CN103588842A - 一种倍他米松或泼尼松龙中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯的合成方法。本发明11α-羟基-1,4-二烯-16,17-环氧黄体酮（ii）作为起始原料，与对甲苯磺酸甲酯，在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦催化下，经过Mitunobu反应（光延反应）反转，得到11β-对甲苯磺酰基-16,17-环氧-1,4-二烯黄体酮（iii），即11β-羟基保护物，再在HBr存在下脱去保护基，同时16,17-环氧加成得到11β,17α-二羟基-16β-溴-1,4-烯黄体酮（iv），经过3步合成11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮（v），上碘得到11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-碘（vi），然后与乙酸钾置换得到11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯（i）。本发明的方法避免繁琐的菌种选育工作，操作简单，收率高，环境污染小，具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种倍他米松或泼尼松龙中间体的合成方法。
背景技术
11β,17α-羟基-1,4-烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯（i）属于医药中间体，可以用来制备泼尼松龙、倍他米松及其衍生物，其合成的起始原料为11α-羟基-1,4-二烯-16,17-环氧黄体酮（ii），又称作霉菌脱氢物，工业化生产比较多，原料来源广。目前生产11β-羟基的方法有3种：（1）生物发酵法，利用能直接氧化生成11β-羟基的菌种一步法生产。目前该法较为先进，收率高，缺点在于菌种选育麻烦，不易得到。（2）用11-羰基还原为11β-羟基，该法出现比较早，但需要先保护3,20-二羰基，还原为11β-羟基后，再脱去保护基，收率不高。（3）用9（11）-烯的溴羟加成，再还原脱去9α-溴得到11β-羟基，该法收率也较高，但是反应中需要用到铬的化合物或其他金属，对环境污染严重。
发明内容
本发明的目的在于提供一种11β,17α-羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯的合成方法。
本发明采用11α-羟基-1,4-二烯-16,17-环氧黄体酮（ii）作为起始原料，与对甲苯磺酸甲酯，在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦催化下，经过Mitunobu反应（光延反应）反转，得到11β-对甲苯磺酰基-16,17-环氧-1,4-二烯黄体酮（iii），即11β-羟基保护物，再在HBr存在下脱去保护基，同时16,17-环氧加成得到11β,17α-羟基-16β-溴-1,4-二烯黄体酮（iv），经过3步合成11β,17α-羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮（v），上碘得到11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-碘（vi），然后与乙酸钾置换得到11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯（i）。反应方程式如图1所示。本发明提供了一种利用化学转位的方法合成11β-羟基，以克服现有技术中所存在的缺陷。
本发明的11β,17α-羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯的合成方法包括如下步骤：
（a）、11α-羟基-1,4-二烯-16,17-环氧黄体酮与对甲苯磺酸甲酯在有机溶剂和催化剂存在的条件下，经过Mitunobu反应反转，得到11β-对甲苯磺酰基-16,17-环氧-1,4-烯黄体酮；
（b）、所述11β-对甲苯磺酰基-16,17-环氧-1,4-二烯黄体酮在溴化氢和乙酸存在的条件下反应生成11β,17α-二羟基-16β-溴-1,4-二烯黄体酮；
（c）、所述11β,17α-二羟基-16β-溴-1,4-二烯黄体酮在催化剂和还原剂存在的条件下反应生成11β,17α-二羟基-1,4-烯孕甾-3,20-二酮；
（d）、所述11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮在有机溶剂中与碘反应得到11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-碘；
（e）、所述11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-碘在有机溶剂中与醋酸钾反应得到11β,17α-羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯。
根据本发明，所述步骤（a）中所述有机溶剂选自：四氢呋喃或甲苯。
根据本发明，所述步骤（a）中所述催化剂选自：偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦或偶氮二甲酸二丙酯和三苯基膦。
根据本发明，所述步骤（b）中所述氢溴酸为48%（w/w）的氢溴酸水溶液。
根据本发明，所述步骤（b）的反应温度为20-25℃。
根据本发明，所述步骤（c）中所述催化剂为镍。
根据本发明，所述步骤（c）中所述还原剂为氢气。
根据本发明，所述步骤（d）中所述有机溶剂为甲醇。
根据本发明，所述步骤（d）中所述反应的反应温度为15-20℃。
根据本发明，所述步骤（e）中所述有机溶剂为丙酮。
根据本发明，所述步骤（e）中所述反应的反应温度为55-60℃。
本发明具有如下有益效果：
1、可避免重复，繁琐的菌种选育工作；
2、不需要先保护3,20-二羰基，操作简单，收率达75%；
3、不需要含铬或其他重金属的化合物，环境污染小。
本发明所公开的技术方案无论是从技术上还是从环境保护上，都具有良好的工业应用前景。
附图说明
图1为本发明的反应方程式。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1：
（a）、在500ml三口瓶中依次加入10g（0.029mol）11α-羟基-1,4-二烯-16,17-环氧黄体酮（ii）、约140ml四氢呋喃、10.1g（0.059mol）偶氮二甲酸二乙酯和29.9g（0.116mol）三苯基膦，搅拌30分钟，冷却到-10～-5℃，在-10℃开始滴加11.3g（0.061mol）对甲苯磺酸甲酯，约1小时滴完，然后升温到20℃，保温反应2小时，TLC跟踪反应结束。从反应液中回收四氢呋喃后得到固体，加入20ml甲醇，搅拌30分钟，冷却到0-5℃，过滤，得到11β-对甲苯磺酰基-16,17-环氧-1,4-二烯黄体酮（iii）。
（b）、所述11β-对甲苯磺酰基-16,17-环氧-1,4-二烯黄体酮（iii）不需干燥，直接投入另一干净500ml三口瓶中，加入20ml冰乙酸和48%HBr 10ml，20℃搅拌3小时，TLC跟踪至反应完全，加入冰水400ml，搅拌析出固体过滤，80℃干燥，得到8g 11β,17α-羟基-16β-溴-1,4-二烯黄体酮（iv）。
（c）、将所述11β,17α-羟基-16β-溴-1,4-二烯黄体酮（iv）投入另一干净500ml三口瓶中，加入乙醇300ml、镍催化剂5g、醋酸铵1g，搅拌下通入氢气3小时，TLC跟踪反应结束，减压浓缩乙醇得到固体，80℃干燥得到白色固体11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮（v），收率75%。
（d）、将所述11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮（v）投入另一干净500ml三口瓶中，加入甲醇50ml，降温到15℃，加入3g氧化钙，1-2小时滴加碘液（碘液配制办法：9g碘投入200ml单口瓶中，加入2g无水氯化钙、30ml甲醇，搅拌2小时溶解）完毕，加入冰水400ml，搅拌析出固体，过滤获得11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-酮-21-碘（vi）。
（e）、所述11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-碘（vi）不需干燥，直接投入另一干净500ml三口瓶中，加入200ml丙酮，20ml冰乙酸，10g醋酸钾，加热到55℃反应3小时，减压浓缩丙酮，加入冰水400ml搅拌析出物，过滤得到固体，80℃干燥得到白色固体11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯（i），收率75%，与泼尼松龙乙酸酯标准品对照一致（HPLC、熔点），可以确定是同一产物。
实施例2：
（a）、在500ml三口瓶中依次加入10g（0.029mol）11α-羟基-1,4-二烯-16,17-环氧黄体酮（ii）、约140ml四氢呋喃、10.1g（0.059mol）偶氮二甲酸二丙酯和29.9g（0.116mol）三苯基膦，搅拌30分钟，冷却到-10～-5℃，在-10℃开始滴加11.3g（0.061mol）对甲苯磺酸甲酯，约1小时滴完，然后升温到22℃，保温反应2.5小时，TLC跟踪反应结束。从反应液中回收四氢呋喃后得到固体，加入20ml甲醇，搅拌30分钟，冷却到0-5℃，过滤，得到11β-对甲苯磺酰基-16,17-环氧-1,4-二烯黄体酮（iii）。
（b）、所述11β-对甲苯磺酰基-16,17-环氧-1,4-二烯黄体酮（iii）不需干燥，直接投入另一干净500ml三口瓶中，加入20ml冰乙酸和48%HBr 10ml，22℃搅拌3小时，TLC跟踪至反应完全，加入冰水400ml，搅拌析出固体过滤，80℃干燥，得到8g 11β,17α-羟基-16β-溴-1,4-二烯黄体酮（iv）。
（c）、将所述11β,17α-羟基-16β-溴-1,4-二烯黄体酮（iv）投入另一干净500ml三口瓶中，加入乙醇300ml、镍催化剂5g、醋酸铵1g，搅拌下通入氢气3小时，TLC跟踪反应结束，减压浓缩乙醇得到固体，80℃干燥得到白色固体11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮（v），收率74.2%。
（d）、将所述11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮（v）投入另一干净500ml三口瓶中，加入甲醇50ml，降温到17℃，加入3g氧化钙，1-2小时滴加碘液（碘液配制办法：9g碘投入200ml单口瓶中，加入2g无水氯化钙、30ml甲醇，搅拌2小时溶解）完毕，加入冰水400ml，搅拌析出固体，过滤获得11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-酮-21-碘（vi）。
（e）、所述11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-碘（vi）不需干燥，直接投入另一干净500ml三口瓶中，加入200ml丙酮，20ml冰乙酸，10g醋酸钾，加热到58℃反应3小时，减压浓缩丙酮，加入冰水400ml搅拌析出物，过滤得到固体，80℃干燥得到白色固体11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯（i），收率74.5%，与泼尼松龙乙酸酯标准品对照一致（HPLC、熔点），可以确定是同一产物。
实施例3：
（a）、在500ml三口瓶中依次加入10g（0.029mol）11α-羟基-1,4-二烯-16,17-环氧黄体酮（ii）、约140ml甲苯、10.1g（0.059mol）偶氮二甲酸二乙酯和29.9g（0.116mol）三苯基膦，搅拌30分钟，冷却到-10～-5℃，在-10℃开始滴加11.3g（0.061mol）对甲苯磺酸甲酯，约1小时滴完，然后升温到25℃，保温反应3小时，TLC跟踪反应结束。从反应液中回收甲苯后得到固体，加入20ml甲醇，搅拌30分钟，冷却到0-5℃，过滤，得到11β-对甲苯磺酰基-16,17-环氧-1,4-二烯黄体酮（iii）。
（b）、所述11β-对甲苯磺酰基-16,17-环氧-1,4-二烯黄体酮（iii）不需干燥，直接投入另一干净500ml三口瓶中，加入20ml冰乙酸和48%HBr 10ml，25℃搅拌3小时，TLC跟踪至反应完全，加入冰水400ml，搅拌析出固体过滤，80℃干燥，得到11β,17α-二羟基-16β-溴-1,4-烯黄体酮（iv）。
（c）、将所述11β,17α-羟基-16β-溴-1,4-二烯黄体酮（iv）投入另一干净500ml三口瓶中，加入乙醇300ml、镍催化剂5g、醋酸铵1g，搅拌下通入氢气3小时，TLC跟踪反应结束，减压浓缩乙醇得到固体，80℃干燥得到白色固体11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮（v），收率75.3%。
（d）、将所述11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮（v）投入另一干净500ml三口瓶中，加入甲醇50ml，降温到20℃，加入3g氧化钙，1-2小时滴加碘液（碘液配制办法：9g碘投入200ml单口瓶中，加入2g无水氯化钙、30ml甲醇，搅拌2小时溶解）完毕，加入冰水400ml，搅拌析出固体，过滤获得11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-酮-21-碘（vi）。
（e）、所述11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-碘（vi）不需干燥，直接投入另一干净500ml三口瓶中，加入200ml丙酮，20ml冰乙酸，10g醋酸钾，加热到60℃反应3小时，减压浓缩丙酮，加入冰水400ml搅拌析出物，过滤得到固体，80℃干燥得到白色固体11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯（i），收率75.2%，与泼尼松龙乙酸酯标准品对照一致（HPLC、熔点），可以确定是同一产物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种11β,17α-二羟基-1,4-烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
（a）、11α-羟基-1,4-二烯-16,17-环氧黄体酮与对甲苯磺酸甲酯在有机溶剂和催化剂存在的条件下，经过Mitunobu反应反转，得到11β-对甲苯磺酰基-16,17-环氧-1,4-二烯黄体酮；
（b）、所述11β-对甲苯磺酰基-16,17-环氧-1,4-二烯黄体酮在溴化氢和乙酸存在的条件下反应生成11β,17α-羟基-16β-溴-1,4-烯黄体酮；
（c）、所述11β,17α-羟基-16β-溴-1,4-烯黄体酮在催化剂和还原剂存在的条件下反应生成11β,17α-二羟基-1,4-烯孕甾-3,20-二酮；
（d）、所述11β,17α-羟基-1,4-烯孕甾-3,20-二酮在有机溶剂中与碘反应得到11β,17α-羟基-1,4-烯孕甾-3,20-酮-21-碘；
（e）、所述11β,17α-羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-碘在有机溶剂中与醋酸钾反应得到11β,17α-二羟基-1,4-二烯孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述有机溶剂选自：四氢呋喃或甲苯。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述催化剂选自：偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦或偶氮二甲酸二丙酯和三苯基膦。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（b）中所述氢溴酸为48%（w/w）的氢溴酸水溶液。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（b）的反应温度为20-25℃。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（c）中所述催化剂为镍。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（c）中所述还原剂为氢气。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（d）中所述有机溶剂为甲醇。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（d）中所述反应的反应温度为15-20℃。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（e）中所述有机溶剂为丙酮。
11.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（e）中所述反应的反应温度为55-60℃。
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