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CN103450221A - α螺旋拟似物和与其有关的方法 - Google Patents

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CN103450221A CN2013102886794A CN201310288679A CN103450221A CN 103450221 A CN103450221 A CN 103450221A CN 2013102886794 A CN2013102886794 A CN 2013102886794A CN 201310288679 A CN201310288679 A CN 201310288679A CN 103450221 A CN103450221 A CN 103450221A
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小田上刚直
小上裕二
小路弘行
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PRISM BioLab Corp
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Abstract

本发明涉及式(I)表示的α-螺旋拟似结构和化合物，其中该通式和各符号的定义定义于说明书中，与其相关的化合物以及与其相关的方法。还公开了这些化合物在治疗医学病情例如癌症疾病、纤维化疾病中的用途，以及包含该拟似物的药物组合物。

Description

α螺旋拟似物和与其有关的方法
本申请是2009年6月5日提交的题为“α螺旋拟似物和与其有关的方法”、国家申请号为200980120602.8(PCT/JP2009/060718)的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明一般性地涉及α-螺旋拟似结构和与其有关的化合物。本发明还涉及在治疗医学病情例如癌症疾病、纤维化疾病中的应用，以及包含该拟似物的药物组合物。
背景技术
最近，已经开发了非肽化合物，其更接近模拟生物活性蛋白或肽中发现的反转的二级结构。例如，Kahn的美国专利No.5,440,013以及Kahn的公开为PCT申请号WO94/03494、WO01/00210A1和WO01/16135A2各自公开了构象强制性非肽化合物，其模拟反转的三维结构。另外，美国专利No.5,929,237及其部分继续申请美国专利No.6,013,458(二者均为Kahn的)公开了构象强制性化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的反转区域的二级结构。与反转拟似物有关，在WO2007/056513和WO2007/056593中，Kahn公开了新的构象强制性化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的α-螺旋区域的二级结构。
虽然在构象强制性、反转和α-螺旋拟似物的合成和鉴定中取得了显著进步，然而本领域仍然有需要模拟肽的二级结构的小分子。本领域还需要有包含此类成员的库，以及用于合成和筛选该库成员以抑制兴趣靶特别是生物靶的技术，以鉴别生物活性库成员。
通过提供模拟生物活性肽和蛋白的α-螺旋区域的二级结构的构象强制性化合物，本发明还实现了这些要求并进一步提供了相关益处。
Wnt发信号途径调节多种过程，包括细胞生长、肿瘤生成和发育(Moon et al.,1997,Trends Genet.13,157-162；Miller et al.,1999,Oncogene18,7860-7872；Nusse and Varmus,1992,Cell69,1073-1087；Cadigan and Nusse,1997,Genes Dev.11,3286-3305；Peifer and Polakis,2000Science287,1606-1609；Polakis2000,Genes Dev.14,1837-1851)。Wnt发信号途径已在多种组织中进行详细研究。已经发现，TCF4/β-连环蛋白通过Wnt信号转导介导的转录的活化在其生物学功能中发挥关键作用(Molenaar et al.,1996,Cell86：391-399；Gat et al.,1998Cell95：605-614；Orford et al.,1999J.Cell.Biol.146：855-868；Bienz and Clevers,2000,Cell103：311-20)。
在缺乏Wnt信号时，肿瘤抑制基因腺瘤性结肠息肉病(APC)同时与丝氨酸激酶糖原合成酶激酶(GSK)-3β和β-连环蛋白相互作用(Su et al.,1993,Science262,1734-1737：Yost et al.,1996Genes Dev.10,1443-1454：Hayashi et al.,1997,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94,242-247：Sakanaka et al.,1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95,3020-3023：Sakanaka and William,1999,J.Biol.Chem274,14090-14093)。APC通过GSK-3β的磷酸化调节APC与β-连环蛋白的相互作用，其接着调节β-连环蛋白的发信号功能(B.Rubinfeld et al.,Science272,1023,1996)。Wnt发信号稳定了β-连环蛋白，这使其易位到细胞核中，在这里它与转录因子的淋巴增强因子(LEF1)/T-细胞因子(TCF4)家族的成员相互作用(Behrens et al.,1996Nature382,638-642：Hsu et al.,1998,Mol.Cell.Biol.18,4807-4818：Roose et al.,1999Science285,1923-1926)。
最近，c-myc(一种已知的致癌基因)显示作为β-连环蛋白/TCF4-介导的转录的靶基因(He et al.,1998Science2811509-1512：Kolligs et al.,1999Mol.Cell.Biol.19,5696-5706)。许多其它重要的基因包括cyclinD1以及金属蛋白酶(它们还与肿瘤生成有关)已被鉴定为通过TCF4/β-连环蛋白转录途径调节(Crawford et al.,1999,oncogene18,2883-2891：Shtutman et al.,1999,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,11,5522-5527：Tetsuand McCormick,1999Nature,398,422-426)。此外，已发现Wnt发信号的若干下游调节子的过表达调节编程性细胞死亡(Morin et al.,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93,7950-7954：He et al.,1999,Cell99,335-345：Orford et al,1999J.Cell.Biol.,146,855-868：Strovel andSussman,1999,Exp.Cell.Res.,253,637-648)。人结肠直肠癌细胞中的APC的过表达诱导编程性细胞死亡(Morin et al.,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,93,7950-7954)，抑制编程性细胞死亡的β-连环蛋白的异位表达与丧失与细胞外基质的连接有关(Orford et al,1999,J.Cell Biol.146,855-868)。通过TCF4的显性负性突变体的表达抑制TCF4/β-连环蛋白转录会阻止Wnt-1-介导的细胞存活并致使细胞对细胞凋亡刺激剂例如抗癌剂敏感(Shaoqiong Chen et al.,2001,J.Cell.Biol.,152,1,87-96)以及APC突变通过使结构性存活素表达抑制编程性细胞死亡，一种公知的抗细胞凋亡蛋白(Tao Zhang et al.,2001,Cancer Research,62,8664-8667)。
尽管在人癌症中未发现Wnt基因的突变，APC或β-连环蛋白的突变(其是大多数结肠直肠肿瘤中的情况)会导致TCF4的不当活化、c-myc的过表达以及瘤生长的产生(Rubinfeld et al,1997,Science,275,1790-1792：Morin et al,1997,Science,275,1787-1790：Caca et al,1999,Cell.Growth.Differ.10,369-376)。肿瘤抑制基因(APC)在85%的结肠直肠癌中消失或失活，并且在许多其它癌症中亦如此(Kinzler andVogelstein,1996,Cell87,159-170)。APC主要作用在于Wnt信号转导级联的负调节物。此通路的中心特征包括，通过与包括APC的大Axin-基复合物相互作用，β-连环蛋白的细胞溶质池的稳定和定位的调节。这种相互作用导致β-连环蛋白的磷酸化，从而将其靶向降解。
CREB结合蛋白(CBP)/p300最初在蛋白质相互作用分析法中鉴定到，其首先通过与转录因子CREB相关联(Chrivia et al,1993,Nature,365,855-859)，随后通过其与腺病毒转化蛋白E1A相互作用(Stein et al.,1990,J.Viol.,64,4421-4427：Eckner et al.,1994,Genes.Dev.,8,869-884)。CBP有可能参与包括转录共活化物功能的多种细胞功能(Shikama et al.,1997,Trends.Cell.Biol.,7,230-236：Janknecht andHunter,1996,Nature,383,22-23)。CBP/p300使β-连环蛋白-介导的siamois启动子(一种已知的Wnt靶)的活化成为可能(Hecht et al,2000,EMBO J.19,8,1839-1850)。β-连环蛋白直接与CBP的CREB-结合区域相互作用，并且β-连环蛋白与CBP协同(synergizes)以刺激TCF4/β-连环蛋白的转录活化(Ken-Ichi Takemaru and Randall T.Moon,2000J.Cell.Biol.,149,2,249-254)。
发明内容
本发明一般性地涉及α-螺旋拟似结构和与其有关的化合物。本发明还涉及在治疗医学病情例如癌症疾病、纤维化疾病中的应用，以及包含该拟似物的药物组合物。
根据以上背景技术的讨论，可以看出Wnt途径的TCF4/β-连环蛋白和CBP复合物可以作为靶分子以用于调节细胞生长、肿瘤生成和细胞的编程性细胞死亡等。因此，本发明还表明了对这样的化合物的需求：其通过抑制CBP而阻断TCF4/β-连环蛋白转录途径，并且因此可用于治疗癌症特别是结肠直肠癌和纤维化疾病。在一些方面，本发明涉及一类新的构象强制性化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的α-螺旋区域的二级结构。本发明还公开了含有此类化合物的库，以及其合成和筛选。
因此，本发明包括以下实施方案。
(1)具有以下通式(I)的化合物：
Figure BDA00003491861800041
其中
A是-CHR7-，其中R7是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
G是-NH-、-NR6-、-O-、-CHR6-或-C(R6)2-，其中R6独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R1是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；
R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-或-(SO2)-；W22是键、-O-、-NH-或任选取代的低级亚烷基；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；并且R20是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；和
R3是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；
或其药学可接受的盐。
(2)根据上述(1)的化合物，其中在式(I)中，
其中G是-NH-、-NR6-、-O-或-C(R6)2-；其中R6独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基，
R1是-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的双环稠合的芳基或任选取代的双环稠合的杂芳基。
(3)根据上述(2)的化合物，其中在式(I)中，
其中R7是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基。
(4)根据上述(2)的化合物，其中在式(I)中，
其中R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；并且R20是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。
(5)根据上述(2)的化合物，其中在式(I)中，
其中R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；并且R20是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。
(6)根据上述(2)的化合物，其中在式(I)中，
其中R3是C1-4烷基。
(7)根据上述(2)的化合物，其中在式(I)中，
其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基。
(8)根据上述(2)的化合物，其中在式(I)中，
其中R7是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。
(9)根据上述(2)的化合物，其中在式(I)中，
其中G是-NH-、-NR6-或-O-，其中R6是低级烷基或低级烯基。
(10)根据上述(2)的化合物，其中在式(I)中，
其中G是-NR6-，其中R6是低级烷基或低级烯基。
(11)根据上述(2)的化合物，其中在式(I)中，
其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且
R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure BDA00003491861800062
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基。
(12)根据上述(3)-(10)任一项的化合物，其中在式(I)中，
其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且
R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure BDA00003491861800063
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基。
(13)根据上述(11)的化合物，其中在式(I)中，
其中R3是C1-4烷基。
(14)根据上述(11)的化合物，其中在式(I)中，
其中R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；并且R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(15)根据上述(2)的化合物，其中在式(I)中，
其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；和
R1是-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure BDA00003491861800074
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure BDA00003491861800071
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基；R3是C1-4烷基；R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(16)根据上述(9)的化合物，其中在式(I)中，
其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；和
R1是-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure BDA00003491861800073
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基；R3是C1-4烷基；R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(17)根据上述(10)的化合物，其中在式(I)中，
其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；
R1是-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure BDA00003491861800081
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure BDA00003491861800082
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基；
R3是C1-4烷基；和
R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(18)根据上述(2)的化合物，其中在式(I)中，
其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基；
R1是-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure BDA00003491861800083
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure BDA00003491861800084
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基；
R3是C1-4烷基；和
R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(19)根据上述(9)的化合物，其中在式(I)中，
其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基；
R1是-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure BDA00003491861800091
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure BDA00003491861800092
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基；
R3是C1-4烷基；和
R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(20)根据上述(10)的化合物，其中在式(I)中，
其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基；
R1是-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure BDA00003491861800093
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基；
R3是C1-4烷基；和
R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(21)具有以下通式(II)的化合物：
Figure BDA00003491861800101
其中
A是-CHR7-，其中R7是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
G是-NH-、-NR6-、-O-、-CHR6-或-C(R6)2-，其中R6独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R1是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；
R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-或-(SO2)-；W22是键、-O-、-NH-或任选取代的低级亚烷基；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；并且R20是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
R3是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；
R91选自任选取代的烷基、联接子或载体；和
R92选自任选取代的烷基、联接子或载体；
或其盐。
(22)根据上述(21)的化合物，其中在式(II)中，
其中G是-NH-、-NR6-、-O-或-C(R6)2-；其中R6独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基，和
R1是-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的双环稠合的芳基或任选取代的双环稠合的杂芳基。
(23)根据上述(22)的化合物，其中在式(II)中，
其中R7是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基。
(24)根据上述(22)的化合物，其中在式(II)中，
其中R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；并且R20是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。
(25)根据上述(22)的化合物，其中在式(II)中，
其中R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；并且R20是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。
(26)根据上述(22)的化合物，其中在式(II)中，
其中R3是C1-4烷基。
(27)根据上述(22)的化合物，其中在式(II)中，
其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基。
(28)根据上述(22)的化合物，其中在式(II)中，
其中R7是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。
(29)根据上述(22)的化合物，其中在式(II)中，
其中G是-NH-、-NR6-或-O-，其中R6是低级烷基或低级烯基。
(30)根据上述(22)的化合物，其中在式(II)中，
其中G是-NR6-，其中R6是低级烷基或低级烯基。
(31)根据上述(22)的化合物，其中在式(II)中，
其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且
R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure BDA00003491861800111
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure BDA00003491861800112
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基。
(32)根据上述(23)-(30)任一项的化合物，其中在式(II)中，
其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且
R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure BDA00003491861800121
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure BDA00003491861800122
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基。
(33)根据上述(31)的化合物，其中在式(II)中，
其中R3是C1-4烷基。
(34)根据上述(31)的化合物，其中在式(II)中，
其中R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；并且R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(35)根据上述(22)的化合物，其中在式(II)中，
其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；和
R1是-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure BDA00003491861800124
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基；R3是C1-4烷基；R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(36)根据上述(29)的化合物，其中在式(II)中，
其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；
R1是-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure BDA00003491861800131
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure BDA00003491861800132
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基；
R3是C1-4烷基；和
R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(37)根据上述(30)的化合物，其中在式(II)中，
其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；
R1是-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure BDA00003491861800133
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure BDA00003491861800134
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基；
R3是C1-4烷基；和
R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(38)根据上述(22)的化合物，其中在式(II)中，
其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基；
R1是-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure BDA00003491861800141
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基；
R3是C1-4烷基；和
R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(39)根据上述(29)的化合物，其中在式(II)中，
其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基；
R1是-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure BDA00003491861800143
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure BDA00003491861800144
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基；
R3是C1-4烷基；和
R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(40)根据上述(30)的化合物，其中在式(II)中，
其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基；
R1是-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure BDA00003491861800152
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基；
R3是C1-4烷基；和
R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(41)制备具有以下通式(I)的化合物的方法：
Figure BDA00003491861800153
其中
A是-CHR7-，
其中
R7是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
G是-NH-、-NR6-、-O-、-CHR6-或-C(R6)2-，
其中
R6独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R1是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；
R2是-W21-W22-Rb-R20，
其中
W21是-(CO)-或-(SO2)-；
W22是键、-O-、-NH-或任选取代的低级亚烷基；
Rb是键或任选取代的低级亚烷基；和
R20是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；和
R3是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；
或其盐，其包括使具有以下通式(II)的化合物与酸反应：
Figure BDA00003491861800161
其中
R91选自任选取代的烷基、联接子或载体；
R92选自任选取代的烷基、联接子或载体；和其它符号如上文定义，或其盐。
本发明还涉及含有一种或多种以上式(I)化合物的库，以及合成此库的方法，和筛选它们以鉴别生物活性化合物的方法。
在另一实施方案中，药物组合物包含式(I)化合物或其药学可接受的盐，以及如果需要的话，还有药学可接受的载体或稀释剂。还公开了含有本发明化合物以及药学可接受的载体或稀释剂的组合物。
在另一实施方案中，存在有一种通过施用式(I)化合物治疗癌性病情或纤维化的方法。本发明还提供了预防或治疗与Wnt发信号途径有关的障碍的方法。可以使用本发明化合物或组合物治疗或预防的障碍包括肿瘤或癌症(例如，KSHV-相关肿瘤),纤维化疾病,与血管成形术有关的再狭窄,多囊性肾病,变异性血管发生疾病,结节性硬化复合症,脱发和阿尔茨海默病。这些方法包括给有此需要的受试者以有效达到期望结果的量施用本发明化合物或组合物。
本发明的这些和其它方面参考附图和以下详细说明将变得明显。为此，在本文中提及了各种参考文献，它们更详细地描述于某些操作、化合物和/或组合物，并且以其整体通过引用并入本文。
附图说明
图1、2和3提供了制备本发明的α-螺旋拟似物的一般性合成流程。
具体实施方式
本发明一般性地涉及α-螺旋拟似结构以及与其相关的化合物。本发明还涉及构象强制性化合物，其模拟生物肽和蛋白的α-螺旋区域的二级结构(在本文亦称为“α-螺旋拟似物”)，而且还涉及与其相关的化学库。本发明化合物可用作生物活性剂，包括(但不限于)用作诊断、预防和/或治疗剂。本发明的α-螺旋拟似结构库可用于鉴别具有此用途的生物活性剂。在本发明的实施中，该库可包含数十个至数百个至数千个(或者更多)的单个的α-螺旋结构(在本文亦称为“成员”)。
定义
除非另有说明，用于本说明书和权利要求书的以下术语将为本申请目的具有以下含义。
“低级”，除非另有说明，表示构成给定基团的碳原子的数目为1至6个。
“任选取代的”，除非另有说明，给定基团可仅由通过有效价键连接的氢取代基组成，或者可进一步包含一个或多个通过有效价键连接的非氢取代基。通常来说，非氢取代基可以是连接到具体被取代的给定基团的原子上的任何取代基。示例性的取代基包括但不限于-R8、-OH、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-COOH、-COOR8、-CONH2,－CONHR8、-CONR8R4、-NH2、-NHR8、-NR8R4、-SH、-SR8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NHR8、-SO2NR8R4-SO3H、-SOR8、-NHC(NH2)(=NH)、-NHC(NHR8)(=NR4)、-OP(=O)(OH)2、-OP(=O)(ONa)2、-OP(=O)(OR8)2、-OP(=O)(OR8)(OH)、-OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2、-OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)2、-CN、-NO2和卤素，其中R8和R4独立地选自直链或支链、环状或非环状、取代或未取代的烷基链、芳基和芳基烷基部分。另外，可以通过保护基团来保护该取代基，或者其本身是保护基团。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
“卤代”表示氟代、氯代、溴代或碘代。
“烷基”表示直链或支链的、饱和的具有碳原子链的脂肪族基团。通常使用CX-Y烷基，其中X和Y表示链中的碳原子的数目。链中的碳原子数优选为1-10，更优选1-6，进一步优选1-4。非排他性的示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等。
“烯基”表示含有至少一个碳-碳双键的直链或支链的碳链。通常使用CX-Y烯基，其中X和Y表示链中的碳原子的数目。链中的碳原子数优选为2-10，更优选2-6。非排他性的示例性烯基包括乙烯基(乙烯基)、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”表示含有至少一个碳-碳叁键的直链或支链的碳链。通常使用CX-Y炔基，其中X和Y表示链中的碳原子的数目。链中的碳原子数优选为2-10，更优选2-6。非排他性的示例性炔基包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“亚烷基”，除非另有说明，表示直链或支链的、饱和的、脂肪族的多价碳链。通常使用CX-Y亚烷基，其中X和Y表示链中的碳原子的数目。链中的碳原子数优选为1-10，更优选1-6。非排他性的示例性亚烷基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,2-亚丁基(-CH2CH(CH2CH3)-)、1,3-亚丁基(-CH2CH2CH(CH3)-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、1,2,3-丙烷三基、1,3,3-丙烷三基等。
“氧基”表示基团-O-。注意，该氧基可进一步被不同的取代基取代以形成不同的氧基基团，包括羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基等。
“硫基”表示基团-S-。注意，该硫基可进一步被不同的取代基取代以形成不同的硫基基团，包括巯基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基等。
“亚磺酰基”表示基团-SO-。注意，该亚磺酰基可进一步被不同的取代基取代以形成不同的亚磺酰基基团，包括烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基等。
“磺酰基”表示基团-SO2-。注意，该磺酰基可进一步被不同的取代基取代以形成不同的磺酰基基团，包括烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基等。
“烷氧基”表示具有其它烷基取代基的氧部分。通常使用CX-Y烷氧基，其中X和Y表示链中的碳原子的数目。链中的碳原子数优选为1-10，更优选1-6。非排他性的示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基等。
“杂原子”是指不是碳和氢的原子。具体示例性的杂原子包括但不限于氮、氧和硫。
“芳基”表示单环或多环状基团，其中各环是芳族的并且当与一个或多个环稠合时形成芳族环。通常使用CX-Y芳基，其中X和Y表示环集合中的碳原子的数目。环中的碳原子数目优选为6-14，更优选6-10。非排他性的示例性的芳基包括苯基、萘基、茚基、甘葡环烃、联苯基、芴基、蒽基、phenalenyl等。
“杂芳基”表示单环或多环状芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子而其它环原子是碳。通常使用“X-Y元杂芳基”，其中X和Y表示环集合中的碳原子和杂原子的数目。环中的碳原子和杂原子的数目优选为5-14，更优选5-10。单环杂芳基基团包括但不限于具有5或6个环原子环状芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子而其它环原子是碳。氮原子可任选被四元化，硫原子可任选被氧化。本发明非排他性的示例性的单环杂芳基基团包括但不限于得自以下的那些：呋喃、咪唑、异噻唑、异
Figure BDA00003491861800201
唑、
Figure BDA00003491861800202
二唑、
Figure BDA00003491861800203
唑、1,2,3-二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、1,3,4-噻二唑、三唑和四唑。“杂芳基”还包括但不限于双环或三环状环，其中该杂芳基环与一个或两个独立地选自以下的环稠合：芳基环、环烷基环和另一个单环杂芳基或杂环烷基环。非排他性的示例性的双环状或三环状杂芳基包括但不限于得自以下的那些：苯并呋喃(例如苯并[b]呋喃)、苯并噻吩(例如苯并[b]噻吩)、苯并咪唑、苯并三嗪(例如苯并[e][1,2,4]三嗪、苯并[d][1,2,3]三嗪)、吡啶并嘧啶(例如吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶)、吡啶并吡嗪(例如吡啶并[3,4-b]吡嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪)、吡啶并哒嗪(例如吡啶并[2,3-c]哒嗪、吡啶并[3,4-c]哒嗪、吡啶并[4,3-c]哒嗪、吡啶并[3,2-c]哒嗪)、吡啶并三嗪(例如吡啶并[2,3-d][1,2,3]三嗪、吡啶并[3,4-d][1,2,3]三嗪、吡啶并[4,3-d][1,2,3]三嗪、吡啶并[3,2-d][1,2,3]三嗪、吡啶并[3,4-e][1,2,4]三嗪、吡啶并[3,2-e][1,2,4]三嗪)、苯并噻二唑(例如苯并[c][1,2,5]噻二唑)、呋喃并吡啶(例如呋喃并[3,2-b]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶)、
Figure BDA00003491861800205
唑并吡啶(例如
Figure BDA00003491861800206
唑并[4,5-b]吡啶、
Figure BDA00003491861800207
唑并[4,5-c]吡啶、
Figure BDA00003491861800208
唑并[5,4-c]吡啶、
Figure BDA00003491861800209
唑并[5,4-b]吡啶)、噻唑并吡啶(例如噻唑并[4,5-b]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶)、咪唑并吡啶(例如咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[4,5-c]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶)、喹唑啉、噻吩并吡啶(例如噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶)、吲嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、噌啉、萘啶、喹嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、二氢吲哚、苯并
Figure BDA000034918618002010
唑、苯并吡唑、苯并噻唑、吡唑并吡啶(例如吡唑并[1,5-a]吡啶)、咪唑并嘧啶(例如咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶)、吡咯并吡啶(例如吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶)、吡咯并嘧啶(例如吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶)、吡咯并吡嗪(例如吡咯并[2,3-b]吡嗪、吡咯并[1,2-a]吡嗪)、吡咯并哒嗪(例如吡咯并[1,2-b]哒嗪)、三唑并吡啶(例如三唑并[1,5-a]吡啶)、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、亚精胺、1,10-菲咯啉、酚黄素(phenoxathiin)、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪等。该双环状或三环状杂芳基环可以通过该杂芳基本身或者通过与其稠合的芳基、环烷基或杂环烷基连接到母体分子。
“环烷基”表示非芳族的、饱和或部分不饱和的、单环的、稠合双环或桥接多环状环基团。通常使用CX-Y环烷基，其中X和Y表示环集合中的碳原子的数目。环中的碳原子数目优选为3-10，更优选3-8。非排他性的示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,5-己烯基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、二环[2.2.1]庚-1-基等。
“杂环烷基”表示如本申请中定义的环烷基，条件是成环的原子中的一个或多个是独立地选自N、O或S的杂原子。通常使用CX-Y杂环烷基，其中X和Y表示环集合中的碳原子和杂原子的数目。环中的碳原子和杂原子数目优选为3-10，更优选3-8。非排他性的示例性的杂环烷基包括哌啶基、4-morpholyl、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯烷基、1,4-二氮杂全氢乙
Figure BDA00003491861800212
二酮、1,3-二
Figure BDA00003491861800213
烷、1,4-二烷等。
此外，上述基团可适用于其中连接上述取代基的基团。例如，“芳基烷基”表示被芳基取代的直链或分支烷基基团，例如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
“稠合环”用于本文是指与另一环连接的环，以形成具有双环结构的化合物，此时与两个环共同的环原子相互直接连接。非排他性的示例性的共同的稠合环包括萘烷、萘烷、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉等。具有稠合环系统的化合物可以是饱和的、部分饱和的或芳族的。
“桥接环”用于本文是指与另一环连接的环，以形成具有双环结构的化合物，其中与两个环共同的两个环原子相互不直接连接。非排他性的示例性的共同的具有桥接环的化合物包括金刚烷、龙脑、降莰烷、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷等。
“受保护的衍生物”表示化合物的衍生物，其中反应性位点被保护基团所阻断。适宜的保护基团广泛列举可见于T.W.Greene,ProtectingGroups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,Inc.1999。
“异构体”表示具有相同的分子式但不同之处在于其原子连接的性质或顺序或者其原子在空间上的排列的任何化合物。原子在空间上的排列不同的异构体称为“立体异构体”。相互不成镜像的立体异构体称为“非对映体”，而作为不可重叠镜像的立体异构体称为“对映体”，或者有时称为“光学异构体”。连接到四个不同取代基的碳原子称为“手性中心”。含一个手性中心的化合物具有两个相反手征性的对映体形式。两个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。含有一个以上手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n是手性中心的数目。含有一个以上手性中心的化合物可以以单个非对映体或者非对映体的混合物存在，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可通过该手性中心的绝对构型来表征。绝对构型是指与该手性中心连接的取代基在空间上的排列。通过它们的手性中心的绝对构型表征对映体，并通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则来描述。立体化学命名的规则、确定立体化学的方法以及立体异构体的分离是本领域公知的(例如，参见“Advanced Organic Chemistry”,4th edition,March,Jerry,John Wiley&Sons,New York,1992)。
“动物”包括人类、非人类哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猫、兔、牛、马、羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如，鸟类等)。
“疾病”特别地包括动物或其一部分的任何不健康的情况，并且包括可由施用于该动物的医学或兽医治疗引起的或者与此类医学或兽医治疗伴随而来的不健康的情况，即此治疗的“副作用”。
“药学可接受的”表示其可用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒性的、既无生物学上的亦无其它不期望的毒性，并且包括兽医应用以及人用药应用可接受的那些。
“药学可接受的盐”或“盐”表示本发明化合物的盐，其是如上所述药学可接受的，并且其具有期望的药理学活性。此类盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、o-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
药学可接受的盐还包括碱加成盐，其可在能够与无机或有机碱反应的酸性质子存在时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、N-甲基葡萄糖胺等。
“治疗有效量”表示在施用于动物以治疗疾病时的量，其足以对该疾病的治疗有效。
“预防有效量”表示在施用于动物以预防疾病时的量，其足以对该疾病的预防有效。
“治疗”或“治疗”表示本发明化合物的任何施药，并且包括：
(1)防止在动物中发生疾病，该动物可能对该疾病易感染，但尚未经历或显示该疾病的病理或症状，
(2)抑制动物中的疾病，该动物经历或显示该所患疾病的病理或症状(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)，或者
(3)使动物中的疾病好转，该动物经历或显示该所患疾病的病理或症状(即，逆转该病理和/或症状)。
关于本文提供的所有定义应当注意，这些定义应当解释为开放式的含义，还可包括超出这些具体化的其它取代形式。
α-螺旋拟似物
在本发明的一个方面，公开了具有α-螺旋拟似结构的化合物，其具有以下式(I)：
Figure BDA00003491861800231
其中
A是-CHR7-，
其中
R7是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
G是-NH-、-NR6-、-O-、-CHR6-或-C(R6)2-，
其中
R6独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R1是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；
R2是-W21-W22-Rb-R20，
其中
W21是-(CO)-或-(SO2)-；
W22是键、-O-、-NH-或任选取代的低级亚烷基；
Rb是键或任选取代的低级亚烷基；和
R20是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；和
R3是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；
或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，A是-(CHR7)-，其中R7是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基。
示例性的任选取代的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、羧丁基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲基硫基甲基、甲基硫基乙基、甲基硫基丙基、甲基硫基丁基、羟甲基、羟乙基、羟基丙基、羟基丁基等。
示例性的烯基基团包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基等。
示例性的炔基基团包括1-丙炔基、乙炔基等。
示例性的芳基和杂芳基包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、
Figure BDA00003491861800251
唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并
Figure BDA00003491861800252
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等。
示例性的环烷基和任选取代的杂环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等。
在另一实施方案中，A是-(CHR7)-，其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其各自表示为式-Rc-R70，其中Rc是键或任选取代的低级亚烷基，和R70是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。
示例性的低级亚烷基基团包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、1,2-亚丙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丁基、1,3-亚丁基、1,4-亚丁基、1,2,3-丙烷三基、1,3,3-丙烷三基等。
示例性的芳基基团和杂芳基基团包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并
Figure BDA00003491861800255
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等。
示例性的环烷基基团和杂环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等。
在式(I)的特别实施方案中，在上述实施方案中，R70是任选取代的芳基和任选取代的杂芳基基团。
示例性的芳基基团和杂芳基基团包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并
Figure BDA00003491861800261
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、
Figure BDA00003491861800262
唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等。
优选示例性的芳基基团和杂芳基基团包括苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、咪唑基、苯并噻吩基等。
最优选示例性的芳基基团包括苯基等。
R7的示例性的取代基包括-R8、-OH、-OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-COOH、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CONR8R4、-NH2、-NHR8、-NR8R4、-SH、-SR8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NHR8、-SO2NR8R4-SO3H、-SOR8、-NHC(NH2)(=NH)、-NHC(NHR8)(=NR4)、-OP(=O)(OH)2、-OP(=O)(ONa)2、-OP(=O)(OR8)2、-OP(=O)(OR8)(OH)、-OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2、-OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)2、-CN、-NO2和卤素，其中R8和R4独立地选自直链或支链、环状或非环状、取代或未取代的烷基链、芳基和芳基烷基部分。
优选示例性的取代基包括-OH、-COOH、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NH2、-SH、-SO3H、-SOR8、-OP(=O)(OH)2、-OP(=O)(OR8)2、-OP(=O)(OR8)(OH)、-OP(=O)(ONa)2、-OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2、-OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)2和卤素。
最优选示例性的取代基包括-OH、-OP(=O)(OH)2、-OP(=O)(ONa)2和卤素。
在一个实施方案中，G是-NH-、-NR6-、-O-、-CHR6-或-C(R6)2-，其中R6独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。
G优选是-NH-、-NR6-或-O-，更优选-NR6-。
示例性的烷基基团包括C1-4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
示例性的烯基基团包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基等。
示例性的炔基基团包括1-丙炔基、乙炔基等。
R6优选是任选取代的烷基或任选取代的烯基，更优选低级烷基(例如甲基)或低级烯基(例如烯丙基)。
在一个实施方案中，R1是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基，其各自表示为式-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。
在另一实施方案中，R1是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基，其各自表示为式-Ra-R10；其中Ra是任选取代的低级亚烷基，并且R10是任选取代的双环稠合的芳基或任选取代的双环稠合杂芳基。
示例性的低级亚烷基基团包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、1,2-亚丙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丁基、1,3-亚丁基、1,4-亚丁基、1,2,3-丙烷三基、1,3,3-丙烷三基等。
示例性的芳基基团和杂芳基基团包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并
Figure BDA00003491861800272
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、
Figure BDA00003491861800273
唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基。
示例性的环烷基基团和杂环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等。
在式(I)的特别实施方案中，在上述实施方案中，Ra是任选取代的低级亚烷基，和R10是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
示例性的低级亚烷基基团包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、1,2-亚丙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丁基、1,3-亚丁基、1,4-亚丁基、1,2,3-丙烷三基、1,3,3-丙烷三基等。
示例性的芳基基团和杂芳基基团包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、
Figure BDA00003491861800281
唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并
Figure BDA00003491861800282
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等。
优选示例性的低级亚烷基基团包括亚甲基或亚乙基等。
优选示例性的芳基基团和杂芳基基团包括双环稠合芳基基团和双环稠合杂芳基基团例如萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并
Figure BDA00003491861800285
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等。
R1的示例性的取代基包括-R8、-OH、-OR8、-COOH、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CONR8R4、-NH2、-NHR8、-NR8R4、-SH、-SR8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NHR8、-SO2NR8R4-SO3H、-SOR8、-NHC(NH2)(=NH)、-NHC(NHR8)NR4、-OP(=O)(OH)2、-OP(=O)(ONa)2、-CN、-NO2和卤素，其中R8和R4独立地选自直链或支链、环状或非环状、取代或未取代的烷基链、芳基和芳基烷基部分。
优选示例性的取代基包括-NH2、-OH、-OR8、-COOH、-CONH2、-CONHR8、-CONR8R4、-NHR8、-NR8R4或卤素。
更优选示例性的取代基包括-NH2、-OH、-COOH、-CONH2或卤素。
在一个实施方案中，R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-或-(SO2)-；W22是键、-O-、-NH-或任选取代的低级亚烷基；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；并且R20是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基等。
W22的示例性的低级亚烷基基团包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。
Rb的示例性的低级亚烷基基团包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、1,2-亚丙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丁基、1,3-亚丁基、1,4-亚丁基、1,2,3-丙烷三基、1,3,3-丙烷三基等。
示例性的任选取代的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、羧丁基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲基硫基甲基、甲基硫基乙基、甲基硫基丙基、甲基硫基丁基、羟甲基、羟乙基、羟基丙基、羟基丁基等。
示例性的烯基基团包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基等。
示例性的炔基基团包括1-丙炔基、乙炔基等。
示例性的芳基基团和杂芳基基团包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并
Figure BDA00003491861800292
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、
Figure BDA00003491861800293
唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等。
示例性的环烷基基团和杂环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等。
在式(I)的特别实施方案中，在上述实施方案中，R2是-W21-W22-Rb-R20，W21是-(CO)-；W22是-NH-；Rb是任选取代的低级亚烷基；R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
Rb的示例性的低级亚烷基基团包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、1,2-亚丙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丁基、1,3-亚丁基、1,4-亚丁基、1,2,3-丙烷三基、1,3,3-丙烷三基等。
示例性的芳基基团和杂芳基基团包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并
Figure BDA00003491861800301
唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、
Figure BDA00003491861800302
唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等。
优选示例性的芳基基团和杂芳基基团包括单环芳基基团或单环杂芳基基团，例如苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、
Figure BDA00003491861800303
唑基、咪唑基等。
R20的示例性的取代基包括-R8、-OH、-OR8、-COOH、-COOR8、-CONH2、-CONHR8、-CONR8R4、-NH2、-NHR8、-NR8R4、-SH、-SR8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NHR8、-SO2NR8R4-SO3H、-SOR8、-NHC(NH2)(=NH)、-NHC(NHR8)NR4、-OP(=O)(OH)2、-OP(=O)(ONa)2、-CN、-NO2和卤素，其中R8和R4独立地选自直链或支链、环状或非环状、取代或未取代的烷基链、芳基和芳基烷基部分。
优选示例性的取代基包括-NH2、-OH、-OR8、-COOH、-CONH2、-CONHR8、-CONR8R4、-NHR8、-NR8R4或卤素。
在一个实施方案中，R3是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。
示例性的烷基基团包括C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
优选示例性的烷基基团包括甲基、乙基等。
示例性的烯基基团包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基等。
示例性的炔基基团包括1-丙炔基、乙炔基等。
R3优选是C1-4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基或乙基。
本发明化合物的一般合成可通过图1、2和3所述技术来合成。
参见图1、2和3，例如，化合物IX具有显示的结构，其中R1和R3定义于上文，R91和R92是适用于合成的保护基团，其中此保护基团可连接到聚合载体或联接子以能够进行固相合成。适宜的R91和R92基团包括任选取代的烷基，并且在优选的实施方案中，R91和R92二者均是甲基或乙基。此化合物IX可以容易地通过H2N-R1与CH(OR91)(OR92)-C(=O)R3的还原胺化，通过R1a-CHO(其中R1等于CH2-R1a)与CH(OR91)(OR92)-CHR3NH2的还原胺化，通过H2N-R1与CH(OR91)(OR92)-CHR3-LG(其中LG是指离去基团，例如卤素(Hal)基团)之间的取代反应，或者通过LG-R1与CH(OR91)(OR92)-CHR3-NH2(其中LG是指离去基团，例如卤素(Hal)基团)之间的取代反应而容易地合成。
化合物III可具有指定的结构，其中PG是适用于肽合成的氨基保护基团，A如上文定义。优选的保护基包括9H-芴甲氧羰基(Fmoc)、叔丁基二甲基甲硅烷(TBDMS)、叔丁氧基羰基(BOC)、甲氧基羰基(MOC)和烯丙基氧基羰基(Alloc)。N-保护的氨基酸是商业可得的；例如，Fmoc氨基酸可得自多种来源。在用作化合物III的氨基酸的叠氮基衍生物的情况下，此化合物可从相应的氨酸酸通过Zaloom et al.(J.Org.Chem.46：5173-76,1981)公开的反应来制备。
本发明化合物VI可具有指定的结构，其中G和R2如上文定义。其它适宜的化合物VI可得自多种商业来源，或者可通过有机化学公知的方法来制备。
化合物X、XI、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX和XXI可得自多种商业来源，或者可通过有机化学公知的方法来制备。
如图1、2和3中所示的，式(I)的α-螺旋拟似化合物可通过如下合成：使化合物IX与化合物X反应得到化合的化合物III，接着用哌啶处理化合的化合物III得到化合物IV。该化合物IV接着与化合物VI反应得到化合的化合物II，然后使此中间体环化，得到式(I)的α-螺旋拟似结构。或者，如图1、2和3中所示的，式(I)的α-螺旋拟似化合物可通过如下合成：使化合物VI与化合物XV反应得到化合的化合物VII，接着用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾处理化合物VII得到化合物VIII。该化合物VIII接着与化合物IX反应得到化合的化合物II，然后使此中间体环化，得到式(I)的α-螺旋拟似结构。
化合物(I)的制备方法不限于本文描述的方法。例如，根据化学领域普通出版物中描述的方法或方法组合，可通过对用作化合物的前体的化合物的取代基进行修饰或转化来制备本发明化合物。
本发明代表性的化合物的合成方法描述于操作实施例中。
具有以下通式(II)的化合物是用于制备式(I)的化合物的新颖中间体化合物。
Figure BDA00003491861800321
其中
A是-CHR7-，其中R7是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
G是-NH-、-NR6-、-O-、-CHR6-或-C(R6)2-，其中R6独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R1是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基烷基；
R2是-W21-W22-Rb-R20，其中W21是-(CO)-或-(SO2)-；W22是键、-O-、-NH-或任选取代的低级亚烷基；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；并且R20是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
R3是任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；
R91选自任选取代的烷基、联接子或固体载体；和
R92选自任选取代的烷基、联接子或固体载体。
式(II)中的A、G、R1、R2和R3的实例和优选实施方案与式(I)的那些相同。
R91和R92的任选取代的烷基的实例包括针对R7定义的那些等等。
R91和R92的联接子和载体的实例包括如下文解释的制备该库的那些。
用于制备化合物(I)的化合物II的成环反应在下文作详细解释。
该成环反应可以通过使化合物II与酸反应来进行。
试剂添加的顺序不受特别限制，并且例如，可以将酸加至化合物II中，或者相反。
用于环化反应的酸不作特别限定，并且其实例包括无机酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、氢氯酸溶液、氢溴酸溶液、氟化氢等。
另外，水、茴香醚、对甲苯基酸、乙烷双硫醇、苯甲硫醚和三异丙基甲硅烷可以与该酸一起使用。
用于环化反应的酸使用的量相对于1mol化合物II而言通常为0.001mol至1000mol，优选1mol至100mol，更优选5mol至50mol。
环化反应可以用溶剂或不用溶剂进行。用于环化反应的溶剂可以是任何溶剂，只要它不会抑制该反应即可。其实例包括醚类例如四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚、1,4-二氧杂环己烷、二乙二醇二甲基醚(二乙二醇二甲基醚)、乙二醇二甲醚1,3-二氧六环、2-甲基四氢呋喃等；质子惰性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)、二氧噻吩烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、六甲基磷酰胺(HMPA)、乙腈、丙腈等；卤代溶剂例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、单氯苯等；芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯等；水等，及其混合物。当使用混合溶剂时，这些溶剂可以以任意的比例混合。
虽然环化反应中的反应温度取决于所用的试剂等，其通常为-40°C至120°C，优选为-20°C至60°C，更优选为-10°C至40°C。反应时间通常为0.5hr至96hr，优选1hr至48hr。
环化反应中获得的化合物(I)可通过常规方法例如萃取、水洗涤、酸洗涤、碱洗涤、结晶、重结晶、硅胶柱色谱法来分离和纯化。
再继续进一步解释，可用作前药的本发明化合物、其盐及其衍生物在药理作用选择性、安全性(各种毒性和安全性药理)、药动学性质、物理化学性质等方面是优异的，并且因此可确定用作医药的活性成分。
关于药理作用选择性的示例性的测试法包括但不限于以下列举的，包括针对各种药理学靶受体的抑制或活化分析、针对各种药理学靶酶、离子通道或运载体的抑制分析、用于评价各种药理学作用的细胞测试法等。
关于安全性的示例性的测试法包括但不限于以下列举的，包括细胞毒性试验(例如，使用HL60细胞、肝细胞等的试验等)、遗传毒性试验(例如，Ames试验、小鼠淋巴瘤TK试验,染色体畸变试验,微核试验等),皮肤致敏试验(例如，Buehler法、GPMT法、APT法、LLNA试验等)、皮肤光敏作用试验(例如，佐剂和割撕法等)、眼刺激试验(例如，单侧滴入法、短期连续滴入法、重复滴入法等)、针对心血管系统的安全药理学试验(例如，远距离测定法、APD法、hERG抑制分析法等)、用于中枢神经系统的安全药理学试验(例如，FOB法、Irwin法修订版等)、用于呼吸系统的安全药理学试验(例如，使用呼吸功能测定仪的测定方法、使用血气分析仪的测定方法等)、全身毒性试验等。
关于药动学性质的示例性的测试法包括但不限于以下列举的，包括细胞色素P450酶抑制或诱导试验、细胞渗透性试验(例如，使用CaCO-2细胞、MDCK细胞等的试验等)、药物转运ATP酶分析法、口服吸收试验、血药浓度转变测定试验、代谢试验(例如，稳定性试验、代谢产物分子种类试验、反应性试验等)、溶解度试验(例如，基于比浊法的溶解度试验等)等。
关于物理化学性质的示例性的测试法包括但不限于以下列举的，包括化学稳定性试验(例如，使用HPLC等的稳定性试验等)、分配系数(例如，使用辛醇相/水相的分析试验等)、电离常数试验、结晶试验等。
本发明化合物可用作生物活性剂,例如诊断、预防和治疗剂。例如，本发明化合物可用于在温血动物中调节细胞信号转录因子相关肽，其方式是通过包括给该动物施用有效量的式(I)化合物的方法。
在另一实施方案中，存在有一种通过施用式(I)化合物治疗癌性病情或纤维化的方法。式(I)的化合物可用于抑制或治疗通过Wnt-发信号途径介导的障碍例如癌症如结肠直肠癌等。
在另一实施方案中，药物组合物包含式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且如果需要或必要，还可以有药学可接受的载体。在另一方面，本发明的目标是提供一种药物组合物，其包含有效量的通式(I)化合物和药学可接受的载体，其可用于治疗由Wnt发信号途径介导特别是由TCF4-β-连环蛋白-CBP复合物介导的障碍。
此外，本发明提供了一种通过使用本发明上述组合物抑制肿瘤细胞生长的方法；通过使用本发明上述组合物诱导肿瘤细胞的编程性细胞死亡的方法；通过使用本发明上述组合物治疗由TCF4-β-连环蛋白-CBP复合物介导的障碍的方法；以及通过施用本发明组合物以及其它抗癌剂治疗癌症例如结肠直肠癌的方法，所述其它抗癌剂例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、红豆杉醇、顺铂、丝裂霉素C、替加氟、雷替曲塞、卡培他滨和依立替康等。
在本发明的另一方面，公开了包括本发明α-螺旋拟似结构的库。一旦组装，本发明的库可以被筛选以鉴别具有生物学活性的个别成员。针对活性成员的库的筛选可包括，例如，评价库成员的结合活性，或者评价该库成员对功能分析的效果。通常通过使库成员(或库成员的亚组)与感兴趣的靶进行接触来实现筛选，所述的靶例如抗体、酶、受体或细胞系。能够与感兴趣的靶相互作用的库成员在本文称为“生物活性库成员”或"生物活性拟似物"。例如，生物活性拟似物可以是一种库成员，其能够结合抗体或受体，或者其能够抑制酶，或者其能够引发或拮抗与例如细胞系相关的细胞反应。换言之，本发明的库的筛选确定哪个库成员能够与一种或多种感兴趣的生物学靶相互作用。此外，当发生相互作用时，该生物活性拟似物(或拟似物)随后可以从该库成员中鉴别。来自该库的单个(或有限数目)的生物活性拟似物的鉴别得到了α-螺旋拟似结构，其本身是有生物活性的，并因此可用作诊断、预防或治疗剂，而且在这些领域中还可进一步用于先导化合物的显著更高级的鉴别。
与本发明的第一、第二或第三种组分部分组合，本发明库的肽拟似物的合成可使用已知肽合成技术来实现。更特别地，可以将任一氨基酸序列加至构象强制性α-螺旋拟似物的N-末端和/或C-末端。这样，该拟似物可以在载体(例如PAM树脂)上通过已知技术来合成(参见，例如，John M.Stewart and Janis D.Young,Solid Phase Peptide Synthesis,1984,Pierce Chemical Comp.,Rockford,III.)，或者在甲硅烷基连接的树脂上通过醇附着来合成(参见Randolph et al.,J.Am Chem.Soc.117：5712-19,1995)。
另外，溶液和固相合成技术的组合可用于合成本发明的肽拟似物。例如，载体可用于合成线性肽序列，直到该构象强制性α-螺旋加入到该序列中的点。以前通过溶液合成技术合成的适宜的构象强制性α-螺旋拟似结构可以随之加入，作为固相合成法的下一个“氨基酸”(即，具有N-末端和C-末端的构象强制性α-螺旋拟似物可用作加入到线性肽的下一个氨基酸)。使该构象强制性α-螺旋拟似结构掺入到该序列中以后，随后可以加入其它氨基酸，以结束与该载体连接的肽。或者，该线性N-末端和C-末端保护的肽序列可以在载体上合成，从载体上除去，然后使用已知的溶液偶合技术在溶液中偶合到该构象强制性α-螺旋拟似结构中。
关于构建该库的方法，传统的组合化学技术(参见，例如，Gallop etal.,J.Med.Chem.37：1233-1251,1994)容许大量化合物通过试剂相继结合到基本分子骨架上而快速地制备。组合技术可用于构建得自天然氨基酸的肽库。例如，通过取20个适当保护且不同的氨基酸的20种混合物，再与20个氨基酸之一偶合，会产生400个(即，202)二肽的库。重复该操作7次，得到包括约260亿(即，208)个八肽的肽库的制备。
特别地，本发明库的肽拟似物的合成可使用已知的肽合成技术来实现，例如在WO2005/116032中公开的那些，其通过引用并入本文。
在本发明的进一步方面，本发明提供了用于筛选生物活性库的方法以及分离生物活性库成员的方法。
在一个实施方案中，生物活性的数据是以以下方式测定的。通过使用以下报道基因分析法的方法，分析了所有的化合物，并且至少示例的化合物在10微M(μM)的浓度下显示出大于49%的抑制活性。
报道基因分析法
Wnt发信号途径的抑制作用的筛选可根据使用稳定转染的细胞系Hek-293,STF1.1的以下操作法来进行。
生长培养基：DMEM,10%FBS,Pen-Strep，补充有400μg/mLG418以保持筛选驱动荧光素酶基因的SuperTOPFLASH
1.在分析之前当天，使细胞分到白色不透光96-孔板中，20,000个细胞/孔，在200微升完全生长培养基中
2.在37℃,5%CO2下使该板孵育过夜并使细胞附着
3.次日，在完全生长培养基中制备待测抑制剂，无G418，2X需要的最终浓度(所有情况均以双份进行)
4.使用多通道吸液器小心地从各孔中移出旧的培养基
5.向各孔中添加50微升含有所述抑制剂的新鲜生长培养基(无G148)
6.当然包括2个仅含有培养基的孔，2个刺激对照孔，2个DMSO对照孔，以及阳性对照ICG-001的孔(2、5和10微摩尔)
7.一旦加入所有抑制剂和对照，使板在37℃,5%CO2下孵育1小时
8.当板孵育时，在完全生长培养基中制备新鲜的20mM LiCl(无G418)
9.1小时以后，从孵育器中移出板，并向各孔中加入50微升含有20mM LiCl的培养基，未刺激的对照的2个孔除外(仅添加50微升完全培养基)
10.使板在37℃,5%CO2下孵育24小时
11.24小时以后，向各孔中添加100微升的BrightGlo(Promega,Cat.#：G7573)
12.摇板5分钟以确保完全溶解
13.在Packard TopCount上读板
本发明的库亦可针对生物学活性通过其它各种技术和方法筛选。例如，该筛选分析法可通过(1)使该库的拟似物与感兴趣的生物靶标例如受体接触，以使该库的拟似物与该靶之间发生结合，和(2)通过适宜的分析方法检测该结合事件，所述分析方法例如由Lam et al.(Nature354：82-84,1991)或Graminski et al.(Biotechnology12：1008-1011,1994)(二者通过引用并入本文)公开的量热法。在优选的实施方案中，该库成员是在溶液中，并且该靶标固定在固相上。或者，该库可以固定在固相上，并且可以通过使其与溶液中的靶标接触来探测。用于执行结合分析的方法亦可如下使用。该方法可包括提供一种组合物，其包括第一种共活化物，相互作用蛋白，和测试化合物。该第一共活化物的氨基酸结构包括LXXLL,LXXLI或FxxFF的结合基序，其中X是任意氨基酸。该方法进一步包括检测该第一共活化物与该相互作用蛋白之间的结合由于化合物存在的改变，然后根据其对该结合的影响来表征测试的化合物。通过可测定测试化合物对两种蛋白之间结合的影响的任何方法进行该分析法。许多此类分析法是本领域已知的，并且可用于本发明的方法，包括所谓的双-杂交(Two-Hybrid)和分裂-杂交(Split-Hybrid)系统。该双-杂交系统以及使用此系统进行分析的各种方法描述于例如美国专利6,410,245。分裂-杂交系统描述于例如Hsiu-Ming Shih et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93：13896-13901,1996年11月；以及John D.Crispino,et al.Molecular Cell,3：1-20,1999年2月。在该分裂-杂交系统中，使用融合蛋白，其中蛋白X融合到lexA DNA结合域(pLexA)，蛋白Y融合到VP16(pSHM.1-LacZ)的转录活化剂。lexA-X和VP16-Y之间的相互作用导致四环素抑制物蛋白(TetR)的表达。TetR防止HIS3报道基因的转录，使细胞在缺乏组氨酸的介质中不能生长。通过使四环素抑制物的表达停止，蛋白-蛋白相互作用的破坏将恢复细胞在此介质中生长的能力。因此，本发明化合物可以加至生长的细胞中，并且如果化合物的添加恢复了细胞在该介制裁中生长的能力，则该化合物可被认为是一种蛋白-蛋白相互作用的有效破坏剂。使Split-Hybrid系统工作所需的酵母菌株可以与两种杂交LexA/VP16构造例如Stanley M.Hollenberg,et al.Molecular and Cellular Biology15(7)：3813-3822,1995年7月所描述的那些使用。分裂-杂交系统的有用的修饰是通过Takemaru,K.I.and Moon,R.T.J.of Cell Biol.149：249-254,2000使用的。
其它分析模式亦是适用的。例如，AP-1的报道基因分析法、ELISA、例如，在用CD3和CD28刺激之后通过T-细胞系阻断IL-2的产生以寻找IL-2转录的抑制剂。直接结合分析法(共活化物及其配体之间)可通过表面细胞质基因组共振光谱(Biacore,Sweden,制造适合的仪器)或ELISA来进行。
示例性的转录调节剂非限制性地包括VP16,VP64,p300,CBP,PCAF.SRC1PvALF,AtHD2A和ERF-2。参见，例如，Robyr et al.(2000)Mol.Endocrinol.14：329-347；Collingwood et al.(1999)J.Mol.Endocrinol.23：255-275；Leo et al.(2000)Gene245：1-11；Manteuffel-Cymborowska(1999)Acta Biochim.Pol.46：77-89；McKennaet al.(1999)J.Steroid Biochem.Mol.Biol.69：3-12；Malik et al.(2000)Trends Biochem.Sci.25：277-283；和Lemon et al.(1999)Curr.Opin.Genet.Dev.9：499-504。其它示例性的转录因子非限制性地包括OsGAI，HALF-1，C1，AP1，ARF-5、-6、-7和-8，CPRF1，CPRF4，MYC-RP/GP和TRAB1。参见，例如，Ogawa et al.(2000)Gene245：21-29；5Okanamiet al.(1996)Genes Cells1：87-99；Goff et al.(1991)Genes Dev.5：298-309；Cho et al.(1999)Plant Mol.Biol.40：419-429；Ulmason et al.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA96：5844-5849；Sprenger-Haussels et al.(2000)Plant J.22：1-8；Gong et al.(1999)Plant Mol.Biol.41：33-44；和Hoboet al.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA96：15,348-15,353。
转录共活化物可以是人转录共活化物。在另一实施方案中，该转录共活化物是共-活化物的p300/CBP家族的成员，其具有组蛋白乙酰转移酶活性。p300描述于例如Eckner et al,1994，CBP描述于Bannisterand Kouzarides,1996。对于本发明的5个目的，提及p300/CBP时是指p300的人等位基因和合成变异体，以及其它哺乳动物变异体及其等位基因和合成变异体，以及所述p300的人和哺乳动物形式的片断。在该分析法的一个方面，该相互作用蛋白是转录因子或者第二共-活化物。在该分析法的一个方面，该相互作用蛋白是下列的任一个：RIP140；SRC-1(NCoA-1)；TIF2(GRIP-1；SRC-2)；p(CIP；RAC3；ACTR；AIB-1；TRAM-1；SRC-3)；CBP(p300)；TRAPs(DRIPs)；PGC-1；CARM-1；PRIP(ASC-2；AIB3；RAP250；NRC)；GT-198；和SHARP(CoAA；p68；p72)。在该分析法的另一个方面，该相互作用蛋白是下列的任一个：TAL1；p73；MDm2；TBP；HIF-1；Ets-1；RXR；p65；AP-1；Pit-1；HNF-4；Stat2；HPV E2；BRCA1；p45(NF-E2)；c-Jun；c-myb；Tax；Sap1；YY1；SREBP；ATF-1；ATF-4；Cubitus；Interruptus；Gli3；MRF；AFT-2；JMY；dMad；PyLT：HPV E6；CITTA；Tat；SF-1；E2F；junB；RNA helicase A；C/EBPβ；GATA-1；Neuro D；Microphthalimia；E1A；TFIIB；p53；P/CAF；Twist；Myo D；pp9O RSK；c-Fos；和SV40Large T。在该分析法的另一个方面，该相互作用蛋白是下列的任一个：ERAP140；RIP140；RIP160；Trip1；SWI1(SNF)；ARA70；RAP46；TIF1；TIF2；GRIP1；和TRAP。在本发明的另一个方面，该相互作用蛋白是下列的任一个：VP16；VP64；p300；CBP；PCAF；SRC1PvALF；AtHD2A；ERF-2；OsGAI；HALF-1；C1；AP-1；ARF-5；ARF-6；ARF-7；ARF-8；CPRF1；CPRF4；MYC-RP/GP；和TRAB1。在本发明的另一个方面，该第一共活化物是CBP或p300。
该测试化合物选自本文所述的化合物。例如，具有式(I)的化合物。通常，可以以不同的浓度评价测试化合物，其中这些浓度可以部分地基于该分析法的条件来选择，例如，该第一共活化物和该相互作用蛋白的浓度。可以使用约0.1至10μM范围内的浓度。在一个方面，两种化合物影响两种蛋白质之间结合相互作用的相对效能，其中这两种化合物中的至少一种是本发明化合物。更有效的化合物可以作为参考化合物用于化合物结构与化合物活性之间的相互关系的研究。
由于它们特异性地结合到CBP，通式(I)的化合物可在癌细胞中抑制CBP-介导的转录活性。本发明化合物还可抑制SW480细胞中的存活素表达，并因此抑制癌细胞中的致瘤活性。
本发明化合物可用于抑制癌细胞，并因此可用于调节细胞生长。本发明化合物还可有利地在细胞中诱发编程性细胞死亡。
本发明还涉及使用含有一种或多种式(I)化合物的库的前药。通常设计前药以在吸收期间或吸收之后通过酶和/或化学水解在体内释放活性药物。通过化学衍生成更具水溶性的化合物，前药方法是改善口服生物利用度或水溶性差药物i.v.施用的有效方式。最常用的用于增加含羟基的药物的水溶解度的前药方法是产生可电离基团的酯；例如磷酸基、羧酸根、烷基氨基(Fleisher et al.,Advanced Drug Delivery Reviews,115-130,1996；Davis et al.,Cancer Res.,7247-7253)。
在其它方面，本发明提供了含有具有通式(I)的化合物的药物组合物。这些组合物可用于如下文详述的本发明的许多种方法(例如，治疗癌症、纤维化或阿尔茨海默病)。
本发明的药物组合物可以被配制成与其预期施用途径相符。示例性的施用途径包括胃肠外，例如静脉内、皮内、皮下，口服(例如，吸入)，经皮(局部)，经粘膜和直肠施用。用于胃肠外(特别是静脉内)、皮内或皮下应用的溶液或混悬液(例如注射液)可包括以下成分：无菌稀释液例如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸盐；缓冲剂例如乙酸盐、枸橼酸盐或磷酸盐，以及用于调节渗透压的药剂例如氯化钠或葡萄糖。另外，pH可以用酸或碱调节，例如盐酸或氢氧化钠。胃肠外制剂可以包装于安瓿、一次性使用注射器或由玻璃或塑料制造的多剂量小瓶中。
适合可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(其中水溶解)或分散液以及用于临时配制无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉施用，适合的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，该组合物必需是无菌的，并且应当是流动的，达到容易存在于注射器中。其在制备和贮藏条件下必需是稳定的，并且必需防微生物例如细菌和真菌污染保存。该载体可以是溶剂或含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)的分散介质，以及它们的适宜混合物。可以保持适当的流动性，例如，通过使用涂层例如卵磷脂，通过在分散体的情况下保持需要的粒度，以及通过使用表面活性剂。防止微生物活动可通过多种抗菌剂或抗真菌剂来实现，例如尼泊金类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，在该组合物中优选包括等渗剂例如糖类、多醇类例如甘露醇、山梨醇、氯化钠。通过在该组合物中包括延迟吸收的药剂例如单硬脂酸铝和明胶可以使可注射组合物延长吸收。
无菌可注射溶液可通过将活性化合物例如具有通式(I)的化合物以需要的量掺入到具有上述列举组分的一种或组合的适宜溶剂中，需要时接着过滤除菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入到无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体含有分散介质和来自上述列举那些的需要的其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥以及冷冻干燥，其得到活性成分加上来自前述其无菌过滤溶液的任何其它需要的成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可以包裹在明胶胶囊中，或者压制成片。为了口服治疗给药的目的，该活性化合物可以与赋形剂掺合并用于形成片剂、含片或胶囊剂。
口服组合物还可使用液体载体来制备以用作漱口剂，其中在该液体载体中的化合物经口施用并嗖口再吐出或吞咽。可以包含药学配伍粘合剂和/或佐剂物质作为该组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、含片等可含有任意的下列组分或者类似性质的化合物：粘合剂例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖，崩解剂例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或者调味剂I例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
对于吸入给药，使化合物以喷雾剂的形式从压力容器或分配器(其中含有适宜的抛射剂例如气体如二氧化碳)中或者雾化器中投递。
全身给药亦可通过经粘膜或经皮的方式。对于经粘膜或经皮给药，适合于所穿透的屏障的渗透剂被用于该制剂中。此渗透剂是本领域通常知晓的，并且包括，例如，对于经粘膜施用，去污剂、胆酸盐和褐霉酸衍生物。经粘膜施用亦可通过使用喷鼻或栓剂来实现。对于经皮施用，如本领域通常知晓的，使活性化合物配制在软膏、油膏、凝胶或乳膏中。
该化合物还可以制备成栓剂(例如，用常规栓剂基质例如可可豆脂和其它甘油酯类)或保留灌肠剂的形式供直肠投递。
在一个实施方案中，活性化合物与载体制备，该载体将保护该化合物避免从身体中快速消除，例如控释制剂，包括植入剂和微囊投递系统。可以使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如亚乙基乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、多正酯类和聚乳酸。制备此类制剂的方法对于本领域技术人员而言是明显的。所述物质还可从AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals,Inc商购获得。脂质体混悬剂(包括靶向受感染细胞的脂质体以及针对病毒抗原的单克隆抗体)亦可用作药学可接受的载体。它们可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如在美国专利No.4,522,811中所述的。
为了施用容易以及剂量均匀，以单剂量形式配制口服或胃肠外组合物是有利的。用于本文的剂量单位形式是指适合用于待治疗受试者的单一剂量的物理离散单元；每个单元含有经计算产生期望治疗作用的5预定量的活性化合物以及需要的药学载体。本发明剂量单位形式的要求是由活性化合物的独特性质以及要达到的特定治疗作用以及配制此活性化合物用于治疗个体的内在限定条件所确定的，或者直接取决于它们。
例如，在某些实施方案中，本发明的药物组合物是一种适合口服施用且呈单位剂量形式的，例如片剂或胶囊剂，其含有约1mg至约1g的本发明化合物。在一些其它实施方案中，本发明的药物组合物是一种适合于静脉内、皮下或肌内注射的。患者可以接受例如约1μg/kg至约1g/kg本发明化合物静脉内、皮下或肌内剂量。该静脉内、皮下或肌内剂量可以通过推注或者通过在一定时间内连接输注的方式给予。或者，患者将接受大约等于每天胃肠外剂量的每日口服剂量，该组合物每天1至4次施用。
优选地，式(I)的本发明化合物可以经静脉内(特别优选地，通过连续滴注或者快速静脉施用)给予哺乳动物，包括人。
在此情况下，适当选择剂量，这取决于多种因素，例如患者的体重和/或年龄，和/或症状的程度以及施用途径。例如，供静脉内施用的式(I)的化合物剂量通常范围为1至10000mg/天/m2人体表面积，优选范围为1至5000mg/天/m2人体表面积，更优选10至5000mg/天/m2人体表面积，通过连续滴注施用。
含有通式(I)化合物的药物组合物可用于治疗由Wnt发信号途径调节的障碍，尤其是癌症，更特别地是结肠直肠癌。
在一个方面，本发明提供了抑制肿瘤生长的方法。此方法包括给患有肿瘤的受试者(例如哺乳动物受试者)以有效抑制肿瘤生长的量施用通式(I)化合物的步骤。如果用化合物或组合物治疗的受试者的肿瘤大小统计学上显著小于未治疗的患者，则化合物或组合物抑制肿瘤生长。
本发明特定化合物或组合物对肿瘤生长的抑制作用可通过本领域已知的任何适宜方法来表征。例如，可以测定化合物或组合物对存活素表达的作用。下调节存活素表达的化合物或组合物可能对肿瘤生长具有抑制作用。另外，使用肿瘤细胞系的分析法(例如使用SW480细胞的软琼脂分析法)以及肿瘤生长的模型(例如移植肿瘤细胞裸鼠和Min小鼠模型)亦可用于评价如实施例详述的给定化合物或组合物肿瘤生长的抑制作用。肿瘤生长的其它示例性动物模型或异种移植物包括如下那些：乳癌(Guo et al,Cancer Res.62：4678-84,2002；Lu et al,BreastCancer Res.Treat.57：183-92,1999)，胰腺癌(Bouvet et al,Cancer Res.62：1534-40,2002)，卵巢肿瘤(Nilsson et al,Cancer Chemother.Pharmacol.49：93-100,2002；Bao et al,Gynecol.Oncol.78：373-9,2000)，黑素瘤(Demidem et al,Cancer Res.61：2294-300,2001)，结肠直肠癌(Brown et al,Dig.Dis.Sci.45：1578-84,2000；Tsunoda et al,Anticancer Res.19：1149-52,1999；Cao et al,Clin.Cancer Res.5：267-74,1999；Shawler et al,J.Immunother.Emphasis Tumor Immunol.17：201-8,1995；McGregor et al,Dis.Colon.Rectum.36：834-9,1993；Verstijnen etal,Anticancer Res.8：1193-200,1988)，肝细胞癌(Labonte et al,Hepatol.Res.18：72-85,2000)和胃癌(Takahashi et al,Int.J.Cancer85：243-7,2000)。
抑制肿瘤生长的化合物或组合物可以通过适宜途径施用于患有肿瘤的受试者，取决于例如肿瘤存在的组织。该适宜的剂量可使用上文所述本领域已知的知识和技术来确定。化合物或组合物对肿瘤生长的治疗作用还可使用本领域已知的方法来监测。例如，多种方法可用于监测结肠直肠癌的进展和/或生长，包括结肠镜检查法、乙状结肠镜检查法、活组织检查法、X射线电子计算机断层摄影法、超声法、磁共振影像法、和正电子发射断层摄影法。监测卵巢癌进展和/或生长的方法包括，例如，超声法、X射线电子计算机断层摄影法、磁共振影像法、胸部X线检查法、腹腔镜检查法和组织采样法。
在相关的方面，本发明提供了治疗或预防癌症或纤维化的方法。此类方法包括给有需要的受试者以在该受试者中有效治疗或预防癌症或纤维化的量施用通式(I)的化合物或组合物。治疗癌症(或纤维化)理解为包括减轻或消除癌症进展，例如癌生长和转移(或纤维化，适用时)。预防癌症(或纤维化)理解为包括预防或延缓癌症(或纤维化，适用时)的发生。可通过本发明治疗或预防各种类型的癌症。它们包括但不限于肺癌,乳癌,结肠直肠癌,胃癌,胰腺癌,肝癌,子宫癌,卵巢癌,神经胶质瘤,黑素瘤,淋巴瘤和非白血性白血病。有治疗需求的受试者可以是患有各种类型癌症的人或非人灵长类或者其它动物。
需要预防的受试者可以是有发展癌症或纤维化的人或非人灵长类或者其它动物。诊断癌症(或纤维化)以及筛选具有高风险癌症(或纤维化)的个体的方法是本领域已知的，并且可用于本发明。例如，结肠直肠癌可通过下列方法来诊断：大便潜血检验法、乙状结肠镜检查法、结肠镜检查法、用空气对比的钡餐灌肠和虚拟结肠镜检查法。有高风险结肠直肠癌的个体可具有一种或多种结肠直肠癌风险因子，例如强的结肠直肠癌或息肉的家族史，已知的遗传性结肠直肠癌综合征的家族史，腺瘤性息肉的个人史，以及慢性炎性肠病的个人史。
用于癌症(或纤维化)治疗或预防的通式(I)的化合物可通过本领域已知的适宜方法来鉴别。还可以使用这样的方法，其可用于筛选如上文所述对肿瘤生长有抑制作用的化合物。施用途径、所给化合物的剂量、治疗的效果可以使用本领域已知的知识和技术来确定。在进行此确定中要考虑的因素包括，例如，待治疗的癌症(或纤维化)的种类和阶段。
用于癌症治疗和预防的通式(I)的化合物可以与其它抗肿瘤剂组合施用。抗肿瘤剂是指抑制肿瘤生长的化合物。
其它抗肿瘤剂的特别实例包括烷化剂例如塞替派和CYTOXAN(RTM)环磷酰胺；烷基磺酸酯类例如白消安、英丙舒凡和嗪消安；氮丙啶类例如苯并多巴、卡波醌、meturedopa和uredopa；氮丙啶类和甲基氨基吖啶类包括六甲密胺、三亚胺嗪、三亚乙基磷酰胺、trithiylenethiophosphoramide和三羟甲蜜胺；己酸配质(尤其是bullatacin和bullatacinone)；喜树碱(包括合成类似物托泊替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；缩酚酸肽类(cryptophycins，特别是缩酚酸肽1和缩酚酸肽8)；多拉司他汀；duocarmycin(包括合成类似物,KW-2189和CB1-TM1)；eleutherobin；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、cholophosphamide、磷雌氮芥、异磷酰胺、氮芥、氧氮芥盐酸盐、美法兰、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、氯乙环磷酰胺、乌拉莫司丁；硝基脲类例如卡莫司汀、氯脲菌素、福替目丁、罗莫司丁、尼莫司丁和雷莫司汀；抗生素类例如enediyne抗生素类(例如，刺孢霉素，尤其是刺孢霉素γlI和刺孢霉素ωI1(参见，例如，Agnew,Chem Intl.Ed.Engl.33：183-186(1994))；蒽环霉素包括蒽环霉素A；二膦酸盐类例如氯膦酸盐；esperamicin；以及新制癌菌素发色团和相关的色蛋白enediyne抗生素发色团)、Aclacinomysins、放线菌素、authramycin、氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、carabicin、去甲柔红霉素、嗜癌霉素、chromomycinis、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、ADRLAMYCIN(RTM)阿霉素(包括吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素,2-吡咯烷基-阿霉素和脱氧阿霉素)、表柔比星、依索比星、去甲氧正定霉素、麻西罗霉素、丝裂霉素类例如丝裂霉素C、霉酚酸、nogalarnycin、橄榄霉素、派来霉素、Potfiromycin、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链唑霉素、杀结核菌素、乌苯美司、新制癌菌素、佐柔比星；抗代谢物例如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟、雷替曲塞；叶酸类似物例如二甲叶酸、甲氨喋呤、蝶酰三谷氨酸、曲美沙特；嘌呤类似物例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物例如环胞苷、氮杂胞苷、氮杂胞苷、carmofur、阿糖胞苷、二脱氧尿嘧啶核苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿嘧啶脱氧核苷；雄激素类例如7β,17α-二甲睾酮、丙酸甲雄烷酮、表硫雄醇、环戊缩环硫雄烷、环戊缩环硫雄烷；抗肾上腺素剂例如氨鲁米特、邻氯苯对氯苯二氯乙烷、曲洛司坦；叶酸补充剂例如frolinic acid；乙酰葡醛酸内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比山群；依达曲沙；defofamine；defofamine；地吖醌；elformithine；醋酸羟哔咔唑；epothilone；环氧甘醚；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；maytansinoids例如美坦生和柄型菌素类；丙米腙；米托蒽醌；mopidanmol；nitraerine；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡喃阿霉素；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼；PSK(RTM)多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；丙亚胺；根霉素；西佐喃；螺旋锗；细格孢氮杂酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；氮烯咪胺；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；溴丙哌嗪；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类例如TAXOL(RTM)紫杉醇(Bristol-Myers SquibbOncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANE(RTM)无-Cremophor、紫杉醇的紫杉醇-工程化毫微粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Illinois)和TAXOTERE(RTM)多西他赛(Rhne-PoulencRorer,Antony,France)；chloranbucil；GEMZAR(RTM)2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨喋呤；铂配位络合物例如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；NAVELBINE(RTM)长春瑞滨；诺消灵；鬼臼噻吩甙；依达曲沙；道诺霉素；氨喋呤；希罗达；伊班膦酸盐；依立替康(例如，CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇例如视黄酸；卡培他滨；以及上述任一个的药学可接受的盐、酸或衍生物。
另外，其它抗肿瘤剂的实例还包括抗激素剂，其用于对肿瘤产生调节或抑制激素作用，例如抗雌激素剂和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，包括，例如，他莫昔芬(包括NOLVADEX(RTM)他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和FARESTON托瑞米芬；抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其在肾上腺中调节雌激素生成，例如，4(5)-咪唑类、氨鲁米特、MEGASE(RTM)醋酸甲地孕酮、AROMASIN(RTM)依西美坦、福美坦、法倔唑、RIVISOR(RTM)伏氯唑、FEMARA(RTM)来曲唑和ARIMIDEX(RTM).阿纳托唑；和抗雄激素剂例如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环腺苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是抑制与abherant细胞增殖有关的发信号途径中的基因表达的那些，例如，PKC-α、Ralf和H-Ras；核酶例如VEGF表达抑制剂(例如，ANGIOZYME(RTM)核酶)和HER2表达抑制剂；疫苗例如基因治疗疫苗，例如，ALLOVECTIN(RTM)疫苗、LEUVECTIN(RTM)疫苗和VAXID(RTM)疫苗；PROLEUKIN(RTM)rIL-2；LURTOTECAN(RTM)拓扑异构酶1抑制剂；ABARELIX(RTM)rmRH；以及上述任一个的药学可接受的盐、酸或衍生物。
此外，其它抗肿瘤剂的实例还包括“生长抑制剂”，其指的是在体外和/或体内抑制细胞生长的化合物或组合物。因此，该生长抑制剂可以是一种在S相显著减少细胞百分数的。示例性的生长抑制剂包括阻断细胞循环进程的药剂(在不同于S相的位置)，例如诱发G1停止和M-相停止的药剂。经典的M-相阻滞剂包括长春药类(长春新碱和长春碱)、TAXOL(RTM)和topo II抑制剂例如阿霉素、表柔比星、柔红霉素、依托泊苷和博来霉素。这些使G1停止的药剂还溢出到S-相停止，例如DNA烷化剂例如他莫昔芬、泼尼松、氮烯咪胺、双氯乙基甲胺、顺铂、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶和ara-C。
此外，示例性的其它抗肿瘤剂还包括“分子靶向药物”，该分子靶向药物通过干扰与致癌作用(正常细胞变成癌细胞的过程)、肿瘤生长或肿瘤蔓延有关的特定分子而阻断癌症的增殖和转移。“分子靶向药物”的特别实例包括在肿瘤中抑制激酶活性的激酶抑制剂，包括，例如，imatinib、erlotinib、gefitinib、sunitinib、sorafenib、dasatinib、nilotinib；结合到肿瘤细胞的细胞表面分子或者结合到生长因子等的抗体，例如，ibritumomab、西妥昔单抗、曲妥单抗、panitumumab、贝伐单抗、利妥昔单抗；以及抑制蛋白酶体的蛋白酶体抑制剂，该蛋白酶体通过泛激素化蛋白的降解调节蛋白表达和功能，例如bortezomib；以及上述任一个的药学可接受的盐、酸或衍生物。
其它信息可见于The Molecular Basis of Cancer,Mendelsohn和Israel编，第1章，标题“Cell cycle regulation,oncogenes,andantineoplastic drugs”，Murakami等(W B Saunders：Philadelphia,1995)，特别是p.13。
与抗肿瘤剂组合施用的通式(I)的化合物不必要求该化合物和抗肿瘤剂同时施用。该化合物和药剂可以分别施用，只要在某一时间点，它们均对相同癌细胞有效。
例如，施用方式举例说明如下：(1)施用通过同时配制式(I)化合物和其它抗肿瘤剂而获得的单一制剂，(2)通过相同施用途径同时施用两个通过分别配制式(I)化合物和其它抗肿瘤剂而获得的制剂，(3)通过相同施用途径以一定时间间隔施用两个通过分别配制式(I)化合物和其它抗肿瘤剂而获得的制剂，(4)通过不同施用途径同时施用两个通过分别配制式(I)化合物和其它抗肿瘤剂而获得的制剂，(5)通过不同施用途径以一定时间间隔施用两个通过分别配制式(I)化合物和其它抗肿瘤剂而获得的制剂(例如，以先施用式(I)化合物然后施用其它抗肿瘤剂的顺序施用，或者以相反顺序施用)，等。要施用的其它抗肿瘤剂的量可以适当地参考临床应用剂量来选择。式(I)化合物与其它抗肿瘤剂的化合物混合比根据施用的受试者、施用途径、所治疗的疾病、症状和组合等来适当地选择。
另外，本发明化合物还可用于与例如包括VEGF、TNFα等的基因疗法组合，或者与包括各种抗体医药等的治疗方法组合。
在其它相关的方面，本发明提供了在癌症细胞中促进编程性细胞死亡的方法。此类方法包括使癌细胞与以在这些细胞中有效促进编程性细胞死亡的量的通式(I)化合物接触的步骤。如果在该化合物存在时经历编程性细胞死亡的细胞的数目统计学显著地大于该化合物不存在时的数目，则化合物促进编程性细胞死亡。使用培养的癌细胞系、异种移植物或动物癌症模型，此类化合物可通过本领域已知的方法鉴别(例如，测定半胱天冬酶活性和/或细胞死亡)。优选地，该化合物在癌细胞中比在正常细胞中在促进编程性细胞死亡方面更具活性。可通过本发明方法治疗的癌细胞可以来自不同的组织来源。
在本发明的另一方面，公开了一种治疗由Wnt发信号途径调节的障碍的方法，其中该方法包括给患者施用安全且有效量的通式(I)化合物。含有本发明化合物的药物组合物亦可用于此目的。在此前后关系中，本发明发现，通式(I)化合物或包含它的药物组合物可用于治疗由TCF4/β-连环蛋白/CBP复合物调节的障碍，该TCF4/β-连环蛋白/CBP复合物据信对引起与Wnt发信号途径相关的癌细胞过表达负责。因此，本发明另一方面提供使用通式(I)化合物治疗由TCF4/β-连环蛋白/CBP复合物调节的障碍的方法。
本发明还提供了用于抑制存活素表达的化合物和方法。存活素是TCF/β-连环蛋白途径的靶基因，更具体地说是TCF/β-连环蛋白/CBP途径的靶基因。其是蛋白的IAP(编程性细胞死亡蛋白的抑制剂)家族的成员。与存活素有关的生物学活性包括：在G2/M处高度表达、调节细胞周期进和出；与微管、中心体、着丝粒和着丝粒有关，取决于细胞周期的相；以及通过与半胱天冬酶(例如，半胱天冬酶3、7和9)直接或间接相互作用而抗-编程性细胞死亡。在与癌症相关联时，存活素广泛并且高度表达于肿瘤细胞，但在正常组织细胞中仅以微少或没有的程度表达。此外，还观察到，肿瘤表达存活素的癌症患者总生存数减少。此外，存活素表达的程度与其它癌症标记物(例如Ki67、PNCA、p53、APC等)相关。
本发明的特定化合物对存活素表达的作用可通过本领域已知的方法来表征。此类方法包括用于以转录或翻译水平表征存活素表达的方法。以转录水平表征存活素表达的示例性方法有：cDNA微点阵法、逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)、染色质免疫沉淀作用(ChIP)、和存活素促进剂驱动的受体活性的分析法。以翻译水平表征存活素表达的示例性方法有：西式印迹分析法、免疫化学法和半胱天冬酶活性法。上述示例性方法的详述可见于以下实施例。
如上文所述，本发明提供了用于抑制存活素表达的方法。此类方法包括使存活素-表达的细胞与以有效抑制存活素表达的量的本发明化合物接触的步骤。如果与不存在化合物时的存活素表达相比，在化合物存在时细胞中存活素表达减少，则化合物抑制存活素表达。存活素-表达的细胞包括肿瘤细胞，它们在例如下列的细胞中表达或从例如下列的细胞中表达：肺癌,乳癌,胃癌,胰腺癌,肝癌,子宫癌,卵巢癌,神经胶质瘤,黑素瘤,结肠直肠癌,淋巴瘤和非白血性白血病。使存活素-表达的细胞与化合物接触的步骤可以在体外、离体或体内进行。用于抑制存活素表达的化合物可以被鉴定，并且本发明特定化合物的效果可以通过本领域已知的适宜方法来表征，如上文详述的。
本发明化合物亦可抑制存活素的表达。Blanc-Brude et al.,Nat.Medicine8：987(2002)已显示存活素是平滑肌细胞编程性细胞死亡的关键调节剂，其在病理学血管壁中是重要的。因此，本发明的另一方面提供了治疗或预防与血管成形术有关的再狭窄的方法，该方法包括给有此需要的受试者施用安全且有效量的本发明的α-螺旋拟似物。在一个实施方案中，本发明治疗再狭窄，即给患有再狭窄的受试者施用本发明的α-螺旋拟似物来实现该再狭窄的严重度、范围或程度等的减轻。在另一个实施方案中，本发明预防再狭窄，即给预期会发展为新的或另外的再狭窄的受试者施用本发明的α-螺旋拟似物来实现预期的该再狭窄的严重度、范围或程度等的减轻。任选地，该受试者是哺乳动物受试者。
本发明化合物还可抑制TCF/β-连环蛋白转录。Rodova et al.,J.Biol.Chem.277：29577(2002)已显示PKD-1促进剂是TCF/β-连环蛋白途径的靶标。因此，本发明另一方面提供了治疗或预防多囊性肾病的方法，该方法包括给有此需要的受试者施用安全且有效量的本发明的α-螺旋拟似物。在一个实施方案中，本发明治疗多囊性肾病，即给患有多囊性肾病的受试者施用本发明的α-螺旋拟似物来实现该多囊性肾病的严重度、范围或程度等的减轻。在另一个实施方案中，本发明预防多囊性肾病，即给预期会发展为新的或另外的多囊性肾病的受试者施用本发明的α-螺旋拟似物来实现预期的该多囊性肾病的严重度、范围或程度等的减轻。任选地，该受试者是哺乳动物受试者。
本发明化合物还可抑制Wnt发信号的表达。Hanai et al.,J.Cell Bio.158：529(2002)已显示内皮他丁(一种已知的抗血管原性因子)抑制Wnt发信号。因此，本发明另一方面提供了治疗或预防变异性血管发生疾病的方法，该方法包括给有此需要的受试者施用安全且有效量的本发明的α-螺旋拟似物。在一个实施方案中，本发明治疗变异性血管发生疾病，即给患有变异性血管发生疾病的受试者施用本发明的α-螺旋拟似物来实现该变异性血管发生疾病的严重度、范围或程度等的减轻。在另一个实施方案中，本发明预防变异性血管发生疾病，即给预期会发展为新的或另外的变异性血管发生疾病的受试者施用本发明的α-螺旋拟似物来实现预期的该变异性血管发生疾病的严重度、范围或程度等的减轻。任选地，该受试者是哺乳动物受试者。
本发明化合物还可抑制Wnt TCF/β-连环蛋白发信号。因此，本发明另一方面提供了治疗或预防结节性硬化复合症(TSC)的方法，该方法包括给有此需要的受试者施用安全且有效量的本发明的α-螺旋拟似物。患有TSC的受试者通常在脑、心脏、肾脏和其它组织中会发生多重局灶性损害(参见，例如，Gomez,M.R.Brain Dev.17(增刊)：55-57(1995))。在哺乳动物细胞中的研究显示，TSC1(其表达hamartin)和TSC2(其表达马铃薯球蛋白)的过表达会负调节细胞增殖并诱发G1/S停止(参见，例如，Miloloza,A.et al.,Hum.Mol.Genet.9：1721-1727(2000))。其它研究已显示了在β-连环蛋白降解复合物的水平hamartin和马铃薯球蛋白功能，并且更特别地表明这些蛋白会通过参与β-连环蛋白降解复合物而负调节β-连环蛋白稳定性和活性(参见，例如，Mak,B.C.,et al.J.Biol.Chem.278(8)：5947-5951,(2003))。β-连环蛋白是一种95-kDa蛋白，其通过其与膜-结合钙黏素家族的成员结合而参与细胞粘附，并且在细胞增殖和分化中作为Wnt/Wingless途径的关键成分(参见，例如，Daniels,D.L.,et al.,Trends Biochem.Sci26：672-678(2001))。此途径的脱调节(Misregulation)已显示在人和啮齿类动物中是致癌性的。本发明提供了调节β-连环蛋白活性(并且特别是其与其它蛋白的相互作用)的化合物，并因此可用于治疗TSC。因此，在一个实施方案中，本发明治疗TSC，即给患有TSC的受试者施用本发明的α-螺旋拟似物来实现该TSC的严重度、范围或程度等的减轻。在另一个实施方案中，本发明预防TSC，即给预期会发展为新的或另外的TSC的受试者施用本发明的α-螺旋拟似物来实现预期的该TSC的严重度、范围或程度等的减轻。任选地，该受试者是哺乳动物受试者。
本发明化合物还可抑制Wnt发信号的表达。Kaposi氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)潜伏相关的核抗原(LANA)在所有的KSHV-相关肿瘤中表达，包括Kaposi氏肉瘤(KS)和β-细胞恶性肿瘤例如原发性浸润性淋巴瘤(PEL)和原发Castleman氏病。Fujimuro,M.et al.,Nature Medicine9(3)：300-306(2003)已显示LANA作用于使β-连环蛋白稳定，显然是负调节GSK-3β的重新分布。本发明提供了抑制β-连环蛋白相互作用例如β-连环蛋白/TCF复合物形成的化合物和方法。因此，本发明化合物阻止LANA-诱发的β-连环蛋白/TCF复合物的积累，并且至少部分地产生KSHV感染。因此，本发明另一方面提供了治疗或预防由Kaposi氏肉瘤-相关疱疹病毒(KSHV)感染的病情的方法。此类病情包括KSHV-相关肿瘤，包括Kaposi氏肉瘤(KS)和原发性浸润性淋巴瘤(PEL)。该方法包括给有需要的受试者施用安全且有效量的本发明的α-螺旋拟似物。在一个实施方案中，本发明治疗KSHV-相关肿瘤，即给患有KSHV-相关肿瘤的受试者施用本发明的α-螺旋拟似物来实现该肿瘤的严重度、范围或程度等的减轻。在另一个实施方案中，本发明预防KSHV-相关肿瘤，即给预期会发展为新的或另外的KSHV-相关肿瘤的受试者施用本发明的α-螺旋拟似物来实现预期的该肿瘤的严重度、范围或程度等的减轻。任选地，该受试者是哺乳动物受试者。
LEF/TCF DNA-结合蛋白与活化的β-连环蛋白(Wnt发信号的产物)产生协调作用，以反向活化下游靶基因。DasGupta,R.and Fuchs,E.Development126(20)：4557-68(1999)证实，当细胞结局变化并且发生分化定型时，活化的LEF/TCF复合物在不同时间在毛发形成和循环中的重要性。此外，在皮肤形态形成中，β-连环蛋白已显示对于毛囊形成是必需的，其在小鼠中过表达引起“被短柔毛的”表型(Gat,U.,et al.Cell95：605-614(1998)和Fuchs,E.Harvey Lect.94：47-48(1999)。亦参见Xia,X.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA98：10863-10868(2001)。本发明化合物已显示抑制Wnt发信号的表达，并且干扰β-连环蛋白复合物的形成。因此，本发明提供了调节毛发生长的方法，该方法包括给有此需要的受试者施用安全且有效量的本发明的α-螺旋拟似物，其中该剂量在该受试者中有效调节毛发生长。任选地，该受试者是哺乳动物受试者。
本发明还提供了可用于治疗或预防阿尔茨海默病的化合物。阿尔茨海默病(AD)是一种具有进行性痴呆的神经变性疾病。此疾病在脑中伴有三种主要结构变化，即，i)细胞内蛋白质沉积(亦称为神经原纤维缠结或NFT)，ii)称为淀粉样蛋白斑的细胞外蛋白质沉积，其被营养不良性神经炎所包裹，和iii)神经炎的弥散性丧失。
本发明的化合物或组合物可救护早老素-1突变引起的神经元分化中的缺陷，并且可减小数目或速率，在此速率下在阿尔茨海默的脑中神经元前体群分化成神经元。早老素是跨膜蛋白，其功能与Notch和淀粉样前蛋白的运输、翻转和分裂有关。早老素1(PS-1)中的错义突变与早发性家族性阿尔茨海默病有关(Fraser et al,Biochem.Soc.Symp.67,89(2001))。本发明化合物不但可用于PS-1家族性阿尔茨海默突变的个体，而且可用于一般性的阿尔茨海默患者。
另外，本发明可提供用于治疗或预防阿尔茨海默病的方法，该方法包括给有此需要的受试者施用安全且有效量的本发明的α-螺旋拟似物，其中该量有效治疗或预防患者的阿尔茨海默病。治疗阿尔茨海默病理解为包括减少或消除阿尔茨海默病的症状特征的表现，或者延迟此疾病的进程。预防阿尔茨海默病理解为包括预防或延迟此疾病的发生。
有治疗需求的受试者可以是处于各种阶段的阿尔茨海默病的人或非人灵长类或者是其它动物。诊断阿尔茨海默病的方法是本领域已知的(参见，例如，Dinsmore,J.Am.Osteopath.Assoc.99.9Suppl.p：S1-6,1999；Kurz et al.,J.Neural Transm.Suppl.62：127-33,2002；Storey et al.,Front Viosci.7：e155-84,2002；Marin et al.,Geriatrics57：36-40,2002；Kril and Halliday,Int.Rev.Neurobiol.48：167-217,2001；Gurwitz,TrendsNeurosci.23：386,2000；Muller-Spahn and Hock,Eur.Arch.PsychiatryClin.Neurosci.249Suppl.3：37-42；Fox and Rossor,Rev.Neuro.(Paris)155Suppl.4：S33-7,1999)，包括使用神经心理测定法、功能成像测定法、生物学标记法、和脑组织尸检法。有预防需求的受试者可以是处于发展为阿尔茨海默病的风险下的人或非人灵长类或者是其它动物，例如具有对此疾病负责的某些基因(例如，编码淀粉样前蛋白、早老素1和早老素2的基因)的突变的个体，和/或与此疾病的发病机理有关的基因(例如，载脂蛋白E基因)(Rocchi et al.,Brain Res.Bull.61：1-24,2003)。
具有式(I)所示结构的化合物可通过本领域已知的任何适宜方法针对其治疗或预防阿尔茨海默病的活性进行筛选。此筛选可以首先使用体外培养细胞(例如，PC-12细胞)进行。能够救护由早老素1突变引起的神经元分化中的缺陷的化合物可进一步使用多种动物模型进行筛选以用于阿尔茨海默病。或者，具有式(I)所示结构的化合物可以直接在用于阿尔茨海默病的动物模型中测试。本领域已知有许多模型系统并且可用于本发明(参见，例如，Rowan et al.,Philos.Trans.R.Soc.Lond.B.Biol.Sci.358：821-8,2003；Lemere et al.,Neurochem.Res.28：1017-27,2003；Sant'Angelo et al.,Neurochem.Res.28：1009-15,2003；Weiner Harv.Rev.Psychiatry4：306-16,1997)。所选化合物对治疗或预防阿尔茨海默病的作用可通过本领域已知的方法进行表征或监测以用于评价阿尔茨海默病的进程，包括上文针对此疾病诊断所描述的那些。
本发明还提供了促进神经突向外生长的方法。此类方法包括使神经元与有效促进神经突向外生长的量的式(I)化合物接触的步骤。这些方法可用于治疗神经变性疾病(例如，青光眼、黄斑变性、帕金森病和阿尔茨海默病)以及对神经系统的损伤。如果在化合物存在时神经元的神经突长度比不存在化合物时的长度在统计学上显著更长，则化合物促进神经突向外生长。此化合物可使用体外培养细胞(例如，PC-12细胞、成神经细胞瘤B104细胞)来鉴别(Bitar et al.,Cell Tissue Res.298：233-42,1999；Pellitteri et al.,Eur.J.Histochem.45：367-76,2001；Satohet al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.258：50-3,1999；Hirata andFujisawa,J.Neurobiol.32：415-25,1997；Chauvet et al.,Glia18：211-23,1996；Vetter and Bishop,Curr.Biol.5：168-78,1994；Koo et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：4748-52,1993；Skubitz et al.,J.Cell Biol.115：1137-48,1991；O'Shea et al.,Neuron7：231-7,1991；Rydel and Greene,Proc.Natl.Acad.Sci.USA85：1257-61,1988)或者使用移植物(Kato etal.,Brain Res.31：143-7,1983；Vanhems et al.,Eur.J.Neurosci.2：776-82,1990；Carri et al.,Int.J.Dev.Neurosci.12：567-78,1994)来鉴别。使神经元与本发明化合物接触可以在体外或体内进行。所得处理的神经元(如果是体外产的)可以被移植到需要的组织中(Lacza et al.,Brain Res.Brain Res.Protoc.11：145-54,2003；Chu et al.,Neurosci.Lett.343：129-33,2003；Fukunaga et al.,Cell Transplant8：435-41,1999)。
本发明还提供了用于促进神经干细胞分化的方法，该方法包括使神经干细胞与有效促进神经干细胞分化的量的式(I)化合物接触。此类方法还可用于治疗神经变性疾病(例如，青光眼、黄斑变性、帕金森病和阿尔茨海默病)以及对神经系统的损伤。"神经干细胞"是指在适宜条件下能够分化成神经元、星形胶质细胞或少突神经胶质细胞的克隆原性、未分化的、多能细胞。如果在化合物存在时神经干细胞显示的分化程度统计学上显著高于化合物不存在时，则化合物促进神经干细胞分化。此化合物可使用包括体外培养的干细胞或者动物模型的分析法来鉴别(Albranches et al.,Biotechnol.Lett.25：725-30,2003；Deng et al.,Exp.Neurol.182：373-82,2003；Munoz-Elias et al.,Stem Cells21：437-48,2003；Kudo et al,Biochem.Pharmacol.66：289-95,2003；Wan et al.,Chin.Med.J.116：428-31,2003；Kawamorita et al.,Hum.Cell15：178-82,2002；Stavridis and Smith,Biochem.Soc.Trans.31：45-9,2003；Pacherniket al.,Reprod.Nutr.Dev.42：317-26,2002；Fukunaga et al.，同上)。神经干细胞可以是培养的干细胞，从其源组织中新分离的干细胞，或者在其源器官中的干细胞。因此，使神经干细胞与本发明化合物接触可以在体外(对于培养的和新分离的干细胞)或体内(对于其源器官中的干细胞)进行。所得分化的神经细胞(如果是体外产的)可以被移植到需要的组织中(Lacza et al.，同上；Chu et al.，同上；Fukunaga et al.，同上)。此组织包括脑组织或罹患外伤或神经变性疾病的其它神经组织。
在本发明的实施方案中，本发明的化合物或者含有一种或多种本发明化合物的药物制剂大体上可用于治疗和/或预防纤维化。以下进一步描述可用本发明化合物治疗的各种类型/形式的纤维化的实例。
转化生长因子β(TGF-β)，一种纤维化发生中的关键调节剂，在细胞增殖和分化、编程性细胞死亡和细胞外基质(ECM)沉积中是重要的。TGF-β发信号活化Smad和AP-l转录途径。肺纤维化(PF)患者气道中的TGF-β可最初发挥“愈合分子”的功能，其与初始气道炎症的减少和组织修复有关。然而，随着持续的炎症应答例如可在PF中发生的，该平衡可以会变化，达到过度的ECM沉积和发展为气道纤维化。
纤维增生性疾病通常是由可见于大多数器官中的固有星形细胞的活化所引起。这种星形细胞的活化导致它们转变为成肌纤维细胞，其显示为肌肉和非肌肉细胞的特征。活化的星形细胞引起炎症信号，主要通过TGF-β介导。除了TGF-β以外的炎症细胞因子和介质会导致肌纤维母细胞的增殖。星形-衍生的肌纤维母细胞增殖并用细胞外基质代替健康的、细胞器官细胞，该细胞外基质显示出肌肉和连接组织特征。最后，当无功能的纤维化蜂窝状基质代替关键数目的健康细胞时导致器官衰竭。
纤维化的起因据信是对器官组织的损伤或创伤的结果。这种对器官组织的细胞损伤通常对于毒素或感染剂可能是微量的。肺纤维化或者间质性肺病通常是吸烟、慢性哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或肺炎所致。纤维化几乎影响所有组织和器官系统。其中纤维化是发病和死亡的主因的障碍的非限制性实例列于下文。
主要的器官纤维化
间质性肺病(ILD)包括广泛的不同的障碍，其中肺炎和纤维化是病理学的最终的共同途径。存在有超过150种的ILD起因，包括肉状瘤病、硅肺病、不良药物反应、感染和胶原血管病以及全身性硬化症(硬皮病)。
原发性肺纤维化(IPF)是ILD的最常见类型。肝硬化具有类似于ILD的起因，病毒性肝炎、血吸虫病和慢性酒精中毒是全世界的主要起因。
包括糖尿病的肾病可损伤肾并使肾结疤，这会导致功能的进行性损伤。未治疗的高血压亦可促成肾的纤维增殖。
与瘢痕组织有关的心脏病可损伤心脏的泵入能力。
包括黄斑变性以及视网膜和玻璃体视网膜病的眼病可以损伤视力。
慢性胰腺炎是一种胰腺的不可逆疾病，其特征在于慢性炎症和纤维化，它们会导致内分泌和外分泌功能的损伤。
纤维增生性障碍包括全身性和局部性硬皮病。硬皮病是一种慢性结缔组织病，其可以是局部性或全身性的，并且可影响身体的许多器官和组织。
瘢痕瘤和肥厚性瘢痕，其可在手术、外伤性创伤、烧伤或者甚至抓伤后发生。它们在损伤位置显示为一种瘢痕组织过度生长。
动脉粥样硬化和再狭窄。再狭窄是指血管成形术以治疗动脉粥样硬化之后冠状动脉的重新收缩。与创伤有关的瘢痕形成可能与创伤-相关损伤的位置的瘢痕组织过度生长有关。外科并发症可导致任意器官中的纤维化，其中瘢痕组织和纤维增殖起因于手术操作。
化学治疗诱发的纤维化可发生于例如化学治疗后的肺中，作为肺纤维化的征候，并且可严格充分到要求肺移植，甚至在其中潜在的恶性肿瘤不影响肺的情况下。
辐射诱发的纤维化(RIF)是一种严重而共同的放射治疗的共同并发症，其可引起慢性疼痛、神经病变、关节运动受限和淋巴结肿胀。其大部分发生于乳房、头部、颈部和结缔组织。在暴露于放射治疗后，RIF可发展4-6个月至1-2年，并且其随着时间推移而会变得更为严重。发展RIF的风险因素包括高放射剂量，大体积的组织暴露于放射，以及与手术、化学治疗或此二者联用的放射。
当有过量生成的ECM蛋白时烧伤可以导致纤维化。过度的ECM沉积会导致组织纤维化。
肺纤维化
肺纤维化破坏了肺将氧和其它气体转运进或出血液的能力。此疾病改变了肺的精巧和弹性组织，使这些组织变得更厚，使纤维组织变僵硬。这种原有组织的变化或替代类似于永久的瘢痕形成，其可在其它损伤组织中发生。肺的瘢痕形成降低了肺使气体(即，氧、二氧化碳)进或出血液的能力。渐渐地，肺的肺泡被纤维化组织替代。当瘢痕形成时，该组织变厚，引起不可逆地丧失该组织转运氧进入血流的能力。症状包括呼吸急促，特别是劳累；长期干燥，干咳；疲劳和虚弱；胸部不适；食欲不振和体重快速减轻。
肺纤维化的若干原因是已知的，并且它们包括职业和环境暴露。许多工作，特别是涉及采矿的那些或者使工人暴露于石棉或金属粉尘的那些，可导致肺纤维化。从事这类工作的工人可吸入小的颗粒(如二氧化硅粉尘或石棉样纤维)，其可损伤肺，特别是小气道和肺泡，并引起与纤维化有关的瘢痕形成。农业工人亦可能被侵染。一些有机物质例如长霉干草会引起肺的变应性反应。这种反应称为农民肺，并且可引起肺纤维化。农场中见到的其它烟尘会直接使肺中毒。
另一原因是肉状瘤病，这是一种特征为形成肉芽肿的疾病(炎症细胞的区域)，该疾病可攻击身体的任何区域但最常见的是影响肺。
一些医药可能具有引起肺纤维化的不良副作用，像放射那样，例如乳癌的治疗。结缔组织或胶原性疾病例如全身性硬化症亦与肺纤维化有关。尽管可能与遗传和家族因素有关，这种原因不象上文所列的其它原因那些普遍。
在慢性阻塞性肺病(COPD)中，结缔组织增殖和纤维化可能表现出严重的COPD的特征。COPD可能因为吸烟或慢性哮喘而发展。
原发性肺纤维化(IPF)
当间质性肺病的所有已知原因均已排除时，此病情称为“原发性”(原因不明的)肺炎纤维化(IPF)。有超过83,000名美国人患有IPF，并且每年有超过31,000名新病例发展。这种使人虚弱的病情包括肺的瘢痕形成。肺的肺泡发展为疤痕，或者纤维化组织，其渐渐干扰身体将氧转运进入血液的能力，防止重要的器官和组织获得足够的氧以发挥正常功能。
关于是什么引起IPF有多种理论，包括病毒性疾病以及过敏怀或环境性暴露(包括烟草烟雾)。这些理论仍然需要研究/细菌和其它微生物并不认为是IPF的起因。还存在有该疾病的家族形式，称为家族性原发性肺纤维化。进行了其它研究以确定是否存在发展成该疾病的遗传倾向，以及确定IPF的其它原因。
当他们的肺失去将氧转运进入血液的能力时，IPF患者罹患的症状类似于肺纤维化的那些。该症状包括呼吸急促，特别是在体力活动期间或之后；间歇性、干咳；渐渐的、非预期的体重减轻；疲劳和虚弱；胸部不适；杵状变(clubbing)，或者由于组织积累而手指(或者有时是脚趾)末端变大。这些症状可大大减降低IPF患者的生活质量。肺疾病康复和氧疗法可减轻IPF的生活方式-改变的影响，但是不能提供治愈。
为了开发用于纤维化疾病的治疗法，将共同途径集中于最后的病理学是重要的，该病理学与该疾病状态共有，而不论原因或者已证明的组织。成因性途径的一些组成讨论于下文，特别是与β-连环蛋白的作用有关。
其它病理学的条件
存活素(一种编程性细胞死亡的抑制剂)与肺动脉高压有关。已表明CK2激酶活性会通过增加经由β-连环蛋白Tcf/Lef-介导的转录的存活素表达而促进细胞存活。Tapia,J.C.et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.103：15079-84(2006)。因此此途径提供了利用本发明化合物改变β-连环蛋白-介导的基因转录过程的另一种机会。
据McMurtry,M.S.et al.,J.Clin.Invest.115：1461-1463(2005)报道，存活素表达于肺动脉高压患者的肺动脉中，但不会表达于未患肺动脉高压的患者的肺动脉中。可比较的结果发现于用农吉利碱治疗以诱发肺动脉高压的大鼠中。在这些大鼠中，存活率延长，并且通过基因疗法并吸入携带显性负相性质的存活素突变体的腺病毒而逆转了肺动脉高压。
存活素表达在高增殖性新血管系统中上调节(Simosa,H.F.et al.,J.Vasc.Surg.41：682-690,2005)。存活素特别地表达于人的粥样硬化斑块和狭窄静脉移植物中。在髂股动脉泡沫化损伤后超常增生的家兔模型中，用磷酸化-缺陷的存活素突变体载体治疗会减少neointimal面积。存活素表达与血管损伤后平滑肌细胞表现型的调节之间的相互关系指出存活素是一种治疗血管疾病的治疗靶。
经由本文所述的一种或多种途径，存活素能够通过施用本文公开的化合物来寻靶。不受特定作用模式的束缚，本文公开的化合物可以以涂层支架的形式施用，例如与血管成形术结合。制备涂层支架的方法描述于现有技术中，并且针对使用的本发明化合物而将根据需要进行修改。例如，美国专利No.7,097,850公开和教导了将支架涂渍许多种生物活性化合物的方法。美国专利No.7,087,078公开了制备具有至少一种活性成分的支架的方法。冠状和外周支架二者均能够掺入一种或多种本文公开的化合物。关于药物涂层的支架的其它教导可得自Grube,E.et al.,Herz29：162-6(2004)和W.L.Hunter,Adv.Drug Deliv.Rev.58：347-9(2006)。
骨髓细胞促进了移植相关的动脉粥样硬化(Sata,M.,TrendsCardiovasc.Med.13：249-253,2003)。骨髓细胞还促进了n'1echanical血管损伤之后损伤形成的发病机理(Sata,M.et al.,Nat.Med.8：403-409,2002)。因此，通过用一种或多种本发明的化合物治疗动脉粥样硬化和血管损伤，可以实现血管病变形成的减轻。
存活素还在静脉移植物超常增生中发挥作用(Wang,G.J.et al.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.25：2081-2087,2005)。旁路移植术经常会发展为内膜性超常增生，一种特征为内膜变厚的纤维增生性损伤。将家兔静脉移植物用腺病毒存活素构造治疗。在全部的腺病毒治疗的移植物中均证实了转基因表达。用显性负性突变体腺病毒治疗会减少移植物重造的早期中的细胞增殖。该数据提供了在此系统中存活素在调节静脉移植物重造中的重要作用的证据，并且进一步支持了本发明化合物在与旁路移植术结合中的作用。
淋巴管平滑肌增多症(LAM)是一种在结节性硬化复合症的某些患者中发生的疾病(Moss,J.et al.,Am.J.Respir.Crit Care Med.163：669-671,2001)。
LAM中的囊状肺病的特征为异常平滑肌细胞增殖。期待发现本文公开的化合物用于调节和减轻细胞增殖，由此减轻临床症状。
TGF-β的作用
在肺纤维化中，正常的薄肺组织被厚的、粗的瘢痕组织所替代，其使氧进入血液的流量减少，并导致肺细胞丧失。研究的成长体表明，过量的TGF-β是纤维化的直接原因。这种TGF-β的过表达已显示会引起小鼠的肺纤维化。通过编程性细胞死亡，异常高的TGF-β信号引起肺的健康细胞死亡。细胞死亡导致厚的功能性差的瘢痕组织替代了健康肺组织。在肺纤维化的发展之前要求健康上皮细胞的编程性细胞死亡(Elias et al)。治疗纤维化肺病症的一种形式包括施用特别抑制TGF-β的药物，其接着阻断编程性细胞死亡，防止肺中纤维化组织的形成。然而，对于下文讨论的原因，TGF-β本身可能不是一种理想的治疗靶。
TGF-β是转化生长因子-超家族的成员，其由分泌的多肽发信号分子组成，该多肽发信号分子与细胞增殖和分化、编程性细胞死亡、细胞外基质(ECM)的沉积和细胞粘附有关。TGF-β是细胞生长的有效抑制剂，并且具有免疫抑制性能。然而，TGF-β还会引起ECM组分的沉积，导致纤维化。TGF-β作为纤维化发展中的关键调节剂的作用与其作为化学引诱物的能力有关，以用于成纤维细胞、刺激成纤维细胞溶胶原基因表达/胶原蛋白合成以及抑制胶原破坏。通过抑制ECM蛋白酶的表达并刺激ECM蛋白酶抑制剂的表达，TGF-β进一步使ECM稳定。纤维蛋白溶解系统是ECM累积和纤维化中所必须的。纤维蛋白溶解的抑制导致纤维蛋白和ECM的累积。纤溶酶原活化因子抑制剂1(PAI-1)是纤维蛋白溶解的关键抑制剂。PAI-促进子含有若干转录因子结合位点，包括AP-l和Smad结合组件，其通过TGF-β促进PAI-1诱导作用。PAI-1是组织-型(TPA)和尿激酶-型纤溶酶原(uPA)活化剂二者的主要抑制剂。这样，TGF-β和PAI-1前后串联起作用，产生纤维化的特征性组织。
在博来霉素-诱发的肺纤维化(PF)模型中，保护PAI-l基因删除的小鼠避免发展为PF。此外，腺病毒介导的uPA基因到肺的转移显著降低了肺羟基脯氨酸的生成，并减少了博来霉素-诱发的肺胶原增加，二者均是纤维化的标志。TGF-β发信号途径是复杂的。TGF-β家族成员特异性地结合受体丝氨酸/苏氨酸激酶对。在结合时，该配体将两种I型和两种II型受体组装成复合物。II型受体使I型受体磷酸化，I型受体接着使细胞内底物Smad2和Smad3磷酸化。然后该复合物结合Smad4并易位到信号传播的细胞核。TGF-β还可通过MAPK途径而活化AP-l转录。在对组织的最初炎症和损伤之后，TGF-β可最早作为肺或肝脏的中的“愈合分子”。然而，随着持续的炎症/损伤，该平衡可转变成过度的纤维增殖和ECM沉积，导致“不停的愈合”过程并发展为纤维化。因此，TGF-β的完全抑制可最初剥离该愈合过程。
TGF-β高度表达于COPD患者的气道上皮细胞和小气道的巨噬细胞。使用抗炎治疗法例如皮质激素和干扰素-γ来治疗PF已经令人失望，原因是有效性多变和显著的副作用。因此，一个重要的目标在于鉴别小分子，该小分子与先前鉴别的与纤维化的发展有关的分子途径(即TGF-β发信号)相互作用，阻止了患者中可见到的纤维化的进程或逆转。
Wnt发信号和人类疾病
脊椎动物Wnt蛋白是无翅果蝇属基因的同系物，并且已显示在调节细胞分化、增殖和极化中发挥重要作用。Cadigan,K.M.et al.,GenesDev.11：3286-3305(1997)；Parr,B.A.et al.,Curr.Opin.Genet.Dev.4：523-528(1994)；Smalley,M.J.et al.,Cancer Met.Rev.18：215-230(1999)；和Willert,K.et al.,Curr.Opin.Genet.Dev.8：95-102(1998)。Wnt蛋白是富半胱氨酸分泌的糖蛋白，其通过至少三种已知途径发信号。其中最好理解的，通常称为规范的途径，包括使Wnt蛋白结合到蜷毛状(frizzled)细胞表面受体和低密度脂蛋白细胞表面共受体，从而抑制细胞骨架蛋白质β-连环蛋白的糖原合成酶激酶313(GSK-313)磷酸化。然后，这种低磷酸化的β-连环蛋白易位到细胞核中，其在这里结合转录因子的LEF/TCF家族的膜。β-连环蛋白的结合使LEF/TCF因子从抑制剂变成活化剂，从而转变到细胞特异性基因转录中。Wnt蛋白可通过其任一种发信号的其它两种途径活化钙调节蛋白激酶II和蛋白激酶C(称为Wnt/Ca++途径)或者jun N-末端激酶(亦称为二维细胞极化途径)。
Wnt途径的若干组分与人和小鼠的肿瘤发生有关，并且这些研究接着鉴别了β-连环蛋白的作用。Wnt1是首次从小鼠的逆转录病毒整合作用中鉴别的，其会引起乳房肿瘤。Tsukamoto,A.S.et al.,Cell55：619-625(1988)；和Jue,S.F.et al.,Mol.Cell.Biol.12：321-328(1992)。乳腺中的CK2蛋白激酶的过表达，其使β-连环蛋白-依赖性Wnt发信号成为可能，亦增加了转基因小鼠中乳房肿瘤的发生率。Landesman-Bollag,E.et al.,Oncogene20：3247-3257(2001)；和Song,D.H.et al.,J.Biol.Chem.275：23790-23797(2000)。消化道上皮细胞最大程度地揭示了Wnt发信号和肿瘤发生之间的相关性。一些报道描述了在一些结肠肿瘤中β-连环蛋白本身的突变，并且这些突变发生在或接近GSK-313磷酸化位点。Polakis,P.et al.,Adv.Exp.Med.Biol.470：23-32(1999)；和Morin,P.J.et al.,Science275：1787-1790(1997)。Chilosi和同事(Chilosi,M.et al.,Am.J.Pathol.162：1495-1502,2003)研究了IPF患者中的β-连环蛋白突变，但没鉴别任何东西。这符合其中Wnt途径的变异活化是IPF的反应而非原因的机制。
肺发育和Wnt发信号
在小鼠中，在小鼠发育期间，肺产生于从约E9.5处开始的原始前肠内胚层(Warburton,D.et al.,Mech.Dev.92：55-81,2000)。这种原始上皮细胞被得自多能间质细胞的中胚层所包围，其将及时分化成若干细胞谱系，包括支气管和血管平滑肌、肺成纤维细胞和脉管系统的上皮细胞。在妊娠期间，该气道上皮细胞发育并生长，经历一个称为支化形态形成的过程。这种过程导致气道的三维成树枝分枝网络，其要求产生足够多的表面积以用于出生后的呼吸。小鼠胚胎肺发育可分成至少四个阶段：胚胎(E9.5至E12.5)、假腺管型(EI2.5至E16.0)、小管(EI6.0至EI7.5)和囊形/肺泡(EI7.5至出生)。
在发育期间，上皮细胞-间充质细胞发信号在上皮细胞和间充质细胞分化和发育的调节中发挥重要作用。一些重要的发信号分子在气道上皮细胞表达，并发信号到邻近的间充质中，包括骨形态形成家族(BMP-4)、转化生长因子家族(TGF-β1,-2)和声波刺猬(SHH)的成员。接着，间充质表达若干发信号分子，例如FGF-7、-9和-10，其对于肺上皮细胞发育和增殖是重要的。小鼠功能获得和功能丧失试验证实了这些因子的每一个在调节肺上皮细胞间充质细胞增殖和分化中的重要作用。Bellusci,S.,et al.,Development1997,124：4867-4878；Simonet,W.S.,et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.USA1995,92：12461-12465；Clark,JC.,et al.,Am.J.Physiol.2001,280：L705-L715；Min,R.,et al.,Genes Dev.1998,12：3156-3161；Motoyama,et al.,Nat.Genet.1998,20：54-57；Litingtung,Y,et al.,Nat.Genet.1998,20：58-61；Pepicelli,C.V.,et al.,Curr.Biol.1998,8：1083-1086；Weaver,M.,et al.,Development1999,126：4005-4015。
Wnt发信号还在肺发育期间发挥作用。若干Wnt基因在发育和成年肺中表达，包括Wnt2、Wnt2b/13、Wnt7b、Wnt5a和Wntll。Kispert,A.,et al.,Development1996,122：3627-3637；Lin,Y.,et al.,Dev.Dyn.2001,222：26-39；Monkley,S.l.,et al.,Development1996,122：3343-3353；Yamaguchi,T.P.,et al.,Development1999,126：1211-1223；Weidenfeld,J.,et al.,J.Biol.Chem.2002,277：21061-21070。其中，Wnt5a和Wnt7b在肺发育期间以高水平唯一表达于发育的气道上皮细胞中。Wnt2、Wnt5a和Wnt7b已通过小鼠同源重组而失活。Wnt2-裸鼠并不显示明显的肺表型，而Wnt5a裸鼠具有较晚阶段的肺成熟缺陷，相当于Wnt5a在肺发育后期表达。(Monkley,(1996)；Li,C.et al.,Dev.Biol.248：68-81(2002)。Wnt7b的失活导致早期胚胎死亡(由于胚外组织缺陷)或者围产期死亡(由于肺发育缺陷)。Parr,B.A.,et al.,Dev.Biol.237：324-332(2001)；Shu,W.et al.,Development129：4831-4842(2002))。这些肺缺陷包括间充质细胞增殖减少、分支减少引起的肺发育不全和导致肺中血管出血的肺血管平滑肌缺陷(Shu,W.(2002))。因此，Wnt发信号在妊娠期间调节着上皮细胞和间充质细胞二者发育的重要方面，其有可能是通过自分泌和旁分泌二者的发信号机制。
核β-连环蛋白的累积已见于成人肺的上皮细胞和间充质细胞(肌纤维母细胞)细胞谱系中。其它报道支持了小鼠肺发育期间的这些观察。(Tebar,M.,et al.,Mech.Dev.109：437-440(2001))。在胚胎和成年个体中，2型肺细胞显示表达高水平的β-连环蛋白(Tebar,2001)。2型细胞是1型细胞的前体，1型细胞形成薄的可扩散的层，其对于肺中的气体交换是重要的。在某些肺上皮细胞重新形成的模型中，2型细胞显示重新进入细胞循环、生长和分化成为1型细胞。(Borok,Z.et al.,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.12：50-55(1995)；Danto,S.l.et al.,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.12：497-502(1995))。
重要的是，2型细胞在原发性纤维化(IPF)和其它增殖性肺病期间过度增殖，并且在这些细胞中增加的核β-连环蛋白表明Wnt发信号会调节此种增殖。(Kawanami,O.,et al.,Lab.Invest.46：39-53(1982)；Kasper,M.et al.,Histol.Histopathol.11：463-483(1996))。IPF中的2型细胞的增殖增加还可抑制它们分化成1型细胞，因为过度增殖通常会拮抗细胞分化。在本文中，需要重点指出的是，在肺中的某些重要的转录和发信号调节剂的表达会随妊娠年龄而减少。其中的一些例如BMP-4、GATA6和Foxa2的强行过表达会导致变异的肺发育，其显示了阻止的肺上皮细胞成熟的许多方面。(Weaver,1999；Koutsourakis,M.et al.,Mech.Dev.105：105-114,2001；Zhou,L.et al.,Dev.Dyn.210：305-314,1997)。因此，某些调节基因的正确的空间和短暂表达的谨慎平衡要求正常的肺发育，并且这些途径的不适当的活化可导致上皮细胞分化中的严重缺陷。
核β-连环蛋白发现于邻近气道上皮组织的间质中(Chilosi,2003)，并且特别显著的是这些细胞在性质上显示成肌纤维胞瘤性(myofibroblastic)，并可促进肺中支气管和血管平滑肌。尽管在这些间充质细胞的Wnt信号在性质上可能是自分泌的，这正像间充质细胞是对来自气道上皮细胞的旁分泌信号的应答，在该气道上皮细胞处表达Wnt类例如Wnt5a和Wnt7b。在此方式中，该上皮细胞可在邻近间充质中引起Wnt发信号异常活化，导致纤维化增加并损伤肺。这是特别相关的，因为IPF患者气道中2型细胞数目增加。这还有可能是在肺泡转换到胚胎表型的反映，而1型细胞少见。接着，这将导致若干基因包括Wnt类例如Wnt7b的表达增加，它们的表达在出生后的发育中急剧下调节(Weidenfeld,2002；Shu,2002)。水平增加的Wnt类可抑制更多的成熟肺泡细胞例如1型细胞的适当分化，损害了修复过程。
由于β-连环蛋白的核转位是Wnt发信号活性的结果，其在细胞例如末端气道上皮细胞中以及邻近于气道上皮细胞的间充质中的存在表明，上皮细胞-间充质细胞Wnt发信号是有效的，并且可能在肺发育和疾病状态例如IPF期间发挥重要作用。
通过Wnt发信号调节细胞-基质相互作用
在Wnt发信号与细胞-基质相互作用包括细胞粘附和迁移的调节之间已显示出一种关联性。特别是，已显示Wnt发信号影响黑素瘤细胞的细胞运动性和侵袭力(Weeraratna,A.T.et al.,Cancer Cell1：279-288(2002))。在此系统中，黑素瘤细胞过表达Wnt5a显示粘附性增加，这与改编的肌动蛋白细胞骨架有关联性(Weer,2002)。这些数据表明，Wnt5a表达直接与黑素瘤肿瘤的迁移能力有关。在IPF肺组织中(Chilosi,2003)，该重要的细胞外基质金属蛋白酶基质溶解因子在一些含有高水平的核β-连环蛋白的细胞中过表达。这得到以前研究的支持，以前的研究显示基质溶解因子是一种Wnt发信号的分子靶标(Crawford,H.C.,Oncogene18：2883-2891,1999)。基质溶解因子与肠内和子宫内膜瘤中的致癌作用有关。基质溶解因子表达增加与核β-连环蛋白表达增加相关，并且这种核转位的抑制作用导致基质溶解因子表达减少(Crawford,1999)。不受任何特定理论的束缚，该机制可涉及来自增加的基质溶解因子表达的细胞外基质的降解增加，导致细胞粘附减小以及细胞运动性增加。在IPF中，这可能减低上皮细胞和间充质细胞对损伤之后肺泡结构的适当重建的能力。另外，由于它们的扁平形状和它们在肺泡中的非常大的表面积，细胞外基质完整性可能是1型细胞分化所要求的。此过程可促使2型细胞增殖增加，接着可减少1型细胞的分化。
Wnt发信号和IPF
不受任何特定理论的束缚，若干模型可解释IPF中Wnt发信号是异常活化的发现。首先，Wnt发信号途径的未调节的活化可能是一种对肺损伤或者修复过程的生理应答，可能是由于在细胞例如2型肺泡上皮细胞和邻近的肌纤维母细胞中的增殖的Wnt途径的要求。在此模型中，一旦该修复过程完成，Wnt发信号应当失活，导致反回到正常增殖。在第二种模型中，异常的Wnt发信号是导致2型细胞中细胞增殖增加的起始事件，其可抑制它们分化成1型细胞并重建肺泡结构性质的能力。在规范的Wnt途径的某些组分或者在调节此途径的调节分子中，损伤诱发的或者自发性的突变均可导致细胞增殖的这种失调。核β-连环蛋白在其它肺增殖性疾病下调节的事实表明，以前的数据(Chilosi,2003)可能是一种应答而不是IPF中的主要成因性事件。此外，在2型细胞和间充质细胞成纤维细胞中未调节的增殖以及核β-连环蛋白存在度增加，表明该Wnt途径在肺病例如IPF中连续被刺激，并且Wnt发信号的抑制剂可提供控制此增殖的方式。在邻近于气道上皮细胞(描述为肌纤维母细胞)的间充质中检测到核β-连环蛋白增加(Chilosi,2003)。这些肌纤维母细胞可在体外和体内在邻近的上皮细胞中诱发编程性细胞死亡，其可能是通过细胞外基质的降解作用(Uhal,B.D.et al.,Am.J.Physiol.275：L1192-L1199,1998；Dhal,B.D.et al.,Am.J.Physiol.269：L819-L828,1995；Selman,M.et al.,Am.J.Physiol.279：L562-L574,2000)。另外，在IPF中，显示出上皮重新形成的缺乏或者2型细胞增加，带有少许(如果有的话)1型细胞的成熟，导致具有暴露的中胚层组分的损伤区域或者具有未成熟2型细胞的上皮重新形成。由于已经证实2型细胞在IPF中表达高水平的TGF-β1(其为一种前纤维化(profibrotic)细胞因子)，任一情形都将抑制这些受损区域的适当的上皮重新形成，引起更多的纤维化(Kapanci,Y.,et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.152：2163-2169,1995；Khalil,N.,et al.,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.5：155-162,1991)。此过程将不受抑制并且最终导致组织结构的巨大变化，最终组织破坏，以及肺功能丧失。
结缔组织生长因子(CTGF)是一种36至38kD富半胱氨酸的含有349个氨基酸的肽。其属于生长因子的CCN(CTGF，cyr61/cef10,nov)家族。CTGF的基因最初从人脐带上皮细胞cDNA库中克隆。已经在上皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞、平滑肌细胞和一些癌细胞系中检测到CTGF。更早的研究揭示，TGF-β1显著增加人包皮成纤维细胞中的CTGF mRNA。PDGF、EGF和FGF亦显示诱发CTGF表达，但是它们的作用仅是短暂和虚弱的。
结缔组织生长因子具有不同的生物活性。取决于细胞类型，CTGF显示会触发有丝分裂发生、趋化现象、ECM生成、编程性细胞死亡和血管发生。在更早的研究中，已指出CTGF对成纤维细胞具有促有丝分裂的作用和趋化作用。还报道了CTGF增强a1(I)胶原、纤维连接蛋白以及如在成纤维细胞中的整联蛋白的mRNA表达。TGF-β增加CTGF合成以及TGF-β和CTGF共有许多功能的发现与CTGF是一种TGF-β的下游调节剂的假设相符。
CTFG通过其对细胞发挥作用的机制尤其是它的信号转导仍然是不清楚的。据报道CTGF以高度的亲合力结合到成纤维细胞的表面，并且这种结合是与重组PDGF BB竞争的。这表明，CTGF结合到某些类型的PDGF受体，或者存在有一些PDGF BB与CTGF受体的交叉反应性。
结缔组织生长因子mRNA已在全身性硬化症患者的硬化损伤的成纤维细胞中检测到。在局部性硬皮病的患者中，在硬化阶段组织的成纤维细胞中检测到的CTGF mRNA要多于炎症阶段，这表明CTGF和纤维化之间相关性接近。类似结果还可得自瘢痕疙瘩和其它纤维化疾病。后来，CTGF的表达已报道于各种纤维化中，例如肝纤维化、肺纤维化和心脏纤维化。
CTGF还与硬皮病的皮肤纤维化有关。然而，CTGF在纤维化中的详细作用仍然不清楚。需要进一步研究以澄清这一点。
CCN家族包括富半胱氨酸61(CYR61/CCN1)，结缔组织生长因子(CTGF/CCN2)，肾胚细胞瘤过表达(NOV/CCN3)和Wnt-诱发的分泌蛋白性-1(WISP-1/CCN4)、-2(WISP-2/CCN5)和-3(WISP-3/CCN6)。这些蛋白刺激有丝分裂、粘附、编程性细胞死亡、细胞外基质生成、生长停滞和多种细胞类型的迁移。许多的这些活性可能是通过CCN蛋白结合并活化细胞表面整联蛋白的能力而发生的。
结缔组织生长因子(CTGF)已被鉴定为一种Wnt和BMP发信号的有效靶标。其已被微点阵结果所确证，并且证实CTGF在B：MP～9的每一个阶段以及Wnt3A刺激中是被上调节的，而且Wnt3A-调节的CTGF表达是β-连环蛋白-依赖性的。
上述病情的每一种均得益于用一种或多种本发明化合物的治疗。上文所述每一类型的纤维化均可用一种或多种本发明化合物治疗。
以下非限制性实施例说明了本发明使用的化合物、组合物和方法。
实施例
本发明将参考实施例作进一步的特别说明。然而，本发明的范围不限于以下实施例。在这些实施例中，对于薄层色谱法(TLC)，使用保护的硅胶Gel60F254(Merck产品，产品编号：5715-1M))。用氯仿：甲醇(1：0to1：1)或者乙酸乙酯：己烷(1：0至0：1)展开后，通过UV紫外线照射(254nm)观察点，或者用茚三酮或phosphomoribdic acid的乙醇溶液显色。为了干燥有机溶剂，使用无水硫酸镁或者无水硫酸钠。对于柱色谱法，标记“Buch”表示使用Buch sepacore制备型色谱系统(Buch生产)，并且使用选自筒式柱Si6M-12x75mm,12x150mm,40x75mm和40x150mm的柱子的一种或多种，它们均由同一制造商生产，并且取决于样品量。对于柱色谱法，标记“Purif”表示使用MoritexPurif制备型色谱系统(Moritex生产)，并且使用选自筒式柱20,35,60,200和400的柱子的一种或多种，它们均由同一制造商生产，并且取决于样品量。对于快速柱色谱法，使用硅胶60N(球形，中性，40至100μm，Kanto Chemicals生产)。制备型薄层色谱法(下文缩写为“PTLC”)是通过使用PLC板硅胶60F254的一种或多种板进行的(20x20cm,厚：2mm,浓缩区：4cm，Merck产，产品编号：13793-1M)进行的，其使用取决于样品量。
标记“LCMS”表示通过液相色谱-质谱(LC/MS)测定的质量谱。Platform-LC型质谱仪ZQ2000(Micromass产)用作质谱仪，并通过电喷射离子化(ESI)法进行测定。对于液相色谱仪，使用waters产的仪器。对于分离柱，在下述表中，方法“A”使用Develosil C30-UG-5(50x4.6mm,Nomura Kagaku Co.,Ltd.)，或者方法“B”,“C”,“D”,“E”,“F”,“G”和“H”使用Agilent ZOBAX SB-C(2.1x50mm,Agilent)。对于方法“A”，以1ml/分钟的流速进行洗脱，使用溶液A=水[含有0.1%(v/v)甲酸]和溶液B=乙腈[含有0.1%(v/v)甲酸]作为溶剂。如下所示进行另一方法洗脱。
对于方法“B”
柱：Agilent ZOBAX SB-C183.5μm,2.1x50mm
温度：40℃
流动相：A=含0.1%TFA的水，溶液B=含0.05%TFA的乙腈
流速：0.6mL/min
梯度：0-3.4min线性0～100%的B；
3.4min-3.9min，等度100%的B；
3.91min-4.5min，等度0%的B
对于方法“C”
柱：Agilent ZOBAX SB-C183.5μm,2.1x50mm
温度：50℃
流动相：A=含0.1%TFA的水，溶液B=含0.05%TFA的乙腈
流速：0.8mL/min
梯度：0-3.4min线性1～100%的B；
3.4min-3.9min，等度100%的B；
3.91min-4.5min，等度1%的B
对于方法“D”
柱：Agilent ZOBAX SB-C183.5μm,2.1x50mm
温度：50℃
流动相：A=含0.1%TFA的水，溶液B=含0.05%TFA的乙腈
流速：0.8mL/min
梯度：0-3.4min线性10～100%的B；
3.4min-3.9min，等度100%的B；
3.91min-4.5min，等度10%的B
对于方法“E”
柱：Agilent ZOBAX SB-C183.5μm,2.1x50mm
温度：50℃
流动相：A=含0.1%TFA的水，溶液B=含0.05%TFA的乙腈
流速：0.8mL/min
梯度：0-3.4min线性25～100%的B；
3.4min-3.9min，等度100%的B；
3.91min-4.5min，等度25%的B
对于方法“F”
柱：Agilent ZOBAX SB-C183.5μm,2.1x50mm
温度：50℃
流动相：A=含0.1%TFA的水，溶液B=含0.05%TFA的乙腈
流速：0.8mL/min
梯度：0-3.4min线性40～100%的B；
3.4min-3.9min，等度100%的B；
3.91min-4.5min，等度40%的B
对于方法“G”
柱：Waters X Bridge Shield PR185μm,2.1x50mm
温度：40℃
流动相：C=含0.05%NH3H2O的水，溶液D=乙腈
流速：0.8mL/min
梯度：0-3.4min线性5～100%的D；
3.4min-3.9min，等度100%的D；
3.91min-4.5min，等度5%的D
对于方法“H”
柱：Waters X Bridge Shield PR185μm,2.1x50mm
温度：40℃
流动相：C=含0.05%NH3H2O的水，溶液D=乙腈
流速：0.8mL/min
梯度：0-3.4min线性15～100%的D；
3.4min-3.9min，等度100%的D；
3.91min-4.5min，等度15%的D
在下文所述表中，“RT”显示的数据表示液相色谱保留时间的数据。在“质量”列中，显示了质谱数据(标记“N.D”表示未检测到分子离子峰)。在“方法”列中，描述了液相色谱的洗脱条件。对于液相色谱中标记的保留时间，洗脱条件的标记“A”表示该测定是使用0分钟至5分钟之间的线性梯度5至100%(v/v)溶液B，然后用100%溶液B直到6分钟。对于表中洗脱条件的另外标记“B”,“C”,“D”,“E”,“F”,“G”和“H”在上文提及。
在下文所述表中，由“分析法”显示的数据表示以以下方式测定的生物活性的数据。为了显示生物学活性，标记“Act.”用于表明在10微M(μM)浓度下大于50%的抑制活性，其通过下文所述报道基因分析法测定。
报道基因分析法
根据以下操作法使用稳定转染的细胞系Hek-293,STF1.1进行Wnt发信号途径的抑制活性的筛选。
生长培养基：DMEM,10%FBS,Pen-Strep,补充有400μg/mLG418以保持筛选驱动荧光素酶基因的SuperTOPFLASH
1.在分析之前当天，使细胞分到白色不透光96-孔板中，20,000个细胞/孔，在200微升完全生长培养基中
2.在37℃,5%CO2下使该板孵育过夜并使细胞附着
3.次日，在完全生长培养基中制备待测抑制剂，无G418，2X需要的最终浓度(所有情况均以双份进行)
4.使用多通道吸液器小心地从各孔中移出旧的培养基
5.向各孔中添加50微升含有所述抑制剂的新鲜生长培养基(无G148)
6.当然包括2个仅含有培养基的孔，2个刺激对照孔，2个DMSO对照孔，以及阳性对照ICG-001的孔(2、5和10微摩尔)
7.一旦加入所有抑制剂和对照，使板在37℃,5%CO2下孵育1小时
8.当板孵育时，在完全生长培养基中制备新鲜的20mM LiCl(无G418)
9.1小时以后，从孵育器中移出板，并向各孔中加入50微升含有20mM LiCl的培养基，未刺激的对照的2个孔除外(仅添加50微升完全培养基)
10.使板在37℃,5%CO2下孵育24小时
11.24小时以后，向各孔中添加100微升的BrightGlo(Promega,Cat.#：G7573)
12.摇板5分钟以确保完全溶解
13.在Packard TopCount上读板
[实施例XV-1]
合成2-(1-烯丙基肼基)乙酸乙酯(化合物XV-1)
向70%-烯丙基肼7.73g(75mmol)和三乙胺8.38ml(60mmol)的溶液中加入2-溴乙酸乙酯的二氯甲烷25ml溶液，再在室温下搅拌24小时，再回流另外1小时。使反应混合物用乙酸乙酯150ml稀释，再用盐水100ml洗涤。使有机相用硫酸镁干燥，过滤，再将母液在真空中浓缩，获得标题化合物6.90g(87%)。
[实施例XV-2]
合成2-(1-甲基肼基)乙酸乙酯(化合物XV-2)
根据化合物XV-1的合成方法中所述操作并修改为反应进行过夜，使甲基肼7.13ml(150mmol)与2-溴乙酸乙酯16.7g(100mmol)反应，获得标题化合物10.2g(77%)。
[实施例XII-1]
合成4-硝基苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酯酯(化合物XII-1)
向噻吩-2-基甲胺1.02ml(1.0mmol)和三乙胺1.39ml(1.0mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入4-硝基氯甲酸酯1.42g(1.2mmol)，再在室温下搅拌18小时。使反应混合物用乙酸乙酯100ml稀释，再用水100ml然后用盐水100ml洗涤。使有机相用硫酸镁干燥，过滤，再将母液在真空中浓缩，获得标题化合物3.15g(110%)。
[实施例V-1]
合成2-(1-烯丙基-2-(苄基氨基甲酰基)肼基)乙酸乙酯(化合物V-1)
在0℃下向2-(1-烯丙基肼基)乙酸乙酯(化合物XV-1)6.9g(44mmol)在四氢呋喃40ml中的溶液中加入异氰酸苄酯6.1g(46mmol)，并在室温下达3.5小时。使反应混合物用乙酸乙酯150ml稀释，再用水75ml然后用盐水75ml洗涤。使有机相用硫酸镁干燥，过滤。使滤液在真空下浓缩，获得标题化合物9.43g(75%)。
[实施例V-2]
合成2-(1-甲基-2-(苄基氨基甲酰基)肼基)乙酸乙酯(化合物V-2)
根据化合物V-1的合成方法中所述操作并修改为反应进行过夜，使2-(1-甲基肼基)乙酸乙酯(化合物XV-2)10ml(76mmol)与异氰酸苄酯11.1g(83.3mmol)反应，获得标题化合物15.2g(76%)。
[实施例V-3]
合成(R)-乙基-2-(1-烯丙基-2-(1-苯基乙基氨基甲酰基)肼基)乙酸乙酯(化合物V-3)
根据化合物V-1的合成方法中所述操作并修改为反应进行过夜，使2-(1-烯丙基肼基)乙酸乙酯(化合物XV-1)316mg(2.0mmol)与(R)-(1-异氰酰基乙基)苯338μl(2.4mmol)反应，获得标题化合物455mg(74%)。
[实施例V-4]
合成(S)-乙基2-(1-烯丙基-2-(1-苯基乙基氨基甲酰基)肼基)乙酸乙酯(化合物V-4)
根据化合物V-1的合成方法中所述操作并修改为反应进行过夜，使2-(1-烯丙基肼基)乙酸乙酯(化合物XV-1)316mg(2.0mmol)与(S)-(1-异氰酰基乙基)苯338μl(2.4mmol)反应，获得标题化合物509mg(87%)。
[实施例V-13]
合成2-(1-甲基-2-(噻吩-2-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸乙酯(化合物V-13)
在0℃下，向4-硝基苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酯酯(化合物XII-1)3.14g(11mmol)在二氯甲烷20ml中的溶液中加入2-(1-甲基肼基)乙酸乙酯(化合物XV-2)2.98g(22.6mmol)和三乙胺2.36ml(17mmol)，再搅拌另外4.5小时。使反应混合物用乙酸乙酯100ml稀释，再用水10ml和盐水75ml洗涤。使有机相用硫酸镁干燥，过滤。使滤液在真空下浓缩。使残余物进行硅胶色谱层析，获得标题化合物1.38g(45%)。
[实施例VI-1]
合成2-(3-苄基脲基氧基)乙酸(化合物VI-1)
向2-(氨基氧基)乙酸5g(46mmol)和三乙胺3.17ml(23mmol)在二氯甲烷60ml和四氢呋喃60ml中的溶液中加入异氰酸苄酯5.43ml(44mmol)，再在室温下搅拌过夜。使反应混合物用乙酸乙酯400ml稀释，再用水300ml和盐水200ml洗涤。将有机相用1N-氢化钠60ml碱化。水相用1N-盐酸70ml酸化，再用乙酸乙酯300ml萃取。有机相用盐水200ml洗涤，再用硫酸镁干燥，过滤。使滤液在真空下浓缩，再通过添加醚50ml和正己烷150ml来沉淀，获得标题化合物3.2g(33%)。
[实施例VI-2]
合成2-(1-烯丙基-2-(苄基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-2)
向2-(1-烯丙基-2-(苄基氨基甲酰基)肼基)乙酸乙酯(化合物V-1)1.31g(4.5mmol)在四氢呋喃/甲醇/水(2：3：1)24ml中的溶液中加入氢氧化锂一水合物377mg(9.0mmol)，再在室温下搅拌5小时。使反应混合物用水25ml稀释，再用醚25ml洗涤。水相用10%-枸橼酸25ml酸化，再用氯仿30ml萃取。有机相用盐水25ml洗涤，再用硫酸镁干燥，然后过滤。使滤液在真空下浓缩，获得标题化合物982mg(83%)。
[实施例VI-3]
合成2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)
根据化合物VI-2的合成方法中所述操作并修改为反应进行过夜，使2-(1-烯丙基-2-(苄基氨基甲酰基)肼基)乙酸乙酯(化合物V-2)1.33g(5.0mmol)与氢氧化锂一水合物420mg(10.0mmol)反应，获得标题化合物1.05g(88%)。
[实施例VI-4]
合成(R)-2-(1-烯丙基-2-(1-苯基乙基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-4)
根据化合物VI-2的合成方法中所述操作并修改为反应进行2小时，使(R)-2-(1-烯丙基-2-(1-苯基乙基氨基甲酰基)肼基)乙酸乙酯(化合物V-3)229mg(0.75mmol)与氢氧化锂一水合物38mg(0.9mmol)反应，获得标题化合物202mg(97%)。
[实施例VI-5]
合成(S)-2-(1-烯丙基-2-(1-苯基乙基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-5)
根据化合物VI-2的合成方法中所述操作并修改为反应进行2小时，使(S)-2-(1-烯丙基-2-(1-苯基乙基氨基甲酰基)肼基)乙酸乙酯(化合物V-4)183mg(0.6mmol)与氢氧化锂一水合物30mg(0.72mmol)反应，获得标题化合物157mg(94%)。
[实施例VI-13]
合成2-(1-甲基-2-(噻吩-2-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-13)
根据化合物VI-2的合成方法中所述操作并修改为反应进行2小时，使2-(1-甲基-2-(噻吩-2-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸乙酯(化合物V-13)1.38g(5.1mmol)与氢氧化锂一水合物426mg(10.1mmol)反应，获得标题化合物1.0g(82%)。
[实施例XIX-1]
合成(S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物XIX-1)
向N-甲氧基-N-甲胺盐酸盐21.95g(225mmol)在1N氢氧化钠225ml中的溶液中加入(S)-2-(苄氧羰基氨基)丙酸33.48g(150mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉
Figure BDA00003491861800751
氯化物62.26g(225mmol)的乙腈225ml溶液，再在室温下搅拌2小时。使反应混合物在真空下浓缩，再使残余物用乙酸乙酯600ml稀释，再用水300ml和盐水300ml洗涤。使有机相用硫酸镁干燥，过滤，再将母液在真空中浓缩，获得(S)-苄基1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯42.33g(93%)。
在0℃下经0.5hr向(S)-苄基1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯5.33g(20.0mmol)在四氢呋喃40ml中的溶液中加入2M氢化铝锂的四氢呋喃溶液10ml。使所得溶液在室温下搅拌2小时。使反应混合物冷却至0℃，再缓缓滴加饱和氯化铵水溶液10ml。使该沉淀物在硅藻土上过滤，再用甲醇50ml洗涤。使母液在真空下浓缩，再用乙酸乙酯200ml稀释，再用水100ml和盐水100ml洗涤。使有机相用硫酸镁干燥，过滤，再将母液在真空中浓缩。将残余物稀释于乙醇50ml中，再加至4N盐酸/二氧杂环己烷0.25ml中。使反应混合物回流18小时，再在真空中浓缩。使残余物用乙酸乙酯200ml稀释，再用饱和碳酸氢钠200ml和盐水200ml洗涤。使有机相用硫酸镁干燥，过滤，再将母液在真空中浓缩。使残余物在硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=100：0至80：20)，获得(S)-苄基1,1-二乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸酯3.55g(63%,2个步骤)。
向(S)-苄基1,1-二乙氧基丙烷-2-基氨基甲酸酯844mg(3.00mmol)在甲醇50ml中的溶液中加入5%钯披碳30mg，再在室温和氢气氛下搅拌2小时。使反应混合物在硅藻土上过滤，再用甲醇200ml洗涤，将母液在真空中浓缩，获得标题化合物442mg(100%)。
[实施例XXI-1]
合成4-溴甲基-2-二(叔丁氧基羰基)氨基苯并噻唑(化合物XXI-1)
向2-氨基-4-甲基苯并噻唑5.01g(30.5mmol)在四氢呋喃100ml中的溶液中加入三乙胺8.50ml(61mmol)、二碳酸二叔丁酯9.11ml(39.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶745mg(6.1mmol)，再在室温下搅拌过夜。使反应混合物在真空下浓缩，再用乙酸乙酯300ml稀释。使有机相用10%枸橼酸300ml、水300ml、饱和碳酸氢钠300ml和盐水100ml洗涤。然后使有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。使残余物进行柱色谱层析(正己烷：乙酸乙酯=95：5至90：10，各自)，获得2,2-(二-(叔丁氧基羰基))氨基-4-甲基苯并噻唑3.74g(34%)。
向2,2-(二-(叔丁氧基羰基))氨基-4-甲基苯并噻唑1.09g(3.00mmol)在四氯化碳15ml中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺694mg(3.90mmol)和2,2’-偶氮二(异丁腈)99mg(0.20mmol)，再在氮气氛和80℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，再在真空中浓缩。使残余物进行柱色谱层析(正己烷：氯仿=60：40至50：50)，获得标题化合物1.26g(95%)。
[实施例XX-1]
合成5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醛(化合物XX-1)
向磷酰氯14.9ml(160mmol)在二甲基甲酰胺45ml中的溶液中分批加入N-(2-氧代四氢噻吩-3-基)乙酰胺12.74g(80mmol)，再在90℃下搅拌2小时。使反应混合物倾入到冰水400ml中，接着添加饱和乙酸钠500ml。将该溶液通过乙酸乙酯1000ml萃取。有机相用水300ml和盐水200ml洗涤。然后将有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。使残余物通过添加乙酸乙酯/醚(1：1)200ml而结晶，过滤。使滤液浓缩，获得标题化合物3.55g(18%)。
[实施例IX-1]
合成(S)-叔丁基4-((1,1-二乙氧基丙烷-2-基氨基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸酯(化合物IX-1)
向(S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物XIX-1)442mg(3.00mmol)在乙腈5ml中的溶液中加入4-溴甲基-2-二(叔丁氧基羰基)氨基苯并噻唑(化合物XXI-1)133mg(0.30mmol)和碳酸钾62mg(0.45mmol)，再在65℃下搅拌2小时。使反应混合物在真空下浓缩，再使残余物用乙酸乙酯100ml稀释，再用水100ml和盐水100ml洗涤。使有机相用硫酸镁干燥1g，过滤。使滤液在真空中浓缩，再使残余物在硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=100：0至95：5)，获得标题化合物173mg(产率71%)。
[实施例IX-2]
合成(S)-1,1-二乙氧基-N-(萘-1-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-2)
向(S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物XIX-1)682mg(3.55mmol)在四氢呋喃2ml中的溶液中加入1-萘甲醛554mg(3.55mmol)，再在室温下搅拌0.5小时。使反应混合物用四氢呋喃3ml稀释，再加入三乙酰氧基硼氢化钠829mg(3.91mmol)，再在室温下搅拌18小时。使反应混合物用乙酸乙酯50ml稀释，再用饱和碳酸氢钠水溶液50ml(2次)、水50ml(2次)和盐水50ml(2次)洗涤。使有机相用硫酸镁干燥，过滤，再将母液在真空中浓缩，获得标题化合物685mg(67.1%)。
[实施例IX-3]
合成(S)-1,1-二乙氧基-N-(喹啉-8-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-3)
根据化合物IX-2的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物XIX-1)442mg(3.00mmol)与8-喹啉甲醛393mg(2.50mmol)反应，获得标题化合物649mg(91%)。
[实施例IX-4]
合成(S)-N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基甲基)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物IX-4)
根据化合物IX-2的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物XIX-1)883mg(6.0mmol)与苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-甲醛837mg(5.1mmol)反应，获得标题化合物1.41g(95%)。
[实施例IX-5]
合成(S)-1,1-二乙氧基-N-(异喹啉-8-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-5)
根据化合物IX-2的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物XIX-1)883mg(6.0mmol)与异喹啉-5-甲醛802mg(5.1mmol)反应，获得标题化合物1.37g(95%)。
[实施例IX-6]
合成(S)-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物IX-6)
根据化合物IX-2的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物XIX-1)883mg(6.0mmol)与苯并[b]噻吩-3-甲醛827mg(5.1mmol)反应，获得标题化合物1.45g(97%)。
[实施例IX-7]
合成(S)-N-((5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物IX-7)
根据化合物IX-2的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物XIX-1)1.98g(13.4mmol)与5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲醛(化合物XX-1)1.98g(10mmol)反应，再在Buch硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=98：2至95：5)，获得标题化合物996mg(30%)。
[实施例IX-8]
合成(S)-1,1-二乙氧基-N-(喹
Figure BDA00003491861800781
啉-5-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-8)
根据化合物IX-2的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物XIX-1)1.57g(10.0mmol)与喹喔啉-5-甲醛1.34g(8.5mmol)反应，获得标题化合物1.93g(78%)。
[实施例III-1]
合成(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(2-叔丁氧基羰基)氨基苯并噻唑-4-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-1)
向(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)丙酸101mg(0.22mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure BDA00003491861800791
六氟磷酸盐84mg(0.22mmol)在二氯甲烷1ml中的溶液中加入在二氯甲烷1ml中的(S)-叔丁基4-((1,1-二乙氧基丙烷-2-基氨基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸酯(化合物IX-1)82mg(0.2mmol)和N,N’-二异丙基乙胺38μl(0.22mmol)，再在室温下搅拌过夜。使反应混合物用乙酸乙酯50ml稀释，再用饱和碳酸氢钠50ml、水50ml和盐水50ml洗涤。使有机相用硫酸镁干燥，过滤。使滤液在真空中浓缩，再使残余物在硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=9：1至7：3)，获得标题化合物85.8mg(50%)。
[实施例III-2]
合成(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-2)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基-N-(萘-1-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-2)686mg(2.4mmol)与(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)丙酸1.15g(2.51mmol)偶合，再在Buch硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=7：3)，获得标题化合物1.384g(79%)。
[实施例III-3]
合成(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-3)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基-N-(喹啉-8-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-3)1.33g(4.6mmol)与(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)丙酸2.22g(4.84mmol)偶合，再在Buch硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=4：6)，获得标题化合物2.41g(68%)。
[实施例III-4]
合成(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-((苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-4)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基甲基)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物IX-4)1.41g(4.78mmol)与(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)丙酸2.4g(5.23mmol)偶合，再在Buch硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=7：3)，获得标题化合物2.38g(68%)。
[实施例III-5]
合成(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(异喹啉-5-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-5)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基-N-(异喹啉-8-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-5)1.98g(5.21mmol)与(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)丙酸2.4g(5.21mmol)偶合，再在Buch硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=7：3)，获得标题化合物2.92g(76%)。
[实施例III-6]
合成(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-6)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物IX-6)1.45g(4.941mmol)与(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)丙酸2.50g(5.44mmol)偶合，再在Buch硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=7：3)，获得标题化合物2.36g(59%)。
[实施例III-7]
合成(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-7)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-N-((5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物IX-7)996mg(3.03mmol)与(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)丙酸1.53g(3.33mmol)偶合，再在Buch硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=98：2)，获得标题化合物1.29g(55%)。
[实施例III-8]
合成(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹
Figure BDA00003491861800812
啉-5-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-8)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基-N-(喹
Figure BDA00003491861800811
啉-5-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-8)1.93g(6.65mmol)与(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)丙酸3.36g(7.31mmol)偶合，再在Buch硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=100：0至98：2)，获得标题化合物2.35g(48%)。
[实施例III-9]
合成(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-9)
向(S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸907mg(2.1mmol)和(S)-1,1-二乙氧基-N-(喹啉-8-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-3)577mg(2.0mmol)在二氯甲烷10ml中的溶液中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物660mg(2.1mmol)，再在室温下搅拌5小时。使反应混合物用乙酸乙酯50ml稀释，再用饱和碳酸氢钠50ml、水50ml和盐水50ml洗涤。使有机相用硫酸镁干燥，过滤。使滤液在真空中浓缩，再使残余物在硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=1：1)，获得标题化合物775mg(55%)。
[实施例III-10]
合成(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-10)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基-N-(萘-1-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-2)12.9g(45mmol)和Fmoc-Ala-OH18.3g(58.8mmol)溶解于DMF(200ml)。在室温下加入HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐)(25.6g,67.5mmol)和DIEA(二异丙基乙胺)(8.7g,67.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入于水(800ml)。使溶液用EA(乙酸乙酯)(300ml x3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，然后过滤。在真空中除去溶剂。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE(石油醚)：EA=30：1至5：1，得到标题化合物18.6g(产率71%)。
[实施例III-11]
合成(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-11)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基-N-(喹啉-8-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-3)13.0g(45mmol)和Fmoc-Ala-OH18.3g(58.8mmol)溶解于DMF(200ml)。在室温下加入HATU(25.6g,67.5mmol)和DIEA(8.7g,67.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入于水(800ml)。使溶液用EA(300ml x3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，然后过滤。在真空中除去溶剂。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=30：1至5：1，得到标题化合物18.1g(产率69%)。
[实施例III-12]
合成(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-12)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物IX-6)13.2g(45mmol)和Fmoc-Ala-OH18.3g(58.8mmol)溶解于DMF(200ml)。在室温下加入HATU(25.6g,67.5mmol)和DIEA(8.7g,67.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入于水(800ml)。使溶液用EA(300ml x3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，然后过滤。在真空中除去溶剂。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=30：1至5：1，得到标题化合物16.9g(产率64%)。
[实施例III-13]
合成6-叔丁氧基羰基氨基-2-(S)-(9H-芴-9-基)甲基氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)己酰胺(化合物III-13)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基-N-(萘-1-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-2)12.9g(45mmol)和Fmoc-Lys(Boc)-OH27.6g(58.8mmol)溶解于DMF(200ml)。在室温下加入HATU(25.6g,67.5mmol)和DIEA(8.7g,67.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入于水(800ml)。使溶液用EA(300mlx3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，然后过滤。在真空中除去溶剂。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=30：1至5：1，得到标题化合物21.9g(产率66%)。
[实施例III-14]
合成6-叔丁氧基羰基氨基-2-(S)-(9H-芴-9-基)甲基氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)己酰胺(化合物III-14)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基-N-(喹啉-8-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-3)13.0g(45mmol)和Fmoc-Lys(Boc)-OH27.6g(58.8mmol)溶解于DMF(200ml)。在室温下加入HATU(25.6g,67.5mmol)和DIEA(8.7g,67.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入于水(800ml)。使溶液用EA(300mlx3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，然后过滤。在真空中除去溶剂。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=30：1至5：1，得到标题化合物19.0g(产率57%)。
[实施例III-15]
合成6-叔丁氧基羰基氨基-2-(S)-(9H-芴-9-基)甲基氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(苯并噻吩-3-基甲基)己酰胺(化合物III-15)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物IX-6)13.2g(45mmol)和Fmoc-Lys(Boc)-OH27.6g(58.8mmol)溶解于DMF(200ml)。在室温下加入HATU(25.6g,67.5mmol)和DIEA(8.7g,67.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入于水(800ml)。使溶液用EA(300mlx3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，然后过滤。在真空中除去溶剂。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=30：1至5：1，得到标题化合物22.8g(产率68%)。
[实施例III-16]
合成(S)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物III-16)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基-N-(萘-1-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-2)12.9g(45mmol)和Fmoc-Asp(tBu)-OH24.2g(58.8mmol)溶解于DMF(200ml)。在室温下加入HATU(25.6g,67.5mmol)和DIEA(8.7g,67.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入于水(800ml)。使溶液用EA(300mlx3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，然后过滤。在真空中除去溶剂。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=30：1至5：1，得到标题化合物19.6g(产率64%)。
[实施例III-17]
合成(S)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物III-17)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基-N-(喹啉-8-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-3)13.0g(45mmol)和Fmoc-Asp(tBu)-OH24.2g(58.8mmol)溶解于DMF(200ml)。在室温下加入HATU(25.6g,67.5mmol)和DIEA(8.7g,67.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入于水(800ml)。使溶液用EA(300mlx3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，然后过滤。在真空中除去溶剂。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=30：1至5：1，得到标题化合物20.6g(产率67%)。
[实施例III-18]
合成(S)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物III-18)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物IX-6)13.2g(45mmol)和Fmoc-Asp(tBu)-OH24.2g(58.8mmol)溶解于DMF(200ml)。在室温下加入HATU(25.6g,67.5mmol)和DIEA(8.7g,67.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入于水(800ml)。使溶液用EA(300mlx3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，然后过滤。在真空中除去溶剂。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=30：1至5：1，得到标题化合物20.4g(产率66%)。
[实施例III-19]
合成(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-19)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基-N-(萘-1-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-2)12.9g(45mmol)和Fmoc-Asn(Trt)-OH35.1g(58.8mmol)溶解于DMF(200ml)。在室温下加入HATU(25.6g,67.5mmol)和DIEA(8.7g,67.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入于水(800ml)。使溶液用EA(300mlx3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，然后过滤。在真空中除去溶剂。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=30：1至5：1，得到标题化合物21.4g(产率55%)。
[实施例III-20]
合成(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-20)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-1,1-二乙氧基-N-(喹啉-8-基甲基)丙烷-2-胺(化合物IX-3)13.0g(45mmol)和Fmoc-Asn(Trt)-OH35.1g(58.8mmol)溶解于DMF(200ml)。在室温下加入HATU(25.6g,67.5mmol)和DIEA(8.7g,67.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入于水(800ml)。使溶液用EA(300mlx3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，然后过滤。在真空中除去溶剂。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=30：1至5：1，得到标题化合物25.8g(产率66%)。
[实施例III-21]
合成(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-21)
根据化合物III-1的合成方法中所述操作，使(S)-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1,1-二乙氧基丙烷-2-胺(化合物IX-6)13.2g(45mmol)和Fmoc-Asn(Trt)-OH35.1g(58.8mmol)溶解于DMF(200ml)。在室温下加入HATU(25.6g,67.5mmol)和DIEA(8.7g,67.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾入于水(800ml)。使溶液用EA(300mlx3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，然后过滤。在真空中除去溶剂。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=30：1至5：1，得到标题化合物22.0g(产率56%)。
[实施例IV-1]
合成(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-((2-叔丁氧基羰基)氨基苯并噻唑-4-基甲基)丙酰胺(化合物IV-1)
向(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(2-叔丁氧基羰基)氨基苯并噻唑-4-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-1)85mg(0.1mmol)中加入25%-哌啶/二氯甲烷1ml，再在室温下搅拌1小时。使反应混合物在真空下浓缩，再使残余物在硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=9：1,氯仿：甲醇=100：0和8：2)，获得标题化合物51.1mg(81%)。
[实施例IV-2]
合成(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-2)
根据化合物IV-1的合成方法中所述操作，使(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-2)1.34g(1.84mmol)用哌啶处理，再在硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=9：1,氯仿：甲醇=100：0和8：2)，获得标题化合物928mg(99%)。
[实施例IV-3]
合成(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-3)
根据化合物IV-1的合成方法中所述操作，使(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-3)2.41g(3.31mmol)用哌啶处理，再在硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=9：1,氯仿：甲醇=100：0和8：2)，获得标题化合物1.29g(77%)。
[实施例IV-4]
合成(S)-2-氨基-N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基甲基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-4)
根据化合物IV-1的合成方法中所述操作，使(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-((苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-4)509mg(0.69mmol)用哌啶处理，再在硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=9：1,氯仿：甲醇=100：0和8：2)，获得标题化合物496mg(139%)。
[实施例IV-5]
合成(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(异喹啉-5-基甲基)丙酰胺(化合物IV-5)
根据化合物IV-1的合成方法中所述操作，使(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(异喹啉-5-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-5)508mg(0.70mmol)用哌啶处理，再在硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=9：1,氯仿：甲醇=100：0和8：2)，获得标题化合物406mg(114%)。
[实施例IV-6]
合成(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-6)
根据化合物IV-1的合成方法中所述操作，使(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-6)500mg(0.68mmol)用哌啶处理，再在硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=9：1,氯仿：甲醇=100：0和8：2)，获得标题化合物339mg(98%)。
[实施例IV-7]
合成(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-7)
根据化合物IV-1的合成方法中所述操作，使(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-7)512mg(0.66mmol)用哌啶处理，再在硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=9：1,氯仿：甲醇=100：0和8：2)，获得标题化合物429mg(119%)。
[实施例IV-8]
合成(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹
Figure BDA00003491861800881
啉-5-基甲基)丙酰胺(化合物IV-8)
根据化合物IV-1的合成方法中所述操作，使(9H-芴-9-基)甲基(S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹
Figure BDA00003491861800882
啉-5-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-8)586mg(0.80mmol)用哌啶处理，再在硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=9：1,氯仿：甲醇=100：0和8：2)，获得标题化合物288mg(71%)。
[实施例IV-9]
合成(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-9)
根据化合物IV-1的合成方法中所述操作，使(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-9)512mg(0.73mmol)用哌啶处理，再在硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=9：1,氯仿：甲醇=100：0和8：2)，获得标题化合物404mg(115%)。
[实施例IV-10]
合成(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-10)
将(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-10)15.7g(27mmol)和哌啶22.7g(270mmol)加入到DCM(二氯甲烷)(90ml)中。使该混合物在室温下搅拌1.5h。使该混合物用DCM(200ml)稀释，再用水(150mlx3)洗涤。使该溶液在真空中浓缩。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=50：1至DCM：MeOH=10：1，得到标题化合物7.7g(产率80%)。
[实施例IV-11]
合成(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-11)
将(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-11)15.7g(27mmol)和哌啶22.7g(270mmol)加入到DCM(90ml)中。使该混合物在室温下搅拌1.5h。使该混合物用DCM(200ml)稀释，再用水(150ml x3)洗涤。使该溶液在真空中浓缩。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=50：1至DCM：MeOH=10：1，得到标题化合物7.1g(产率73%)。
[实施例IV-12]
合成(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-12)
将(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-12)15.8g(27mmol)和哌啶22.7g(270mmol)加入到DCM(90ml)中。使该混合物在室温下搅拌1.5h。使该混合物用DCM(200ml)稀释，再用水(150mlx3)洗涤。使该溶液在真空中浓缩。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=50：1至DCM：MeOH=10：1，得到标题化合物7.4g(产率75%)。
[实施例IV-13]
合成(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-13)
将6-叔丁氧基羰基氨基-2-(S)-(9H-芴-9-基)甲基氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)己酰胺(化合物III-13)19.9g(27mmol)和哌啶22.7g(270mmol)加入到DCM(90ml)中。使该混合物在室温下搅拌1.5h。使该混合物用DCM(200ml)稀释，再用水(150ml x3)洗涤。使该溶液在真空中浓缩。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=50：1至DCM：MeOH=10：1，得到标题化合物11.1g(产率80%)。
[实施例IV-14]
合成(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-14)
将6-叔丁氧基羰基氨基-2-(S)-(9H-芴-9-基)甲基氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)己酰胺(化合物III-14)20.0g(27mmol)和哌啶22.7g(270mmol)加入到DCM(90ml)中。使该混合物在室温下搅拌1.5h。使该混合物用DCM(200ml)稀释，再用水(150ml x3)洗涤。使该溶液在真空中浓缩。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=50：1至DCM：MeOH=10：1，得到标题化合物11.3g(产率81%)。
[实施例IV-15]
合成(S)-5-氨基-6-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-15)
将6-叔丁氧基羰基氨基-2-(S)-(9H-芴-9-基)甲基氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(苯并噻吩-3-基甲基)己酰胺(化合物III-15)20.1g(27mmol)和哌啶22.7g(270mmol)加入到DCM(90ml)中。使该混合物在室温下搅拌1.5h。使该混合物用DCM(200ml)稀释，再用水(150mlx3)洗涤。使该溶液在真空中浓缩。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=50：1至DCM：MeOH=10：1，得到标题化合物11.7g(产率83%)。
[实施例IV-16]
合成(S)-3-氨基-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-16)
将(S)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物III-16)18.4g(27mmol)和哌啶22.7g(270mmol)加入到DCM(90ml)中。使该混合物在室温下搅拌1.5h。使该混合物用DCM(200ml)稀释，再用水(150ml x3)洗涤。使该溶液在真空中浓缩。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=50：1至DCM：MeOH=10：1，得到标题化合物10.3g(产率83%)。
[实施例IV-17]
合成(S)-3-氨基-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-17)
将(S)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物III-17)18.4g(27mmol)和哌啶22.7g(270mmol)加入到DCM(90ml)中。使该混合物在室温下搅拌1.5h。使该混合物用DCM(200ml)稀释，再用水(150ml x3)洗涤。使该溶液在真空中浓缩。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=50：1至DCM：MeOH=10：1，得到标题化合物10.5g(产率85%)。
[实施例IV-18]
合成(S)-3-氨基-4-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-18)
将(S)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物III-18)18.5g(27mmol)和哌啶22.7g(270mmol)加入到DCM(90ml)中。使该混合物在室温下搅拌1.5h。使该混合物用DCM(200ml)稀释，再用水(150ml x3)洗涤。使该溶液在真空中浓缩。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=50：1至DCM：MeOH=10：1，得到标题化合物10.2g(产率81%)。
[实施例IV-19]
合成(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(萘-1-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-19)
将(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-19)23.4g(27mmol)和哌啶22.7g(270mmol)加入到DCM(90ml)中。使该混合物在室温下搅拌1.5h。使该混合物用DCM(200ml)稀释，再用水(150ml x3)洗涤。使该溶液在真空中浓缩。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=50：1至DCM：MeOH=10：1，得到标题化合物13.6g(产率78%)。
[实施例IV-20]
合成(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(喹啉-8-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-20)
将(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-20)23.4g(27mmol)和哌啶22.7g(270mmol)加入到DCM(90ml)中。使该混合物在室温下搅拌1.5h。使该混合物用DCM(200ml)稀释，再用水(150ml x3)洗涤。使该溶液在真空中浓缩。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=50：1至DCM：MeOH=10：1，得到标题化合物15.3g(产率88%)。
[实施例IV-21]
合成(S)-2-氨基-N1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-21)
将(9H-芴-9-基)甲基(S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基甲酸酯(化合物III-21)23.5g(27mmol)和哌啶22.7g(270mmol)加入到DCM(90ml)中。使该混合物在室温下搅拌1.5h。使该混合物用DCM(200ml)稀释，再用水(150ml x3)洗涤。使该溶液在真空中浓缩。使残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用PE：EA=50：1至DCM：MeOH=10：1，得到标题化合物15.1g(产率86%)。
[实施例II-1]
合成N-苄基-2-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-1)
向2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)182mg(0.77mmol)、羟基苯并三唑104mg(0.77mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺148mg(0.77mmol)在二氯甲烷3ml中的溶液中加入(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-2)260mg(0.51mmol)和4-二甲基氨基吡啶31mg(0.26mmol)在二氯甲烷3ml中的溶液，再在室温下搅拌过夜。使反应混合物用乙酸乙酯50ml稀释，再用饱和碳酸氢钠50ml、水50ml和盐水50ml洗涤。使有机相用硫酸镁干燥，过滤。使滤液在真空下浓缩，再使残余物在Buch硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=95：5)，获得标题化合物333mg(90%)。
[实施例II-2]
合成2-烯丙基-N-苄基-2-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)肼甲酰胺(化合物II-2)
根据化合物II-1的合成方法中所述操作，使2-(1-烯丙基-2-(苄基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-2)198mg(0.75mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-2)253mg(0.5mmol)偶合，再在Buch硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=98：2)，获得标题化合物230mg(61%)。
[实施例II-3]
合成(S)-2-(2-(3-苄基脲基氧基)乙酰胺基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物II-3)
根据化合物II-1的合成方法中所述操作，使2-(3-苄基脲基氧基)乙酸(化合物VI-1)168mg(0.75mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-2)253mg(0.5mmol)偶合，再在Buch硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=98：2)，获得标题化合物112mg(31%)。
[实施例II-4]
合成4-((S)-9-(4-叔丁氧基苄基)-11-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-5-甲基-3,7,10-三氧代-1-苯基-2,4,5,8,11-五氮杂十二烷-12-基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-4)
根据化合物II-1的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)23mg(0.096mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(2-叔丁氧基羰基)氨基苯并噻唑-4-基甲基)丙酰胺(化合物IV-1)50mg(0.08mmol)偶合，再在硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=98：2)，获得标题化合物21.8mg(32%)。
[实施例II-5]
合成N-苄基-2-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-5)
根据化合物II-1的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)907mg(3.8mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-3)1.29g(2.55mmol)偶合，再在硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=98：2)，获得标题化合物1.07g(58%)。
[实施例II-6]
合成2-烯丙基-N-苄基-2-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)肼甲酰胺(化合物II-6)
根据化合物II-1的合成方法中所述操作，使2-(1-烯丙基-2-(苄基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-2)485mg(1.84mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-3)447mg(0.92mmol)偶合，再在硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=98：2)，获得标题化合物351mg(50%)。
[实施例II-7]
合成2-烯丙基-2-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-N-((R)-1-苯乙基)肼甲酰胺(化合物II-7)
根据化合物II-1的合成方法中所述操作，使(R)-2-(1-烯丙基-2-(1-苯基乙基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-4)133mg(0.48mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-3)203mg(0.4mmol)偶合，再在硅胶柱色谱上纯化(正己烷：乙酸乙酯=90：10至80：20)，获得标题化合物261mg(85%)。
[实施例II-8]
合成2-烯丙基-2-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-N-((S)-1-苯乙基)肼甲酰胺(化合物II-8)
根据化合物II-1的合成方法中所述操作，使(S)-2-(1-烯丙基-2-(1-苯基乙基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-5)133mg(0.48mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-3)203mg(0.4mmol)偶合，再在硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=100：0至95：5)，获得标题化合物250mg(81%)。
[实施例II-9]
合成N-苄基-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-9)
向2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-9)299mg(1.26mmol)和(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-9)404mg(0.84mmol)在二氯甲烷5ml和二甲基甲酰胺5ml中的溶液中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉
Figure BDA00003491861800961
氯化物305mg(1.26mmol)，再在室温下搅拌24小时。使反应混合物用乙酸乙酯50ml稀释，再用饱和碳酸氢钠50ml、水50ml和盐水50ml洗涤。使有机相用硫酸镁干燥，过滤。使滤液在真空下浓缩，再使残余物在Buch硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=99：1至98：2)，获得标题化合物298mg(50%)。
[实施例II-10]
合成2-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-N-苄基-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-10)
根据化合物II-1的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)236mg(0.10mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(4-叔丁氧基-苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-6)340mg(0.66mmol)偶合，再在硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=99：1)，获得标题化合物276mg(57%)。
[实施例II-11]
合成2-(2-((S)-1-((苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-N-苄基-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-11)
根据化合物II-1的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)320mg(1.35mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基甲基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-4)496mg(0.96mmol)偶合，再在硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=99：1至98：2)，获得标题化合物303mg(43%)。
[实施例II-12]
合成N-苄基-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(异喹啉-5-基甲基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-12)
根据化合物II-1的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)285mg(1.20mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)-N-(异喹啉-5-基甲基)丙酰胺(化合物IV-5)406mg(0.80mmol)偶合，再在硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=99：1至98：2)，获得标题化合物128mg(22%)。
[实施例II-13]
合成N-苄基-2-(2-((S)-1-(((5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-13)
根据化合物II-1的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)278mg(1.17mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((5-氯噻吩并[3,2-b]-吡啶-3-基)甲基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-7)429mg(0.78mmol)偶合，再在硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=100：0至99：1)，获得标题化合物255.2mg(42%)。
[实施例II-14]
合成N-苄基-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹
Figure BDA00003491861800971
啉-5-基甲基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-14)
根据化合物II-1的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)202mg(0.85mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)-N-(喹
Figure BDA00003491861800981
啉-5-基甲基)丙酰胺(化合物IV-8)429mg(0.57mmol)偶合，再在硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=100：0至99：1)，获得标题化合物255mg(62%)。
[实施例II-15]
合成4-苄基-1-(2-((S)-1-(苄基((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基氨基脲(化合物II-15)
将2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)115mg(0.49mmol)和NMM(N-甲基吗啉)0.33ml加入到DMF1.5ml。然后加入HOBt(羟基苯并三唑)88mg(0.65mmol)和EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐)125mg(0.65mmol)，再在室温下搅拌10min。加入在DCM1.5ml和DMAP4.1mg(0.03mmol)中的化合物(S)-2-氨基-N-苄基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(IV-10)100mg(0.32mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。使该混合物用EA30ml稀释，再用10%枸橼酸15ml、饱和NaHCO315ml和盐水15ml洗涤。在真空下除去溶剂，得到粗产物，使其直接用于下一步骤。
[实施例II-16]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)氨基脲(化合物II-16)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-6)100mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-10)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-17]
合成4-(4-氯苄基)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基氨基脲(化合物II-17)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-7)114mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-10)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-18]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-4-(萘-1-基甲基)氨基脲(化合物II-18)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-8)120mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-10)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-19]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-4-乙基-1-甲基氨基脲(化合物II-19)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-9)73mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-10)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-20]
合成1-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)氨基脲(化合物II-20)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-6)71mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-2)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-21]
合成4-(4-氯苄基)-1-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基氨基脲(化合物II-21)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-7)80mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-2)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-22]
合成1-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-4-(萘-1-基甲基)氨基脲(化合物II-22)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-8)85mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-2)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-23]
合成1-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-4-乙基-1-甲基氨基脲(化合物II-23)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-9)52mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-2)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-24]
合成(S)-5-(2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-24)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)69mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-(萘-1-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-13)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-25]
合成(S)-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-5-(2-(1-甲基-2-(吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酰胺基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-25)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-6)69mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-(萘-1-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-13)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-26]
合成(S)-5-(2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-26)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-7)79mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-(萘-1-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-13)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-27]
合成(S)-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-5-(2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酰胺基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-27)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-8)84mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-13)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-28]
合成(S)-3-(2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-28)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)78mg(0.33mmol)与(S)-3-氨基-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-(萘-1-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-16)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-29]
合成(S)-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-3-(2-(1-甲基-2-(吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酰胺基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-29)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-6)78mg(0.33mmol)与(S)-3-氨基-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-(萘-1-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-16)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-30]
合成(S)-3-(2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-30)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-7)89mg(0.33mmol)与(S)-3-氨基-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-(萘-1-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-16)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-31]
合成(S)-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-3-(2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酰胺基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-31)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-8)94mg(0.33mmol)与(S)-3-氨基-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-16)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-32]
合成(S)-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-3-(2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-32)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-9)57mg(0.33mmol)与(S)-3-氨基-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-16)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-33]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)氨基脲(化合物II-33)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-6)56mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(萘-1-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-19)100mg(0.16mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-34]
合成4-(4-氯苄基)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基氨基脲(化合物II-34)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-7)63mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(萘-1-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-19)100mg(0.16mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-35]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-4-(萘-1-基甲基)氨基脲(化合物II-35)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-8)67mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(萘-1-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-19)100mg(0.16mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-36]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-4-乙基-1-甲基氨基脲(化合物II-36)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-9)41mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(萘-1-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-19)100mg(0.16mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-37]
合成4-苄基-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基氨基脲(化合物II-37)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)99mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-11)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-38]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)氨基脲(化合物II-38)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-6)99mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-11)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-39]
合成4-(4-氯苄基)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基氨基脲(化合物II-39)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-7)113mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-11)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-40]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-4-(萘-1-基甲基)氨基脲(化合物II-40)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-8)120mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-11)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-41]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-4-乙基-1-甲基氨基脲(化合物II-41)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-9)73mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-11)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-42]
合成4-(4-氯苄基)-1-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基氨基脲(化合物II-42)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-7)80mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-3)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-43]
合成1-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-4-(萘-1-基甲基)氨基脲(化合物II-43)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-8)85mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-3)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-44]
合成1-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-4-乙基-1-甲基氨基脲(化合物II-44)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-9)52mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-3)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-45]
合成(S)-5-(2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-45)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)69mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-(喹啉-8-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-14)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-46]
合成(S)-5-(2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-46)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-7)79mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-(喹啉-8-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-14)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-47]
合成(S)-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-5-(2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酰胺基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-47)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-8)83mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-14)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-48]
合成(S)-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-5-(2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-48)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-9)51mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-14)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-49]
合成(S)-3-(2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-49)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)77mg(0.33mmol)与(S)-3-氨基-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-17)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-50]
合成(S)-3-(2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰-氨基)-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-50)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-7)89mg(0.33mmol)与(S)-3-氨基-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-(喹啉-8-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-17)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-51]
合成(S)-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-3-(2-1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酰胺基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-51)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-8)94mg(0.33mmol)与(S)-3-氨基-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-17)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-52]
合成(S)-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-3-(2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-52)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-9)57mg(0.33mmol)与(S)-3-氨基-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-17)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-53]
合成4-苄基-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基氨基脲(化合物II-53)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)55mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(喹啉-8-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-20)100mg(0.16mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-54]
合成4-(4-氯苄基)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基氨基脲(化合物II-54)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-7)63mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(喹啉-8-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-20)100mg(0.16mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-55]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-4-(萘-1-基甲基)氨基脲(化合物II-55)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-8)67mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(喹啉-8-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-20)100mg(0.16mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-56]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-4-乙基-1-甲基氨基脲(化合物II-56)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-9)41mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(喹啉-8-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-20)100mg(0.16mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-57]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-4-苄基-1-甲基氨基脲(化合物II-57)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)98mg(0.41mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-12)100mg(0.27mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-58]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)氨基脲(化合物II-58)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-6)98mg(0.41mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-12)100mg(0.27mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-59]
合成4-(4-氯苄基)-1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基氨基脲(化合物II-59)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-7)112mg(0.41mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-12)100mg(0.27mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-60]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-4-(萘-1-基甲基)氨基脲(化合物II-60)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-8)118mg(0.41mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-12)100mg(0.27mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-61]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-4-乙基-1-甲基氨基脲(化合物II-61)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-9)72mg(0.41mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-12)100mg(0.27mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-62]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)氨基脲(化合物II-62)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(吡啶-4-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-6)70mg(0.29mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-6)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-63]
合成4-(4-氯苄基)-1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基氨基脲(化合物II-63)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-7)79mg(0.29mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-6)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-64]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-4-(萘-1-基甲基)氨基脲(化合物II-64)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-8)84mg(0.29mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-6)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-65]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-4-乙基-1-甲基氨基脲(化合物II-65)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-9)51mg(0.29mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-6)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-66]
合成(S)-6-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-5-(2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-66)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)68mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-15)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-67]
合成(S)-6-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-5-(2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-67)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-7)78mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-15)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-68]
合成(S)-6-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-5-(2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-68)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-9)50mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-15)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-69]
合成(S)-4-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-69)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)77mg(0.32mmol)与(S)-3-氨基-4-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-18)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-70]
合成(S)-4-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-70)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-7)88mg(0.32mmol)与(S)-3-氨基-4-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-18)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-71]
合成(S)-4-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酰胺基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-71)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-8)93mg(0.32mmol)与(S)-3-氨基-4-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-18)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-72]
合成(S)-4-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酰胺基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-72)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-9)57mg(0.32mmol)与(S)-3-氨基-4-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-18)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-73]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-4-苄基-1-甲基氨基脲(化合物II-73)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-3)55mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-21)100mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-74]
合成4-(4-氯苄基)-1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基氨基脲(化合物II-74)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-7)63mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-21)100mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-75]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-4-(萘-1-基甲基)氨基脲(化合物II-75)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(萘-1-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-8)66mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-21)100mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-76]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-4-乙基-1-甲基氨基脲(化合物II-76)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(2-(乙基氨基甲酰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-9)40mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N1-((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-21)100mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-77]
合成1-苄基-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)脲(化合物II-77)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-苄基脲基氧基)乙酸(化合物VI-1)94mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-10)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-78]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-(吡啶-4-基甲基)脲(化合物II-78)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(吡啶-4-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-10)94mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)-丙酰胺(化合物IV-10)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-79]
合成1-(4-氯苄基)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)脲(化合物II-79)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(4-氯苄基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-11)108mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)-丙酰胺(化合物IV-10)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-80]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-(萘-1-基甲基)脲(化合物II-80)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(萘-1-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-12)115mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)-丙酰胺(化合物IV-10)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-81]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-乙基脲(化合物II-81)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)68mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-10)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-82]
合成1-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-(吡啶-4-基甲基)脲(化合物II-82)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(吡啶-4-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-10)67mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-2)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-83]
合成1-(4-氯苄基)-3-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)脲(化合物II-83)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(4-氯苄基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-11)77mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-2)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-84]
合成1-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-(萘-1-基甲基)脲(化合物II-84)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(萘-1-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-12)81mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-2)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-85]
合成1-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-乙基脲(化合物II-85)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)48mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-2)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-86]
合成(S)-9-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基甲酰基)-3,7-二氧代-1-苯基-5-氧杂-2,4,8-三氮杂十三烷-13-基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-86)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-苄基脲基氧基)乙酸(化合物VI-1)65mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-13)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-87]
合成(S)-9-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基甲酰基)-3,7-二氧代-1-(吡啶-4-基)-5-氧杂-2,4,8-三氮杂十三烷-13-基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-87)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(吡啶-4-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-10)66mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-13)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-88]
合成(S)-1-(4-氯苯基)-9-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基甲酰基)-3,7-二氧代-5-氧杂-2,4,8-三氮杂十三烷-13-基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-88)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(4-氯苄基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-11)75mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)-氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-13)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-89]
合成(S)-9-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基甲酰基)-1-(萘-1-基)-3,7-二氧代-5-氧杂-2,4,8-三氮杂十三烷-13-基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-89)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(萘-1-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-12)80mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-13)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-90]
合成(S)-10-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基甲酰基)-4,8-二氧代-6-氧杂-3,5,9-三氮杂十四烷-14-基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-90)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)47mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-13)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-91]
合成(S)-4-(1-萘基甲基((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(2-(2-(4-氯苄基氨基甲酰基)氨基氧基)乙酰胺基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-91)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(4-氯苄基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-11)85mg(0.33mmol)与(S)-3-氨基-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)-氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-16)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-92]
合成(S)-4-(1-萘基甲基((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(2-(2-(乙基氨基甲酰基)氨基氧基)乙酰胺基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-92)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)53mg(0.33mmol)与(S)-3-氨基-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-16)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-93]
合成1-苄基-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)脲(化合物II-93)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-苄基脲基氧基)乙酸(化合物VI-1)52mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(萘-1-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-19)100mg(0.16mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-94]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-(吡啶-4-基甲基)脲(化合物II-94)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(吡啶-4-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-10)52mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(萘-1-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-19)100mg(0.16mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-95]
合成1-(4-氯苄基)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)脲(化合物II-95)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(4-氯苄基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-11)60mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(萘-1-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-19)100mg(0.16mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-96]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-乙基脲(化合物II-96)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)38mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(萘-1-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-19)100mg(0.16mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-97]
合成1-苄基-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)脲(化合物II-97)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-苄基脲基氧基)乙酸(化合物VI-1)94mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-11)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-98]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-(吡啶-4-基甲基)脲(化合物II-98)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(吡啶-4-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-10)94mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)-丙酰胺(化合物IV-11)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-99]
合成1-(4-氯苄基)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)脲(化合物II-99)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(4-氯苄基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-11)108mg(0.42mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)-丙酰胺(化合物IV-11)100mg(0.28mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-100]
合成1-苄基-3-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)脲(化合物II-100)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-苄基脲基氧基)乙酸(化合物VI-1)66mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-3)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-101]
合成1-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-(吡啶-4-基甲基)脲(化合物II-101)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(吡啶-4-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-10)67mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-3)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-102]
合成1-(4-氯苄基)-3-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)脲(化合物II-102)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(4-氯苄基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-11)76mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-3)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-103]
合成1-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-(萘-1-基甲基)脲(化合物II-103)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(萘-1-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-12)81mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-3)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-104]
合成1-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-乙基脲(化合物II-104)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)48mg(0.30mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-3)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-105]
合成(S)-9-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基甲酰基)-3,7-二氧代-1-苯基-5-氧杂-2,4,8-三氮杂十三烷-13-基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-105)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-苄基脲基氧基)乙酸(化合物VI-1)65mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-14)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-106]
合成(S)-1-(4-氯苯基)-9-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基甲酰基)-3,7-二氧代-5-氧杂-2,4,8-三氮杂十三烷-13-基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-106)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(4-氯苄基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-11)75mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)-氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-14)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-107]
合成(S)-9-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基甲酰基)-1-(萘-1-基)-3,7-二氧代-5-氧杂-2,4,8-三氮杂十三烷-13-基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-107)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(萘-1-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-12)80mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-14)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-108]
合成(S)-10-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基甲酰基)-4,8-二氧代-6-氧杂-3,5,9-三氮杂十四烷-14-基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-108)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)47mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-14)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-109]
合成(S)-4-(8-喹啉基甲基((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(2-(2-(苄基氨基甲酰基)氨基氧基)乙酰胺基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-109)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-苄基脲基氧基)乙酸(化合物VI-1)73mg(0.33mmol)与(S)-3-氨基-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-17)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-110]
合成(S)-4-(8-喹啉基甲基((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(2-(2-(乙基氨基甲酰基)氨基氧基)乙酰胺基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-110)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)53mg(0.33mmol)与(S)-3-氨基-4-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-17)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-111]
合成1-(4-氯苄基)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)脲(化合物II-111)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(4-氯苄基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-11)60mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(喹啉-8-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-20)100mg(0.16mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-112]
合成1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-乙基脲(化合物II-112)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)38mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N1-(喹啉-8-基甲基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-20)100mg(0.16mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-113]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-(吡啶-4-基甲基)脲(化合物II-113)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(吡啶-4-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-10)93mg(0.41mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-丙酰胺(化合物IV-12)100mg(0.27mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-114]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-(萘-1-基甲基)脲(化合物II-114)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(萘-1-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-12)113mg(0.41mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-12)100mg(0.27mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-115]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-乙基脲(化合物II-115)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)67mg(0.41mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-12)100mg(0.27mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-116]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-苄基脲(化合物II-116)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-苄基脲基氧基)乙酸(化合物VI-1)66mg(0.29mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-6)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-117]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-(吡啶-4-基甲基)脲(化合物II-117)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(吡啶-4-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-10)66mg(0.29mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-6)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-118]
合成1-(4-氯苄基)-3-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)脲(化合物II-118)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(4-氯苄基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-11)76mg(0.29mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-6)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-119]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-乙基脲(化合物II-119)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)47mg(0.29mmol)与(S)-2-氨基-N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)丙酰胺(化合物IV-6)100mg(0.20mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-120]
合成(S)-9-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3,7-二氧代-1-苯基-5-氧杂-2,4,8-三氮杂十三烷-13-基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-120)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-苄基脲基氧基)乙酸(化合物VI-1)64mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-15)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-121]
合成(S)-9-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-3,7-二氧代-1-(吡啶-4-基)-5-氧杂-2,4,8-三氮杂十三烷-13-基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-121)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(吡啶-4-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-10)65mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-15)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-122]
合成(S)-10-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4,8-二氧代-6-氧杂-3,5,9-三氮杂十四烷-14-基氨基甲酸叔丁酯(化合物II-122)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)47mg(0.29mmol)与(S)-5-氨基-6-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-6-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(化合物IV-15)100mg(0.19mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-123]
合成(S)-4-(苯并噻吩-3-基甲基((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-3-(2-(2-(乙基氨基甲酰基)氨基氧基)乙酰胺基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物II-123)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)52mg(0.32mmol)与(S)-3-氨基-4-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸叔丁酯(化合物IV-18)100mg(0.22mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-124]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-苄基脲(化合物II-124)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-苄基脲基氧基)乙酸(化合物VI-1)52mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-21)100mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-125]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-(吡啶-4-基甲基)脲(化合物II-125)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(吡啶-4-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-10)52mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-21)100mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-126]
合成1-(4-氯苄基)-3-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)脲(化合物II-126)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(4-氯苄基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-11)60mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-21)100mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-127]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-(萘-1-基甲基)脲(化合物II-127)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-(萘-1-基甲基)脲基氧基)乙酸(化合物VI-12)63mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N1-((S)-1,1-二乙氧基-丙烷-2-基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-21)100mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-128]
合成1-(2-((S)-1-((苯并[b]噻吩-3-基甲基)((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)-3-乙基脲(化合物II-128)
根据化合物II-15的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)37mg(0.23mmol)与(S)-2-氨基-N1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N1-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N4-三苯甲基琥珀酸酰胺(化合物IV-21)100mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物。
[实施例II-129]
合成2-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(喹啉-8-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)肼甲酰胺(化合物II-129)
根据化合物II-1的合成方法中所述操作，使2-(1-甲基-2-(噻吩-2-基甲基氨基甲酰基)肼基)乙酸(化合物VI-14)309mg(1.27mmol)与(S)-2-氨基-3-(4-叔丁氧基苯基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(喹啉-8-基甲基)丙酰胺(化合物IV-3)428mg(0.84mmol)偶合，再在硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=100：0至99：1)，获得标题化合物144mg(23%)。
[实施例II-130]
合成2-(2-((S)-1-环己基-2-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-2-氧代乙基氨基)-2-氧代乙基)-N-乙基-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-130)
向2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)32mg(0.18mmol)和HOBt6.1mg(0.045mmol)在DCM1ml中的溶液中加入WSC44mg(0.23mmol)，再在室温下搅拌0.5hr。将在DCM1ml中的(S)-2-氨基-2-环己基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)乙酰胺(化合物IV-22)64mg(0.15mmol)加至反应混合物中，再在室温下搅拌18hr。使反应混合物用饱和NaHCO3水溶液1ml、H2O1ml和盐水1ml洗涤。使有机相在硅藻土1g和MgSO4150mg上过滤。将母液在真空中浓缩，再用制备型TLC纯化(Merck硅胶板20X20cm2mm深度，展开溶剂CHCl3：MeOH=95：5)，得到标题化合物19mg(21%)。
[实施例II-131]
合成2-(2-((S)-3-环己基-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-N-乙基-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-131)
根据化合物II-130的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)32mg(0.18mmol)与(S)-2-氨基-3-环己基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-23)66mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物20mg(23%)。
[实施例II-132]
合成2-(2-((S)-3-叔丁氧基-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-N-乙基-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-132)
根据化合物II-130的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)32mg(0.18mmol)与(S)-2-氨基-3-叔丁氧基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-24)65mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物20mg(22%)。
[实施例II-133]
合成2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-N-乙基-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-133)
根据化合物II-130的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)32mg(0.18mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-3-甲氧基-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-25)58mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物19mg(23%)。
[实施例II-134]
合成2-(2-((S)-2-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基氨基)-2-氧代乙基)-N-乙基-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-134)
根据化合物II-130的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)32mg(0.18mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)-2-苯基乙酰胺(化合物IV-26)63mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物22mg(25%)。
[实施例II-135]
合成2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-N-乙基-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-135)
根据化合物II-130的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)32mg(0.18mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)-3-苯基丙酰胺(化合物IV-27)65mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物24mg(27%)。
[实施例II-136]
合成2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-3-(呋喃-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-N-乙基-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-136)
根据化合物II-130的合成方法中所述操作，使2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)32mg(0.18mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-3-(呋喃-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-28)64mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物24mg(27%)。
[实施例II-137]
合成2-(2-((S)-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-N-乙基-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-137)
向2-(3-乙基脲基氧基)乙酸(化合物VI-13)32mg(0.18mmol)和HOBt6.1mg(0.045mmol)在DCM1ml中的溶液中加入WSC44mg(0.23mmol)，再在室温下搅拌0.5hr。将在DCM1ml中的(S)-2-氨基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)丙酰胺(化合物IV-29)74mg(0.15mmol)加至反应混合物中，再在室温下搅拌18hr。使反应混合物用饱和NaHCO3水溶液1ml、H2O1ml和盐水1ml洗涤。使有机相在硅藻土1g和MgSO4150mg上过滤。将母液在真空中浓缩，再用制备型TLC纯化(Merck硅胶板20X20cm2mm深度，展开溶剂CHCl3：MeOH=95：5)，得到标题化合物16mg(17%)。
[实施例II-138]
合成N-(环己基甲基)-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-138)
根据化合物II-137的合成方法中所述操作，使2-(3-环己基脲基氧基)乙酸(化合物VI-15)44mg(0.18mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)-3-苯基-丙酰胺(化合物IV-27)65mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物30mg(30%)。
[实施例II-139]
合成N-苄基-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基肼甲酸酯(化合物II-139)
根据化合物II-130的合成方法中所述操作，使2-(2-(苄氧羰基)-1-甲基肼基)乙酸(化合物VI-16)43mg(0.18mmol)与(S)-2-氨基-N-((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)-N-(萘-1-基甲基)-3-苯基丙酰胺(化合物IV-27)65mg(0.15mmol)偶合，获得标题化合物35mg(35%)。
[实施例I-1]
合成(6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-8-(萘-1-基甲基)-4,7-二氧代八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(化合物I-1)
向N-苄基-2-(2-((S)-3-(4-叔丁氧基苯基)-1-(((S)-1,1-二乙氧基丙烷-2-基)(萘-1-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-甲基肼甲酰胺(化合物II-1)323mg(0.45mmol)中加入10%-水/HCOOH4ml，再在室温下搅拌过夜。使反应混合物在真空下浓缩，再使残余物在硅胶柱色谱上纯化(氯仿：甲醇=97：3)，获得标题化合物199mg(77%)。
[实施例I-7]
合成4-(((6S,9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯基二氢磷酸酯(化合物I-7)
在0℃下向(6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(化合物I-5)325mg(0.43mmol)和TEA179μl(1.29mmol)在四氢呋喃6ml中的溶液中加入磷酰氯200μl(2.15mmol)，再在室温下搅拌4小时。将水加至反应混合物中，再另外搅拌过夜。使反应混合物用10%-枸橼酸30ml酸化，再用氯仿150ml萃取。使有机相用硫酸镁干燥，过滤。使滤液在真空下浓缩，获得标题化合物179mg(60%)。
[实施例I-8]
合成4-(((6S,9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸钠(化合物I-8)
在0℃下向(6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲酰胺(化合物I-5)323mg(0.43mmol)和TEA179μl(1.29mmol)在四氢呋喃6ml中的溶液中加入磷酰氯200μl(2.15mmol)，再在室温下搅拌4小时。将饱和碳酸氢钠加至反应混合物中，再另外搅拌过夜。使反应混合物用10%-枸橼酸30ml酸化，再用氯仿150ml萃取。使有机相用硫酸镁干燥，过滤。使滤液在真空下浓缩，再用四氢呋喃10ml稀释。将1N-氢氧化钠860μl加至残余物中，再在真空下浓缩，获得标题化合物181mg(60%)。
可通过使用本说明书所述任一方法，使相应的起始化合物反应和处理，得到的本发明化合物的典型实例显示于表1。根据显示于表中“Syn”的列的化合物编号(例如，“I-1”)的制备方法制备化合物。“Int”表示中间体化合物编号。
表1
Figure BDA00003491861801361
Figure BDA00003491861801371
(续)
Figure BDA00003491861801381
Figure BDA00003491861801391
(续)
Figure BDA00003491861801401
Figure BDA00003491861801411
(续)
Figure BDA00003491861801421
Figure BDA00003491861801431
(续)
Figure BDA00003491861801441
Figure BDA00003491861801451
(续)
Figure BDA00003491861801461
Figure BDA00003491861801471
(续)
Figure BDA00003491861801481
Figure BDA00003491861801491
(续)
Figure BDA00003491861801501
Figure BDA00003491861801511
(续)
Figure BDA00003491861801521
Figure BDA00003491861801531
(续)
Figure BDA00003491861801541
Figure BDA00003491861801551
在表2中，通过报道基因分析法测定在10微M(μM)浓度下具有大于50%抑制活性的化合物显示于下文。
表2
Figure BDA00003491861801561
(续)
Figure BDA00003491861801571
工业适用性
本发明的式(I)的化合物通过抑制CBP来阻断TCF4/β-连环蛋白转录途径，并且因此可用于治疗癌症特别是结肠直肠癌和纤维化疾病。
本申请基于在美国提交的临时申请No.61/059,607，其内容通过引用并入本文。
尽管仅有一些本发明的示例性实施方案在上文作了详述，本领域技术人员容易理解，在该示例性实施方案中可能作许多修饰而实质上不会脱离本发明的新教导和优点。因此，所有此类修饰将包括在本发明范围内。

Claims (24)

1.具有以下通式(I)的化合物： 
Figure FDA00003491861700011
其中 
A是-CHR7-， 
其中 
R7是氢、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C6-14芳基-C1-10烷基、任选取代的5-14元杂芳基-C1-10烷基、任选取代的C3-10环烷基-C1-10烷基、任选取代的3-10元杂环烷基-C1-10烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的3-10元杂环烷基； 
G是-O-或-C(R6)2-， 
其中 
R6独立地选自任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基和任选取代的C2-10炔基； 
R1是-Ra-R10，其中 
Ra是任选取代的C1-6亚烷基和 
R10是任选取代的萘基或任选取代的双环稠合的杂芳基； 
R2是-W21-W22-Rb-R20， 
其中 
W21是-(CO)-或-(SO2)-； 
W22是键、-O-、-NH-或任选取代的C1-6亚烷基； 
Rb是键或任选取代的C1-6亚烷基；和 
R20是任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的 C2-10炔基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的3-10元杂环烷基； 
R3是任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基或任选取代的C2-10炔基； 
“任选取代的”，表示给定的基团可以仅由通过有效价键连接的氢取代基组成，或者可以进一步包含一个或多个通过有效价键连接的非氢取代基，该非氢取代基选自以下基团：-R8,-OH,-OR8,-OC(O)R8,-OC(O)OR8,-COOH,-COOR8,-CONH2,-CONHR8,-CONR8R4,-NH2,-NHR8,-NR8R4,-SH,-SR8,-SO2R8,-SO2NH2,-SO2NHR8,-SO2NR8R4,-SO3H,-SOR8,-NHC(NH2)(=NH),-NHC(NHR8)(=NR4),-OP(=O)(OH)2,-OP(=O)(ONa)2,-OP(=O)(OR8)2,-OP(=O)(OR8)(OH),-OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2,-OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)2,-CN,-NO2，和卤素，其中R8和R4独立地选自直链或支链、环状或非环状的C1-10烷基链、C6-14芳基和C6-14芳基-C1-10烷基； 
“杂芳基”表示单环或多环芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子，而其他的环原子是碳； 
“杂环烷基”指的是其中一个或多个成环原子是杂原子的环烷基； 
“杂原子”选自氮、氧和硫；和 
“双环稠合的”是指一个环与另一个环结合形成具有双环结构的化合物，此时两个环共有的环原子彼此直接连接； 
或其药学可接受的盐。 
2.权利要求1的化合物， 
其中 
R7是任选取代的C6-14芳基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的3-10元杂环烷基、任选取代的C6-14芳基-C1-10烷基、任选取代的5-14元杂芳基-C1-10烷基、任选取代的C3-10环烷基-C1-10烷基或任选取代的3-10元杂环烷基-C1-10烷基。 
3.权利要求1的化合物， 
其中 
R2是-W21-W22-Rb-R20， 
其中 
W21是-(CO)-； 
W22是-NH-； 
Rb是键或任选取代的C1-6亚烷基；和 
R20是任选取代的C6-14芳基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的3-10元杂环烷基。 
4.权利要求1的化合物， 
其中 
R3是C1-4烷基。 
5.权利要求1的化合物， 
其中 
R7是任选取代的C6-14芳基-C1-10烷基、任选取代的5-14元杂芳基-C1-10烷基、任选取代的C3-10环烷基-C1-10烷基或任选取代的3-10元杂环烷基-C1-10烷基。 
6.权利要求1的化合物， 
其中 
G是-O-。 
7.权利要求1的化合物， 
其中 
Ra是任选取代的C1-6亚烷基，和 
R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure FDA00003491861700031
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure FDA00003491861700032
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基。 
8.权利要求2的化合物， 
其中 
Ra是任选取代的C1-6亚烷基，和 
R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任 选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure FDA00003491861700041
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure FDA00003491861700042
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基。 
9.权利要求7的化合物， 
其中 
R3是C1-4烷基。 
10.权利要求7的化合物， 
其中 
R2是-W21-W22-Rb-R20， 
其中 
W21是-(CO)-； 
W22是-NH-； 
Rb是键或任选取代的C1-6亚烷基；和 
R20是任选取代的C6-14芳基或任选取代的5-14元杂芳基。 
11.权利要求1的化合物， 
其中 
R7是任选取代的C6-14芳基-C1-10烷基、任选取代的5-14元杂芳基-C1-10烷基、任选取代的C3-10环烷基-C1-10烷基或任选取代的3-10元杂环烷基-C1-10烷基； 
R1是-Ra-R10； 
其中 
Ra是任选取代的C1-6亚烷基，和 
R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡 啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure FDA00003491861700051
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure FDA00003491861700052
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基； 
R3是C1-4烷基； 
R2是-W21-W22-Rb-R20， 
其中 
W21是-(CO)-； 
W22是-NH-； 
Rb是键或任选取代的C1-6亚烷基； 
R20是任选取代的C6-14芳基或任选取代的5-14元杂芳基。 
12.权利要求6的化合物， 
其中 
R7是任选取代的C6-14芳基-C1-10烷基、任选取代的5-14元杂芳基-C1-10烷基、任选取代的C3-10环烷基-C1-10烷基或任选取代的3-10元杂环烷基-C1-10烷基； 
R1是-Ra-R10； 
其中 
Ra是任选取代的C1-6亚烷基，和 
R10是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并
Figure FDA00003491861700053
唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的
Figure FDA00003491861700054
唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基或任选取代的咪唑并吡啶基； 
R3是C1-4烷基； 
R2是-W21-W22-Rb-R20， 
其中 
W21是-(CO)-； 
W22是-NH-； 
Rb是键或任选取代的C1-6亚烷基； 
R20是任选取代的C6-14芳基或任选取代的5-14元杂芳基。 
13.权利要求1的化合物，其为 
(6S,9S)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-9-甲基-8-(萘-1-基甲基)-4,7-二氧代六氢吡嗪并[2,1-c][1,2,4]
Figure FDA00003491861700061
二嗪-1(6H)-甲酰胺。 
14.药物组合物，其包含权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐以及任选的药学可接受的载体。 
15.权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。 
16.权利要求15的应用，其中所述癌症是肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、子宫癌、卵巢癌、胶质瘤、黑素瘤、淋巴癌和白血病。 
17.权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防纤维化的药物中的用途。 
18.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由wnt发信号途径介导的疾病的药物中的用途。 
19.权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防选自下列的疾病或病情的药物中的用途：癌症、纤维化、与血管成形术相关的再狭窄、多囊性肾病、变异性血管发生疾病、结节性硬化复合症(TSC)、KSHV-相关肿瘤、脱发和阿尔茨海默病。 
20.用于治疗或预防癌症的药剂，其包含权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐。 
21.用于治疗或预防纤维化的药剂，其包含权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐。 
22.用于治疗或预防选自下列的疾病或病情的药剂：癌症、纤维化、与血管成形术相关的再狭窄、多囊性肾病、变异性血管发生疾病、结节性硬化复合症(TSC)、KSHV-相关肿瘤、脱发和阿尔茨海默病，其包含权利要求1-13任一项的化合物或其药学可接受的盐。 
23.具有以下通式(II)的化合物： 
Figure FDA00003491861700071
其中 
A是-CHR7-， 
其中 
R7是氢、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C6-14芳基-C1-10烷基、任选取代的5-14元杂芳基-C1-10烷基、任选取代的C3-10环烷基-C1-10烷基、任选取代的3-10元杂环烷基-C1-10烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的3-10元杂环烷基； 
G是-O-或-C(R6)2-， 
其中 
R6独立地选自任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基和任选取代的C2-10炔基； 
R1是-Ra-R10，其中 
Ra是任选取代的C1-6亚烷基和 
R10是任选取代的萘基或任选取代的双环稠合的杂芳基； 
R2是-W21-W22-Rb-R20， 
其中 
W21是-(CO)-或-(SO2)-； 
W22是键、-O-、-NH-或任选取代的C1-6亚烷基； 
Rb是键或任选取代的C1-6亚烷基；和 
R20是任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的3-10元杂环烷基； 
R3是任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基或任选取代的C2-10 炔基； 
R91是选自任选取代的C1-10烷基、联接子或固体载体；和 
R92是选自任选取代的C1-10烷基、联接子和固体载体； 
“任选取代的”，表示给定的基团可以仅由通过有效价键连接的氢取代基组成，或者可以进一步包含一个或多个通过有效价键连接的非氢取代基，该非氢取代基选自以下基团：-R8,-OH,-OR8,-OC(O)R8,-OC(O)OR8,-COOH,-COOR8,-CONH2,-CONHR8,-CONR8R4,-NH2,-NHR8,-NR8R4,-SH,-SR8,-SO2R8,-SO2NH2,-SO2NHR8,-SO2NR8R4,-SO3H,-SOR8,-NHC(NH2)(=NH),-NHC(NHR8)(=NR4),-OP(=O)(OH)2,-OP(=O)(ONa)2,-OP(=O)(OR8)2,-OP(=O)(OR8)(OH),-OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2,-OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)2,-CN,-NO2，和卤素，其中R8和R4独立地选自直链或支链、环状或非环状的C1-10烷基链、C6-14芳基和C6-14芳基-C1-10烷基； 
“杂芳基”表示单环或多环芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子，而其他的环原子是碳； 
“杂环烷基”指的是其中一个或多个成环原子是杂原子的环烷基； 
“杂原子”选自氮、氧和硫；和 
“双环稠合的”是指一个环与另一个环结合形成具有双环结构的化合物，此时两个环共有的环原子彼此直接连接； 
或其盐。 
24.制备具有以下通式(I)的化合物或其盐的方法： 
Figure FDA00003491861700081
其中 
A是-CHR7-， 
其中 
R7是氢、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C6-14芳基-C1-10烷基、任选取代的5-14元杂芳基-C1-10烷基、任选取代的C3-10环烷基-C1-10烷基、任选取代的3-10元杂环烷基-C1-10烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的3-10元杂环烷基； 
G是-O-或-C(R6)2-， 
其中 
R6独立地选自任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基和任选取代的C2-10炔基； 
R1是-Ra-R10，其中 
Ra是任选取代的C1-6亚烷基， 
R10是任选取代的萘基或任选取代的双环稠合的杂芳基； 
R2是-W21-W22-Rb-R20， 
其中 
W21是-(CO)-或-(SO2)-； 
W22是键、-O-、-NH-或任选取代的C1-6亚烷基； 
Rb是键或任选取代的C1-6亚烷基；和 
R20是任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的3-10元杂环烷基； 
R3是任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基或任选取代的C2-10炔基； 
“任选取代的”，表示给定的基团可以仅由通过有效价键连接的氢取代基组成，或者可以进一步包含一个或多个通过有效价键连接的非氢取代基，该非氢取代基选自以下基团：-R8,-OH,-OR8,-OC(O)R8,-OC(O)OR8,-COOH,-COOR8,-CONH2,-CONHR8,-CONR8R4,-NH2,-NHR8,-NR8R4,-SH,-SR8,-SO2R8,-SO2NH2,-SO2NHR8,-SO2NR8R4,-SO3H,-SOR8,-NHC(NH2)(=NH),-NHC(NHR8)(=NR4),-OP(=O)(OH)2,-OP(=O)(ONa)2,-OP(=O)(OR8)2,-OP(=O)(OR8)(OH),-OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2,-OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)2,-CN,-NO2，和卤素，其中R8和R4独立地选自直链或支链、环状或非环状的C1-10烷基链、C6-14芳基和C6-14芳基-C1-10烷基； 
“杂芳基”表示单环或多环芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子，而其他的环原子是碳； 
“杂环烷基”指的是其中一个或多个成环原子是杂原子的环烷基； 
“杂原子”选自氮、氧和硫；和 
“双环稠合的”是指一个环与另一个环结合形成具有双环结构的化合物，此时两个环共有的环原子彼此直接连接； 
该方法包括使具有以下通式(II)的化合物或其盐与酸反应： 
Figure FDA00003491861700101
其中 
R91是选自任选取代的C1-10烷基、联接子或固体载体； 
R92是选自任选取代的C1-10烷基、联接子或固体载体；和 
其它符号如上文定义。 
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