CN103635131B - 对相关组织样本进行光学分析的设备 - Google Patents
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Abstract
为了改进荧光测量，提供一种用于对相关组织样本进行光学分析的设备、方法和计算机程序，所述设备包括光谱仪（其包括光学探测器）、光源、被布置为向相关组织样本发射光子的第一光发射器219、被布置为从相关组织样本接收光子的第一光收集器221、第二光发射器223、第二光收集器225，其中，经由第一光发射器219和第一光收集器221获得反射光谱，并且经由第二光发射器223和第二光收集器225获得荧光光谱，其中，第一光发射器与第一光收集器之间的第一距离d1大于第二光发射器与第二光收集器之间的第二距离d2。通过对这样获得的数据进行组合，可以获得本征荧光光谱。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于对相关组织样本进行光学分析的设备，更具体而言，涉及一种用于对相关组织样本进行光学分析的设备、方法和计算机程序。
背景技术
荧光光谱学能够给出关于生物组织状态的关键信息，例如，用于癌症探测。然而，散射和吸收的相互影响通常导致本征荧光光谱严重失真。
参考文献EP 1 942 335描述了一种用于光学测量组织的设备，所述设备包括利用入射辐射辐照要被测量的组织中的感兴趣区域的辐射源、在多个波长处从组织中采集散射的光和荧光的光学系统、感测采集到的光并且提供荧光数据和散射光数据作为波长的函数的探测器系统以及利用荧光数据和散射光数据确定感兴趣区域的特性的数据处理器。
US 6,219,566 B1描述了一种在浑浊介质中测量发光材料浓度的方法。一根光纤发射光，同时与发光光纤距离不同的两根光纤用于探测从被测介质反射的光。最后计算探测到的荧光和反射率之间的比率。
Journal of Biomedical Optics，Vol.15，No.6，2010年1月1日，067006-1-067006-12页，ISSN：1083.3668，DOI：10.1117/1.3523616的文章“Quantification of invivo flourescence decoupled from the effects of tissue optical propertiesusing fiber-optic spectroscopy measurements”描述了一种对组织荧光发射进行原位量化的方法。基于荧光和反射测量，描述了一种基于反射测量来校正荧光数据的方法。
U S6,571,118 B1描述了用于组合的荧光光谱和反射光谱的探头。荧光收集纤维环被布置在荧光激发纤维的圆的外部。一组反射激发和反射收集纤维被布置在荧光收集纤维环的外部。
US 2008/097174 A1描述了一种基于荧光测量来确定组织状态的度量的方法。其描述了能够校正实测荧光，以通过对经测量的反射的了解获得本征荧光。
因此，存在考虑到上述失真的方法。然而，在本领域中获得的光学测量和/或荧光光谱仍需得到进一步改善。
因此，能够辅助改善获得的光学测量和/或荧光光谱的改进型设备会是有利的，尤其是更高效和/或更可靠的设备会是有利的。
发明内容
本发明的另一目的是提供现有技术的一种替代方案。
具体而言，可以将如下视为本发明的目的：提供一种对相关组织样本进行光学分析的设备，通过改善获得的光学测量和/或荧光光谱解决现有技术的上述问题。
于是，在本发明的第一方面中，旨在通过提供一种用于对相关组织样本进行光学分析的设备，获得上述目的和若干其他目的。
本发明对于基于第一数据集和第二数据集来确定表示相关组织样本的本征荧光光谱的第三数据集尤其有利，但并非仅对其有利。使用以不同距离间隔的光发射器和光收集器来确定第一数据集和第二数据集，以便实现可以对第一数据集和第二数据集的每次测量进行优化，可以将此视为有利的。因此，可以将如下内容视为本发明的要点：使用以不同距离间隔和/或不同几何结构的光发射器和光收集器来确定第一数据集和第二数据集，以便实现可以对第一数据集和第二数据集的每次测量进行优化，同时仍然保持使用第一数据集来校正第二数据集中的失真的能力。
应当理解，第一光发射器与第二光收集器之间的第一距离d1基本大于第二光发射器与第二光收集器之间的第二距离d2，诸如比第二光发射器与第二光收集器之间的第二距离d2大5%，诸如大10%，诸如大20%，诸如大50%，诸如大75%，诸如大90%。
“光”被宽泛地解读为电磁辐射，包括含可见、紫外（UV）、近红外（NIR）、红外（IR）、X射线的波长区间。术语“光学”被理解为涉及光。
“荧光光谱”或“反射谱”均被理解成光学光谱，其被理解为涉及针对多个光波长的给出的涉及多个光波长的信息，诸如强度参数、吸收参数、散射参数或透射参数。连续光谱表示光谱信息，但还应当理解，涉及离散波长处光的信息可以表示光学光谱。
“光谱仪”被理解为现有技术中通用的，适于测量多个不同波长范围内的光，以便能够实现光学光谱的测量。应当理解，光谱仪包括至少一个光学探测器，以便能够探测入射光。还应当理解，光谱仪包括用于选择波长的部件，例如透射滤波器或光栅。备选地，可以使用波长特异性光源，诸如，发光二极管或激光器（LASER），或者可以使用波长特异性光学探测器。光谱过滤可以发生在系统中的不同地方，例如，可以发生在第二光源与介入装置之间，可以发生在介入装置中，或者可以发生在介入装置与光学探测器之间。还应当理解，“光谱仪”可以指以不同的光谱仪测量光学光谱的不同部分的方式设计的一组光谱仪、光导，并且还可能包括分束器。需要指出的是，在整个本申请中，“光谱仪”可与“光学光谱仪”互换使用，“探测器”可与“光学探测器”互换使用。
在本文中，“本征荧光”被定义为仅因荧光团而发生的荧光，不存在来自可能存在于相关组织样本中的吸收体和散射体的干扰。
如从各个实施例和详细描述中将显而易见的，由于实现第一光发射器和第二光发射器以及第一光收集器和第二光收集器的光学元件可以具有双重或三重功能，以便还实现第一光发射器和第二光发射器以及第一光收集器和第二光收集器中的另一个或两个，第一光发射器和第二光发射器以及第一光收集器和第二光收集器可以表示两个、三个或四个不同的光学元件。例如，在具体实施例中，光导的远端可以用作第一光发射器、第二光发射器和第二光收集器，并且另一光导可以用作第一光收集器。在该具体实施例中，仅需要两个光导来表示第一光发射器和第二光发射器以及第一光收集器和第二光收集器。
能够将本发明用于肿瘤学领域或有关组织类型的确定的其他保健应用中。也可以将其应用于可能使用光学活检或光学组织区分的任何医疗领域中。
可以将所述设备应用于实时手术中针定位和/或消融监测，以改善消融效力和无病生存期。需要指出的是，可以基于本征荧光光谱确定的各个发色团的浓度可以指示对某些类型组织的区分，诸如，将病理组织与正常组织区分开。作为可以使用本发明的实施例的应用的其他范例，包括在准确地确定发色团浓度或存在非常重要的任何领域中的应用。因此，可以将其用于确定例如食品的质量参数与例如确定肉类产品中组织类型具有相关性的领域中。也可以将其应用于确定针或探头尖端处的组织类型例如进行某类组织的活检或向某类组织中注射物质非常重要的情况。
根据本发明实施例，该设备还包括：
-包括预定校正因子表的数据库，其能够实现基于所述第一经测量的数据集和所述第二经测量的数据集来确定第三数据集，
以及，所述处理器，其还被布置为：
-访问所述数据库，并且
其中，还基于所述预定校正因子表来确定表示所述相关组织的本征荧光光谱的第三数据集。
本实施例的优点可能是，尽管似乎表面上看，得到第三数据集的数据后续分析可能更复杂，但本发明的发明人已获得基本发现：即使使用以不同距离d1和d2间隔开的光发射器和光收集器来确定第一数据集和第二数据集，建立预定校正因子表也能够实现改进的、快速、精确且可靠的分析。因此，预定校正因子表可以实现改进的、快速、精确且可靠的分析。
可以通过例如使用蒙特卡罗技术的计算来预先提供预定校正因子表，或诸如通过使用体模对其进行测量。
根据本发明实施例，提供一种设备，其中，所述第一光发射器、所述第一光收集器、所述第二光发射器和所述第二光收集器的每个都可以是光导的远端。
光导被理解为现有技术中通用的，并且指代可以通过其引导光的光学元件。使用光导的优点可以是光的生成或探测不必发生在第一光发射器、第一光收集器、第二光发射器和第二光收集器，由此使得所述光源和包括探测器的光谱仪被放置在光导的远端以外。
根据本发明的另一实施例，提供一种设备，其中，所述第一光发射器、所述第一光收集器、所述第二光发射器和所述第二光收集器都包括在介入装置内。
“介入装置”被理解为适于进入组织和/或体腔的细长体。介入装置可以包括内窥镜、导管、针、套管、活检针和排水管中的任何一个。通过在介入装置中集成第一光发射器、第一光收集器、第二光发射器和第二光收集器，以仅需要介入装置被放置为与相关组织样本相邻的方式，便于检查相关组织样本的光学特性。
根据本发明的另一实施例，提供一种设备，其中，第一光发射器与第一光收集器之间的第一距离大于1mm，诸如大于1.25mm，诸如大于1.5mm，诸如大于1.75mm，诸如大于2mm，诸如大于2.25mm，诸如大于2.5mm，诸如大于3mm，诸如大于5mm。应当理解，第一光发射器与第一光收集器之间的第一距离可以被定义为中心到中心的距离，即，从第一光发射器的中心（诸如，第一发射光导的远端的中心）到第一光收集器的中心（诸如，第一光收集光导的远端的中心）的距离。
根据本发明的另一实施例，提供一种设备，其中，第二光发射器与第二光收集器之间的第二距离小于1mm，诸如小于0.9mm，诸如小于0.75mm，诸如小于0.6mm，诸如小于0.5mm，诸如小于0.25mm，诸如小于0.10mm，诸如基本等于0mm，诸如等于0mm。应当理解，第二光发射器和第二光收集器之间的第二距离可以被定义为中心到中心的距离，即，从第二光发射器的中心（诸如，第二发射光导的远端的中心）到第二光收集器的中心（诸如，第二收集光导的远端的中心）的距离。使所述距离等于0mm的情况对应于第二光发射器和第二光收集器重合，例如，这可以是这样的情况：如果第二光发射器和第二光收集器是以光学方式连接到光源和包括探测器的光谱仪的同一远端，并且根据本发明的另一实施例，因此提供一种设备，其中，第二光发射器和第二光收集器重合，诸如，第二光发射器和第二光收集器是光导的同一远端。本实施例的可能优点在于，它使得荧光的强度最大化，并且因此使得荧光光谱的信噪比最大化。可能的另一优点可能是需要更少的元件，例如，在可能的实施例中，作为第二光发射器、第二光收集器和第一光发射器的一个光导可以连同作为第一光收集器的另一光导就已足够。在该情况下，仅需要两个光导。
根据本发明的另一实施例，提供一种设备，其中，所述第一光发射器与第二光发射器重合，诸如，第一光发射器与第二光发射器是光导的同一远端。
根据本发明的另一实施例，提供一种设备，其中，所述第一光发射器与所述第一光收集器之间以及所述第二光发射器与所述第二光收集器之间的的最小距离d12小于所述第一光发射器与所述第一光收集器之间的第一距离d1。本实施例的可能优点可以是，分析基本相同体积的相关组织样本，由此可以正确地分析非均匀的（相对于d1量级的长度尺度）样本。
根据本发明的另一实施例，提供一种设备，其中，所述第一光收集器与第二光收集器重合，诸如，第一光收集器与第二光收集器是相同的光收集器，诸如，第一光收集器与第二光收集器是相同的光导。这种布置的可能优点在于，单个光收集器可以作为第一光收集器和第二光收集器，并且通过这种方式将光收集器的数目从两个减少到一个。此外，使用相同的光收集器作为第一光收集器和第二光收集器可以实现使用相同的包括探测器的光谱仪，以获得第一数据集和第二数据集，诸如，荧光光谱和DRS光谱，而无需额外的光学系统。
根据第一方面，提供一种设备，其中，所述处理器还被布置为从第一数据集确定波长相关的散射系数和/或吸收系数的集合。
根据实施例，所述处理器还被布置为从所述第一数据集确定散射系数和/或吸收系数的集合，其中，所述散射系数和/或吸收系数的集合内的每个散射系数和/或吸收系数都对应于特定波长。
由于散射和吸收表示关于相关组织样本的信息，因此它们可以是自身相关的。此外，它们用于确定失真参数。在本文中，“失真参数”被理解为取决于来自散射和吸收的贡献，并表示散射和吸收。该失真参数将取决于荧光发射波长处的散射和吸收，但此外还可以取决于荧光激发波长处的散射和吸收。将容易理解，“失真参数”不限于单一的数字，而是可以被描述为数字、矢量、矩阵、表格或数学函数，以便使得“失真参数”能够描述来自多个波长之间针对多个成分（诸如，生物分子）的散射和吸收的失真贡献。需要指出的是，知道失真参数的可能优点可以是，它使得可能考虑失真参数，诸如从第一经测量的数据集确定的失真参数能够消除来自第二经测量的数据集的散射和吸收的效应。例如，如果样本中存在失真（诸如，散射和吸收），用于分解来自样本中一种或多种不同光学活性成分（诸如，发色团）的荧光光谱中散射、吸收和荧光的贡献的算法不能正确地分解贡献并且正确量化成分，除非算法确定失真参数并将其考虑进去。失真参数可以是能够实现在荧光光谱中确定本征荧光的参数，其中，本征荧光与散射和/或吸收的效应纠缠在一起。在特定实施例中，失真参数基于如下任何一种：散射、吸收、探头特有功能、算法和/或常数以及相关组织样本的各向异性参数。
根据本发明的另一实施例，提供一种设备，其中，数据库还包括：
-表示预定荧光光谱的预定第四数据集，并且其中，所述处理器还被布置为
-基于所述第三数据集和所述第四数据集来确定表示所述相关组织样本中的生物分子浓度的第一参数。
根据本发明的另一实施例，提供一种设备，其中，数据库包括表示光学光谱的预定数据。具有在数据库中存储的表示光学光谱的预定数据可以有益于从经测量的数据（诸如，从第一经测量的数据集和/或从第二经测量的数据集）分别确定指示相关组织样本中的生物分子浓度的第一参数和第二参数。预定数据可以表示组织类型的光谱，或者预定数据可以表示预计在相关组织样本中的发色团的光学光谱，或者预定数据可以表示利用给定波长的光激发时荧光团的发射光谱，其可以用作例如数学模型中的输入参数。预定光学光谱可以包括已经通过理论（诸如通过数学模型）计算的光谱或已经在体模（诸如通过混合预计在相关组织样本中的成分而制备的样本）上测量的光谱。多变量分析是现有技术中公知的，并且被理解为包括主成份分析（PCA）和最小二乘法判别分析。
根据本发明的另一实施例，提供一种设备，其中，数据库还包括如下任何一种：超声单元和/或用于提供治疗光的光源。提供治疗光源的可能优点是其能够使用光治疗。提供超声单元的优点可以是它能够进行消融，诸如，射频消融或成像。
本发明还涉及一种用于对相关组织样本进行光学分析的方法。
由于可以利用根据本发明第一方面的设备实施根据本发明的方法，本发明的这个方面尤其但并非唯一地有利。
可以按照列出的次序实施所述方法，但列出或实施的步骤的次序不重要。
所述方法不需要与患者身体交互或涉及医疗从业者。通常，本发明并非关于提供诊断或对患者进行处置，但本发明可以提供技术方案，以辅助医生实现诊断或对患者进行处置。
在特定实施例中，所述方法还可以包括访问具有预定校正因子表的数据库，以及基于所述第一数据集和所述第二数据集和所述预定校正因子表来确定表示所述相关组织样本的本征荧光光谱的第三数据集。
根据第二方面，提供一种方法，其中，在测量所述第一数据集期间探查的相关组织样本的第一体积与在测量第二数据集期间探查的相关组织样本的第二体积基本重叠。本发明的可能优点可以是，分析基本相同体积的相关组织样本，由此可以正确地分析甚至非均匀的（相对于d1量级的长度尺度）样本。
根据本发明的实施例，提供一种方法，其中，第二体积基本是第一体积的子集。在备选实施例中，第二体积的至少50%，诸如第二体积的至少80%是第一体积的子集。
根据本发明的另一实施例，提供一种方法，还包括
确定表示所述相关组织样本中的生物分子浓度的第一参数，
其中，确定第一参数包括如下中的任何一项：
-将第三数据集拟合到数学模型，
-执行多变量统计分析，诸如PCA或部分最小二乘法判别分析，以及
-访问查找表，所述查找表包括表示预定荧光光谱的预定第四数据集。
根据这种用于对相关组织样本进行光学分析的方法，确定第一参数可以包括将第三数据拟合到数学模型。在本文中，数学模型被理解为一种理论表达式，对于对光学光谱有影响的给定的输入参数集，例如出现的大量发色团，其可以作为输出产生表示光学光谱的数据。拟合被理解为调节输入参数的过程，以便使经测量的光学光谱和理论上给出的光谱之间的差异最小化。这种方法的优点可以是，其可以用于定量地估计第一参数。
根据本发明的第三方面，本发明还涉及一种计算机程序产品。
本发明的第一、第二和第三方面均可以与任何其他方面组合。参考从下文描述的实施例，本发明的这些和其他方面将变得显而易见并对其加以阐述。
附图说明
现在将结合附图更详细地描述根据本发明用于对相关组织样本进行光学分析的设备、方法和计算机程序。附图示出了实现本发明的一种方式，并且不应被解释为限制落在所附权利要求集合范围内的其他可能的实施例。
图1示出了本发明实施例的示意图，
图2示出了介入装置的实施例的透视图，
图3-4示出了根据本发明的实施例的介入装置的远端的示意图，
图5示出了血液、水和脂质的吸收光谱，
图6示出了探头的顶部的示意图，
图7示出了人类乳腺的经测量的DRS光谱，
图8是相同人类乳腺的散射和吸收系数的图线，
图9示出了相同人类乳腺的荧光光谱的测量结果，
图10示出了经测量的、本征的和真正的荧光光谱，
图11示出了具有k值的查找表的范例，
图12示出了具有图示的各个距离的探头的顶部，
图13是图示了根据实施例的方法的流程图。
具体实施方式
在下文以及整个申请中，“光导”与“纤维”或“光纤”可互换地使用。而且，“源光导”与“光发射器”可互换地使用，并且“探测器光导”与“光收集器”可互换地使用，并且“反射光谱”与“漫反射光谱”（DRS）可互换地使用。
图1通过示出根据本发明的实施例的设备100示出了本发明的实施例的示意图，设备100包括光学控制台102，所述光学控制台包括第一光源104、第二光源106、第一光谱仪110（其包括第一探测器108）和第二光谱仪111（其包括第二探测器109）。该图还示出了介入装置112，其中，介入装置112具有四个光导，该四个光导的端部分别对应于第一光发射器、第一光收集器、第二光发射器和第二光收集器。应当理解，每个光导都是诸如光学波导的光学元件，其能够将来自光源104、106的光导向介入装置的远端，以便在介入装置的远端发射光和/或能够将光从介入装置的远端导回到包括光学探测器108、109的光谱仪110、111。光导能够使光进入相关组织样本116，并且光导还能够使光离开相关组织样本被采集并被导向包括光学探测器108、109的光谱仪110、111。因此，所述设备能够实现获得表示相关组织样本116的光学光谱的经测量的数据。包括光学探测器108、109的光谱仪110、111可以由处理器113控制，以便采集经测量的数据。处理器还可以访问数据库114，并且所述设备还被布置为访问数据库114，其中，数据库114包括能够基于第一经测量的数据集和第二经测量的数据集来确定第三数据集的预定校正因子表。处理器113被布置为接收第一数据集、接收第二数据集、访问具有预定校正因子表的数据库114，并且基于第一数据集和第二数据集以及预定校正因子表来确定表示相关组织样本的本征荧光光谱的第三数据集，其中，第一光源的远端与第一探测器光导的远端之间的第一距离d1（参见图2）基本大于第二光源的远端与第二探测器光导的远端之间的距离d2（参见图2）。
在该实施例中，第一光源104是适于诸如漫反射光谱（DRS）的反射光谱的灯，第二光源106是适于荧光光谱的激光器（LASER）。在备选实施例中，可以只有单个光源，诸如之后可以与可切换滤波器结合使用的单个灯，可切换滤波器有助于限制发射的频率范围并且从而缩窄带宽，从而获得用于进行荧光光谱分析的合适的带宽。
图2示出了介入装置112的实施例的透视图，所述介入装置包括第一波导218、第二波导220、第三波导222和第四波导224。该图示出了第一波导的远端上的出口位置（其因此是第一光发射器219）和第二波导的远端上的入口位置（其因此是第一光收集器221）。相似地，该图示出了第三波导的远端上的出口位置（其因此是第二光发射器223）和第四波导的远端上的入口位置（其因此是第二光收集器225）。该图不是按比例绘制的。在下文中，“出口位置”与“光发射器”可互换地使用，并且“入口位置”与“光收集器”可互换地使用。要理解，第一波导、第二波导、第三波导和第四波导是光导，诸如光纤，诸如光波导。此外，该图指示了第一波导218上对应于第一光发射器219的出口位置与第二波导220上对应于第一光收集器221的入口位置之间的第一距离d1。该图还指示了第三波导222上对应于第二光发射器223的出口位置与第四波导224上对应于第二光收集器225的入口位置之间的第二距离d2。注意，可以构建介入装置，以便对d1进行优化，用于反射光谱。在另一具体实施例中，可以构建介入装置，以便对d2进行优化，用于荧光光谱。第一光源的远端与第一探测器光导的远端之间的第一距离d1基本大于第二光源的远端与第二探测器光导的远端之间的第二距离d2。
在具体实施例中，提供一种光学探头，诸如介入装置112，光学探头是具有能够被连接到光学控制台（诸如图1中描绘的光学控制台102）的光纤218、220、222、224的针。光学控制台包含能够经由其中一个纤维将光提供到光学探头的远端的第一光源104。散射光由另一纤维采集并被引导朝向包括第一光学探测器108的第一光谱仪110。光学控制台还可以包含第二光源106，例如是具有低于450nm波长的激光源，以便诱导组织样本中的自发荧光。使用专用算法由处理器113处理获得的数据，诸如第一经测量的数据集和/或第二经测量的数据集。例如，通过至少一个纤维将光耦合出远端，该光纤充当源，对应于第一光发射器和/或第二光发射器，并且波长的范围是例如500-1600nm或者使用宽带光源。由诸如第一光收集器和/或第二光收集器的至少一个其他纤维测量对应的波长相关反射，所述至少一个其他纤维可以与源在空间上分开，诸如第一距离d1至少为0.5mm，诸如至少1mm、诸如至少2mm、诸如至少5mm。在“探测”纤维（对应于具有远端为光收集器的纤维）处测量的反射光的量是由被探查结构（即，相关组织样本）的吸收和散射特性确定的。从该信号中可能推导出发色团的浓度。通过纤维测量自发荧光，该光纤对应于具有远端为光收集器的光纤，即，与对应于具有远端为第二光发射器的纤维的激发纤维邻近，诸如与第二源光导（即，具有远端为第二光发射器的光导）的远端的距离在小于2mm的第二距离d2之内，诸如小于1mm、诸如小于0.6mm、诸如小于0.5mm、诸如小于0.25mm。校正经测量的自发荧光，用于散射和吸收，从而获得经估计的本征荧光。
在具体实施例中，所述设备包括第一光源104（其形式是具有嵌入式遮板的卤素宽带光源）、具有四个波导的介入装置112和包括第一光学探测器108的第一光谱仪110，第一光学探测器108能够在波长范围内分解光，诸如基本处于波长光谱的可见和红外区域中，诸如从400nm到1700nm。所述设备还可以包括拒绝某些波长的光的滤波器，诸如对应于从激光源（对应于第二光源106）发射的光的波长的波长，诸如阻止波长在405nm以下的光的滤波器（使用发射具有374nm波长的光的激光的情况下），所述滤波器可以被安装在包括第一光学探测器和第二光学探测器108、109的第一光谱仪和第二光谱仪110、111的前方。介入装置112具有被连接到光源的第一波导和被连接到第一光学探测器108的第二波导。第一光发射器的远端与第一光收集器的远端之间的中心到中心距离间隔d1可以在毫米范围内，诸如至少1mm、诸如至少2mm、诸如至少1.8mm、诸如至少2.48mm，第一光发射器诸如是第一光导，诸如第一（发射）波导218上对应于第一光发射器219的出口位置，第一光收集器诸如是第一探测器光导，诸如第二（收集）波导220上对应于第一光收集器221的出口位置。所有的光导都可以是内径在微米范围内的低–OH纤维，诸如内径为200微米。包含低–OH的光纤有时也被称作VIS-NIR纤维，其通常适于光学光谱的可见（VIS）和近红外（NIR）部分。
在备选实施例中，应用包括一个或多个光学探测器的多个光谱仪，诸如具有能够在不同长度区域中进行光分解的一个或多个光学探测器的两个光谱仪，诸如基本分别处于波长光谱的可见和红外区域，诸如分别从400nm到1100nm以及从800nm到1700nm。
优选地，光学控制台允许改变荧光激发波长。这可以利用切换的或复用的（例如调过频的）多个光源或者利用可调谐光源来完成。在不同的激发波长处测量不同的荧光发射光谱会提供潜在地与区分诸如胶原蛋白和弹性蛋白（以及此外不同类型的胶原蛋白）的不同生物分子实体相关的信息。
还可以利用双光子荧光激发。这会具有如下好处：相对于单光子激发穿透深度更深。利用双光子荧光测量探查的体积会与在红外中针对反射测量探查的体积更相似。
图3-4示出了根据本发明的实施例的介入装置的远尖端的示意图，其中，介入装置是用于测量分别对应于相关组织样本的反射光谱和荧光光谱（诸如图7、9-10中示出的光谱）的第一数据集和第二数据集的针形探头。
图3示出了具有套管锥334的套管332，套管腔内具有口针端面的口针336以及口针中的孔338、340、342、344，每个孔中都可以容纳光导。此外，示出了下部孔338的顶部339a和底部339b。
图4示出了根据图3中指示的截面A的截面图，其示出了套管332和口针444以及被分别放置在孔338和340中的光导441和443的端面440和442。由于口针的斜截止角，未填充端部446、448。基本正交的光导的截止角可以用于减少内反射。
顶部两个纤维（被放置在孔342、344中）均是用于荧光和DRS测量的探测器光导（该特定的探头使用用于DRS和荧光的相同的探测器光导）。由于包括探测器的不同的光谱仪被用于可见和IR波长区域，因此有两个纤维。中间纤维443（被放置在孔340中）是用于荧光激发光的源纤维。底部光纤441（被放置在孔342中）是用于DRS光的源纤维。因此，在这个具体实施例中，由顶部两个纤维（被放置在孔342、344中）的远端点与光导441的端面440之间的距离给出第一光发射器于第一光收集器之间的第一距离，并且由顶部两个纤维（被放置在孔342、344中）的远端点与光导443的端面442之间的距离给出第二光发射器与第二光收集器之间的第二距离。
算法
在下文中描述了从反射光谱中提取信息的算法。本申请的发明人已经参与开发能够用于从反射光谱中导出诸如不同的组织发色团（例如血红蛋白、氧合血红蛋白、水、脂质、胶原蛋白和弹性蛋白）的散射系数和吸收系数的光学组织性质的算法。正常和病理组织之间的这些性质可能不同。
所述算法能够被描述如下。将通过利用发射光谱的解析推导公式进行光谱拟合，Nachabé等人在Journal of Biomedical Optics15(3),1(May/June2010)中的科学文章“Estimation of lipid and water concentrations in scattering media withdiffuse optical spectroscopy from900to1600nm”中最近描述了该算法（作者是本申请的一些发明人），在此通过引用将该文章全文并入，以下称为[Nachabé2010a]。由这些作者R.Nachabé等人在Optics Express18,1432-1442(2010)中的所著的另一科学文章“Estimation of biological chromophores using diffuse optical spectroscopy:benefit of extending the UV-VIS wavelength range to include1000to1600nm”，在此通过引用将其全文并入，以下称为[Nachabé10b]
[Nachabé2010a]的第二部分中，更具体而言在2.3部分中描述了漫反射模型。反射分布R由
给出，其中，
在该公式中，描述与组织相互作用的概率的三个宏观参数是：吸收系数μa和散射系数μs（二者都以cm-1为单位）以及散射角的平均余弦g。此外，给出与组织相互作用的总概率的总减少衰减系数μt′由
μt′=μa+μs(1-g) （2）
给出。
反射率a′是相对于相互作用总概率的散射概率
a′=μs/μt′（3）
我们假定点源在z0=1/μt′深度，并且无边界失配，于是zb=2/(3μt′)。为简化一些方程，引入降低的散射系数μs′，其被定义为：
μs′=μs(1-g) （4）
本领域技术人员将意识到，由于一个散射系数能够容易地被转换成（利用合理的推测或g的计算）另一散射系数，因此要选择哪个散射系数（降低的散射系数μs′或传统散射系数μs）的选择主要是为方便起见。所以此后应当理解，任何涉及μs′的操作也可以利用μs完成，并且反之亦然。
此外，我们假定降低散射系数可以写作
μs′(λ)=aλ-b （5）
其中λ是波长，并且a和b是固定参数。
支配可见和近红外区域内的吸收的正常组织中主要吸收成分是血液（即血红蛋白）、水和脂质。
总吸收系数是诸如图3中描绘的被探查样本中发色团（例如血液、水和脂质）的吸收系数的线性组合。血液支配可见区域内的吸收，而水和脂肪支配近红外区域内的吸收。
对于每种成分，图3中示出的值必须乘以其体积分数。在使用针对散射的幂定律时通过拟合上述公式，可能确定存在的发色团（例如血液、水、脂质、胶原蛋白和弹性蛋白）的体积分数以及散射系数。通过这种方法因此有可能将经测量的光谱转化成能够使用的生理参数，例如，以区分不同组织。
注意，表示相关组织的光学光谱的第一数据集和第二数据集的测量能够通过各种方式进行，诸如利用光路不同位置中的各种滤波系统、在一个或多个界定波段内发射的一个或多个光源或者用于不同界定波段的光谱仪（包括探测器）或适用于不同界定波段的探测器。要理解，这对于本领域技术人员通常是已知的。还可能在源处利用不同的调制频率来调制各个波段，并且在探测器处解调这些波段（公开专利申请WO2009/153719中描述了这项技术，此处通过引用将其全文并入）。在不脱离本发明范围的情况下例如使用包括一个或多个探测器的多于一个光谱仪或者使用具有不同波段的多于一个光源（诸如，发光二极管（LED）或激光源）能够设想到各种其他修改。
图5示出了人体内一些最重要的发色团（即血液、水和脂质）的吸收光谱。该图线示出了缺氧血红蛋白（Hb）524、氧合血红蛋白（HbO2）526、水528和脂质530的吸收系数作为波长的函数。注意，血液支配可见区域中的吸收，而水和脂质支配近红外区域中的吸收。该图在其第一水平轴上具有以纳米（nm）为单位的波长（λ,lambda），并且在其第二垂直轴上具有以厘米倒数（1/cm）为单位的吸收系数μa（mu_a）。
根据本发明的实施例，所述设备可以包括探头、控制台和必要的控制和评估软件。
图6示出了探头633的顶部的示意图，探头633可以是介入装置。该探头包含连接到控制台的三个光纤，由此：纤维A645被连接到包括探测器的光谱仪，纤维B643被连接到例如激光器的荧光激发光源，并且纤维C641被连接到适于被用作DRS测量的光源的宽带光源（本领域技术人员将认识到，可能改变纤维的数量和/或包括探测器的光谱仪，例如，人们能够使用用于荧光和DRS或者不同的光谱范围的不同的光谱仪）。人们能够使用超过一个源和/或探测器纤维等。从组织反射出的来自纤维C的光（即，从对应于第一光发射器的纤维C的远端发射）可以由纤维A收集（即，在对应于第一光收集器的纤维A的远端处收集），并且在光谱仪处被测量作为DRS光谱。来自纤维B的光（即，从对应于第二光发射器的纤维B的远端发射）激发出组织中的荧光，其由纤维A收集（即，在此处用作第二光收集器的纤维A的远端处收集），并在光谱仪处被测量作为荧光光谱。在这个特定实施例中，使用打开宽带光或者激发光源的相同的光谱仪。一般化到更多的光谱仪、纤维或光源是简单直接的。用于荧光测量的源—探测器第二距离d2（即，第二光发射器与第二光收集器之间的距离）显著小于用于DRS测量的对应的第一距离d1（即，第一光发射器与第一光收集器之间的距离），但是由荧光探查的体积652仍然与由DRS探查的体积显著重叠。
图7-9示出了真实组织上的典型测量。图3-4示出了使用的探头的远端的示意图。其尖端为针形并且是锋利的，从而其能够被插入组织。探头使用用于DRS和荧光测量的相同探测器光导。可见光和近红外光被分开收集并且利用不同的光谱仪对其进行分析（安道尔技术公司（Andor Technology）的DU420A-BRDD用于可见光，安道尔技术公司的DU492A-1.7用于NIR区域）。对于DRS测量，我们使用aventes AvaLight-Hal-S宽带白光源。使用波长为375nm的Nichia NDU1113E二极管激光器作为荧光光源。为抑制自发荧光，在可见光谱仪前放置滤波器，该滤波器抑制所有低于405nm的波长。使用直径为200微米、NA为0.22的光纤。用于DRS测量的第一距离d1的测量结果是1.8mm，用于荧光测量的第二距离d2是0.32mm。所述测量是切除过程结束后在离体人类乳腺组织上立即进行的。
图7示出了人类乳腺的经测量的DRS光谱（黑线）。经拟合的散射曲线在图7中被描绘为灰线754。漫反射光谱首先被用于提取基本组织性质，即，减小的散射和吸收系数μs′和μa。由于用于DRS测量的源-探测器距离足够长，足以应用扩散理论，因此能够应用标准理论[Nachabé2010a,Nachabé10b]以拟合组织发色团，并且确定激发波长λx处和发射波长λm处[参见图8]的散射和吸收系数μs′和μa。
对于每个数据点，现在我们从DRS拟合中已获得四个参数μ′sx、μax、μ′sm和μam，其中，指数x和m分别表示激发波长和发射波长。
经测量的荧光光谱F(λx,λm)经由等式
f(λx,λm)=F(λx,λm)/k(μ′sx(λx),μax(λx),μ′sm(λm),μam(λm)) (5)
与本征荧光f(λx,λm)相关。
校正因子k的值强烈依赖于用于荧光测量的精确测量几何形状。除了在非常限制性的条件下之外，没有计算校正因子k的分析算法。然而，我们发现，使用如D.E.Hyde等人在Phys.Med.Biol.46,369-383(2001)中的文章“A diffusion theory model of spatiallyresolved fluorescence from depth-dependent fluorophore concentrations”和G.M.Palmer等人在J.Biomed.Opt.13(2008)中的文章“Monte-Carlo-based model for theextraction of intrinsic fluorescence from turbid media”中描述的荧光蒙特卡罗模拟有可能计算k，此处通过引用将这两篇文章全文并入。则校正因子k与根据用于参数集μ′sx(λx)、μax(λx)、μ′sm(λm)和μam(λm)的几何形状收集的发射光的强度成比例。由于上述拟合方法没有产生有关散射角g的平均余弦的信息，所以g=0.95被用于所有的计算。这对应于强正向的散射，已知其存在于生物组织中。
因为蒙特卡罗计算耗时长，所以必须预先完成这些计算并将其存储在查找表中。能够内插获得未存储在查找表中的μ′sx、μax、μ′sm和μam值的k值（备选实施例可以仅使用μs′和μa并将μ′sx和μax设置为标准值）。这降低了精确度，但是使得编制查找表更简单，因为它显著限制值的数量。实际上，对于简化的查找表，通过测量精选的荧光体模并从查找表内插来确定查找表的值变得可行。N.Rajaram等人在J.Biomed.Opt.13(2008),中的文章“Lookuptable based inverse model for determining optical properties of turbid media”中描述了在非荧光样本中确定μs′和μa的相似方法，在此通过引用将该文章全部并入。此外，可能使查找表基于μs而不是μs′，即，使用散射系数而不是减小的散射系数。
由于事先计算了查找表，因此所述设备仅需应用方程(5)重建本征荧光光谱（图9-10）。因此，仅需要有限的计算/信号处理能力。
图8是在激发波长处（大圆圈856）和发射波长处（小圆点）的散射和吸收系数μs′和μa的图线，这些系数是通过该方法从图7中的经测量的DRS光谱的拟合中推导出的。
图9示出了对应于图7中的相关组织样本的人类乳腺的荧光光谱的测量。灰线960是由本申请公开的方法确定的本征荧光光谱。注意，经测量的荧光光谱（黑线958）示出其在波长≈480nm处明显下沉959，这是由吸收导致的，在本征荧光光谱960中对其进行校正。
图10示出了根据图6中描述的实施例以及对应描述的装置的典型结果。该图绘示了经测量的荧光光谱1058（黑实线）和与纯荧光团的“真正的”本征荧光光谱1062（点线）相比已修复的本征荧光光谱1060（虚线）。该测量是在体模上完成的，因此真正的荧光光谱是公知的。
图11示出了k(μ′sx(λx),μax(λx),μ′sm(λm),μam(λm))查找表的范例。完整查找表当然是四维的；该图仅示出了固定的μ′sx(λx)-μax(λx)组合的子集。在普通PC上计算必要的查找表花费3周时间。
图12示出了探头1233的顶部，其中图示了各个距离。该图还示出了第一光发射器1219与第一光收集器1221之间的第一距离d1，以及第二光发射器1223与第二光收集器1225之间的第二距离d2。此外，圆圈1264（其实际上是球形，但是该绘图是二维的）涵盖距离第一光发射器或第一光收集器半径为d1的点。在本范例中，第一光发射器的远端与第一光收集器的远端之间以及第二光发射器的远端和第二光收集器的远端之间的最小距离d12小于第一光发射器的远端和第一光收集器的远端之间的第一距离d1。由于第二光发射器在圆圈（球体）1264的一个内，因此能够在图中看到这种情况。
图13是根据本发明的方法的流程图，所述方法包括：
-测量1368表示相关组织样本的反射光谱的第一数据集，
-测量1370表示相关组织样本的荧光光谱的第二数据集，
-访问1372具有预定校正因子表的数据库，以及
-基于第一数据集和第二数据集以及预定校正因子表来确定1374表示相关组织样本的本征荧光光谱的第三数据集，
其中，测量1368第一数据集包括
-从第一光发射器的远端发射1376光子，以及
-在第一光收集器的远端收集1378光子，并且
其中，测量1370第二数据集包括
-从第二光发射器的远端发射1380光子，以及
-在第二光收集器的远端收集1382光子，
其中，第一光发射器的远端与第一光收集器的远端之间的第一距离基本大于第二光发射器的远端与第二光收集器的远端之间的距离。
总之，为了改善荧光测量，提供一种用于对相关组织样本进行光学分析的设备、方法和计算机程序，所述设备包括光谱仪（其包括光学探测器）、光源、被布置为向相关组织样本发射光子的第一光发射器、被布置为从相关组织样本接收光子的第一光收集器、第二光发射器、第二光收集器，其中，经由第一光发射器和第一光收集器获得反射光谱，并且经由第二光发射器和第二光收集器获得荧光光谱，并且其中，第一光发射器与第一光收集器之间的第一距离d1大于第二光发射器和第二光收集器之间的第二距离d2。通过组合由此获得的数据，可以获得本征荧光光谱。
尽管已经结合具体实施例描述了本发明，但不应将其解释为以任何方式限于提供的范例。由附带的权利要求集合设定本发明的范围。在权利要求的上下中，术语“包含”或“包括”不排除其他可能的元件或步骤。而且，提到诸如“一”或“一个”等引用不应被解释为排除多个。在权利要求中针对图中指示的元件使用参考符号也不应被解释为限制本发明的范围。此外，可以有利地组合在不同权利要求中提到的各个特征，并且在不同权利要求中提到这些特征不排除组合特征不是可能且有利的。
Claims (11)
1.一种用于对相关组织样本(116)进行光学分析的设备(100)，所述设备包括：
-光谱仪(110、111)，其包括光学探测器(108、109)，
-光源(104、106)，
-第一光发射器(219)，其被布置为向所述相关组织样本发射光子，
-第一光收集器(221)，其被布置为从所述相关组织样本接收光子，
-第二光发射器(223)，其被布置为向所述相关组织样本发射光子，
-第二光收集器(225)，其被布置为从所述相关组织样本接收光子，并且
其中，所述光谱仪、所述光源、所述第一光发射器(219)和所述第一光收集器(221)被布置为获得表示从包括如下光谱的组中选择的光谱的第一数据集：所述相关组织样本(116)的反射光谱、透射光谱和吸收光谱，并且其中，所述光谱仪、所述光源、所述第二光发射器(223)和所述第二光收集器(225)被布置为获得表示所述相关组织样本(116)的荧光光谱的第二数据集，所述设备还包括
-处理器(113)，其被布置为：
-接收所述第一数据集，并且从所述第一数据集确定波长相关的散射系数和/或吸收系数的集合，并因此确定失真参数，
-接收所述第二数据集，以及
-基于所述第二数据集和所述失真参数来确定表示所述相关组织样本的本征荧光光谱的第三数据集，
其中，所述第一光发射器(219)与所述第一光收集器(221)之间的第一距离(d1)基本大于所述第二光发射器(223)与所述第二光收集器(225)之间的第二距离(d2)，并且其中，在测量所述第一数据集期间探查的所述相关组织样本的第一体积(650)与在测量所述第二数据集期间探查的所述相关组织样本的第二体积(652)基本重叠，
其中所述设备还包括：
-数据库(114)，其包括预定校正因子表，其使得第三数据集的确定能够基于第一经测量的数据集和第二经测量的数据集，
并且，所述处理器(113)还被布置为：
-访问所述数据库(114)，并且
其中，所述确定表示所述相关组织的本征荧光光谱的所述第三数据集还基于所述预定校正因子表。
2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述第一光发射器(219)、所述第一光收集器(221)、所述第二光发射器(223)和所述第二光收集器(225)中的每个都可以是光导的远端。
3.根据权利要求1所述的设备，其中，所述第一光发射器(219)、所述第一光收集器(221)、所述第二光发射器(223)和所述第二光收集器(225)都包括在介入装置(112)内。
4.根据权利要求1所述的设备，其中，所述第一光发射器(219)与所述第一光收集器(221)之间的第一距离(d1)大于1mm。
5.根据权利要求1所述的设备，其中，所述第二光发射器(223)与所述第二光收集器(225)之间的第二距离(d2)小于1mm。
6.根据权利要求1所述的设备，其中，所述第二光发射器(223)与所述第二光收集器(225)重合。
7.根据权利要求1所述的设备，其中，所述第一光发射器(219)与所述第一光收集器(221)之间以及所述第二光发射器(223)与所述第二光收集器(225)之间的最小距离(d12)小于所述第一光发射器(219)与所述第一光收集器(221)之间的所述第一距离(d1)。
8.根据权利要求1所述的设备，其中，所述第一光收集器(221)与所述第二光收集器(225)重合。
9.根据权利要求1所述的设备，其中，所述数据库(114)还包括：
-预定第四数据集，其表示预定荧光光谱，并且其中，所述处理器还被布置为
-基于所述第三数据集和所述第四数据集来确定表示所述相关组织样本中的生物分子浓度的第一参数。
10.一种用于对相关组织样本(116)进行光学分析的方法，所述方法包括：
-测量(1368)表示从包括如下光谱的组中选择的光谱的第一数据集：所述相关组织样本的反射光谱、透射光谱和吸收光谱，
-从所述第一数据集确定波长相关的散射系数和/或吸收系数的集合，
-根据所述波长相关的散射系数和/或吸收系数的集合来确定失真参数，
-测量(1370)表示所述相关组织样本的荧光光谱的第二数据集，以及
-基于所述第二数据集和所述失真参数来确定(1374)表示所述相关组织样本的本征荧光光谱的第三数据集，
其中，所述测量(1368)所述第一数据集包括
从第一光发射器发射(1376)光子，以及
在第一光收集器处收集(1378)光子，并且
其中，所述测量(1370)所述第二数据集包括
从第二光发射器发射(1380)光子，以及
在第二光收集器处收集(1382)光子，
其中，所述第一光发射器(219)与所述第一光收集器(221)之间的第一距离(d1)基本大于所述第二光发射器(223)与所述第二光收集器(225)之间的第二距离(d2)，并且其中，在所述测量所述第一数据集期间探查的所述相关组织样本的第一体积(650)与在所述测量第二数据集期间探查的所述相关组织样本的第二体积(652)基本重叠，
其中所述方法还包括：
-访问数据库(114)，所述数据库(114)包括预定校正因子表，其使得第三数据集的确定能够基于第一经测量的数据集和第二经测量的数据集，并且
其中，所述确定表示所述相关组织的本征荧光光谱的所述第三数据集还基于所述预定校正因子表。
11.根据权利要求10所述的对相关组织样本(116)进行光学分析的方法，其中，所述第二体积(652)基本是所述第一体积(650)的子集。
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