CN103467368B - N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途 - Google Patents
N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及化学结构式Ⅰ所示N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺及其异构体或外消旋体：式中R1、R2、R3、R4选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；n选自：0或1；Y选自：CH或N；X选自：氟、氯、溴、碘；X1、X2 、X4、X6选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴或氰基。N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺及其异构体或外消旋体在制备抗癌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一类化合物及其新用途，具体是N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有广泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作为其典型代表，在农用除草剂中已有20多个商品化品种。同时4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在抗癌药物的研究中也有大量报道[Investigational New Drugs，1999，16: 287–296; Investigational New Drugs，1998，16: 129–139; 药学学报，2005，40(9): 814-819]，其中XK469（2-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基)丙酸）是美国杜邦公司正在进行Ⅰ期临床研究的一新型抗肿瘤药物，XK469具有很广的抗瘤谱，副作用小，对多种实体瘤模型有效，如结肠癌Colon38和乳腺癌等[J Med Chem，2001，44(11): 1758-76]。2-苯氧基烷酰胺应用的中国发明专利见表1。
表1 2-苯氧基烷酰胺的应用专利
N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的抗癌活性没有研发报道。
发明内容
本发明提供了式I所示的N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺及其异构体或外消旋体：
式中R1、R2、R3、R4选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；n选自：0或1；Y选自：CH或N；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴；X4选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴或氰基；X6选自：氢、C1~C2烷基。
N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的制备方法见实施例。
本发明提供的N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺及其异构体或外消旋体具有抗癌活性，在制备抗癌药物中的应用：
式中R1、R2、R3、R4选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；n选自：0或1；Y选自：CH或N；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴；X4选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴或氰基；X6选自：氢、C1~C2烷基。
本发明提供的(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲氧基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用：
本发明提供的(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用：
本发明提供的(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用：
本发明提供的(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲氧基)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用：
。
本发明提供的(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗宫颈癌药物中的应用：
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
(1) (R)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸的制备
N,N-二甲基甲酰胺(DMF，40 mL)，(R)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(3.64g，0.02 mol)，搅拌溶解后，分批加入碳酸钾(5.52 g，0.04 mol)，70~80 ℃搅拌1 h，滴加2,3-二氟-5-氯吡啶(2.99 g，0.02 mol)，继续搅拌7~8 h，冷却至室温，倒入冰水(250 mL)中，缓慢加入稀盐酸，调节pH4~5，过滤，水洗，干燥得白色固体的(R)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸5.92 g，产率95%。
（2）2-氯吡啶-5-基甲胺的制备
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40 mL)，邻苯二甲酰亚胺(7.35 g，0.05mol)和氢氧化钾(2.8 g，0.05 mol)，搅拌溶解，滴加2-氯-5-氯甲基吡啶(8.10 g，0.05 mol)，搅拌过夜。反应物倒入冰水(250 mL)中，过滤，水洗得白色固体。固体加入 250 mL 的三口瓶中，加入乙醇(150 mL)。加热溶解后，滴加水合肼(18 g，80%)，搅拌回流4 h，冷却，过滤，取滤液，脱溶得到黄色的油状物，倒入饱和氯化钠溶液中，乙酸乙酯萃取，干燥，脱溶得淡黄色2-氯吡啶-5-基甲胺2.96 g。
（3）(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
甲苯(40 mL)，(R)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸(1.04 g，3.3 mmol)和二氯亚砜(1.18 g，10 mmol)，回流 3~5h后脱去溶剂甲苯得到(R)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰氯，加入二氯甲烷(40 mL)，2-氯吡啶-5-基甲胺 (0.44 g，3.3mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌 10 min，逐滴滴入三乙胺(1.0 g，10 mmol)，反应物继续搅拌 2~3 h，再倒入 100~200 mL冰水中，二氯甲烷萃取，有机相用水洗(100 mL *2)，无水硫酸钠干燥，脱溶，减压柱层析得到白色固体的(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺。熔点134.4~135.4 ℃，1H NMR (300MHz，CDCl3) δ：1.61(d，J=6.9 Hz，3H，CH3)，4.49 (d，J=6.6 Hz，2H，CH2)，4.74(q，J=6.9 Hz，1H，CH)，6.88~6.94 (m，3H，C6H4，NH)，7.08~7.13 (m，2H，C6H4)，7.29 (d，J=8.1 Hz，1H，Py H)，7.49~7.53 (m，2H，Py H)，7.87 (d，J=2.1 Hz，1H，Py H)，8.30(d，J=2.4 Hz，1H，Py H)；LC-MS (Positive ion) m/z: 436.0[M+H]+。
实施例2
(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲氧基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
(1) 2-氯吡啶-5-基甲基羟胺的制备
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40 mL)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(8.15 g，0.05 mol)和氢氧化钠(3.0 g，0.075 mol)，室温搅拌溶解，滴加2-氯-5-氯甲基吡啶(8.10 g，0.05 mol)，室温搅拌过夜，倒入冰水(250 mL)中，过滤，水洗得白色固体，加入乙醇(150 mL)，加热溶解后，滴加水合肼(18 g，80%)，机械搅拌回流反应4 h，冷却，过滤，取滤液，脱溶得到黄色的油状物，倒入饱和氯化钠溶液中，乙醚萃取，干燥，脱溶得淡黄色2-氯吡啶-5-基甲基羟胺2.80 g，产率35.3%。
(2) (R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲氧基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
按实施例1方法制得的(R)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰氯，二氯甲烷(40 mL)，2-氯吡啶-5-基甲基羟胺(0.53 g，3.3mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌 10 min，逐滴滴入三乙胺(1.0 g，10 mmol)，反应物继续搅拌 2~3 h，再倒入 100~200 mL冰水中，二氯甲烷萃取，有机相用水洗(100 mL*2)，无水硫酸钠干燥，脱溶，减压柱层析[薄层色谱硅胶，V(石油醚):V(乙酸乙脂) = 3:1]得到(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲氧基)-2-(4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺0.93 g，收率61.8%，白色固体，m.p. 108.0~109.1 ℃，1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ:1.60 (d，J=6.6 Hz，3H，CH3)，4.74 (q，J=6.6 Hz，1H，CH)，4.90 (dd，J1=11.7 Hz，J2=18.1 Hz，CH2)，6.90 (d，J=9.0 Hz，2H，Ph H)，7.09 (d，J=9.0 Hz，2H，Ph H)，7.35 (d，J=9.0 Hz，1H，Py H)，7.50 (dd，J1=9.0 Hz，J2=2.4 Hz，1H，Py H)，7.67 (dd，J1=8.4 Hz，J2=2.4 Hz，1H，Py H)，7.85 (d，J=2.4 Hz，1H，Py H)，8.36 (d，J=2.4 Hz，1H，PyH)，9.05 (br，1H，NH)；13C NMR (CDCl3，75 MHz) δ: 18.66，74.70，75.11，116.26，122.54，124.26，124.88，125.13，129.45，139.94，145.10，147.45，148.62，150.04，150.98，151.80，153.76，169.54；LC-MS (Positive ion) m/z: 451.8[M+H]+。
实施例3
(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
（1）(R)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸的制备
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40 mL)，(R)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(3.64g，0.02 mol)，分批加入碳酸钾(5.52 g 0.04 mol)，70~80 ℃下搅拌1 h，逐滴加入2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(4.32 g，0.02 mol)，继续搅拌7~8 h。反应物冷却至室温，倒入冰水(250mL）中，缓慢加入稀盐酸，调节pH4~5，乙酸乙酯萃取两次，有机相干燥，脱溶得棕色粘液的(R)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸7.02 g，产率97%。
（2）(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
按实施例1方法制得白色固体的(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺。熔点113.2~114.7℃，1H NMR (300MHz，CDCl3) δ：1.62 (d，J=6.6 Hz，3H，CH3)，4.49 (d，J=6.0 Hz，2H，CH2)，4.73 (q，J=6.6 Hz，1H，CH)，6.92~6.97 (m，3H，C6H4，NH)，7.09 (d，J=9.0 Hz，2H，C6H4)，7.27 (d，J=8.1 Hz，1H，Py H)，7.50 (dd，J1=8.1 Hz，J2=2.4 Hz，1H，Py H)，7.99 (d，J=2.4 Hz，1H，Py H)，8.27~8.28 (m，2H，Py H)；LC-MS (Positive ion) m/z: 486.0[M+H]+。
实施例4
(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲氧基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
按实施例2方法制得 (R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲氧基)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺，收率45.5%，白色固体，m.p. 136.8~137.8 ℃，1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ: 1.62(d，J=6.9 Hz，3H，CH3)，4.76 (q，J=6.9 Hz，1H，CH)，4.93(dd，J1=11.4 Hz，J2=17.1 Hz，2H，CH2)，6.95 (d，J=9.0 Hz，2H，Ph H)，7.14 (d，J=9.0 Hz，2H，Ph H)，7.36 (d，J=8.1 Hz，1H，Py H)，7.69 (d，J=8.1 Hz，1H，Py H)，7.99 (s，1H，Py H)，8.26 (s，1H，Py H)，8.38 (s，1H，Py H)，8.97 (br，1H，NH)；13C NMR (CDCl3，75 MHz) δ: 18.72，74.86，75.23，116.14，116.35，119.22，122.63，123.01，124.35，129.42，136.34，139.89，142.50，147.35，150.13，151.99，154.11，161.20，169.57；LC-MS (Positive ion) m/z: 502.0[M+H]+。
实施例5
(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
（1）(R)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸的制备
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40 mL)，(R)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(3.64g，0.02 mol)，分批加入碳酸钾(5.41 g 0.04 mol)，70～80 ℃下搅拌1 h，逐滴加入2-氯-5-三氟甲基吡啶(3.63 g，0.02 mol)，继续搅拌5~6 h。冷却至室温，倒入冰水(250 mL)中，缓慢加入稀盐酸，调节pH4~5，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，脱溶得棕色粘液的(R)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酸6.30 g，产率96.3%。
（2）(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
按实施例1方法制得淡黄色固体的(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺。熔点78.8~80.1 ℃，1H NMR (300MHz，CDCl3) δ：1.62 (d，J=6.9 Hz，3H，CH3)，4.49 (d，J=6.6 Hz，2H，CH2)，4.75 (q，J=6.7 Hz，1H，CH)，6.88~7.12 (m，6H，C6H4，NH，Py H)，7.30 (d，J=8.4 Hz，1H，Py H)，7.50 (dd，J1=8.4 Hz，J2=2.4 Hz，1H，Py H)，7.90 (dd，J1=8.7 Hz，J2=2.4 Hz，1H，Py H)，8.27 (d，J=2.4Hz，1H，Py H)，8.43 (m，1H，Py H)；LC-MS (Positive ion)m/z: 451.9[M+H]+。
实施例6
(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲氧基)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
按实施例2方法制得(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲氧基)-2-(4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基)丙酰胺，收率57.9%，白色固体，m.p. 123.4~124.8 ℃，1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ: 1.61 (d，J=6.9 Hz，3H，CH3)，4.72 (q，J=6.9 Hz，1H，CH)，4.93 (dd，J1=11.4 Hz，J2=16.5 Hz，2H，CH2)，6.90 (d，J=9.0 Hz，2H，Ph H)，6.98 (d，J=8.7 Hz，1H，Py H)，7.11 (d，J=9.0 Hz，2H，Ph H)，7.36 (d，J=8.1 Hz，1H，Py H)，7.69 (d，J=8.7Hz，1H，Py H)，7.90 (d，J=8.1 Hz，1H，Py H)，8.36 (s，1H，Py H)，8.41 (s，1H，Py H)；LC-MS (Positive ion) m/z: 468.0[M+H]+。
实施例7
(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
（1）(R)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酸的制备
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40 mL)，(R)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(3.64g，0.02 mol)，分批加入碳酸钾(5.41 g，0.04 mol)，70~80 ℃下搅拌1 h，逐滴加入3,4-二氟苯腈的DMF溶液(2.78 g，0.02 mol)，继续搅拌反应5~6 h。冷却至室温，倒入冰水(250 mL)中，缓慢加入稀盐酸，调节至pH4~5，过滤，水洗，干燥得灰色固体的(R)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酸5.20 g，产率86.4%。
（2）(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
按实施例1方法制得白色固体的(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰胺。熔点130.7~131.3 ℃，1H NMR(300MHz，CDCl3) δ：1.60 (d，J=6.9 Hz，3H，CH3)，4.40~4.58 (m，2H，CH2)，4.74 (q，J=6.9 Hz，1H，CH)，6.87~7.01(m，5H，C6H4，NH)，7.04 (d，J=6.6 Hz，1H，Py H)，7.27 (d，J=6.6 Hz，1H，Py H)，7.37~7.56 (m，3H，C6H4)，8.22 (d，J=1.8 Hz，1H，Py H)；LC-MS (Positive ion) m/z: 426.1[M+H]+。
实施例8
(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲氧基)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
按实施例2方法制得(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲氧基)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰胺，收率44.9%，白色固体，m.p. 161.3~164.0 ℃，1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ: 1.61 (d，J=6.6 Hz，3H，CH3)，4.73(q，J=6.6 Hz，1H，CH)，4.93 (s，2H，CH2)，6.87~7.04 (m，5H，Ph H)，7.04~7.49 (m，3H，2Ph H + PyH)，7.73 (d，J=6.6 Hz，1H，Py H)，8.31 (s，1H，Py H)，8.92 (br，1H，NH)；LC-MS (Positive ion) m/z: 441.9[M+H]+。
实施例9
N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的抗肿瘤活性
1. 抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon），而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2. 抗肿瘤活性实验
试 样：N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺（I）及其异构体或外消旋体：
式中R1、R2、R3、R4选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；n选自：0或1；Y选自：CH或N；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴；X4选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴或氰基；X6选自：氢、C1~C2烷基。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela和肺腺癌细胞系A549（中南大学湘雅医学院细胞库提供）。
试 剂：噻唑蓝（MTT）、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素（美国英杰生命技术公司）；胰酶（美国AMRESCO公司）；96孔培养板（美国英杰生命技术公司）；二甲基亚砜（美国Sigma公司）。
仪 器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱（上海力申科学仪器有限公司）；XSP-15C型倒置显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；Multiskan MK3型酶标仪（美国Thermo公司）；超纯水制备仪（美国Milli-Q公司）。
实验操作：试样对于癌细胞的测试。一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度（1.000 μmol/mL、0.300 μmol/mL、0.100 μmol/mL、0.030 μmol/mL和0.010 μmol/mL），每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570 nm。
3. 抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算：
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺对肺腺癌细胞A549的IC50见表2。
表2 N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺对肺腺癌细胞A549的抑制活性
(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰胺对于宫颈癌细胞Hela的抑制活性IC50为0.023 μmol/mL。
活性测试结果显示，N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺对癌细胞具有良好的抑制活性，可用于制备抗癌药物。
Claims (6)
1.化学结构式Ⅰ所示N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺：
式中R1、R2、R3、R4选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；n选自：0或1；Y选自：CH或N；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1～C2烷基；X2选自：氢、C1～C2烷基；X3选自：氢、C1～C2烷基、氟、氯、溴；X4选自：氢、C1～C2烷基；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴或氰基；X6选自：氢、C1～C2烷基。
2.权利要求1所述的N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺在制备抗癌药物中的应用。
3.(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲氧基)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用。
4.(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用。
5.(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用。
6.(R)-N-(2-氯吡啶-5-基甲氧基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用。
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