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CN103476943A - 用于增强治疗癌症的局部和全身性免疫调节疗法的组合 - Google Patents

用于增强治疗癌症的局部和全身性免疫调节疗法的组合 Download PDF

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CN103476943A CN2012800182901A CN201280018290A CN103476943A CN 103476943 A CN103476943 A CN 103476943A CN 2012800182901 A CN2012800182901 A CN 2012800182901A CN 201280018290 A CN201280018290 A CN 201280018290A CN 103476943 A CN103476943 A CN 103476943A
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C·J·伊格尔
H·C·迪斯
E·A·瓦克特
J·辛格
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SmithKline Beecham Ltd
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Abstract

本发明提供一种用于治疗癌症的方法，包括施用与治疗有效量的全身性免疫调节抗癌药组合的治疗有效量的病灶内化学消融性药物组合物或所述组合物的变体。本发明提供又一种用于治疗癌症的方法，包括施用与治疗有效量的全身性靶向性抗癌药组合的治疗有效量的病灶内化学消融性药物组合物或所述组合物的变体。本发明还涉及用于治疗癌症的药物组合物。所述病灶内化学消融性药物组合物可以包含IL化学消融药，所述IL化学消融药主要包含卤代呫吨。

Description

用于增强治疗癌症的局部和全身性免疫调节疗法的组合
发明领域
本发明涉及肿瘤学及其改进的治疗方案领域。
发明背景
用于治疗癌症的药理学方案传统上依赖于使用各种单一药物全身性疗法(单药疗法)。一个原型例子是化疗，其广泛地利用靶向正在快速分裂的细胞的细胞毒药物，包括烷基化剂如达卡巴嗪(DTIC)或替莫唑胺(TMZ)，或有丝分裂抑制剂如紫杉醇，来抑制或杀死癌症常见的快速生长的细胞。肿瘤可能并不完全响应于这类单药疗法，这归因于有必要降低的其高度的附属全身毒性、甚至次治疗性剂量或形成规避单药治疗药活性的肿瘤抗性。已经形成更先进的化疗策略，它们基于在联合疗法中使用沿多条生物化学途径同时攻击肿瘤的多种药物。已经通过经验测试形成这些方案中的多者，如针对霍奇金淋巴瘤的多柔比星、博来霉素、长春碱和DTIC组合。因为它们各自药理学组分的内在局限性，这类方案仍是相对非特异的，伴随高发病率，就功效和安全性而言允许巨大的改进余地。
基于其选择性过量表达某些细胞表面受体或依赖特定信号传导途径或代谢途径，尤其某些癌症中存在的异常途径对癌症打靶提供了另一个攻击点。例如，已经发现一些癌在某些蛋白激酶(如由丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶B-Raf基因(BRAF)编码、参与细胞信号传导和过度增殖性生长因而发挥癌基因作用的那些)中携带突变。已经证明通过使用抑制剂而靶向这些途径在通过破坏溶瘤性信号传导控制癌症方面具有吸引力，至少起初如此。一种基于靶向某些受体，如表皮生长因子受体(EGFR)或血管内皮生长因子(VEGF)过量表达的相似方案为阻抑这些受体的溶瘤性活性提供基础，例如通过使用针对被靶向受体的抗体(或通过使用抑制受这些受体刺激的信号传导的药剂)。不过，如同常规化疗的情况，这些受体和途径可能在肿瘤周围发挥重要生理作用，当它们靶向时导致毒性，同时被靶向的细胞也可能通过以下方式形成抗性：利用替代性生物化学过程或借助选择肿瘤细胞的抗性克隆亚群而增殖。因此，由这些类型靶向疗法带来的难题基本上类似于常规化疗带来的那些难题。
在数目日益增加的肿瘤学适应症中，现在确定癌肿瘤利用各种方法逃避被检测为异常组织并且削弱免疫系统能力，因而避免由患者的免疫系统可能识别和破坏。因此，已经开发众多方案增强患者免疫系统检测并摧毁癌症的能力。例如，将CTLA-4(细胞毒T淋巴细胞相关抗原4)抗体伊匹木单抗和曲美木单抗设计成通过阻断CTLA-4活性并因此增进针对癌症的T-细胞反应，对抗免疫系统的下调。替代性方案可以利用刺激(即，上调)免疫系统的某些组分的药物，包括施用非特异性细胞因子(如白介素1、2或6、“IL-1”、“IL-2”或“IL-6”；干扰素-α或γ，“IFN-α”和“IFN-γ”；和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，“GM-CSF”)，或利用试图诱发针对某些肿瘤抗原的肿瘤特异性免疫反应，如树突细胞疫苗和针对特定肿瘤抗原的抗体和甚至过继T-细胞疗法的药物。额外的方案已经在用某些免疫刺激剂(如病灶内疫苗)反复接种肿瘤后试图激发全身反应，所述病灶内疫苗含有编码GM-CSF的溶瘤性疱疹病毒或被设计成表达同种异型主要组织相容性复合物(MHC)I类抗原的编码人白细胞抗原-B7和β-2微球蛋白药的质粒。出于各种原因，包括但不限于这些免疫调节剂的潜在全身性毒性、被靶向部分的差异性表达或克隆性亚群的反应性、在疗法诱导期间肿瘤负荷增加和针对选择的攻击模式形成抗性，现有方法可能不产生如所要求那样稳健的免疫反应，就功效和安全性而言，这再次允许巨大的改进余地。
已经提出全身性免疫调节剂与全身性化疗药或激酶抑制剂的组合，例如由Jure-Kunkel和Lee(WO2010/014784)提出，然而确定这种方案是否将在临床上有意义的数据有限。原则上，这种方案将靶向疗法的特征(使用化疗药或代谢抑制剂)与联合疗法中的免疫调节结合，并且如同采用标准化疗联合疗法的情况那样，它提供了通过几条不同路径同时攻击癌症的手段，因而增加效力，同时降低抗性的可能性。由于化疗的免疫学后果可以至少部分地对抗免疫调节剂的活性，并且它们相应的全身性副作用可以是加性或协同性的，多种治疗方法的这种组合有显著的潜在缺点。尽管不是Jure-Kunkel和Lee的主题，但是与免疫调节剂组合时，靶向疗法也可能具有这些不利的效果。可能最重要的是，就免疫益处而言，这些潜在组合似乎并不提供加性或协同性杀肿瘤效力，因为可以预期化疗或代谢或异常基因打靶均不明显激活抗肿瘤免疫反应，同时所提出的CTLA-4靶向作用类似地不太可能增加肿瘤细胞对联合化疗或肿瘤特异性方案的灵敏度。在诱导免疫调节疗法期间肿瘤负荷增加的可能性使局面进一步复杂化，这增加以下可能性：疾病可能在方案的早期阶段期间进展至不可接受地晚期状态。
使治疗性难题进一步复杂化，在长时间范围内逐渐收缩并且应答于这些全身性常规疗法中任一者而缓慢释放免疫反应性肿瘤物质的肿瘤可能不触发强力保护性反应并且可能反而促进降低的抗肿瘤免疫力。这种现象与以下现象相似：针对变态反应实施低剂量疗法，因而宿主在延长的时间范围内反复暴露于低剂量抗原性物质，激发耐受性通过迫使免疫系统识别这些持续性“背景”抗原为“自身”(即，宿主的正常部分)。以相似的方式，肿瘤抗原应答于多种全身性疗法而向免疫系统的缓慢、低剂量释放可能欺骗免疫系统针对肿瘤抗原耐受，因而减少或消除可能的抗肿瘤应答，可能延长肿瘤存活并允许持续的转移性扩散。
一类替代性疗法基于物理性限制递送治疗方式至患病组织。这些局部疗法试图使疗法在肿瘤组织内部的效力最大化，同时减少全身暴露量。方案包括使用病灶内方法物理或化学地破坏肿瘤，如透皮乙醇注射疗法(PEIT)和射频(RF)消融，和用美法仑(烷基化剂)或相似药物局部区域递送强力细胞毒药物，如隔离肢体灌流(ILP)、隔离肢体输注(ILI)或透皮肝部灌注(PHP)。尽管这些方案经常在最大化针对所治疗肿瘤的药理学活性方面相当有效，但是它们总体上已经显示出与全身性疗法相同的许多局限性，这归因于基础性治疗方法的内在缺点，包括针对所靶向癌的有限特异性伴随显著的局部区域毒性，和对全身性疾病影响最小，尤其就针对所治疗的肿瘤不具有免疫刺激机制的那些方案而言是这样。
使用经病灶内(IL)途径(即，IL化学消融)递送的癌特异性细胞毒药物是一种新型混合方案，该方案已经由描述一位或多位本发明人(例如在US7,648,695、USSN11/951,800和USSN12/315,781中描述，所述专利通过引用的方式完整并入)。这种方案使针对所注射肿瘤的局部功效最大化，同时使患者对所注射药物的全身暴露和所致的全身性副作用可能性最小化。一位或多位本发明人已经显示，IL使用某个特定类型的药物(例如某些卤代呫吨的某些制剂，由盐水中10%(w/v)溶液玫瑰红二钠例举，其称作“PV-10”并就治疗转移性黑色素瘤、乳腺癌和肝细胞癌而正在接受临床测试)不仅可以激发所注射病灶的高度特异性消融，还激发可以在所注射肿瘤内增进局部功效并且导致未注射的肿瘤自发消退的抗肿瘤免疫反应(“旁观者效应”)。非临床证据显示，高水平的粒细胞(如嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞和肥大细胞)可以在包围肿瘤的组织中出现，这表明宿主正试图对肿瘤组织发起非特异性免疫反应。用PV-10治疗肿瘤可以导致将这种反应调节成更有特异性和有效的一种反应(例如，通过将单核肿瘤浸润淋巴细胞、TIL或巨噬细胞召集至肿瘤中及其周边)。可能是因采用PV-10进行IL化学消融所致的急骤肿瘤破裂释放经隐匿的完整肿瘤抗原至局部抗原呈递细胞(APC)，从而促进免疫反应的调节和适宜抗原靶呈递给T细胞和B细胞。肿瘤周边的粒细胞的继发破坏可以使趋化因子释放和局部炎症突然发生，并且可以在促进特异性抗肿瘤反应方面发挥辅助作用。原位破坏注射的肿瘤确保将肿瘤抗原在它们的天然环境下呈递，因而使免疫系统针对处理的肿瘤和针对携带相同免疫标签的肿瘤的可能反应最大化。由于免疫反应与针对宿主侵入的强度和持续时间成正比，故借助IL化学消融所实现的急性暴露相对于全身性疗法产生的较弱程度的侵入是免疫上有利的，所述全身性疗法在长时间范围内展开，并且这种急性暴露针对治疗的肿瘤潜在地接种患者。
急性消融注射的肿瘤也迅速降低肿瘤负荷，这可以在单次治疗时期或相隔数日或数周时间的一系列治疗中通过注射全部或大部分患者的肿瘤来启动。这可以降低由患者的肿瘤块引起的免疫抑制水平，导致患者的免疫系统针对剩余肿瘤组织发动成功攻击的能力改进。IL化学消融用于对抗大或多发癌病灶(当存在时)的内在适应性还可以通过促进针对不同肿瘤中(或甚至在单个肿瘤内部)不同的克隆性亚群原位接种而增强转归，其中所述克隆性亚群可能在肿瘤生长和转移期间出现。
尽管IL化学消融克服了现有治疗方法的许多缺点(例如实现肿瘤负荷快速缩减，最大化在适宜环境下急性暴露于完整肿瘤抗原，并且产生最小全身性副作用可能性)，但是一位或多位本发明人已经发现它可能对全部癌症病例不是理想的，尤其具有快速增殖性肿瘤的某些晚期病例、具有广泛弥散型疾病的那些和以难以用IL药充分浸润的形式存在的那些。因此，因此肿瘤学和改进的治疗方案领域中需要额外的进展。
发明简述
本发明涉及一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括施用与治疗有效量的全身性免疫调节抗癌药组合的治疗有效量的病灶内化学消融性药物组合物或所述组合物的变体。
本发明也涉及一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含：治疗有效量的病灶内化学消融性药物组合物；和治疗有效量的全身性免疫调节抗癌药。
在以上方法和药物组合物的一个实施方案中，全身性免疫调节抗癌药包含抗CTLA-4抗体，其包括伊匹木单抗和曲美木单抗。
在以上方法和药物组合物的一个实施方案中，全身性免疫调节抗癌药选自非特异性细胞因子，如白介素-1、白介素-2或白介素-6(IL-1、IL-2或IL-6)和阿地白介素；干扰素-α或干扰素-γ(IFN-α和IFN-γ)、干扰素α-2b和PEG化干扰素(包括PEG化干扰素α-2a和PEG化干扰素α-2b)；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF、莫拉司亭或沙格司亭)；树突细胞疫苗和其他同种异型或自体治疗性癌疫苗，包括病灶内疫苗，其含有编码GM-CSF的溶瘤性疱疹病毒
Figure BDA0000395072180000061
或被设计成表达同种异型I类MHC抗原的编码人白细胞抗原-B7和β-2微球蛋白药的质粒
Figure BDA0000395072180000062
和针对特定肿瘤抗原的抗体。
本发明还涉及一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括施用与治疗有效量的全身性靶向抗癌药组合的治疗有效量的病灶内化学消融性药物组合物或所述组合物的变体。
本发明也涉及一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含：治疗有效量的病灶内化学消融性药物组合物；和治疗有效量的全身性靶向抗癌药。
在以上方法和药物组合物的一个实施方案中，全身性靶向性抗癌药选自靶向蛋白激酶和激活这些蛋白激酶的受体的药物，包括阿法替尼(BIBW2992)、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、达沙替尼、E7080、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕尼单抗、帕唑帕尼、哌加他尼、雷珠单抗、索拉替尼、舒尼替尼、曲妥珠单抗和凡德他尼；丝氨酸/苏氨酸选择性蛋白激酶抑制剂，包括靶向B-Raf/MEK/ERK途径的那些，如威罗菲尼(也称作PLX4032、RG7204或RO5185426)、GSK2118436和GSK1120212；芳香酶抑制剂，包括氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、福美坦、来曲唑、睾内酯和伏氯唑；雌激素受体拮抗药，包括拉索昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；COX-2抑制剂，包括塞来昔布、伐地考昔和罗非昔布；血管生成阻断剂，包括IFN-α、IL-12、苏拉明和血小板反应蛋白(包括血小板反应蛋白1、ABT-510和ABT-898)；和免疫细胞疗法，包括过继T-细胞转移和自体免疫细胞疗法。
在全部以上方法和药物组合物的又一个实施方案中，所述病灶内化学消融性药物组合物包括IL化学消融药，其在适宜的药物组合物中主要包含卤代呫吨，包括卤代呫吨或其混合物或所述卤代呫吨的生理学上可接受的盐的0.1%(w/v)或更高浓度水溶液。
在全部以上方法和药物组合物的又一个实施方案中，卤代呫吨是玫瑰红(4,5,6,7-四氯-2',4',5',7'-四碘荧光素)。
在全部以上方法和药物组合物的又一个实施方案中，卤代呫吨是玫瑰红二钠。
在全部以上方法和药物组合物的又一个实施方案中，卤代呫吨选自赤藓红B、根皮红B、4,5,6,7-四溴-2',4',5',7'-四碘荧光素、2',4,5,6,7-五氯-4',5',7'-三碘荧光素、4,4',5,6,7-五氯-2',5',7'-三碘荧光素、2',4,5,6,7,7'-六氯-4',5'-二碘荧光素、4,4',5,5',6,7-六氯-2',7'-二碘荧光素、2',4,5,5',6,7-六氯-4',7'-二碘荧光素、4,5,6,7-四氯-2',4',5'-三碘荧光素、4,5,6,7-四氯-2',4',7'-三碘荧光素、4,5,6,7-四溴-2',4',5'-三碘荧光素和4,5,6,7-四溴-2',4',7'-三碘荧光素。
在全部以上方法和药物组合物的又一个实施方案中，卤代呫吨具有约0.1%(w/v)至多到约20%(w/v)的浓度，并且所述药物组合物包含电解质，所述电解质包含至少一种选自钠、钾、钙和镁的阳离子和至少一种选自氯离子、磷酸根和硝酸根的阴离子，其中所述电解质处于约0.1%(w/v)和约2%(w/v)之间的浓度。
在全部以上方法和药物组合物的又一个实施方案中，所述电解质在IL化学消融性药物组合物中的浓度在0.5%至1.5%(w/v)之间。
在全部以上方法和药物组合物的又一个实施方案中，化学消融性药物组合物具有该组合物的大于约100mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
在全部以上方法和药物组合物的又一个实施方案中，电解质是氯化钠。
在全部以上方法和药物组合物的又一个实施方案中，药物组合物包含亲水性载体。
在全部以上方法和药物组合物的又一个实施方案中，药物组合物具有范围在约4至约10之间的pH。
在全部以上方法和药物组合物的又一个实施方案中，药物组合物具有范围在约5至约7之间的pH。
在全部以上方法和药物组合物的又一个实施方案中，所述方法和药物组合物用于治疗选自黑色素瘤、乳腺癌、原发性和转移性肝癌、前列腺癌和小细胞和非小细胞肺癌的癌症。
目前优选实施方案的具体实施方式
本发明的一个方面是当某些局部治疗方法组合并且尤其某些局部免疫调节疗法例如IL化学消融与PV-10或另一种卤代呫吨剂、与某些全身性治疗方法组合时产生的出乎意料协同的结果。这种组合可以促进两种治疗方式的治疗活性，同时发病率相对于分别使用组分疗法通常达到的发病率没有显著增加或甚至总体下降。
一位或多位本发明人已经显示，IL化学消融可以导致患者的肿瘤负荷快速缩减，从而降低肿瘤免疫抑制的潜力、疾病的程度和严重性和患者的免疫功能和其他生理功能的迟滞。所产生的患者免疫系统在适宜生物环境下对完整肿瘤抗原的急性暴露明显不同于使用全身性化疗法、靶向全身疗法或其他局部治疗方法所实现的急性暴露，前述方法每一者通常最多导致免疫系统经常在不适宜的环境下低水平慢性暴露于肿瘤抗原。化学消融完整肿瘤或基本上整个肿瘤，并且尤其化学消融多个肿瘤，增强患者免疫系统对可能存在的肿瘤细胞的任何不同克隆性亚群的暴露，从而使针对原位抗肿瘤接种的总体反应最大化。因此，所实现的免疫调节作用可以在宽度和强度方面优于使用现有治疗方案所实现的那些。
然而，对于其中疾病正在快速增殖或广泛弥散或以难以用IL化学消融药充分浸润的形式存在的病例，采用互补性治疗方法提供了加性或协同益处，尤其当它们提供下述免疫刺激(即，免疫调节)时，所述免疫刺激弥补通过IL化学消融所提供的免疫刺激。就允许一种或两种疗法以降低的剂量(相对于作为单药疗法独立使用时所需要的剂量)使用的加性或协同免疫相互作用而言，这类互补性免疫调节疗法的使用可以具有进一步的优点，同时保留高功效，因而减少不想要的副作用。
具体而言，与一种或多种全身性免疫调节疗法(尤其激发免疫系统上调或对抗肿瘤诱导的免疫系统下调的那些)结合下使用强力局部免疫调节疗法，如IL化学消融连同例如PV-10或另一种卤代呫吨剂是高度地有吸引力的，因为这种组合产生独特有益健康的组合：当IL化学消融时，激动的患者免疫系统暴露于产生的强烈抗原性“入侵者”。这类组合的作用可以通过化学消融时或化学消融后激发免疫系统来提高。由于IL化学消融完全适合重复治疗，所以一个优选的实施方案是持续激发患者的免疫系统(例如通过持续施用全身性免疫调节疗法)，同时施用IL化学消融一次或多次。作为替代实施例，需要减少局部炎症或其他非特异性免疫作用时，可以在IL化学消融后启动全身性免疫调节疗法，例如在延迟几周或更长时间后。
将局部免疫调节疗法与全身性免疫调节疗法方案组合的潜在益处可以使否则不受欢迎的全身性免疫调节疗法可用：归因于联合疗法的全身性组分的所得效力增进，降低的全身性给药方案可以是可行的，伴以来自全身性疗法的副作用的对应减少。另外，由于局部免疫调节疗法(即，IL化学消融)的副作用谱不重叠于绝大部分全身性免疫调节疗法的副作用谱，因此与可能产生不想要的加性或协同副作用的先前组合比较，组合的局部和全身性免疫调节疗法内在地更安全并且更有吸引力。
在这种环境下，大规模暴露于肿瘤抗原偶联因IL化学消融导致的肿瘤负荷减低的组合是特别有吸引力，因为它使得潜在免疫激活作用最大化，同时减弱潜在的免疫下调和来自肿瘤块的生理需要。与进一步增强免疫上调或减少下调的全身性疗法组合时，对抗肿瘤免疫力的影响，在消融的病灶处和在未注射的部位(包括靠近或远离注射部位的那些)处，将是加性或协同的。
当局部免疫调节疗法与全身性免疫调节疗法组合时所获得的许多优点可以通过局部免疫调节疗法与全身性靶向疗法的相似组合(如IL化学消融与靶向激酶抑制剂组合)来实现。由于IL化学消融对肿瘤组织具有单一破坏作用，这种治疗方式与经不重叠途径靶向肿瘤生存力的方案(如靶向异常生长信号传导或参与肿瘤过度增生的受体过量表达的那些)组合可以在治疗的肿瘤中导致增强的功效。例如，通过IL化学消融后使用全身性靶向疗法增加对肿瘤的胁迫或减少肿瘤生存力，可以在IL治疗时增强IL治疗的细胞毒性；也可以增加任何剩余肿瘤组织针对因IL治疗产生的免疫活化的反应，因为全身性疗法将对抗残余肿瘤组织的增生，而不干扰来自化学消融的免疫反应的形成。通过减少免疫抑制和来自肿瘤组织的生理需要，因IL化学消融产生的肿瘤负荷快速减低进一步增进这些优点。由于在这种环境下不要求全身性靶向疗法实现完全控制或根除大部分肿瘤块，而是起到增进局部免疫调节疗法的活性作用，因此可以按降低的剂量施用这种全身性疗法，因而最小化潜在的副作用并且与先前全身性组合相比，使得组合的疗法更安全和更有吸引力。增加因局部免疫调节疗法组分产生的免疫反应提供了对抗已破坏许多靶向性全身疗法(如BRAF抑制剂)的抗性问题的手段，尤其当需要连续全身性疗法维持长期控制病情时，因为长期控制将因免疫反应而非依赖于靶向性全身疗法产生。
在一些情况下，可能需要在局部免疫调节疗法之前启动全身性靶向疗法，例如当疾病负荷十分高或广泛扩散时，或当疾病正快速增生，可能造成有效施用局部免疫调节疗法困难或较不有效时。以这种方式，全身性靶向疗法可以用来在施用局部免疫调节疗法之前控制或减少肿瘤负荷以便增强疾病对所述局部免疫调节疗法的反应性。这种方案等同于在启动局部免疫调节疗法之前使疾病状态“降期”。例如，某些BRAF抑制药物已经证明在晚期转移性黑色素瘤中暂时减低疾病负荷方面有效，但是抗性经常在数月时间内形成，从而使长期转归无效。用局部免疫调节疗法，如IL化疗治疗残余疾病，同时它仍处于靶向疗法的控制下，提供了这样的手段：消除残余肿瘤负荷，同时刺激针对复发的长期免疫力，因而改善最终转归。
通过治疗性癌疫苗与局部免疫调节疗法组合，也可以类似地舒缓或解决影响开发和利用这类疫苗的问题。特别地，在晚期癌症中的一些这类疫苗(如用于III期或IV黑色素瘤的Canvaxin)的临床试验内观察不到生存期益处似乎部分归咎于接种时克服患者中存在的现有肿瘤负荷的免疫失败和在从接种中形成免疫反应必需的诱导间隔时间期间它们的病情水平持续增加。如同采用全身性靶向疗法的情况，因IL化学消融产生的肿瘤负荷快速减小可以缓和患者的疾病负荷对免疫系统的抑制，同时为启动来自接种的免疫反应提供关键时间，因而通过局部免疫调节疗法和全身性接种的联合作用，使潜在的局部和全身性抗肿瘤作用最大化。
本发明内部的组合疗法和治疗方法的例子包括但不限于以下：
与免疫系统下调的一种或多种全身性抑制剂(如抗CTLA-4抗体，其包括但不限于伊匹木单抗和曲美木单抗)组合的局部免疫调节疗法。
与一种或多种全身性免疫上调剂组合的局部免疫调节疗法，所述全身性免疫上调剂包括：白介素-1、-2或-6(IL-1、IL-2或IL-6)和阿地白介素；干扰素-α或-γ(IFN-α和IFN-γ)、干扰素α-2b和PEG化干扰素(包括PEG化干扰素α-2a和PEG化干扰素α-2b)；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF、莫拉司亭或沙格司亭)；树突细胞疫苗和其他同种异型或自体治疗性癌疫苗，包括病灶内疫苗，其含有编码GM-CSF的溶瘤性疱疹病毒
Figure BDA0000395072180000111
或被设计成表达同种异型I类MHC抗原的编码人白细胞抗原-B7和β-2微球蛋白药的质粒和针对特定肿瘤抗原的抗体。
与一种或多种全身性靶向治疗剂组合的局部免疫调节疗法，所述全身性靶向治疗剂包括：靶向蛋白激酶和激活这些蛋白激酶的受体的药物，包括但不限于阿法替尼(BIBW2992)、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、达沙替尼、E7080、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕尼单抗、帕唑帕尼、哌加他尼、雷珠单抗、索拉替尼、舒尼替尼、曲妥珠单抗和凡德他尼；丝氨酸/苏氨酸选择性蛋白激酶抑制剂，包括但不限于靶向B-Raf/MEK/ERK途径的那些，如威罗菲尼(也称作PLX4032、RG7204或RO5185426)、GSK2118436和GSK1120212；芳香酶抑制剂，包括但不限于氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、福美坦、来曲唑、睾内酯和伏氯唑；雌激素受体拮抗药，包括但不限于拉索昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；COX-2抑制剂，包括但不限于塞来昔布、伐地考昔和罗非昔布；血管生成阻断剂，包括IFN-α、IL-12、苏拉明和血小板反应蛋白(包括血小板反应蛋白1、ABT-510和ABT-898)；和免疫细胞疗法，包括但不限于过继T-细胞转移和自体免疫细胞疗法。
一般，通过在早期临床试验中确定最大耐受剂量(MTD)设定单药治疗给药方案。随后将MTD(或其密切变异值)颁布给晚期临床试验以评估功效和更详细地评估安全性。当临床试验结束时，这些MTD经常成为建立的治疗剂量。表1中提供在本发明中与局部免疫调节疗法组合的众多全身性药物的给药方案的例子。
表1示例性全身免疫调节药或靶向性抗癌药
Figure BDA0000395072180000121
Figure BDA0000395072180000131
a无专利名称可用的处于开发的药物的专利代码名称。
因为加性或协同的效应，随局部免疫调节疗法(如下文所述的那种)一起使用时，组合疗法和本发明的治疗方法通常将允许以全身性药物的常见给药方案的水平或低于所述水平使用这些全身性药物，如表1中描述的那些。
局部免疫调节疗法包括但不限于使用在适宜的药物组合物中主要由玫瑰红(4,5,6,7-四氯-2',4',5',7'-四碘荧光素)或另一种卤代呫吨组成的IL化学消融药的病灶内化学消融法、所述IL化学消融药包括赤藓红B、根皮红B、4,5,6,7-四溴-2',4',5',7'-四碘荧光素、2',4,5,6,7-五氯-4',5',7'-三碘荧光素、4,4',5,6,7-五氯-2',5',7'-三碘荧光素、2',4,5,6,7,7'-六氯-4',5'-二碘荧光素、4,4',5,5',6,7-六氯-2',7'-二碘荧光素、2',4,5,5',6,7-六氯-4',7'-二碘荧光素、4,5,6,7-四氯-2',4',5'-三碘荧光素、4,5,6,7-四氯-2',4',7'-三碘荧光素、4,5,6,7-四溴-2',4',5'-三碘荧光素和4,5,6,7-四溴-2',4',7'-三碘荧光素，所述药物组合物包含0.1%(w/v)或更高浓度的玫瑰红(即、PV-10)水溶液或另一种卤代呫吨或其混合物的等同溶液。卤代呫吨的生理学上可接受的盐可以在这种组合物中使用。
本发明包括免疫治疗程序，其中大量肿瘤抗原暴露于患者的免疫系统，例如当病灶内递送与一种或多种全身性免疫调节剂组合的免疫调节剂(包括但不限于病灶内递送玫瑰红)以增强免疫介导的抗肿瘤反应。
关于优选的IL化学消融药：
作为优选实施方案，局部免疫调节疗法包括使用玫瑰红或另一种卤代呫吨的病灶内化学消融。一种优选的形式(玫瑰红二钠)具有以下式：
Figure BDA0000395072180000151
局部免疫调节组合物的这种优选实施方案的某些细节在申请人的共待决申请USSN12/315,781中描述，所述文献完整并入本文。在此针对黑色素瘤的特别意义描述本发明的这个优选实施方案。然而，本发明也可以用于治疗其他增生性疾病，包括但不限于癌症，如例如乳腺癌、原发性和转移性肝癌，前列腺癌和小细胞和非小细胞肺癌，并且不意图受限于此。
恶性黑色素瘤是最严重形式的皮肤癌并且占80%的皮肤癌死亡。
疾病的扩散程度由分期描述。0期黑色素瘤是一种极早期的疾病，称作原位黑色素瘤。将原位黑色素瘤患者分类为Tis(原位肿瘤)。肿瘤限于表皮，不侵入周围组织、淋巴结或远离部位。认为原位黑色素瘤具有非常低的疾病复发或扩散至淋巴结或远离部位的风险。治疗是连同健康皮肤余量进行手术切除。
在I期黑色素瘤，肿瘤已经渗透进入皮肤小于1mm但是尚未扩散。治疗是大范围局部切除并且5年内无疾病存活的概率在90%至95%之间。
II期黑色素瘤描述一种已经渗透进入皮肤大于1mm但是尚未扩散的肿瘤。大范围局部切除是优选的疗法。然而，在这个分期的切除存在高得多的风险以及与切除I期肿瘤相比更不有利的预后。
III期黑色素瘤以存在一个或多个结节状、过渡态或卫星转移灶为特征，但是尚未扩散至远离部位或内脏部位。过渡态转移灶远离原发性肿瘤但是未抵达引流淋巴结流域(draining nodal basin)。卫星转移灶是原发性肿瘤的淋巴内延伸物并且与过渡态转移灶相比一般更靠近原发性肿瘤存在。III期患者的5年存活率范围从大约24%(严重淋巴结疾病)至80%(细微淋巴结疾病)。
IV期黑色素瘤是当病情已经扩散至远离部位时的疾病。IV期黑色素瘤的存活率降低至大约10%。
存在针对全部主要癌症的相似分期体系，并且它们总体上基于疾病的临床表现和组织病理学细节以及这些因素已经证实如何影响存活。
用于轻易可摘除的III期肿瘤的标准治疗是大面积切除，连同摘除淋巴结。也可以给予辅助治疗如用于局部肢体转移早灶的放疗法和化疗、局部输注美法仑或其他化疗药。然而，在一些病例中，手术因肿瘤数目和/或位置而忌用并且必需考虑其他治疗选项。不幸地，针对这些其他选项的应答水平不高。例如，黑色素瘤很大程度上抵抗放射疗法。全身性化疗也对黑色素瘤具有轻微的应答率。迄今最有效的化疗方案是单一药物达卡巴嗪，其仅在10-15%的病例中成功。治疗晚期黑色素瘤患者时常用的两种联合化疗方案是顺铂、长春碱和DTIC(CVD)方案和达特茅斯(Dartmouth)方案，它是顺铂、DTIC、卡莫司汀和他莫昔芬的组合。
当黑色素瘤在肢端出现时，化疗药可以隔离肢体热灌流法(ILP)递送。采用这种技术，以手术方式接近血管，使用止血带阻止进出肢体的血流，并将加温的化疗药物溶液直接施用至肢体的血液中，从而允许比全身性治疗更高剂量的药物分配。侵入性较小的局部疗法是隔离肢体输注(ILI)，因为通过腹股沟中的透皮途径获得血管通路。
另一种治疗选项是病灶内疗法，其中将化疗药直接注射至肿瘤中。卡介苗(BCG)是用于IL疗法的最早药物之一。评审来自15项试验的数据发现在13%的III期患者中19%完全应答(CR)和26%部分应答(PR)，伴以延长的存活。
IL干扰素(IFN)已经产生混合结果，范围从针对IFN-α报道45%目标应答率(ORR，31%CR+14%PR)至针对IFN-γ报道无结果或短暂应答。两种方案均产生显著的毒性和副作用。
IL白介素-2似乎是迄今最有前景的IL疗法，在83%每周接受2-3次IL治疗的患者中具有ORR(62%CR+21%PR)。一些患者报告了流感样症状并且一些作者指出，虽然新病灶在治疗过程期间出现，但是一些患者体验到明显延缓新皮肤病灶的出现。
采用顺铂的IL疗法或IL顺铂伴随电穿孔法已经产生范围从38%ORR(19%CR+19%PR)至53%ORR(47%CR+7%PR)的结果。然而，对具有中位数直径0.6cm的病灶所报道的53%ORR下降至有中位数直径3.0cm的病灶的44%。
当采用IL博来霉素的单一电化学疗法治疗时，已经报告了明显的功效。然而，与顺铂一样，在较大的肿瘤中应答率总体上降低。
可以理解，需要用于治疗过度增殖性疾病和尤其III期和IV期黑色素瘤的另外方法。
根据本发明的一个优选实施方案，提供一种用于治疗患者中癌症(如转移性黑色素瘤)的方法，所述方法包括采用与一种或多种全身性免疫调节疗法或全身性靶向疗法组合的局部免疫调节疗法治疗癌症患者，其中所述局部免疫调节疗法包括病灶内施用包含亲水性载体的化学消融性药物组合物，所述亲水性载体含有4,5,6,7-四氯-2',4',5',7'-四碘荧光素(即玫瑰红)，或某些其他卤代呫吨，或其生理学上可接受的盐。优选的是卤代呫吨以约0.1%(w/v)至多到约20%(w/v)的浓度存在于这种药物组合物中，并且该药物组合物包含电解质，所述电解质包含至少一种选自钠、钾、钙和镁的阳离子和至少一种选自氯离子、磷酸根和硝酸根的阴离子，其中所述电解质处于约0.1%(w/v)和约2%(w/v)之间的浓度。还优选该药物组合物的pH在约4至约10之间。
术语“生理学上可接受的盐”指制药业中常见使用的任何无毒碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，包括钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、钡盐、铵盐和鱼精蛋白锌盐，它们可以由本领域已知的方法制备。优选地，盐是一碱价盐或二碱价盐形式的钠、钾、钙和铵。
在这种IL化学消融性药物组合物中尤其优选的是玫瑰红的二钠盐。一位或多位本发明人的先前工作(WO02/05812)报道，他们发现玫瑰红显示出偏好性摄入癌细胞中但是基本上从正常细胞排除。
一位或多位本发明人也已经报道他们的发现：卤代呫吨或其生理学上可接受的盐在其中使用的载体的性质可以显著地影响分配入肿瘤细胞中的程度。具体而言，一位或多位本发明人已经令人惊讶地发现在约0.1%(w/v)和约2.0%(w/v)之间的电解质浓度，进入肿瘤细胞的分配可以快速地增加。
可以基于分配系数Kp估计药物的组织积累可能性的近似值。这种体外参数意味具有涉及在细胞水平体外递送的预示值。具体而言，大于统一性的值视为指示能够定位于组织中并因而能够在这类组织中显示增强的化疗功效的药物。一位或多位本发明人推测，远大于大约50-100的值可以指示可能损害在所需含水(即，亲水)制剂中递送药物的过度亲脂性(在有机环境中积累的倾向性)。通过测量亲脂性相(正辛醇)中与水相接触的药物的平衡浓度的比率确定Kp。
一位或多位本发明人也已经报道他们的发现：IL化学消融性药物组合物的pH优选处于约4至约10之间和更优选地在约5至约9之间的范围内，以产生卤代呫吨在水质载体中的最大溶解度并且确保与生物组织的相容性。特别优选pH在约4至约7之间，优选地在约5至约7之间，更优选地在约6至约7之间。在这些pH值，卤代呫吨通常仍处于二碱价形式，而不是在低pH形成的水不可溶性内酯。
可以通过本领域技术人员已知的任何适合手段调节或调整IL化学消融性药物组合物的pH。可以通过添加酸或碱等缓冲该组合物或调节其pH。由于取决于卤代呫吨浓度和/或电解质浓度，卤代呫吨或其生理学上可接受的盐是弱酸，该组合物的pH可能不需要使用缓冲剂和/或pH调节剂。然而，尤其优选该组合物不含任何缓冲剂，允许它一旦施用则符合生物环境。
一位或多位本发明人也已经报道他们的发现：Kp还取决于电解质浓度，Kp值随电解质浓度增加而增加。电解质在IL化学消融性药物组合物中的特别优选浓度在0.5至1.5%(w/v)之间，并且甚至更优选地处于约0.8至1.2%(w/v)浓度和最优选地处于约0.9%(w/v)的浓度，该后者浓度是尤其优选的，因为它对应于大约等渗的溶液。
在本发明的又一个优选的实施方案中，IL化学消融性药物组合物中的电解质是氯化钠。
在这类水平的电解质增加IL化学消融性药物组合物的重量摩尔渗透压浓度。因此，作为规定电解质浓度范围的替代手段，重量摩尔渗透压浓度可以用来部分地表征组合物的电解质水平。优选的是组合物的重量摩尔渗透压浓度大于约100mOsm/kg，并更优选地组合物的重量摩尔渗透压浓度大于约250mOsm/kg并且最优选地它是约300-500mOsm/kg。
一位或多位本发明人已经发现，卤代呫吨的优选浓度和/或IL化学消融性药物组合物的剂量将取决于多种因素，包括但不限于肿瘤尺寸、数目和位置。对于内脏或其他内部病灶，如肝癌，病灶内施用可以是透皮或术中施用。
一位或多位本发明人也已经发现，IL化学消融性药物组合物中高于约1%(w/v)至3%(w/v)的卤代呫吨浓度特别可用于化学消融用途，因为较低浓度通常不足以直接激发靶组织的破坏。因此，在优选实施方案中，卤代呫吨的浓度处于约3%(w/v)至约20%(w/v)的范围内。在另一个实施方案中，卤代呫吨的浓度是从约3%(w/v)至约10%(w/v)。在另一个实施方案中，卤代呫吨的浓度是从约10%(w/v)至约20%(w/v)。在又一个实施方案中，卤代呫吨的浓度是约10%(w/v)。一位或多位本发明人令人惊讶地发现，在这些浓度，不仅可以获得高效的治疗反应，而且溶液也是高度地稳定的并且可以在制造和使用时轻易地操作。这些优选的浓度可以按重量对体积(w/v)表述，然而，以重量对重量(w/w)为单位的浓度是基本上等价的。
通过IL施用而施用的IL化学消融性药物组合物的常见剂量范围在0.1mL/cc病灶体积至约2mL/cc病灶体积之间，最优选地在约0.25mL/cc至约0.75mL/cc病灶体积之间。这类剂量一般对应于约10mg至约1500mg卤代呫吨之间的患者剂量(它们显著地高于用于诊断性肝脏试验的那些剂量)。
由于该药物组合物用于IL施用，其是体内途径，进一步优选的是该药物组合物是无菌的，如符合美国药典(USP)试验<71>所要求，并且进一步优选的是它含有可忽略水平的致热物质，从而它符合USP<85>(鲎阿米巴样细胞裂解物测定法)或符合USP<151>(兔热原试验)，或基本上符合等同规定，处于等同于不高于这种(NMT)10内毒素单位(EU)/mL的热原或内毒素水平。另外，药物组合物应当符合颗粒状物质的限制含量要求如USP<788>中所限定(即每个容器，尺寸大于10微米的NMT3000个颗粒物，和尺寸大于25微米的NMT300个颗粒物)或基本上等同的要求。来自USP的这些参考文献的每一份通过引用方式并入本文。
另外，一位或多位本发明人已经发现，亲水性载体对于该药物组合物是优选的，以便使卤代呫吨分配至癌组织中的偏好性最大化。因此，优选的是药物组合物含有最少量的可能干扰这类分配的非亲水组分。优选的是该亲水性载体是水，并且最优选的是这种药物组合物基本上由水组成。
一位或多位本发明人已经发现，如本文所述的这类药物组合物最佳地包装在具有大约1至10mL并且更优选地大约5mL容量的玻璃小瓶中。这类能力充分适合作为单一剂量形式(即，一次使用包装)用于IL治疗。
在一个优选实施方案中，药物组合物的制剂不进行缓冲。在这种情况下，优选的是包装容器由I型USP(低溶出性或化学抵抗性硼硅酸盐)或II型USP(低溶出碱石灰)玻璃制成并且这类玻璃容器的内侧面经表面处理以降低可能不利影响pH或长期稳定的容器表面碱度。适用于这类容器的常见表面处理剂在USP<661>中描述。表面处理过的这类玻璃容器的内部应当在填充之前用适宜溶剂如蒸馏水淋洗一次或多次，以便除去这类表面处理剂的任何残留物。容器还应当在填充之前去热原，例如，通过加热至250℃或更高温度持续几小时或更长时间，并且应当在填充之前使用本领域中常见的方法灭菌或消毒。进一步优选这类容器具有最小颈部尺寸，例如，小于10mm和更优选地5mm或更小，以减少容器密封件的表面积(和因此药品对这类密封件的暴露)。
一位或多位本发明人应进一步发现，优选地由药用级弹性体材料连同特富龙或相似内涂层组成的隔膜型封闭特别合适随IL化学消融性药物组合物一起使用，因为它促进针头插入该容器中用于抽取某个剂量的药品，同时显示最小的与容器内容物相互作用的潜力。
还优选的是该药物组合物不包含任何防腐剂。一位或多位本发明人已经发现，总体上优选避免使用防腐剂，它们中许多可以有害地干扰药物组合物或其配制，或可能使递送卤代呫吨活性组分复杂化或否则与之相互作用或干扰之。至可以使用防腐剂的程度，一位或多位本发明人已经发现如果咪脲在药物组合物中或施用时不与卤代呫吨相互作用，则咪脲是优选的。
已经仅出于说明目的提供本说明书并且它不意在限制本申请的发明。
所附权利要求书中描述了因新颖而要求保护并需要受专利证书保护的内容。

Claims (58)

1.一种治疗癌症的方法，包括施用与治疗有效量的全身性免疫调节抗癌药组合的治疗有效量的病灶内化学消融性药物组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述全身性免疫调节抗癌药包含抗CTLA-4抗体，其包括伊匹木单抗和曲美木单抗。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述全身性免疫调节抗癌药选自非特异性细胞因子，如白介素-1、白介素-2或白介素-6(IL-1、IL-2或IL-6)和阿地白介素；干扰素-α或干扰素-γ(IFN-α和IFN-γ)、干扰素α-2b和PEG化干扰素(包括PEG化干扰素α-2a和PEG化干扰素α-2b)；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF、莫拉司亭或沙格司亭)；树突细胞疫苗和其他同种异型或自体治疗性癌疫苗，包括病灶内疫苗，其含有编码GM-CSF的溶瘤性疱疹病毒
Figure FDA0000395072170000011
或被设计成表达同种异型I类MHC抗原的编码人白细胞抗原-B7和β-2微球蛋白药的质粒
Figure FDA0000395072170000012
和针对特定肿瘤抗原的抗体。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述病灶内化学消融性药物组合物包括IL化学消融药，其在适宜的药物组合物中主要包含卤代呫吨，包括卤代呫吨或其混合物或卤代呫吨的生理学上可接受的盐的0.1%(w/v)或更高浓度水溶液。
5.根据权利要求4所述的方法，其中卤代呫吨是玫瑰红(4,5,6,7-四氯-2',4',5',7'-四碘荧光素)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中卤代呫吨是玫瑰红二钠。
7.根据权利要求4所述的方法，其中卤代呫吨选自赤藓红B、根皮红B、4,5,6,7-四溴-2',4',5',7'-四碘荧光素、2',4,5,6,7-五氯-4',5',7'-三碘荧光素、4,4',5,6,7-五氯-2',5',7'-三碘荧光素、2',4,5,6,7,7'-六氯-4',5'-二碘荧光素、4,4',5,5',6,7-六氯-2',7'-二碘荧光素、2',4,5,5',6,7-六氯-4',7'-二碘荧光素、4,5,6,7-四氯-2',4',5'-三碘荧光素、4,5,6,7-四氯-2',4',7'-三碘荧光素、4,5,6,7-四溴-2',4',5'-三碘荧光素和4,5,6,7-四溴-2',4',7'-三碘荧光素。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述卤代呫吨具有约0.1%(w/v)至多到约20%(w/v)的浓度，并且所述药物组合物包含电解质，所述电解质包含至少一种选自钠、钾、钙和镁的阳离子和至少一种选自氯离子、磷酸根和硝酸根的阴离子，其中所述电解质处于约0.1%(w/v)和约2%(w/v)之间的浓度。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述电解质在IL化学消融性药物组合物中的浓度在0.5%至1.5%(w/v)之间。
10.根据权利要求4所述的方法，其中所述化学消融性药物组合物具有所述组合物的大于约100mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述电解质是氯化钠。
12.根据权利要求4所述的方法，其中所述药物组合物包含亲水性载体。
13.根据权利要求4所述的方法，其中所述药物组合物具有范围在约4至约10之间的pH。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述药物组合物具有范围在约5至约7之间的pH。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法用于治疗选自黑色素瘤、乳腺癌、原发性和转移性肝癌、前列腺癌以及小细胞和非小细胞肺癌的癌症。
16.一种治疗癌症的方法，包括施用与治疗有效量的全身性靶向性抗癌药组合的治疗有效量的病灶内化学消融性药物组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述全身性靶向性抗癌药选自靶向蛋白激酶和激活这些蛋白激酶的受体的药物，包括阿法替尼(BIBW2992)、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、达沙替尼、E7080、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕尼单抗、帕唑帕尼、哌加他尼、雷珠单抗、索拉替尼、舒尼替尼、曲妥珠单抗和凡德他尼；丝氨酸/苏氨酸选择性蛋白激酶抑制剂，包括靶向B-Raf/MEK/ERK途径的那些，如威罗菲尼(也称作PLX4032、RG7204或RO5185426)、GSK2118436和GSK1120212；芳香酶抑制剂，包括氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、福美坦、来曲唑、睾内酯和伏氯唑；雌激素受体拮抗药，包括拉索昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；COX-2抑制剂，包括塞来昔布、伐地考昔和罗非昔布；血管生成阻断剂，包括IFN-α、IL-12、苏拉明和血小板反应蛋白(包括血小板反应蛋白1、ABT-510和ABT-898)；和免疫细胞疗法，包括过继T-细胞转移和自体免疫细胞疗法。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述病灶内化学消融性药物组合物包括IL化学消融药，其在适宜的药物组合物中主要包含卤代呫吨，包括卤代呫吨或其混合物或卤代呫吨的生理学上可接受的盐的0.1%(w/v)或更高浓度水溶液。
19.根据权利要求18所述的方法，其中卤代呫吨是玫瑰红(4,5,6,7-四氯-2',4',5',7'-四碘荧光素)。
20.根据权利要求19所述的方法，其中卤代呫吨是玫瑰红二钠。
21.根据权利要求18所述的方法，其中卤代呫吨选自赤藓红B、根皮红B、4,5,6,7-四溴-2',4',5',7'-四碘荧光素、2',4,5,6,7-五氯-4',5',7'-三碘荧光素、4,4',5,6,7-五氯-2',5',7'-三碘荧光素、2',4,5,6,7,7'-六氯-4',5'-二碘荧光素、4,4',5,5',6,7-六氯-2',7'-二碘荧光素、2',4,5,5',6,7-六氯-4',7'-二碘荧光素、4,5,6,7-四氯-2',4',5'-三碘荧光素、4,5,6,7-四氯-2',4',7'-三碘荧光素、4,5,6,7-四溴-2',4',5'-三碘荧光素和4,5,6,7-四溴-2',4',7'-三碘荧光素。
22.根据权利要求18所述的方法，其中所述卤代呫吨具有约0.1%(w/v)至多到约20%(w/v)的浓度，并且所述药物组合物包含电解质，所述电解质包含至少一种选自钠、钾、钙和镁的阳离子和至少一种选自氯离子、磷酸根和硝酸根的阴离子，其中所述电解质处于约0.1%(w/v)和约2%(w/v)之间的浓度。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述电解质在IL化学消融性药物组合物中的浓度在0.5%至1.5%(w/v)之间。
24.根据权利要求18所述的方法，其中所述化学消融性药物组合物具有所述组合物的大于约100mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述电解质是氯化钠。
26.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物组合物包含亲水性载体。
27.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物组合物具有范围在约4至约10之间的pH。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述药物组合物具有范围在约5至约7之间的pH。
29.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法用于治疗选自黑色素瘤、乳腺癌、原发性和转移性肝癌、前列腺癌以及小细胞和非小细胞肺癌的癌症。
30.一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含：
治疗有效量的病灶内化学消融性药物组合物；和
治疗有效量的全身性免疫调节抗癌药。
31.根据权利要求所述30的药物组合物，其中所述全身性免疫调节抗癌药包含抗CTLA-4抗体，其包括伊匹木单抗和曲美木单抗。
32.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述全身性免疫调节抗癌药选自非特异性细胞因子，如白介素-1、白介素-2或白介素-6(IL-1、IL-2或IL-6)和阿地白介素；干扰素-α或干扰素-γ(IFN-α和IFN-γ)、干扰素α-2b和PEG化干扰素(包括PEG化干扰素α-2a和PEG化干扰素α-2b)；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF、莫拉司亭或沙格司亭)；树突细胞疫苗和其他同种异型或自体治疗性癌疫苗，包括病灶内疫苗，其含有编码GM-CSF的溶瘤性疱疹病毒
Figure FDA0000395072170000051
或被设计成表达同种异型I类MHC抗原的编码人白细胞抗原-B7和β-2微球蛋白药的质粒
Figure FDA0000395072170000052
和针对特定肿瘤抗原的抗体。
33.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述病灶内化学消融性药物组合物包括IL化学消融药，其在适宜的药物组合物中主要包含卤代呫吨，包括卤代呫吨或其混合物或卤代呫吨的生理学上可接受的盐的0.1%(w/v)或更高浓度水溶液。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中卤代呫吨是玫瑰红(4,5,6,7-四氯-2',4',5',7'-四碘荧光素)。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中卤代呫吨是玫瑰红二钠。
36.根据权利要求33所述的药物组合物，其中卤代呫吨选自赤藓红B、根皮红B、4,5,6,7-四溴-2',4',5',7'-四碘荧光素、2',4,5,6,7-五氯-4',5',7'-三碘荧光素、4,4',5,6,7-五氯-2',5',7'-三碘荧光素、2',4,5,6,7,7'-六氯-4',5'-二碘荧光素、4,4',5,5',6,7-六氯-2',7'-二碘荧光素、2',4,5,5',6,7-六氯-4',7'-二碘荧光素、4,5,6,7-四氯-2',4',5'-三碘荧光素、4,5,6,7-四氯-2',4',7'-三碘荧光素、4,5,6,7-四溴-2',4',5'-三碘荧光素和4,5,6,7-四溴-2',4',7'-三碘荧光素。
37.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述卤代呫吨具有约0.1%(w/v)至多到约20%(w/v)的浓度，并且所述药物组合物包含电解质，所述电解质包含至少一种选自钠、钾、钙和镁的阳离子和至少一种选自氯离子、磷酸根和硝酸根的阴离子，其中所述电解质处于约0.1%(w/v)和约2%(w/v)之间的浓度。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述电解质在IL化学消融性药物组合物中的浓度在0.5%至1.5%(w/v)之间。
39.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述化学消融性药物组合物具有所述组合物的大于约100mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
40.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述电解质是氯化钠。
41.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含亲水性载体。
42.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有范围在约4至约10之间的pH。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有范围在约5至约7之间的pH。
44.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗选自黑色素瘤、乳腺癌、原发性和转移性肝癌、前列腺癌和小细胞以及非小细胞肺癌的癌症。
45.一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含：
治疗有效量的病灶内化学消融性药物组合物；和
治疗有效量的全身性靶向性抗癌药。
46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述全身性靶向性抗癌药选自靶向蛋白激酶和激活这些蛋白激酶的受体的药物，包括阿法替尼(BIBW2992)、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、达沙替尼、E7080、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕尼单抗、帕唑帕尼、哌加他尼、雷珠单抗、索拉替尼、舒尼替尼、曲妥珠单抗和凡德他尼；丝氨酸/苏氨酸选择性蛋白激酶抑制剂，包括靶向B-Raf/MEK/ERK途径的那些，如威罗菲尼(也称作PLX4032、RG7204或RO5185426)、GSK2118436和GSK1120212；芳香酶抑制剂，包括氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、福美坦、来曲唑、睾内酯和伏氯唑；雌激素受体拮抗药，包括拉索昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；COX-2抑制剂，包括塞来昔布、伐地考昔和罗非昔布；血管生成阻断剂，包括IFN-α、IL-12、苏拉明和血小板反应蛋白(包括血小板反应蛋白1、ABT-510和ABT-898)；和免疫细胞疗法，包括过继T-细胞转移和自体免疫细胞疗法。
47.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述病灶内化学消融性药物组合物包括IL化学消融药，其在适宜的药物组合物中主要包含卤代呫吨，包括卤代呫吨或其混合物或所述卤代呫吨的生理学上可接受的盐的0.1%(w/v)或更高浓度水溶液。
48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中卤代呫吨是玫瑰红(4,5,6,7-四氯-2',4',5',7'-四碘荧光素)。
49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中卤代呫吨是玫瑰红二钠。
50.根据权利要求47所述的药物组合物，其中卤代呫吨选自赤藓红B、根皮红B、4,5,6,7-四溴-2',4',5',7'-四碘荧光素、2',4,5,6,7-五氯-4',5',7'-三碘荧光素、4,4',5,6,7-五氯-2',5',7'-三碘荧光素、2',4,5,6,7,7'-六氯-4',5'-二碘荧光素、4,4',5,5',6,7-六氯-2',7'-二碘荧光素、2',4,5,5',6,7-六氯-4',7'-二碘荧光素、4,5,6,7-四氯-2',4',5'-三碘荧光素、4,5,6,7-四氯-2',4',7'-三碘荧光素、4,5,6,7-四溴-2',4',5'-三碘荧光素和4,5,6,7-四溴-2',4',7'-三碘荧光素。
51.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述卤代呫吨具有约0.1%(w/v)至多到约20%(w/v)的浓度，并且所述药物组合物包含电解质，所述电解质包含至少一种选自钠、钾、钙和镁的阳离子和至少一种选自氯离子、磷酸根和硝酸根的阴离子，其中所述电解质处于约0.1%(w/v)和约2%(w/v)之间的浓度。
52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中所述电解质在IL化学消融性药物组合物中的浓度在0.5%至1.5%(w/v)之间。
53.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述化学消融性药物组合物具有所述组合物的大于约100mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
54.根据权利要求51所述的药物组合物，其中所述电解质是氯化钠。
55.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含亲水性载体。
56.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有范围在约4至约10之间的pH。
57.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述药物组合物具有范围在约5至约7之间的pH。
58.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗选自黑色素瘤、乳腺癌、原发性和转移性肝癌、前列腺癌以及小细胞和非小细胞肺癌的癌症。
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