V/V)中，搅拌并过滤后，产物用乙醚洗涤并在真空下在P₂O₅上干燥，得45g予期的产物。M.P＝122℃

(e)3-(2-羟乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶(+)-化合物(V^*)

将23，54gL(+)-酒石酸在750ml 100°乙醇中的溶液加到由上述得到的43g产物在250ml 100℃乙醇的回流溶液中。反应混合物回流半小时并让其冷却到室温，滤出得到的晶体，用100°乙醇洗涤，在50℃，在P₂O₅上经真空干燥，得到31g酒石酸酯。

在540ml 100°乙醇中重结晶后并过滤，酒石酸酯用乙醚洗涤并在P₂O₅上真空干燥，得到25g酒石酸酯。

〔α〕_D ²⁰＝+8.5°(C＝1，在H₂O中)

然后将酒石酸盐溶于水中，用氢氧化钠溶液中和并用CH₂Cl₂萃取，萃取液用水洗涤，在Na₂SO₄上干燥并蒸发至干。油状物溶于乙醚/异丙醚混合物中，滤出结晶，用醚洗涤并在50℃经真空下干燥，得13.5g碱。M.P＝138℃

〔α〕_D ²⁰＝+8.2°(C＝1，在CH₃OH中)

(f)3-(2-羟乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶(-)

按照上述步骤由D(-)酒石酸作起始物得到(-)对映体。M.P＝139℃

〔α〕_D ²⁰＝-8.4°(C＝1，在CH₃OH中)

制备IV：方案1-路线B，m＝3

(a)δ-(2-四氢吡喃基氧乙基)-δ-氰基-δ-(3，4-二氯苯基)戊酸乙酯

将4.6g 60％NaH分次加到含36g上述3，4-二氯-a-〔(2-四氢吡喃氧)乙基〕苯乙腈(按照制备II(a)制备的)在100ml二甲基甲酰胺的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌3小时并冷却到0℃，然后加入22.4g4-溴丁酸乙酯在40ml二甲基甲酰胺中的溶液。在室温下搅拌反应混合物3小时，将其倾入水中，用乙醚萃取，萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，在Na₂SO₄上干燥，减压浓缩。所得残液用硅胶色谱提纯，以甲苯作洗脱液，得24g预期的产物。

(b)6-(2-四氢吡喃氧乙基)-6-(3，4-二氯苯基)迫位氢-2-氮杂酮(azepinone)

将上述得到的8g产物溶解于120ml乙醇中，在常压和室温下有Raney镍存在下进行氢化。

在理论体积的氢被消耗后滤去催化剂，滤液进行真空浓缩。

所得的油状物溶于20ml二甲苯中，将反应混合物回流48小时。将其蒸发，所得的残留物用硅胶层析方法纯化，用二氯甲烷/甲醇(100/1V/V)作为洗脱剂，得到4g油状的预期产物。

(c)3-(2-四氢吡喃基氧乙基)-3-(3，4-二氯苯基)迫位氢氮杂。

按前面的步骤(d)将由上述制得的2g产物和0.49g氢化铝作为起始物制备得到1.7g油状的预期的产物。

(d)3-(2-羟乙基)-3-(3，4-二氯苯基)氮杂

按在前面的步骤(e)将由上述所得的1.7g产物作为起始物制备得到1.3g预期的产物。

B-取代苯乙酸

B.1.3-异丙氧基苯基乙酸

制备V.1

3-异丙氧基苯基乙酸在文献中是未知的，但是能用熟知制备的烷氧基苯基乙酸的方法制备

(a)3-羟苯基乙酸乙酯

55g 3-羟苯基乙酸在400ml 100°乙醇溶液在浓H₂SO₄存在下回流过夜。将其蒸发至干，残留物溶于乙醚中用水洗涤，然后用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤。在MgSO₄上干燥后接着蒸发，得到58g油状物。

(b)3-异丙氧基苯基乙酸乙酯

上述制得的58g产物、88gK₂CO₃和108g2-异丙烷在300mlDMF中的溶液在80-100℃加热8小时。真空下蒸去DMF残留物溶于乙酸乙酯中并用10％K₂CO₃水溶液洗涤。用MgSO₄干燥后接着蒸发，用硅胶层析纯化残留物，以CH₂Cl₂作为洗脱剂，得到61g油状物。

(c)3-异丙氧基苯基乙酸

31g由上述制得的产物和20gNaOH在400ml乙醇中的溶液回流2小时，蒸发至干，将其残留物溶于水中用浓HCl酸化。用乙醚进行萃取，萃取液用水洗涤，在MgSO₄上干燥并浓缩至干，得27g预期酸。M.P.＝33-35℃B.2.2-碘-5-异丙氧基苯乙酸制备V.2

2-碘-5-异丙氧基苯乙酸在文献中是未知的，但可用已知的方法制备，例如按照R.E.Counsel等人在J.Med.Chem.，1973，16，16，684-687的介绍用2-碘代丙烷取代苄基氯。

15g如此制得的2-碘-5-异丙氧基苯乙腈溶于160ml有18gKOH存在的乙醇中，然后回流混合物2小时。真空浓缩，残液溶于水，再用乙醚洗涤，加HCl酸化水相至pH为1，乙醚萃取，用水洗涤萃取物，Na₂SO₄干燥，过滤。真空浓缩，残液用硅胶色谱提纯，以CH₂Cl₂-CH₃OH(100/2V/V)作洗脱液，纯馏分浓缩后得8g油状预期产物。MNR谱(200MHz)：1.2ppm-2CH₃；3.5ppm-1CH₂；4.6ppmn-1CH；6.6ppm-1H芳环的；6.9ppm-1H芳环的；7.6ppm-1H芳环的。C.酰基衍生物(VI)和磺酰氧衍生物(II)制备(VI)：方案1-路线B，m＝1

(a)3-(2-羟乙基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-(3-异丙氧基苯基)乙酰吡咯烷

2.25ml三乙胺和其后2.6g上述制备的3-(2-羟乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷加到1.9g3-异丙氧基苯基乙酸在50mlCH₂Cl₂中的溶液中，将混合物冷却至0℃，加入4.42gBOP，让反应混合物温热到室温。30分钟后，真空浓缩混合物，将残留物溶于乙醚中并依次用水、稀NaOH溶液、饱和NaCl溶液、稀HCl溶液、饱和NaCl溶液和NaHCO₃溶液洗涤。醚相在MgSO₄上干燥、过滤并在真空下浓缩，得到3.6g预期的产物。

(b)3-(2-甲磺酰氧乙基)-3-(3，4二氯苯基)-1-(3-异丙氧基苯基)乙酰基吡啶烷

将上述制得的产物2.2g溶解于50ml CH₂Cl₂中，并将其冷却至0℃。加入1.5g三乙胺然后滴加0.57g甲磺酰氯。将反应混合物在0℃保持15分钟，然后真空浓缩，残留物溶于醚中。用水洗涤、醚相用MaSO₄干燥、过滤并真空浓缩。残留物用硅胶层析，以庚烷/乙醚乙酯(50/50 V/V)到高达纯乙酸乙酯作洗脱剂。

真空浓缩纯净的产物馏分，然后使残留物在乙醚/异丙醚混合物中凝固，得到2.5g预期的产物。制备VII：方案1-路线B，m＝2

(a)光学纯3-(2-羟乙基)-3-(3，4二氯苯基)-1-〔(3-异丙氧基苯基)乙酰〕哌啶

将22.5ml三乙胺和然后按上述制备III(f)制得的3-(2-羟乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶(-)22g加到16g 3-异丙氧基苯基乙酸在500mlCH₂Cl₂中的溶液中。将混合物冷却至0℃，然后加入42.6gBOP，让反应混合物温热到室温。30分钟后真空浓缩混合物，将残留物溶于乙醚中并依次用水、稀NaOH溶液、饱和NaCl溶液、稀HCl溶液、饱和NaCl溶液、及NaHCO₃溶液洗涤。醚相在MgSO₄上干燥，过滤、真空浓缩，得到36g光学纯产物。

(b)3-(2-甲磺酰基氧乙基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-〔(3-异丙氧基苯基)乙酰哌啶(+)

将上述制得的产物36g溶解于500mlCH₂Cl₂中，将溶液冷却到0℃。加入11.5ml三乙胺，然后滴加6.3ml甲磺酰氯。让反应混合物在0℃保持15分钟然后真空浓缩，残留物溶于乙醚中并用水洗涤，醚相在MgSO₄上干燥、过滤并真空浓缩。残留物用硅胶层析，用庚烷/乙酸乙酯(50/50V/V)至高达纯乙酸乙酯作为洗脱剂。

真空浓缩纯产物馏分，然后使残留物在乙醚/异丙醚混合物中凝固，得37.5g产物。M.P＝72℃

〔a〕_D ²⁰＝+25.7°(C＝1，在CHCl₃中)

(c)3-(2-苯磺酰基氧乙基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-〔(3-异丙氧苯基)乙酰基〕哌啶

4.6ml三乙胺和4.3ml苯磺酰氯滴加到11.3g制备VII(a)制得的产品在160ml CH₂Cl₂中，溶液冷却至0℃。于室温，反应混合物静置18小时，依次用100ml HCl，100ml10％Na₂SO₄和100ml水处理。滤除有机相，Na₂SO₄干燥，真空浓缩。残液用硅酸色谱分析，以环己烷/AcOEt(80/20V/V)作洗脱液。纯产品馏分经浓缩得8.4g预期产品。

制备VIII：方案1-路线B，m＝3

(a)3-(2-羟乙基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-〔(3-异丙氧基苯基)乙酰〕迫位氢氮杂卓。

将1.2g三乙胺和然后按上述制备的1.15g 3-(2-羟乙基)-3-(3，4-二氯苯基)氮杂加到0.76g 3-异丙氧基苯基乙酸在50ml CH₂Cl₂中的溶液中。将混合物冷却到0℃，加入1.77g BOP，让反应混合物温热到室温。30分钟后，真空浓缩混合物并将残留物溶于乙醚中，依次用水、稀NaOH溶液、饱和NaCl溶液、稀HCl溶液，饱和NaCl溶液及NaHCO₃溶液洗涤。醚相在MgSO₄上干燥、过滤并真空浓缩，得1.8g产物。

(b)3-(2-甲磺酰基氧乙基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-〔(3-异丙氧基苯基)乙酰〕迫位氢氮杂卓

将1.8g上述制备的产物溶解于50mlCH₂Cl₂中，将溶液冷却到0℃，加入0.38g三乙胺，然后滴加0.44g甲磺酰氯。使反应混合物在0℃保持15分钟，然后真空浓缩。将残留物溶于乙醚中用水洗涤，醚相在MgSO₄上干燥、过滤及真空浓缩。残留物用硅胶层析，以庚烷/乙酸乙酯(50/50V/V)至高达纯乙酸乙酯作为洗脱剂。

真空浓缩纯产物馏分，然后使残留物在乙醚/异丙醚混合物中凝固，得到2g预期的产物。实施例1

将0.75g 4-苯基奎宁环(根据T.Perrine，J，Qrg.Chem.，1957，22，1484-1487合成的)和1gN-〔2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基氧丁基〕-N-甲基-(3-异丙氧基苯基)羧酰胺(根据EP-A-0428434制备的)溶解于5ml乙腈中。将反应混合物回流4小时，然后真空浓缩、残留物溶于CH₂Cl₂中然后依次用2N HCl溶液、饱和NaCl溶液洗涤，有机相在MgSO₄上干燥。过滤及真空浓缩。使残留物在乙醚中凝固，得0.39g1-〔3-(3，4-二氯苯基)-4-(N-甲基-3-异丙氧基苯基乙酰氨基)〕-4-苯基-1-氮鎓-二环〔2、2、2〕辛烷氯化物(化合物1)。

M.P＝98-100℃实施例2

采用光学纯衍生物(-)-N-〔2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基氧丁基〕-N-甲基-(3-异丙氧基苯基)-羧酸酰胺作为起始物质(根据EA-O-0428434制备)按实施例1的步骤制得光学纯衍生物(-)-1-〔3-(3，4-二氯苯基)-4-(N-甲基-3-异丙氧基苯基乙酰氨基)丁基〕-4-苯基-1-氮鎓二环〔2、2、2〕辛烷氯化物(化合物2)m.p＝97-99℃。

〔a〕_D ²⁰＝-47.2℃(C＝1，在CH₃OH中)

实施例3

采用奎宁环作为叔胺按实施例1的步骤制得1-〔3-(3，4-二氯苯基)-4-(N-甲基-3-异丙氧基苯基乙酰氨基)丁基〕-1-氮鎓二环〔2、2、2〕辛烷氯化物(化合物3)，m.p＝68-70℃。实施例4

将2.25g 4-苯基奎宁环和根据制备VII(b)制备的3.17g甲磺酸酯溶解在30ml乙腈中，将反应混合物回流10小时。真空浓缩混合物并将残留物溶于CH₂Cl₃中，依次用3N HCl溶液和饱和NaCl溶液洗涤。有机相在MgSO₄上干燥。过滤及真空浓缩。残留物从丙酮/乙醚混合物中沉淀，得到2.8光学纯(+)-1-〔2-(3-(3，4-二氯苯基)-1-〔(3-异丙氧基苯基)-乙酰〕哌啶-3-基〕乙基〕-4-苯基-1-氮杂二环〔2、2、2〕辛烷氯化物(化合物4)，M.P＝132℃

〔α〕_D ²⁰＝+16.3℃(C＝1，在CH₃OH中)实施例5

2.65g4-苯基奎宁环和8.3g制备VII(C)制得的苯磺酸酯溶于40ml乙腈中，反应混合物回流6小时。真空浓缩，残液溶于CH₂Cl₂，依次用1％苯磺酸水溶液和水洗涤。有机相Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。用异丙醚沉淀残液，得8g光学纯的(+)-1-〔2-〔3-(3，4-二氯苯基)-1-〔3-异丙氧苯基)乙酰基〕哌啶-3-基〕乙基〕-4-苯基-1-氮鎓二环〔2，2，2〕辛烷苯磺酸酯(化合物5)M.p.＝195.5℃

5).M.p.＝195.5℃

〔α〕_D ²⁰＝-50.7(C＝1，在CH₃OH中)用实施例1-5的方法制备列于下表的化合物6-12。

表I

*旋转力[α]_D，于20℃，C＝1在CH₃OH中测定。

表II

实施例13

8.2g乙基酰氯滴加到19g从制备(I)步骤(b)得到的2-(2-四氢吡喃基氧乙基)-3，4-二氯苯基乙胺和7g三乙胺的溶液中。于室温反应混合物搅拌1小时，减压浓缩。残液溶于乙醚，依次用水洗涤，Na₂SO₄干燥，减压浓缩。残液用硅胶色谱分析，以CH₂Cl₂/CH₃OH(100/1 V/V)作洗脱液，得16g油状N-乙酰基-2-(2-四氢吡喃基氧乙基)-3，4-二氯苯基乙胺。

步骤2

16g上述得到产物溶于40ml THF，于50℃滴加到1.7g LiAl-H₄在5mlTHF的悬浮液中。反应混合物回流4小时，冷却，水解，过滤并减压浓缩。残液用硅胶色谱分析，以CH₂Cl₂/CH₃OH(100/5V/V)作洗脱液，得14g油状N-(2-羟乙基)-2-(2-四氢吡喃基氧乙基)-3，4-二氯苯基乙胺。

步骤3

于0℃，3.55g BOP加到2.4g上述制备产物，1.1g三乙胺和1.3g3-异丙氧基乙酸于60ml CH₂Cl₂的溶液中。于0℃，反应混合物搅拌1小时，依次减压浓缩，溶于AcOET，水洗涤，Na₂SO₄干燥，减压浓缩。残液用硅胶色谱分析，以CH₂Cl₂/CH₃OH(100/3V/V)作洗脱液，得2.2g油状N-(2-羟乙基)-N-3-异丙氧苯基乙酰基-2-(2-四氢吡喃基氧乙基)-3，4-二氯苯基乙胺。

步骤4

0.41g乙酰氯加到2.2g上述得到产品于10ml CH₂Cl₂的溶液中，CH₂Cl₂中有0.56g三乙胺。反应混合物搅拌1小时，依次减压浓缩，乙醚洗涤，水洗涤，Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得2g油状N-(2-乙酰氧乙基)-N-3-异丙氧苯基乙酰基-2-(2-四氢吡喃基氧乙基)-3，4-二氯苯基乙胺。

步骤5

2g上述得到的油状物溶于20ml用HCl饱和的甲醇，于室温混合物搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，残液溶于AcOET，水洗涤，Na₂SO₄干燥，硅胶色谱分析，以CH₂Cl₂/CH₃OH(100/3V/V)作洗脱液，得1.2g油状N-(2-乙酰氧基)-N-(3-异丙氧苯基乙酰基)-2-羟乙基-3，4-二氯苯基乙胺。

步骤6

0.5g 上述产物溶于10mlCH₂Cl₂，CH₂Cl₂中有0.11g三乙胺。加入0.125g甲磺酰氯，于室温，反应混合物搅拌30分钟。反应混合物减压浓缩，残液依次溶于AcOET，水洗涤，Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得0.5g油状N-(2-乙酰氧乙基)-N-(3-异丙氧苯基乙酰基)-2-甲磺酰氧乙基-3，4-二氯苯基乙胺。

步骤7

0.5g上述产物和0.25g4-苯基奎宁环溶于1ml二甲基甲酰胺，反应混合物于80℃，加热2小时。反应混合物倾入水中，依次用A-cOET萃取，水洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，减压浓缩，残液用硅胶色谱分析，以CH₂Cl₂/CH₃OH(100/5V/V)作洗脱液。纯馏分减压浓缩，残液溶于CH₂Cl₂，用乙醚沉淀，得0.45g1-〔3，4-(3-二氯苯基)-4-(N-(2-乙酰氧乙基)-3-异丙氧苯基乙酰氧基)丁基〕-1-氮鎓双环〔2、2、2〕辛烷氯化物(化合物13)。M.p90-92℃。

实施例14片剂组成化合物4 250mg

乳糖 80mg

交联的Polyvidone 20mg

甲基羟丙基纤维素 10mg

氢化蓖麻油 40mg实施例15肠溶片组成：

片剂：

化合物4 250mg

羟丙基纤维素 6mg

乳糖 62mg

微晶纤维素 60mg

羧甲基淀粉 12mg

聚乙二醇6000 10mg

包衣：

EndragetL 100 1mg

邻苯二甲酸二丁酯 1mg

异丙醇(蒸发的) 28mg实施例16

口服溶液，组成：

化合物4 100mg

乙醇 100mg

丙二醇 50mg

Polyvidone赋形剂 20mg

甘油 50mg

合成香料 2.5mg

纯水 qsp 1.0mg实施例17注射用悬浮液含：

化合物4 50mg

多乙氧基醚80 1.5mg

聚亚氧乙基乙二醇 20mg

对羟基苯甲酸甲酯和丙酯 1.5mg

山梨醇 30mg

Polyvidone赋形剂 10mg

注射用水 qsp 1mg实施例18明胶胶囊组成：

化合物4 2.5-250mg

改性玉米淀粉 50mg

滑石粉 25mg

无水胶态二氧化硅 1mg

硬脂酸 10mg

乳糖 qsp 100mg

明胶胶囊实施例19栓剂组成：

化合物4 150mg

固态半合成甘油酯 qsp

Claims

1.碱式季酰胺，通式为式中

-Ar是任选的取代单、二或三环芳族或杂芳族基团；

-T是直链键，羟亚甲基，烷氧亚甲基，其中烷氧基是C₁-C₄或C₁-C₅亚烷基；

-Ar是未取代的或单或多取代的苯基，取代基选自：卤原子，优选氯或氟原子、三氟甲基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄烷基，所述取代基可以是相同的或不相同的、噻吩基、苯并噻吩基、萘基或吲哚基；

-Q是氢；

或Q和R共同构成1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基；

-Am^是下述基式中X₁、X₂和X₃与氮原子键合形成任选为苯基或苄基所取代的氮杂二环或氮杂三环体系；

-A^是药用阴离子。

2.根据权利要求1的碱式季酰胺，其中Am^所代表的基在它的氮杂二环或氮杂三环体系中含5-9个碳原子。

3.根据权利要求1或2中式(I)的碱式季酰胺式中Ar、T、Ar′、R及Q同权利要求1中所规定的，其中Am^(在式(I)中)是下述基且选自下列氮杂二环或氮杂三环体系：

(a)1-氮鎓二环〔2、2、0〕己烷

(b)1-氮鎓二环〔3、1、0〕己烷

(c)1-氮鎓二环〔2、2、1〕庚烷

(d)1-氮鎓二环〔2、2、2〕辛烷

(e)1-氮鎓二环〔3、2、1〕辛烷

(f)1-氮鎓二环〔3、2、2〕壬烷

(g)1-氮鎓二环〔3、3、1〕壬烷

(h)六氢-1H-吡咯嗪-4

(i)八氢吲哚嗪-4

(j)八氢-2H-喹嗪-5

(k)1-氮鎓三环〔3、3、1、13，7〕癸烷

(l)4-苯基-1-氮鎓二环〔2、2、2〕辛烷，以及A^是药用阴离子。

4.根据权利要求1的碱式季酰胺，其中T、R、Ar′及Q同对(I)所规定的，Am^是1-氮鎓双环〔2、2、2〕辛烷基或4-苯基-1-氮鎓二环〔2、2、2〕辛烷基，Ar是C₁-C₄烷氧基取代的苯基以及A^是药用阴离子。

5.根据权利要求1的碱式季酰胺，通式为

式中R′和Q′分别是甲基和氢；2-乙酰氧乙基和氢；或R′和Q′一起构成1，3-亚丙基，R″是氢或苯基以及A^是药用阴离子。

6.根据权利要求1的碱式季酰胺，通式为

式中A^是药用阴离子。

7.根据权利要求1的碱式季酰胺，其中A^是选自氯离子、溴离子、碘离子、硫氢酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根及乙酸根。

8.根据权利要求1的碱式季酰胺，它为(+)-1-〔2-〔3-(3，4-二氯苯基)-1-〔(3-异丙氧基苯基)乙酰〕哌啶-3基〕乙基〕-4-苯基-1-氯鎓二环〔2.2.2〕辛烷氯化物。

9.制备式(I)化合物的方法，该法包括在极性的非质子传递溶剂中在室温与120℃之间用式(III)环叔胺与式(II)衍生物反应式中Y为任何可去除基团，优选甲磺酰基或苯磺酰基；式中X₁、X₂和X₃与氮原子一起键合形成任选为苯基或苄基所取代的氮杂二环或氮杂三环体系，如果适宜，用另一种药用阴离子交换所得季铵盐中阴离子。

10.根据权利要求9的方法，其中环叔胺(III)在它的氮杂二环或氮杂三环体系中含5-9个碳原子。

11.根据权利要求9或10的方法，其中环叔胺(III)选自

12.用于治疗与速激肽系统有关的病症的药物组合物，其中根据权利要求1的式(I)化合物作为活性要素存在。

13.根据权利要求12的药物组合物，该组合物为剂量单位形式，其中活性要素是与至少一种药物赋形剂相混合的。

14.根据权利要求13的组合物，其中含0.5-1000mg活性要素。

15.根据权利要求14的组合物，其中含2.5-250mg活性要素。