CN103467359B - 一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。该系列化合物具有通式（Ⅰ）结构，活性筛选实验显示具有良好的体内外活性，适合治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的疾病，如恶性肿瘤。本发明还涉及含有式(I)结构化合物的药物组合物及其制药用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种衍生物及其制备方法与应用，具体涉及一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用,属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的头号杀手。肿瘤的发生和发展不仅与基因序列的改变有关，也与染色体的后生变化有密切关系。组蛋白的可逆性共价修饰是染色体后生变化的重要表现形式，包括磷酸化/去磷酸化、乙酰化/去乙酰化、腺苷酰化/去腺苷酰化、尿苷酰化/去尿苷酰化、甲基化/去甲基化等。组蛋白的乙酰化水平对染色体结构的重塑有着重要作用，乙酰化/去乙酰化是由组蛋白乙酰化酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）这两种相互作用的金属蛋白酶共同催化完成(Shahbazian,M.D.;Grunstein,M.Functions ofSite-Specific Histone Acetylation and Deacetylation.Annu.Rev.Biochem.,2007,76(1),75-100.)。HDACs通过水解核小体组蛋白中的赖氨酸残基末端氨基上的乙酰基，增加了N末端的正电荷密度，增强了其与带有负电荷的DNA的相互作用，使染色体结构变得更加紧实，进而阻碍了转录因子与DNA的结合，最终使基因的转录受到抑制，其中包括抑癌基因。HATs的作用与HDACs恰好相反，最终促进了基因的转录。(Legube G,TroucheD.Regulating histone acetyltransferases and deacetylases[J].Eur mole Biolorg(EMBO)reports.2003,4(10):944-947)在癌细胞中，HDACs的异常过度表达打破了HDACs与HATs之间的动态平衡。除了组蛋白之外，HDACs的作用底物还包括转录因子（p53,E2F,pRb），分子伴侣（HSP90）以及结构蛋白（微管蛋白）等等。(Glozak,M.A.;Sengupta,N.;Zhang,X.H.;Seto,E.Gene,2005,363,15)近年来，HDACs已经成为抗肿瘤研究的一个热点，抑制HDACs的活性已经成为包括肿瘤在内的多种疾病治疗的一个重要策略。
目前，在人类中已经发现18种HDACs，按其结构功能不同可以分为4类，Ⅰ类HDACs包括HDAC1,2,3,8；Ⅱ类HDACs包括HDAC4,5,6,7,9,10；Ⅳ类HDACs包括HDAC11；Ⅲ类HDACs包括sirtuins1-7。其中ⅠⅡⅣ类HDACs为Zn2+依赖性的组蛋白去乙酰化酶，Ⅲ类HDACs为NAD+依赖性组蛋白去乙酰化酶。
许多HDAC抑制剂（HDACi）已经进入临床前或临床研究，研究结果表明HDACi对多种肿瘤具有抑制作用，包括皮肤T细胞瘤（CTCL）、多形性成胶质细胞瘤、B细胞淋巴瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌、恶性肾细胞瘤、恶性间皮细胞瘤、前列腺癌等等。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明还提供了上述化合物的制备方法和用途。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：
一、肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
本发明的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，具有如下通式I所示的结构。
其中：
R1是氢、各种氨基酸制备的酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基C1-6烷酰基、杂芳基C1-9烷酰基、C1-6烷酰基、环烷酰基、芳磺酰基、杂磺酰基、芳基C1-6烷磺酰基、杂芳基C1-9烷磺酰基、C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基、芳基C1-6烷基；
R2是氢；卤素原子、硝基、羧基等吸电基团；烷基、氨基、羟基、羟甲基、胺甲基、氨甲酰基等给电基团；
R3是氢、甲基；
X是间位和对位O，N原子；
Y是或
*是立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。
优选的，R1是芳酰基；R2是氢、卤素原子；R3是氢；X是对位O原子；Y是
更为优选的，上述化合物是下列之一：
(S,E)-3-(4-(2-(苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L1）、
(S,E)-3-(4-(2-(苯乙酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L2）、
(S,E)-3-(4-(2-(3-苯丙酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L3）、
(S,E)-3-(4-(2-(4-甲基苯磺酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L4）、
(S,E)-3-(4-(2-([1,1'-联苯基]-4-酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L5）、
(S,E)-3-(4-(2-([1,1'-联苯]-4-磺酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L6）、
(S,E)-3-(4-(2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L7）、
(S,E)-3-(4-(2-(3-氯苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L8）、
(S,E)-3-(4-(2-(2-氯苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L9）、
(S,E)-3-(4-(2-(2,4-二氯苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L10）、
(S,E)-3-(4-(2-(3,5-二氯苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L11）、
(S,E)-3-(4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L12）、
(S,E)-3-(4-(2-(4-溴苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L13）、
(S,E)-3-(4-(2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L14）、
(S,E)-3-(4-(2-(2-乙基丁酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L15）、
(S,E)-3-(4-(2-(2-丙基戊酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L16）、
(S,E)-3-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L17）、
(S,E)-3-(4-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L18）、
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲硫基)丁酰基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L19）、
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙酰基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L20）、
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丁酰基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L21）、
(S,E)-3-(4-(2-(2-羟基苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L22）、
(S,E)-3-(4-(2-(2-((2,3-二甲基苯基)氨基)苯甲酸)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L23）、
(E)-3-(4-((2S)-2-(2-(4-异丁基苯基)丙酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L24）、
(E)-3-(4-((2S)-2-(2-(4-苯甲酰基苯基)丙酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L25）、
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-(6-甲氧基萘基-2-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L26）、
(S,E)-3-(3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L27）、
(S,E)-3-(3-(2-(苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L28）、
(S,E)-3-(4-(2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L29）、
(S,E)-3-(4-(2-(苄氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L30）、
(S,E)-3-(4-(2-((4-氟苄基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L31）、
(S,E)-3-(4-(2-((4-氯苄基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L32）、
(S,E)-3-(4-(2-((4-溴苄基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L33）、
(S,E)-3-(4-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L34）或
(S,E)-3-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺（L35）。
二、肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法
本发明的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法为如下之一：
合成路线1：以L-色氨酸为起始原料，在乙酰氯作用下生成色氨酸甲酯盐酸盐2，用(Boc)2O保护α-氨基得到中间体3，继而经过LiAIH4还原甲酯成中间体4，中间体4与4-羟基肉桂酸或3-羟基肉桂酸经Mitsunobu反应成化合物7，7可以直接转化为异羟肟酸目标化合物L17，或者7经EtOAc/HCl脱去Boc保护基团，最后与各种Boc保护的氨基酸或羧酸缩合为酰胺，并将甲酯转化为羟肟酸得到目标化合物；
合成路线1反应式如下：
其中R是氢，各种氨基酸制备的酰基，芳酰基，杂芳酰基，芳基C1-6烷酰基，杂芳基C1-9烷酰基，C1-6烷酰基，环烷酰基，芳磺酰基，杂磺酰基，芳基C1-6烷磺酰基，杂芳基C1-9烷磺酰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基；
上述合成路线反应式中的试剂：(a)CH3OH，乙酰氯，加热回流5h；(b)(Boc)2O，三乙胺，二氯甲烷；(c)氢化铝锂，无水四氢呋喃；(d)DEAD，Ph3P，无水四氢呋喃；(e)EtOAc的饱和HCl溶液；(f)TBTU，三乙胺，无水四氢呋喃；(g)NH2OK，无水甲醇。
合成路线1的目标化合物的结构式如下所示：
合成路线2：中间体8与苯环取代的苯甲醛反应，生成希夫碱11，11经硼氢化钠还原生成仲氨12，Boc保护产物13转化为羟肟酸14，最后N脱去保护生成目标化合物（L30-L33）；
合成路线2反应式如下：
其中R为氢；卤素原子，硝基，羧基等吸电基团；烷基，氨基，羟基，羟甲基，胺甲基，氨甲酰基等给电基团；
上述合成路线反应式中的试剂:(a)苯甲醛，三乙胺,CH3OH;(b)NaBH4，无水CH3OH，85%;(c)(Boc)2O，三乙胺，CH3OH，65%;(d)NH2OK，无水CH3OH，30-40%;(e)AcOEt/HCl，70%。
合成路线2的目标化合物的结构式如下所示：
合成路线3：中间体4吲哚环上的N甲基保护产物16与4香豆酸甲酯反应，生成中间体17，17经过脱Boc，酰胺缩合，最终生成羟肟酸终产物；
合成路线3反应式如下：
其中R是氢，各种氨基酸制备的酰基，芳酰基，杂芳酰基，芳基C1-6烷酰基，杂芳基C1-9烷酰基，C1-6烷酰基，环烷酰基，芳磺酰基，杂磺酰基，芳基C1-6烷磺酰基，杂芳基C1-9烷磺酰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基；
上述合成路线反应式中的试剂：（a）CH3I，KOH，TBABr，H2O，THF；（b）PPh3，DEAD，无水THF；(c)EtOAc的饱和HCl溶液；(d)TBTU，三乙胺，无水四氢呋喃；(e)NH2OK，无水CH3OH。
所述化合物的具体操作步骤在实施例中将加以详细说明。
本领域技术人员可以对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度，可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见例如T.Greene,Protecting Groups inOrganic Synthesis.
三、含有本发明化合物的药物组合物及应用
本发明还提供了这些化合物在预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用。所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，疟疾和糖尿病等。因此，本发明还涉及含有（I）结构化合物的药物组合物。
此外，本发明还包括一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式（I）的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明还包括一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式（I）的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
发明详述
所用的定义和术语
本文中所用的术语和定义含义如下：
“各种氨基酸制备的酰基”是指将各种氨基酸的羧基经酰化后得到的基团，优选疏水性氨基酸，如甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，甲硫氨酸。
“芳酰基”是指芳香族碳环末端连有羰基的基团，优选的芳环含有6-10个碳原子。
“杂芳酰基”指芳族杂环末端连有羰基的基团，可以是单环或双环基团。较佳的杂芳基包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基，喹啉基以及四氮唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，吲哚基等。
“环烷酰基”指取代或为取代的，饱和或不饱和的环状末端连有羰基的基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系。单环通常有3-9个原子，优选有4-7个原子，多环含有7-17个原子，优选含有7-13个原子。
“药学上可接受的盐”是指式(II)化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任一酸性基团(如羧基)形成阴离子盐，或由任一碱性基团(如氨基)形成阳离子盐。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐(如铵盐)。还可通过使用相应的酸处理碱性形式的(II)方便地获得阴离子盐，这样的酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。这些盐是熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可制备本领域知识所提供的任何盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
式(I)化合物还可以是其他被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
如上所述的取代基自身还可被一个或多个取代基取代，优选的取代基包括，例如烷基，烯基，烷氧基，羟基，氧基，硝基，氨基，氨基烷基(如氨甲基等)，氰基，卤，羧基，羰基烷氧基(如羰基乙氧基等)，硫基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基(如哌啶基，吗啉基，吡咯基等)，亚氨基，羟烷基，芳基氧基，芳基烷基，及其结合。
对化合物的抑酶活性的评价，我们以hela细胞提取物（含HDAC1,2,3,8的混合酶），用HDACs荧光分析方法进行测试，分为两步，第一步，HDAC荧光底物（含一个乙酰化的赖氨酸侧链-Boc-Lys（acetyl）-AMC）用含HDAC活性的样本孵育（如Hela细胞核提取液,表达的HDAC8等），使底物去乙酰基化，激活底物。第二步，用胰酶水解Boc-Lys-AMC，产生AMC这一荧光基团（或发色团），在发射波长/激发波长（390nm/460nm）测定荧光强度。见下面的反应式III：
反应式III中Histone deacetylase为组蛋白去乙酰化酶，Trypsin为胰蛋白酶，4-amino-7-methylcoumarin为4-氨基-7-甲基香豆素。
化合物的体外抗肿瘤细胞活性的测试我们采用MTT比色法，MTT全称为3-(4,5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3,5-di-phenytetrazoliumromide，汉语化学名为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，商品名为噻唑蓝。是一种黄颜色的染料。MTT比色法是一种检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪在570nm波长处测定其光吸收值 可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比，进而测得目标化合物对肿瘤细胞的抑制率。
目标化合物体内抗肿瘤细胞活性采用裸鼠异种移植模型。将裸鼠皮下接种肿瘤细胞，给药20天，测量肿瘤体积，绘制肿瘤曲线，称出肿瘤重量并计算抑瘤率和相对肿瘤增殖率
相对肿瘤体积（RTV）=V t/V o
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C（%），
附图说明
图1为裸鼠肿瘤体积曲线图。
图2为U937裸鼠肿瘤重量对比图。
图3为U937肿瘤组织照片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1：L1-L30的合成，以L7为例。
1)色氨酸甲酯盐酸盐的制备（2）
将色氨酸（20.4g,100mmol）溶于甲醇（200mL）中，冰浴下滴加乙酰氯（24g,300mmol），加完后继续冰浴0.5h，75℃加热回流5h，TLC检测反应完全。减压蒸除大部分甲醇，再加少量甲醇减压蒸除（将HCl蒸除），重复2-3次。加入无水乙醚，抽滤得白色固体2粗产品。
2)(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯的制备（3）
将上一步粗产品2，加入300mL DCM中，再加入TEA（30g,300mmol）使其溶解。将(BOC)2O（26.2g,120mmol）溶于DCM中，然后将(BOC)2O的DCM溶液逐次加入反应液中，反应4-5h，TLC监测反应。反应液用1M柠檬酸，饱和NaHCO3(3×100ml)，饱和NaCl溶液(3×100ml)洗涤。有机相用无水MgSO4干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物3，然后用石油醚少量DCM洗涤滤饼得产物3，为白色固体25.8g(81mmol,81%)Mp138-139℃。3)(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙醇的制备（4）
将中间体3（9.5g,30mmol）加入无水THF中，冰浴下逐次加入LiAIH4（2.25g,60mmol），室温反应3-4h，TLC监测反应。反应完全后加入冰水猝灭，减压蒸除THF，用EtOAc（200mL×2）提取，有机相用饱和NaHCO3(3×100mL)，饱和NaCl溶液(3×100mL)洗涤，无水MgSO4干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到产物4，为淡黄色固体7.5g(25.8mmol,86%)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.52(m,9H),δ2.68-2.89(m,2H),δ3.28-3.37(m,2H),δ3.65(m,1H),4.62(t,J=5.4,1H),7.08(s,1H),6.50-7.30(m,4H),7.57(d,J=7.8,1H),δ10.7(s,1H)。
4)4-羟基肉桂酸甲酯的制备(6)
将4-羟基肉桂酸（16.4g,100mmol）溶于甲醇（200mL）中，冰浴下滴加乙酰氯（24g,300mmol），75℃加热回流5h，TLC检测反应完全。减压蒸除甲醇，产物溶于EtOAc（300mL），用饱和NaHCO3溶液（2×100mL），1M柠檬酸溶液（2×100mL），饱和NaCl溶液(2×100mL)。有机相用无水MgSO4干燥，抽滤，减压除掉溶剂，得产物6，为白色固体15.6g(87.5mmol,87.5%)。Mp140-142℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.69(s,3H),6.43(d,J=16.2Hz,1H),6.81(d,J=8.7Hz,2H),7.54-7.59(m,3H),10.01(s,1H).ESI-MS m/z:179.2[M+H]+。
5)(S,E)-3-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备（7）
将4（5.8g,20mmol），6（4.2g,24mmol），PPh3（7.9g,30mmol）溶于THF，冰浴下滴加DEAD（5.2g,30mmol），反应1-2h，TLC监测反应。蒸除THF，flash柱层析纯化，得产物7，为白色固体5.4g(12mmol,60%)。Mp109-110℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(s,9H),2.85-3.00(m,2H),3.70(s,3H),3.95-4.07(m,3H),6.51(d,J=15.9Hz,1H),6.93-6.99(m,4H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),7.13(d,J=2.1Hz,1H),7.34(d,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=15.9Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),10.82(d,J=1.5Hz,1H).ESI-MS m/z:451.5[M+H]+。
6)(S,E)-3-(4-(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)丙烯酸甲酯盐酸盐的制备（8）
将7溶于EtOAc的饱和HCl（50mL）溶液中，反应过夜，析出固体，过滤，得到产物8，为白色固体3.8g（10mmol,83%）。Mp220-222℃。δ3.10-3.24(m,2H),3.71(s,3H),3.71-3.75(m,1H),4.07(dd,J=5.7Hz,J=10.5Hz,1H),4.21(dd,J=5.7Hz,J=10.5Hz,1H),6.53(d,J=15.9Hz,1H),6.97-7.01(m,3H),7.11(t,J=6.9Hz,1H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.59-7.64(m,2H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),8.40(s,2H),11.05(s,1H).ESI-MS m/z:351.5[M+H]+。
7)(S,E)-3-(4-(2-(4-氯苯甲酰胺基))-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备（9）
将4-氯苯甲酸（0.31g，2mmol)溶于THF中，冰浴下加入TBTU（0.71g，2.2mmol）和TEA（0.3g，3mmol）。0.5h后加入化合物8（0.85g，2.2mmol），室温反应过夜，蒸除THF，产物溶于DCM中，1M盐酸（2×100mL）饱和Na2CO3(2×100mL)，饱和NaCl溶液(2×100mL)洗涤，无水MgSO4干燥过夜，抽滤，减压除掉溶剂，乙酸乙酯石油醚重结晶得到产物9,为白色固体0.5g（1.1mmol,51%）。
8)(S,E)-3-(4-(2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺的制备（L7）
将9（0.5g，1.1mmol）溶于NH2OK的甲醇溶液（10mL）中，室温反应2h，TLC监测反应。减压蒸除甲醇，加入1M盐酸调节PH至酸性，EtOAc（2×30mL）萃取，饱和NaCl溶液（3×100mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压除掉溶剂，flash柱层析进行纯化，得到目标产物L7。白色固体0.12g(0.88mmol，24%)。Mp182-184℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.11(d,J=6.6Hz,2H),4.06-4.11(m,1H),4.14-4.20(m,1H),4.54-4.61(m,1H),6.32(d,J=15.6Hz,1H),6.93-6.98(m,3H),7.08(t,J=6.9Hz,1H),7.18(d,J=2.1Hz,1H),7.34(d,J=7.8Hz,1H),7.42(d,J=15.9Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.88(d,J=8.7Hz,2H),8.63(d,J=7.8Hz,1H),8.98(s,1H),10.66(s,1H),10.83(d,J=1.5Hz,1H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C27H24ClN3O4[M+H]+490.1526,found490.1528。
实施例2：目标化合物L31-L34的合成，以L31为例。
1）(E)-3-(4-((S)-2-((Z)-苄亚甲基氨基)--3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备。（11）
将8（0.76g，2mmol）溶于甲醇中，加入TEA（0.22g，2.2mmol），后加入苯甲醛（0.21g，2mmol），室温反应2h后TLC监测，反应完全后蒸干溶剂，真空干燥箱干燥的产物11的粗品。
2）(S,E)-3-(4-(2-(苄氨基))-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备。（12）
将上步所得溶于重蒸甲醇中，冰浴下加入NaBH4(0.15g，4mmol)，室温反应4h后TLC监测反应。反应完全后加入冰水猝灭，蒸除有机溶剂，加入EtOAc（3×30mL）萃取，无水Na2SO4干燥过夜。蒸除溶剂，得黄色油状物，即为产物12。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.95(d,J=6.3Hz,2H),3.14-3.18(m,1H),3.70(s,3H),3.87(s,2H),3.94(d,J=5.1Hz,2H),6.50(d,J=15.9Hz,1H),6.92(t,J=7.5Hz,1H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),7.16-7.22(m,1H),7.26-7.33(m,5H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=15.9Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,2H),8.99(s,1H),10.83(s,1H).ESI-MS m/z:441.5[M+H]+。
3）(S,E)-3-(4-(2-(苄基(叔丁基羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)丙烯酸甲
酯的制备。（13）
上步所得油状物溶于DCM，先后加入TEA（0.61g，6mmol）和(Boc)2O(0.87g),室温反应过夜，TLC监测反应，反应完全后反应液分别用1M柠檬酸溶液（2×100mL）,饱和NaHCO3溶液（2×100mL），饱和NaCl溶液（2×100mL）洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，蒸干后得白色油状物，即为产物13。真空干燥箱干燥备下步使用。
4）(S,E)-3-(4-(2-(苄基(叔丁基羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺的制备。（14）
上步所得于真空干燥箱干燥过夜后溶于NH2OK的甲醇溶液（10ml）中，室温反应2h。减压蒸除甲醇，加入1M盐酸调节PH至酸性，EtOAc（2×30mL）萃取，饱和NaCl溶液（3×100mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸干溶剂，真空干燥箱干燥过夜的白色固体，即为产物14。
5）(S,E)-3-(4-(2-(苄基(叔丁基羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐的制备。（L31）
将14溶于EtOAc的饱和HCl（10mL）溶液中，反应过夜，析出固体，过滤，得到产物L31，为白色固体0.32g（0.67mmol，34%）。Mp:136-138℃1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.17-3.27(m,1H),3.41-3.47(m,1H),3.67(s,1H),4.12-4.17(m,1H),4.25-4.27(m,1H),4.36(s,2H),6.38(d,J=15.6Hz,1H),6.91-6.99(m,3H),7.10(t,J=7.2Hz,1H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,2H),7.42-7.50(m,6H),7.64-7.68(m,2H),9.72(s,1H),9.92(s,1H),10.31(s,1H),11.05(d,J=1.8Hz,1H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C27H27N3O3[M+H]+442.2125,found442.2125。
实施例3：目标化合物L36的合成
1）(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醇的制备（16）
将化合物4（2.9g，10mmol）溶于50mLTHF中，依次加入四丁基溴化铵0.5g，CH3I（3.5g，25mmol），搅拌均匀后加入15mL50%的KOH溶液，反应过夜，TLC监测，待反应完全后反应液蒸除THF，加入EtOAc（50mL×2）萃取，，有机相用1M柠檬酸溶液（100mL×2），饱和NaHCO3溶液（2×100mL），饱和NaCl溶液（2×100mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压除掉溶剂，乙酸乙酯石油醚重结晶，得白色固体16，1.6g（5.4mmol，54%）。
2）(S,E)-3-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备（17）
将化合物16（1.5g，5mmol）,4-香豆酸甲酯（1.1g，6mmol），PPh3(2.0g，7.5mmol)溶于重蒸THF中，冰浴下滴加DEAD（1.3g，7.5mmol），室温反应，2h后TLC监测，反应完全后，flash柱层析纯化，得产物17，为白色固体1.4g（3mmol，60%）。
3）(S,E)-3-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺的制备（L35）
将17（0.46g，1mmol）溶于NH2OK的甲醇溶液（10mL）中，室温反应2h，TLC监测反应。减压蒸除甲醇，加入1M盐酸调节PH至酸性，EtOAc（2×30mL）萃取，饱和NaCl溶液（3×100mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压除掉溶剂，flash柱层析进行纯化，得到目标产物L35。白色固体0.13g(0.28mmol，28%)。Mp:146-148℃1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(s,9H),2.83-2.99(m,2H),3.72(s,3H),3.93-4.04(m,3H),6.33(dd,J=4.5Hz,J=15.9Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.97-7.02(m,2H),7.10-7.15(m,2H),7.36-7.42(m,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),8.97(s,1H),10.66(s,1H).HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C26H31N3O5[M+H]+466.2336,found466.2332。
实施例4化合物的体外抑酶活性的测试
1.HDAC buffer:15mM Tris-HCl（PH8.0），250μM EDTA，250mM NaCl,10%甘油。(HDACbuffer的配制方法：首先配制1M的Tris-HCl储备液500mL，即
1M*500mL*121.14g/mol=60.57g Tris溶于略少于500mL的蒸馏水中，然后用浓盐酸调节pH至8，再用蒸馏水补齐至500mL。取7.5mL1M的Tris-HCl储备液与250μM*500mL*292.25g/mol=0.03654Gedta,250mM*500mL*58.44g/mol=7.31g NaCl混合后加蒸馏水至450mL，再加入50mL甘油，即得500mLHDAC buffer。)
2.Trypsin solution：10mg/ml胰酶，50mM Tris-HCL（PH8.0）,100mM NaCl，2μM TSA（首先配制不含胰酶和TSA的储备液500mL，即取25mL1M的Tris-HCl储备液和100mM*500mL*58.44g/mol=2.92gNaCl混合后加蒸馏水至500mL，临用前再取适量的储备液加入相应量的胰酶和TSA）。
3.底物：DMSO溶解配成30mM的储液，用HDAC buffer稀释至300uM，使得DMSO含量为1%左右。
4.酶液：Hela细胞提取物，按1:20用HDAC buffer稀释。
5.步骤：
a）100%溶液的配制：50μL HDAC buffer与10μL酶液混合，5min后加入40μL底物在37℃下反应30min，然后加入100μL Trypsin solution终止上述反应，并在37℃下反应20min，于390nm/460nm测定荧光强度，即得100%吸收。用AMC作为标准品做标准曲线，计算酶活。
b）空白溶液的配制：60μL HDAC buffer加入40μL底物后在37℃下反应30min，然后加入100μL Trypsin solution，并在37℃下反应20min，于390nm/460nm测定荧光强度，即得空白吸收。
6.药物抑制HDAC酶活的测定步骤：50μL含有药物的HDAC buffer与10μL酶液混合预先孵育5min，加入40μL底物后，在37℃下反应30min，然后加入100μL Trypsin solution终止上述反应，并在37℃下反应20min，于390nm/460nm测定荧光强度。
最后将化合物的抑制率（%）和其相应浓度进行S曲线拟合，计算出IC50值。
本发明所述结构通式(I)所示的部分化合物和阳性对照药SAHA对组蛋白去乙酰化酶的抑制活性结果见下面表1：
表1部分化合物和阳性对照药SAHA对组蛋白去乙酰化酶的抑制活性结果
| 编号 | Hela细胞提取物IC50(nM) | 编号 | Hela细胞提取物IC50(nM) |
| L1 | 5.22±0.100 | L20 | 10.376±0.533 |
| L2 | 2.91±0.054 | L21 | 30.177±0.426 |
| L4 | 42.463±5.363 | L22 | 2.27±0.091 |
| L5 | 113.565±20.321 | L23 | 67.369±5.465 |
| L6 | >300 | L24 | 104.319±10.280 |
| L7 | 2.5±0.011 | L25 | 43.451±4.476 |
| L15 | 130.034±1.342 | L26 | >300 |
| L16 | 970.789±10.487 | L27 | 35.621±4.890 |
| L17 | 680.454±5.677 | L31 | 79.94±1.190 |
| L18 | 70.204±1.336 | SAHA | 120±11.278 |
| L19 | 170.018±2.879 |
实验结果表明：化合物对Hela细胞提取物有明显的抑制作用，其中化合物L1,L2,L7,L20，L22的抑酶活性要远远好于阳性对照药SAHA。
实施例5化合物的体外抗肿瘤细胞活性的测试（MTT实验）
1.实验材料
MTT，RPMI1640培养基，胎牛血清，96孔板，CO2恒温培养箱，美国BIO-RAD680型酶标仪人体乳腺癌细胞株（MDA-MB-231），前列腺癌细胞株（PC-3），人结肠癌细胞株（HCT116）,人类红白血病细胞株（K562），人红白血病细胞株（HEL）和急性原始粒细胞白血病细胞株(KG1)，阳性对照药SAHA。
2.实验步骤
（1）接种细胞，用含10%胎牛血清的培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔板，每孔体积100uL，培养过夜。
（2）化合物溶液的配制，在无菌台中，将化合物的DMSO储备液以培养液稀释成待测5个浓度，相邻浓度之间为两倍稀释。
（3）将不同浓度的化合物溶液加入已经培养过夜的95孔板中，每孔中加入100μL，每个浓度加三个副孔。周围由于具有边缘效应，易染菌，因此不加细胞，不加化合物，而加100μL的培养液用作空白。另设置100%孔，即加入细胞和不含化合物的培养液100uL,在37℃恒温培养箱中孵育48h。
（4）染色，向96孔板加入10μL MTT溶液（5mg/mL用PBS配制）染色，孵育4h后，2500rps离心10min，然后用排枪将培养液从孔中吸出，注意枪尖朝下不要将细胞吸出，加150μL DMSO，在振荡板震荡5-10min钟，使甲瓒充分溶解，用酶标仪测定570nm测定每孔的OD值。
部分化合物MTT实验结果如下表2所示：
表2化合物MTT实验结果
实验结果表明：化合物L1，L7，L9，L10,L12，L22，L31，L32在以上五株细胞中均有较强的体外抗增殖活性，其中化合物L7，L12抗增殖活性最为明显，IC50值远远小于SAHA。
实施例6目标化合物体内抗人白血病细胞U937细胞的活性
于裸鼠右肩皮下接种肿瘤细胞U937，每只100uL(细胞计数：1.8*108个/mL)，一周后开始分组给药，将荷瘤鼠分成3组，分别为对照组，SAHA组，待测组。给药剂量100mg/kg/d，给药体积：每次每只200uL/20g，给药方式；灌胃给药，以后每天给药一次，每隔两天测量肿瘤体积,取各组平均值，绘制肿瘤生长曲线（见附图1）,给药第十六天，处死裸鼠，解剖肿瘤及内脏，实验结束，称出瘤块的重量（见附图2和3），并按照公式计算抑瘤率。测量肿瘤最大径(a)和最小径(b)，计算肿瘤体积(V)：V=ab2/2，并计算相对肿瘤增殖率T/C（%）。
相对肿瘤体积（RTV）=V t/V o
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C（%），
选取化合物L7进行体内抗肿瘤细胞活性的筛选，采用人白血病细胞U937异嫁接裸鼠进行实验，观察L7对荷瘤裸鼠的肿瘤抑制效果。如下表3所示：
表3对荷瘤裸鼠的肿瘤抑制效果
| 化合物编号 | 肿瘤抑制率(%) | 相对肿瘤增值率(%) |
| SAHA | 24.97 | 46.91 |
| L7 | 44.36 | 36.24 |
实验结果表明：在100mg/kg/d给药剂量下，L7能明显抑制肿瘤生长，抑瘤率分别为46.91%，阳性对照药SAHA也能明显抑制肿瘤细胞生长，抑瘤率36.24%。从抑瘤率结果中我们可以看出，L7化合物的抑瘤能力要略高于SAHA，也未发现明显的毒副作用。从一系列的活性筛选结果来看化合物L7在体内也具有很好的抗肿瘤活性，能够明显抑制白血病细胞生长，会是一个潜在的治疗白血病的HDAC抑制剂。
Claims (4)
1.肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于为下列化合物之一：
L1：(S,E)-3-(4-(2-(苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、
L7：(S,E)-3-(4-(2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺:、
L9：(S,E)-3-(4-(2-(2-氯苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、
L12： (S,E)-3-(4-(2-(4-氟苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、
L22： (S,E)-3-(4-(2-(2-羟基苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、
L31：(S,E)-3-(4-(2-((4-氟苄基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺、
L32： (S,E)-3-(4-(2-((4-氯苄基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺。
2.权利要求1所述的化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病为：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，疟疾和糖尿病。
3.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
4.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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- 2013-09-27 CN CN201310452667.0A patent/CN103467359B/zh not_active Expired - Fee Related
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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