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CN103459394A - 结晶和非结晶形式的托法替尼，以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物 - Google Patents

结晶和非结晶形式的托法替尼，以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了新的结晶及非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈、含有它的药物组合物、其制备及其用途。

Description

结晶和非结晶形式的托法替尼,以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物
【技术领域】
本发明涉及结晶形式或非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。本发明还涉及包含结晶或非结晶形式的药物组合物，及制备这样的形式的方法。本发明另外涉及结晶或非结晶形式用于局部治疗多种疾病的用途。
【背景技术】
3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈具有化学式C16H20N6O及以下结构式：
Figure BDA00003883920000011
3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成描述于WO 2001/42246及WO2002/096909中，该文献共同转让于本发明的受让人且以全文引用的方式并入本文中。
3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈单柠檬酸盐的制备描述于US 6,965,027中。结晶或非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈游离碱亦适用作蛋白激酶(诸如詹纳斯激酶(Janus Kinase，JAK))的抑制剂，且因此适用作用于器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、异位性皮炎、自体免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、阿尔兹海默氏病(Alzheimer′s disease)、白血病及将需要免疫抑制的其他适应症的疗法的免疫抑制剂。本发明涉及新的固体形式的游离碱，其显示以药剂型、尤其经皮剂型使用的改进特性。
基于化学结构，人们无法以任何确定程度预测化合物在其应结晶的条件下是否会结晶、可能存在化合物的多少结晶固体形式或这样的形式中的任一者的固态结构。任何结晶药物的关键特征为此种材料的多晶型现象。一般而言，药物的结晶形式相比药物的非结晶形式较佳，此部分是因为其优良稳定性之故。举例而言，在许多情形中，非结晶药物在储存时转化为结晶药物形式。因为药物的非结晶及结晶形式通常具有不同物理特性及化学特性，所以该相互转化在药学使用中出于安全原因可能不合需要。药物化合物的不同固体形式所展现的不同物理特性可影响重要医药参数，诸如储存、稳定性、可压缩性、密度(在制剂及产品制备方面较重要)及溶解速率(在测定生物利用度方面较重要)。稳定性差异可能由化学反应性变化(例如差异性水解或氧化，使得包含某种多晶型物的剂型可比包含不同多晶型物的剂型更快速变色)、机械变化(例如片剂可在储存时由于具有动力学倾向的结晶形式转化为热力学上更稳定的结晶形式而粉碎)或其两者(例如一种多晶型物的片剂在高湿度下可更易于分解)引起。在极端情形中，多晶型物之间的溶解度差异可能导致转变为缺乏效力及/或有毒性的结晶形式。另外，结晶形式的物理特性也可能在药物加工方面较重要。举例而言，特定结晶形式可能比其他结晶形式更容易形成溶剂合物或可能更难以过滤及洗去杂质(亦即，一种结晶形式相对于其他形式的颗粒形状及大小分布可能不同)。
不存在理想的药物实体形式，这是因为不同实体形式提供不同优势之故。对最稳定形式及这样的其他形式的研究是艰巨的且结果不可预测。因此，重要的是寻求可用于多种制剂中的多种独特药物形式，例如盐、多晶型物、非结晶形式。用于特定制剂或治疗应用的药物形式的选择需要考虑多种特性，且用于特定应用的最优选形式可为具有一种特定重要的良好特性，而其他特性可接受或勉强可接受的形式。
药物的成功开发需要该药物满足成为对患者治疗有效的治疗的某些一般要求。这样的要求分为两类：(1)成功制备剂型的要求，及(2)在已施用于患者药物制剂之后成功传递及处置药物的要求。
相同化合物的不同结晶固体形式通常具有不同固态特性，诸如熔点、溶解度、溶解速率、吸湿性、粉末流动性、机械特性、化学稳定性及物理稳定性。这样的固态特性可提供过滤、干燥及剂型制备单元操作的优势。因此，一旦已鉴别相同化合物的不同结晶固体形式，即可确定任何既定组的加工及制备条件下的最优选结晶固体形式以及各结晶固体形式的不同固态特性。
可本领域中已知的许多方法获得分子的多晶型物。这样的方法包括(但不限于)熔融再结晶、熔融冷却、溶剂再结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散及升华。可使用熟知技术检测、鉴别、分类及表征多晶型物，这样的技术为诸如(但不限于)差示扫描量热法测定(DSC)、热解重量分析(TGA)、X射线粉末衍射术(XRPD)、单晶X射线衍射术、固态核磁共振(NMR)、红外线(IR)光谱法、拉曼光谱法(Raman spectroscopy)及热载台光学显微法。
本发明涉及结晶及非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈游离碱。本发明还涉及含有结晶型或非结晶型3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈游离碱的组合物，包括药物组合物。本发明另外涉及制备结晶及非结晶固体形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈游离碱的方法。
因为一直在寻求显示例如增强的生物利用度或稳定性的药物制剂，所以正需要新的或较纯的多晶型形式的药物分子。本文所述的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的多晶型物帮助满足这样的及其他的需要。
【发明内容】
本发明提供结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，它是通过粉末X射线衍射图、固态13C核磁共振光谱、拉曼光谱及FT-IR光谱表征。
本发明提供结晶形式，它是自包括2-丙醇、2-丙醇与四氢呋喃、四氢呋喃、乙醇与正丁醇、乙醇、正丁醇、2-丙醇与N,N-二甲基甲酰胺、及四氢呋喃的溶剂系统中结晶。
本发明另外提供非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，它是通过粉末X射线衍射图、固态13C核磁共振光谱、拉曼光谱及FT-IR光谱表征。
本发明还提供一种药物组合物，其包含3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；一种或多种渗透增强剂；及药学上可接受的载体。
本发明还提供一种药物组合物，其包含选自由结晶形式或非结晶形式组成的组的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；一种或多种渗透增强剂；及药学上可接受的载体。
本发明还提供一种治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的选自由结晶形式或非结晶形式组成的组的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈或其药学上可接受的盐或药物组合物。
【附图说明】
图1描绘在23℃下含有约1当量水的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的计算粉末X射线衍射图。
图2描绘在120℃下结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的计算粉末X射线衍射图。
图3描绘使用方法1制备的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的粉末X射线衍射图。
图4描绘使用方法2制备的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的粉末X射线衍射图。
图5描绘使用方法3制备的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的粉末X射线衍射图。
图6描绘使用方法2制备的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的拉曼光谱。
图7描绘使用方法2制备的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的FT-IR光谱。
图8描绘使用方法2制备的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的固态13C核磁共振光谱。旋转边带以星号标注。
图9描绘含有甲醇溶剂的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的粉末X射线衍射图。
图10描绘含有丙酮溶剂的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的粉末X射线衍射图。
图11描绘含有1-丁醇及乙醇溶剂的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的粉末X射线衍射图。
图12描绘含有N,N-二甲基甲酰胺溶剂的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的粉末X射线衍射图。
图13描绘含有四氢呋喃溶剂的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的粉末X射线衍射图。
图14描绘含有丙酮溶剂的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的固态13C核磁共振光谱。旋转边带以星号标注。
图15描绘含有1-丁醇及乙醇溶剂的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的固态13C核磁共振光谱。旋转边带以星号标注。
图16描绘含有N,N-二甲基甲酰胺溶剂的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(批号121002-39-6)的固态13C核磁共振光谱。旋转边带以星号标注。
图17描绘含有四氢呋喃溶剂的结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的固态13C核磁共振光谱。
图18描绘非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的粉末X射线衍射图。
图19描绘非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的固态13C核磁共振光谱。旋转边带以星号标注。
图20描绘非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的拉曼光谱。
图21描绘非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的FT-IR光谱。
【发明的详细描述】
本发明涉及结晶形式或非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。本发明还涉及包含这样的结晶或非结晶形式的药物组合物，及制备这样的形式的方法。本发明另外涉及这样的结晶或非结晶形式用于治疗多种疾病的用途。
在固态化学中本领域技术人员可使用许多分析方法来分析固体形式。如本文所用的术语「分析」是指获得关于固体形式的固态结构的信息。举例而言，X射线粉末衍射为用于区分非晶固体形式与结晶固体形式及用于表征及鉴别化合物的结晶固体形式的适合技术。X射线粉末衍射还适合于定量混合物中结晶固体形式的量。在X射线粉末衍射中，将X射线引导至晶体上且测量以X射线源与样品衍射的光束之间的角度的两倍为参数的衍射X射线的强度。这样的衍射X射线的强度可在曲线图上绘制成峰，其中x轴为X射线源与衍射X射线之间的角度的两倍(此称为「2θ」角)且y轴为衍射X射线的强度。此曲线图称为X射线粉末衍射图或粉末图。不同结晶固体形式展现不同粉末图，这是因为x轴上的峰位置为晶体的固态结构的特性之故。
这样的粉末图或其部分可用作结晶固体形式的鉴别指纹图谱。因此，人们可获取未知样品的粉末图且将其粉末图与参考粉末图相比较。正匹配应是指未知样品具有与参考物相同的结晶固体形式。人们还可通过添加及扣除已知化合物的粉末图来分析含有固体形式的混合物的未知样品。
当选择粉末图中的峰来表征结晶固体形式时或使用参考粉末图来鉴别一种形式时，人们鉴别一种形式中的不存在于其他固体形式中的峰或峰集合。
如本文所用的术语「表征」是指选择能够区分一种固体形式与另一固体形式的适当数据集。X射线粉末衍射中的其数据集为一或多个峰的位置。选择哪些X射线粉末衍射峰来定义特定形式即称为表征其形式。
如本文所用的术语「鉴别」是指选择固体形式的特征数据及使用这样的数据判定样品中是否存在该形式。在X射线粉末衍射中，这样的数据为如上文所讨论表征所述形式的一或多个峰的x轴位置。举例而言，一旦人们确定选定数目的X射线衍射峰表征特定固体形式，人们即可使用这样的峰来判定样品中是否存在该形式。
当以X射线粉末衍射来表征及/或鉴别相同化合物的结晶固体形式时，通常不必使用整个粉末图。通常可使用整个粉末图的较小亚组进行表征及/或鉴别。通过选择区分化合物的结晶固体形式与其他结晶固体形式的峰集合，人们可依据这样的峰来表征例如未知混合物中的形式及鉴别该形式。可添加其他数据，诸如来自另一分析技术的数据或粉末图的其他峰，以表征及/或鉴别例如稍后欲鉴别的其他多晶型物的形式。
由于仪器、样品及样品制备的差异，有时在峰值之前使用修饰语「约」来报导峰值。由于峰值中固有的变化，故此为固态化学技术中的常用惯例。粉末图中的峰的2θx轴值的典型精度约为加上或减去0.2°2θ。因此，看似在「约9.2°2θ」处的粉末衍射峰是指当在多数条件下在多数X射线衍射仪上测量时峰可介于9.0°2θ与9.4°2θ之间。峰强度的可变性为个别晶体在样品容器中关于外部X射线源如何定向(称为「优选定向」)的结果。此定向作用不提供关于晶体的结构信息。X射线粉末衍射仅为可用于表征及/或鉴别结晶固体形式的若干分析技术之一。诸如拉曼光谱法(包括显微拉曼光谱法)、红外线光谱法及固态NMR光谱法的光谱技术可用于表征及/或鉴别结晶固体形式。这样的技术还可用于定量混合物中一种或多种结晶固体形式的量，且还可在峰值之前使用修饰语「约」来报导峰值。与FT-拉曼测量及FT-红外线测量有关的峰值的典型可变性约为加上或减去2cm-1。与13C化学位移有关的峰值的典型可变性对于结晶材料约为加上或减去0.2ppm。与差示扫描热测量定起始温度有关的值的典型可变性约为加上或减去5℃。
如本文所用的术语「室温」是指20℃至23℃范围内的温度。
在第一方面中，本发明包含一种结晶形式，其具有一或多个选自由以下组成的组的特征：
I)使用Cu Kα1辐射
Figure BDA00003883920000091
测量的含有以下2θ值的X射线粉末衍射图：6.4、14.3及17.0°2θ±0.2°2θ。
II)使用Cu Kα1辐射
Figure BDA00003883920000092
测量的含有以下2θ值的X射线粉末衍射图：6.4、9.1及11.1°2θ±0.2°2θ。
III)含有以下波数(cm-1)值的拉曼光谱：1305、1504及2267cm-1±2cm-1。
IV)含有以下波数(cm-1)值的红外线光谱：1406、1554及1635cm-1±2cm-1。
V)含有以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：157.0、151.0、102.4、44.8、32.7ppm±0.2ppm。
VI)含有以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：157.0、151.0、102.4、63.1、44.8、32.7ppm±0.2ppm。
VII)含有以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：156.9、151.0、102.4、68.6、63.1、44.9、32.6ppm±0.2ppm。
VIII)含有以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：156.9、151.0、102.4、68.6、44.9、32.6ppm±0.2ppm。
IX)含有以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：156.9、151.0、102.4、60.1、44.9、32.6、18.8ppm±0.2ppm。
X)含有以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：156.9、151.0、102.4、60.1、44.9、32.6ppm±0.2ppm。
XI)含有以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：156.9、151.0、102.4、44.9、32.6、18.8ppm±0.2ppm。
XII)含有以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：162.1、156.8、150.9、102.5、63.1、44.9、32.6ppm±0.2ppm。
XIII)含有以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：162.1、156.8、150.9、102.5、44.9、32.6ppm±0.2ppm。
XIV)使用Cu Kα1辐射
Figure BDA00003883920000093
测量的含有以下2θ值的X射线粉末衍射图：6.4、14.3、17.0±0.2°2θ，及含有选自由以下组成的组的共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：63.1、63.1及68.6、68.6、18.8及60.1、18.8、60.1、63.1及162.1，及162.1ppm±0.2ppm。
XV)使用Cu Kα1辐射
Figure BDA00003883920000101
测量的含有以下2θ值的X射线粉末衍射图：6.4、9.1及11.1±0.2°2θ，及含有选自由以下组成的组的共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：63.1、63.1及68.6、68.6、18.8及60.1、18.8、60.1、63.1及162.1，及162.1ppm±0.2ppm。
XVI)使用Cu Kα1辐射
Figure BDA00003883920000102
测量的含有以下2θ值的X射线粉末衍射图：6.4、14.3、17.0°2θ±0.2°2θ，及0.0重量%、2.6重量%、2.9重量%至4.7重量%的2-丙醇含量。
XVII)使用Cu Kα1辐射
Figure BDA00003883920000103
测量的含有以下2θ值的X射线粉末衍射图：6.4、9.1、11.1°2θ±0.2°2θ，及0.0重量%、2.6重量%、2.9重量%至4.7重量%的2-丙醇含量。
XVIII)使用Cu Kα1辐射
Figure BDA00003883920000104
测量的含有以下2θ值的X射线粉末衍射图：6.4、14.3、17.0°2θ±0.2°2θ，及0.5重量%至4.0重量%的水含量。
XIX)使用Cu Kα1辐射
Figure BDA00003883920000105
测量的含有以下2θ值的X射线粉末衍射图：6.4、9.1、11.1°2θ±0.2°2θ，及0.5重量%至4.0重量%的水含量。
XX)含有以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：157.0、151.0、102.4、44.8、32.7ppm±0.2ppm，及0.0重量%、2.6重量%、2.9重量%至4.7重量%的2-丙醇含量。
XXI)含有以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：157.0、151.0、102.4、44.8、32.7ppm±0.2ppm，及0.5重量%至4.0重量%的水含量。
XXII)尺寸及角度约由以下组成的结晶单位晶胞：
Figure BDA00003883920000106
Figure BDA00003883920000107
Figure BDA00003883920000108
Figure BDA00003883920000109
α=90.0°、β=90.0°及γ=90.0。
在第二方面中，本发明包含一种非结晶形式，其具有一或多个选自由以下组成的组的特征：
I)含有以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱：161.9、152.0、103.3、31.8、26.0ppm±0.2ppm。
II)含有以下波数(cm-1)值的拉曼光谱：1311、1506及2258cm-1±2cm-1。
III)含有以下波数(cm-1)值的FTIR光谱：1407、1554及1647cm-1±2cm-1。
IV)87℃的玻璃转移温度。
仪器及分析方法：
23℃下的单晶X射线分析：如方法9所述，通过蒸发1,4-二噁烷/水(1:1，以体积计)溶液来制备样品晶体。研究代表性晶体且在BrukerAPEX II/R衍射仪上收集
Figure BDA00003883920000111
数据集(最大sinθ/λ=0.57)。自国际晶体学表(International Tables for Crystallography)(C卷，第219页，第500页，Kluwer Academic Publishers,1992)获取原子散射因子。在23℃下收集单晶X射线数据。由SHELXTL系统(第5.1版,Bruker AXS,1997)帮助进行所有结晶计算。由直接方法获得试验性结构且进行常规修正。差异图公开了结晶水。在可能情况下计算氢位置。由差值傅立叶技术(difference Fourier technique)定位甲基氢，接着作理想化处理。由差值傅立叶技术定位氮及氧上的氢且加以修正。在结构因子计算中添加氢参数，但不加修正。最小平方法修正的最终循环中计算的位移皆小于相应标准偏差的0.1。最终R指数为4.15%。最终差值傅立叶公开了电子密度无缺失或误位。
120℃下的单晶X射线分析：用于23℃下的X射线分析的样品晶体还用于120℃下的单晶x射线分析。研究代表性晶体且在BrukerAPEX II/R衍射仪上收集
Figure BDA00003883920000112
数据集(最大sinθ/λ=0.5)。自国际晶体学表(C卷，第219页，第500页，Kluwer Academic Publishers,1992)获取原子散射因子。在120℃下收集单晶X射线数据。由SHELXTL系统(第5.1版，Bruker AXS,1997)帮助进行所有结晶计算。由直接方法获得试验性结构且进行常规修正。差异图公开了无结晶水。在可能情况下计算氢位置。由差值傅立叶技术定位甲基氢，接着作理想化处理。在结构因子计算中添加氢参数，但不加修正。最小平方法修正的最终循环中计算的位移皆小于相应标准偏差的0.1。最终R指数为9.29%。最终差值傅立叶公开了电子密度无缺失或误位。
计算粉末图谱：使用包括XFOG(SHELXTL,Bruker AXS,XFOG,第5.100版,1997)及XPOW(SHELXTL,Bruker AXS,XPOW,第5.102版,1997-2000)的SHELXTL程序包，自单晶X射线数据计算粉末图谱。使用XCH档案交换程序(SHELXTL,Bruker AXS,XCH,第5.0.4版,1995-2001)添加重迭图形所需的适当波长。
粉末X射线衍射：以Siemens D5000衍射仪使用铜辐射产生X射线粉末衍射图。该仪器配备有线聚焦X射线管。管电压及电流量分别设定为38kV及38mA。发散及散射狭缝设定为1mm且接收狭缝设定为0.6mm。使用Sol-X能量色散X射线检测器检测衍射Cu Kα1辐射自3.0至40.0°2θ使用2.4°2θ/min(1s/0.04°2θ步长)的θ-2θ连续扫描。分析氧化铝标准物(NIST标准参考材料1976)以检查仪器对准。收集数据且使用第2.0版BRUKER AXS DIFFRAC PLUS软件进行分析。通过将样品置于石英固持器中，使该样品准备用于分析。
PXRD反射赋值：使用Eva Application9.0软件检视及评估PXRD光谱。在既定反射的最大强度处赋予峰值。展现大于10%的相对强度的所有反射皆包括于以下表格中。
差示扫描量热法测定：在60mL/min氮气吹扫下使用Mettler-Toledo821e差示扫描量热计测定非结晶形式的玻璃转移温度。将非结晶形式的样品置于40μL铝盘中。使盘卷曲且以针孔通气。连续应用4次热处理循环，藉此以20℃/min将样品自-10℃加热至200℃，接着以-30℃/min自200℃冷却至-10℃。继而进行最终热步骤，藉此以20℃/min将样品自-10℃加热至200℃。使用第8.10版Mettler-Toledo STARe软件自热处理的最终加热区段测量玻璃转移温度且在本文中由测量中点来报导。
使用IR检测的热解重量分析：使用具有TA Instrument Control1.1A软件的高分辨率调变2950热解重量分析仪(TA Instruments)进行热解重量分析。以单水合草酸钙进行仪器校准。将约10mg样品称重加入铝盘(40μL)中。在干燥氮气吹扫(样品吹扫：80mL/min，平衡吹扫：20mL/min)下以5℃/min的加热速率将样品自30℃加热至300℃。使用Thermo Nicolet Nexus670FTIR模块与Nicolet magna-IR辅助实验模块的组合能够进行释出气体的红外线检测。在各实验期间，输送管线温度保持为225℃且槽温保持为250℃。
固态13C核磁共振光谱法：通过将非结晶样品封装于4mm ZrO2转子中，使该非结晶样品准备用于分析。在环境条件下，在定位于大口径Bruker-Biospin Avance DSX500MHz NMR光谱仪中的Bruker-Biospin BL HFX CPMAS探针上收集质子去耦13C CPMAS(交叉偏振魔角旋转实验)光谱。转子定向于魔角处且在15.0kHz下旋转。快速旋转速度使旋转边带的强度降至最低。交叉偏振接触时间设定为2.0ms。施加约91kHz的质子去耦场。以3.5秒的再循环延迟收集632次扫描。使用结晶金刚烷外标准物以碳光谱作为参考，将其高场共振设定为29.5ppm。
2-丙醇盐(方法2)：通过将结晶形式封装于4mm ZrO2转子中，使该结晶形式准备用于分析。在环境条件下，在定位于大口径Bruker-Biospin Avance DSX500MHz NMR光谱仪中的Bruker-Biospin4mm HFX CPMAS探针上收集质子去耦13C CPMAS(交叉偏振魔角旋转实验)光谱。转子定向于魔角处且在15.0kHz下旋转。快速旋转速度使旋转边带的强度降至最低。交叉偏振接触时间设定为2.0ms。施加约87kHz的质子去耦场。以1.3秒的再循环延迟收集2,468次扫描。使用结晶金刚烷外标准物以碳光谱作为参考，将其高场共振设定为29.5ppm。
丙酮溶剂合物(方法5)：通过将结晶形式封装于4mm ZrO2转子中，使该结晶形式准备用于分析。在环境条件下，在定位于大口径Bruker-Biospin Avance DSX500MHz NMR光谱仪中的Bruker-Biospin4mm HFX CPMAS探针上收集质子去耦13C CPMAS(交叉偏振魔角旋转实验)光谱。转子定向于魔角处且在15.0kHz下旋转。快速旋转速度使旋转边带的强度降至最低。交叉偏振接触时间设定为2.0ms。施加约86kHz的质子去耦场。以1.8秒的再循环延迟收集11,332次扫描。使用结晶金刚烷外标准物以碳光谱作为参考，将其高场共振设定为29.5ppm。
正丁醇盐/乙醇盐(方法6)：通过将结晶形式封装于4mm ZrO2转子中，使该结晶形式准备用于分析。在环境条件下，在定位于大口径Bruker-Biospin Avance DSX500MHz NMR光谱仪中的Bruker-Biospin4mm HFX CPMAS探针上收集质子去耦13C CPMAS(交叉偏振魔角旋转实验)光谱。转子定向于魔角处且在15.0kHz下旋转。快速旋转速度使旋转边带的强度降至最低。交叉偏振接触时间设定为2.0ms。施加约86kHz的质子去耦场。以5.5秒的再循环延迟收集8,000次扫描。使用结晶金刚烷外标准物以碳光谱作为参考，将其高场共振设定为29.5ppm。
二甲基甲酰胺溶剂合物(方法7)：通过将结晶形式封装于4mmZrO2转子中，使该结晶形式准备用于分析。在环境条件下，在定位于大口径Bruker-Biospin Avance DSX500MHz NMR光谱仪中的Bruker-Biospin4mm HFX CPMAS探针上收集质子去耦13C CPMAS(交叉偏振魔角旋转实验)光谱。转子定向于魔角处且在15.0kHz下旋转。快速旋转速度使旋转边带的强度降至最低。交叉偏振接触时间设定为2.0ms。施加约87kHz的质子去耦场。以10秒的再循环延迟收集1,144次扫描。使用结晶金刚烷外标准物以碳光谱作为参考，将其高场共振设定为29.5ppm。
四氢呋喃溶剂合物(方法8)：通过将结晶形式封装于4mm ZrO2转子中，使该结晶形式准备用于分析。在环境条件下，在定位于大口径Bruker-Biospin Avance DSX500MHz NMR光谱仪中的Bruker-Biospin4mm HFX CPMAS探针上收集质子去耦13C CPMAS(交叉偏振魔角旋转实验)光谱。转子定向于魔角处且在15.0kHz下旋转。快速旋转速度使旋转边带的强度降至最低。交叉偏振接触时间设定为2.0ms。施加约87kHz的质子去耦场。以5.0秒的再循环延迟收集5,120次扫描。使用结晶金刚烷外标准物以碳光谱作为参考，将其高场共振设定为29.5ppm。
红外线光谱法：使用配备有KBr分光镜及d-TGS KBr检测器的ThermoNicolet Magna560FTIR光谱仪获得IR光谱。使用SpecacGolden Gate Mk II单反射金刚石ATR附件进行取样。于IR工作台以及ATR附件上连接氮气吹扫。在读取数据之前，使用聚苯乙烯进行仪器效能及校准查验。在每次取样之前，通过在突起位置中以Golden Gate ATR砧收集光谱，来收集空气背景。通过Golden Gate砧，使用扭矩扳手向砧压缩控制旋钮施加20cN·m扭矩，使粉末样品与金刚石窗相抵压。清洁ATR附件，随后扫描各新样品。在2cm-1解析下，使用128次共添加扫描(co-added scan)及4000-525cm-1的收集范围来收集光谱。使用哈-根切趾法(Happ-Genzel apodization)。收集三个独立样品光谱，在每次光谱收集后进行粉末的解压及混合。将各样品的独立光谱一起求平均值。在最大峰值处手动指定谱带位置。使用此方法，这样的峰的位置精确度为+/-2cm-1。应注意，在2400-1900cm-1区域中的金刚石光谱特征存在于由Golden Gate d-ATR操作的所有光谱中(Ferrer,N.;Nogués-Carulla,J.M.Diamond and RelatedMaterials1996,5,598-602；Thongnopkun,P.;Ekgasit,S.Diamond andRelated Materials2005,14,1592-1599；Pike Technologies TechnicalNote:Pike Reflections,Winter2002,第7/1卷；www.piketech.com)。
拉曼光谱法：使用配备有1064nm NdYAG雷射及InGaAs检测器的ThermoNicolet960FT-拉曼光谱仪收集拉曼光谱。使用4000-100cm-1的数据收集范围。使用2cm-1解析、哈-根切趾法及100次共添加扫描来记录所有光谱。在读取数据之前，使用聚苯乙烯进行仪器效能及校准查验。在玻璃NMR管中分析样品。对各样品记录三个独立光谱，在光谱收集之间样品旋转45°。所展现的光谱由三个个别光谱的算术平均值产生。在最大峰值处手动指定谱带位置。使用此方法，这样的峰的位置精确度为+/-2cm-1。使用0.5W雷射功率收集结晶形式光谱，且使用1.0W雷射功率收集非结晶形式光谱。
卡尔－费歇尔分析(Karl Fischer Analysis)：使用配备有SartoriusBP221S天平的布曼氏737型卡尔－费歇尔电量计(Binkmann′s model737Karl Fischer Coulometer)测量水含量值。
残余溶剂分析：使用配备有火焰离子化检测器及用于管柱操作的分流注射能力及自动顶空取样器的气相层析仪来测量溶剂含量值。通过将40mg固体精确称重加入顶空小瓶中，使各样品准备用于分析。向小瓶中添加4.0mL N,N-二甲基乙酰胺且立即以隔膜及卷曲帽(crimp cap)密封小瓶。制备空白以及适当溶剂标准物且在评估各样品之前测试。
本发明提供结晶形式或非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，其可由一种或多种固态分析法鉴别。
在23℃下含有约1当量水的结晶形式的PXRD峰值列表示于表1中。
表1
Figure BDA00003883920000161
Figure BDA00003883920000171
120℃下结晶形式的PXRD峰值列表示于表2中。
表2
Figure BDA00003883920000172
使用方法1制备的结晶形式的PXRD峰值列表示于表3中。
表3
使用方法2制备的结晶形式的PXRD峰值列表示于表4中。
表4
Figure BDA00003883920000182
使用方法3制备的结晶形式的PXRD峰值列表示于表5中。
表5
使用方法2制备的结晶形式的拉曼峰值列表示于表6中。
表6
Figure BDA00003883920000192
Figure BDA00003883920000201
Figure BDA00003883920000211
Figure BDA00003883920000221
使用方法2制备的结晶形式的FT-IR峰值列表示于表7中。
表7
Figure BDA00003883920000232
Figure BDA00003883920000241
Figure BDA00003883920000251
使用方法2制备的结晶形式的ss13C NMR峰值列表示于表8中。
表8
Figure BDA00003883920000252
Figure BDA00003883920000261
a)参考29.5ppm下固相金刚烷的外部样品。
b)定义为峰高。强度可视CPMAS实验参数的实际设置及样品的热历程而变化。CPMAS强度未必为定量的。
*肩峰
含有甲醇溶剂的结晶形式的PXRD峰值列表示于表9中。
表9
Figure BDA00003883920000262
Figure BDA00003883920000271
含有丙酮溶剂的结晶形式的PXRD峰值列表示于表10中。
表10
Figure BDA00003883920000272
含有1-丁醇及乙醇溶剂的结晶形式的PXRD峰值列表示于表11中。
表11
Figure BDA00003883920000281
含有N,N-二甲基甲酰胺溶剂的结晶形式的PXRD峰值列表示于表12中。
表12
Figure BDA00003883920000291
含有四氢呋喃溶剂的结晶形式的PXRD峰值列表示于表13中。
表13
Figure BDA00003883920000292
Figure BDA00003883920000301
含有丙酮溶剂的结晶形式的ss13C NMR峰值列表示于表14中。
表14
Figure BDA00003883920000302
a)参考29.5ppm下固相金刚烷的外部样品。
b)定义为峰高。强度可视CPMAS实验参数的实际设置及样品的热历程而变化。CPMAS强度未必为定量的。
含有1-丁醇及乙醇溶剂的结晶形式的ss13C NMR峰值列表示于表15中。
表15
Figure BDA00003883920000311
a)参考29.5ppm下固相金刚烷的外部样品。
b)定义为峰高。强度可视CPMAS实验参数的实际设置及样品的热历程而变化。CPMAS强度未必为定量的。
*肩峰
含有N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂的结晶形式的ss13C NMR峰值列表示于表16中。
表16
Figure BDA00003883920000331
a)参考29.5ppm下固相金刚烷的外部样品。
b)定义为峰高。强度可视CPMAS实验参数的实际设置及样品的热历程而变化。CPMAS强度未必为定量的。
*肩峰
含有四氢呋喃(THF)溶剂的结晶形式的ss13C NMR峰值列表示于表17中。
表17
Figure BDA00003883920000332
a)参考29.5ppm下固相金刚烷的外部样品。
b)定义为峰高。强度可视CPMAS实验参数的实际设置及样品的热历程而变化。CPMAS强度未必为定量的。
肩峰
非结晶形式的玻璃转移温度示于表18中。
表18
Figure BDA00003883920000342
非结晶形式的ss13C NMR峰值列表示于表19中。
表19
a)参考29.5ppm下固相金刚烷的外部样品。
b)定义为峰高。强度可视CPMAS实验参数的实际设置及样品的热历程而变化。CPMAS强度未必为定量的。
非结晶形式的拉曼峰值列表示于表20中。
表20
Figure BDA00003883920000352
Figure BDA00003883920000361
Figure BDA00003883920000371
Figure BDA00003883920000381
Figure BDA00003883920000391
非结晶形式的FT-IR峰值列表示于表21中。
表21
Figure BDA00003883920000392
Figure BDA00003883920000401
由方法1分离的结晶形式的溶剂含量示于表22中。
表22
Figure BDA00003883920000411
由方法2分离的结晶形式的溶剂含量示于表23中。
表23
Figure BDA00003883920000412
由多种方法分离的结晶形式的溶剂含量示于表24中。
表24
Figure BDA00003883920000413
23℃下结晶形式的结晶资料示于表25中。
表25
Figure BDA00003883920000421
120℃下结晶形式的结晶资料示于表26中。
表26
Figure BDA00003883920000422
本发明还提供包含结晶或非结晶形式的药物组合物，及制备这样的形式的方法，以及用于医药中及用于治疗诸如牛皮癣及皮炎的疾病的药物组合物。本发明还提供这样的药物组合物的用途，它是用于制备用于治疗诸如牛皮癣及皮炎的疾病的药物。
治疗本文所列的疾病及症候群的方法应理解为包括向有治疗需要的个体施用治疗有效量的本发明多晶型物或含有它的组合物。如本文所用的关于疾病的术语「治疗」欲指代预防、抑制及/或改善该疾病。
如本文所用的术语「个体」或「患者」可互换使用且指代任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、山羊、马或灵长类动物，且最优选为人类。如本文所用的词组「治疗有效量」是指活性化合物或药剂在组织、系统、动物、个体或人体中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物反应或医学反应的量，该反应包括以下一个或多个：
(1)预防疾病；例如在可能倾向于患上疾病、病状或病症，但尚未经历或呈现该疾病的病态或症状的个体中预防该疾病、病状或病症；
(2)抑制疾病；例如在经历或呈现疾病、病状或病症的病态或症状的个体中抑制该疾病、病状或病症(亦即遏止或减缓病态及/或症状进一步发展)；及
(3)改善疾病；例如在经历或呈现疾病、病状或病症的病态或症状的个体中改善该疾病、病状或病症(亦即逆转病态及/或症状)。
剂量及制剂
本发明还包括利用一种或多种本发明多晶型物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、辅料等的药物组合物。
当前所公开了的结晶形式或非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈的多晶型物的局部制剂可局部、皮内或经皮施用于皮肤或黏膜。使用这样的制剂局部施用于涵盖经身体表面及身体通道的内壁(包括上皮及黏膜组织)给药的所有习知方法，包括经皮、经表皮、经颊、经肺、经眼、鼻内、经阴道及经直肠给药模式。用于达成此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、胶体、软膏、敷粉、敷料、发泡体、膜、透皮贴片、糯米纸(wafer)、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳液。还可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液态矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。这样的局部制剂可与其他药学上可接受的赋形剂组合制备。已确定为临床功效所必需的赋形剂为一种或多种渗透增强剂，诸如一种或多种饱和或顺式不饱和C10-C18脂肪醇。这样的脂肪醇优选包括C16-C18脂肪醇，且最优选为C18脂肪醇。顺式不饱和C16-C18脂肪醇的实例包括油醇、亚油醇（linoleylalcohol）、γ-亚麻醇（linolenyl alcohol）及亚麻醇。油醇为最优选渗透增强剂。适用作渗透增强剂的饱和C10-C18脂肪醇包括癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇及硬脂醇。或者，可用于制备局部制剂的其他渗透增强剂包括C10-C18脂肪酸，饱和C10-C18脂肪酸可包括癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸及花生酸。渗透增强剂优选可为C16-C18脂肪酸，且更优选为C18脂肪酸。或者，渗透增强剂宜为顺式不饱和脂肪酸，诸如棕榈油酸(顺-9-十六碳烯酸)、油酸(顺-9-十八碳烯酸)、顺十八碳烯酸(顺-11-十八碳烯酸)、亚油酸(顺-9,12-十八碳二烯酸)、γ-亚麻酸(顺-6,9,12-十八碳三烯酸)、亚麻酸(顺-9,12,15-十八碳三烯酸)及花生四烯酸(顺-5,8,11,14-二十碳四烯酸)。渗透增强剂(例如选自C10-C18脂肪醇者)的用量在约0.1%至约5%(w/v)、更优选1%至约4%、更优选1%至约3%的范围内，且最优选为约2.0%(w/v)。一般而言，基于PEG的软膏制剂可包括任何渗透增强剂或其组合，这样的制剂能够达成的经皮通量等于或大于含有约2%油醇的制剂所达成的程度。
局部制剂含有治疗有效量的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，其可以日剂量或每日两次剂量给予有需要的患者。这样的量在约0.1%至约5.0%(w/v)、更优选约0.1%至约3.0%、更优选约0.5%至约2.3%的范围内，且最优选为约2.0%(w/v)。增强这样的制剂的稳定性的其他赋形剂包括醛清除剂，诸如甘油及丙二醇；及抗氧化剂，诸如丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、抗坏血酸(维生素C)、多酚、生育酚(维生素E)及其衍生物。优选地，含有至少30%聚乙二醇、托法替尼(tofacifinib)及一种或多种渗透增强剂及其他药学上可接受的赋形剂的基于PEG的软膏制剂形成稳定制剂，使得当产物在40℃下储存4周时总降解产物的含量不超过7%。更优选地，向制剂软膏1(A)及软膏2(C)中添加醛清除剂及抗氧化剂使含有聚乙二醇的软膏制剂稳定，使得当产物在40℃下储存4周时总降解产物的含量不超过5%。
本发明另外提供如上文所述的药物组合物，其中药学上可接受的载体为至少30重量%PEG，且另外包含足以获得化学稳定制剂，使得在40℃下4周后总降解产物的含量不超过7重量%的量的稳定赋形剂。
本发明还提供如上文所述的药物组合物，其中药学上可接受的载体为至少30重量%PEG，且另外包含足以获得化学稳定制剂，使得在40℃下4周后总降解产物的含量不超过7重量%的量的一种或多种醛清除剂或抗氧化剂赋形剂。
本发明另外提供如上文所述的药物组合物，其特征为通过此项技术中已知的活体外方法测量的经皮通量等于或大于自由约2重量%托法替尼游离碱、约1.8重量%油醇、约17.9重量%甘油、约18重量%丙二醇、约30重量%PEG400、约30重量%PEG3350及约0.1重量%BHA组成的组合物测量的通量。
这些教导的化合物可本领域中已知的方法制备。用于制备这样的教导的化合物的试剂可在商业上获得或可由文献中所述的标准程序制备。举例而言，本发明化合物可根据以下实施例中所说明的方法制备。
本发明的描述利用本领域技术人员熟知的多种缩写，包括以下：
aq.：水溶液
CH3CN：乙腈
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FT-IR：傅立叶变换-红外线
HOAc：乙酸
MeOH：甲醇
PXRD：粉末X射线衍射
ss13C NMR：固态13C核磁共振
THF：四氢呋喃
TLC：薄层层析
具体实施方式
以下非限制性实施例仅为说明本发明而呈现。本领域技术人员应了解，存在众多未例示的等效方式及变化，但其仍形成本发明教示的一部分。
制备3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈固体形式
实施例1
2-丙醇盐(方法1)：通过向2-丙醇(3.8L)与水(3.8L)的混合物中添加750g3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈柠檬酸盐来制备结晶形式。在20℃下搅拌所得混合物约1小时。接着经40分钟向混合物中添加4L 1M氢氧化钠水溶液。接着在20℃下搅拌混合物约17小时。通过真空过滤分离固体，以1.9L水洗涤两次，且在65℃下减压干燥约30小时。通过卡尔－费歇尔分析，所得结晶固体含有1.0重量%水；且通过残余溶剂分析，含有2.6重量%2-丙醇。
实施例2
2-丙醇盐(方法2)：通过在室温下向2-丙醇(1.36L)/水(1.36L)(1:1，以体积计)溶剂系统中添加271g3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈柠檬酸盐来制备结晶形式。在整个实验中以悬臂式搅拌器促进混合。在向浆液提供高速搅动时，在20℃下缓慢添加1.88L1.0N氢氧化钠水溶液。接着向反应器中添加1重量%结晶形式晶种，且在环境温度下搅拌数小时，得到浆液。通过真空过滤分离固体，以水洗涤且在60℃至70℃下减压干燥。分别如卡尔－费歇尔分析及残余溶剂分析所测定，所得结晶固体含有0.9重量%水及2.8重量%2-丙醇。
实施例3
2-丙醇盐(方法3)：通过向0.5mL2-丙醇中添加218mg非结晶3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈来制备结晶形式。在室温下搅拌混合物约5天，通过真空过滤分离且在70℃下减压干燥1天。通过残余溶剂分析，所得结晶固体含有4.7重量%2-丙醇。
实施例4
甲醇盐(方法4)：通过在室温下向25mL甲醇/水(1:3，以体积计)溶剂系统中添加518mg非结晶3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈来制备结晶形式。在整个实验中以磁性搅拌棒促进混合。接着以1.9℃/min将混合物加热至50℃。使悬浮液在50℃下维持5分钟，以1.0℃/min冷却至5℃，且在5℃下浆化75分钟。通过真空过滤分离固体，且在环境条件下干燥约19小时。通过对释出气体进行使用IR检测的热解重量分析，在所得结晶形式固体内检测到约0.6重量%甲醇及4.0重量%水。
实施例5
丙酮溶剂合物(方法5)：通过在54℃下将130g3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈溶解于1.5L丙酮/水混合物(75体积%丙酮)中来制备结晶形式。接着将混合物快速冷却至25℃，在25℃下维持3小时，接着冷却至5℃。通过真空过滤分离固体，且在50℃下减压干燥约17小时。通过卡尔－费歇尔分析，所得结晶固体含有1.9重量%水；且通过残余溶剂分析，含有0.6重量%丙酮。
实施例6
正丙醇盐/乙醇盐(方法6)：如WO 2007/012953的实施例10中所述，制备甲基-[(3R,4R)-4-甲基-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺。向圆底烧瓶中的5mL1-丁醇中添加1.33g甲基-[(3R,4R)-4-甲基-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺的溶液。向此同一烧瓶中添加0.41mL1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(417mg，0.5当量)，继而添加1.15mL氰基乙酸乙酯(1218mg，2.0当量)。在氮气氛围下搅拌混合物。将混合物加热至40℃，且在此温度下搅拌17小时。将所得悬浮液以1℃/min冷却至20℃，且在20℃下浆化约48小时。通过真空过滤分离固体，依序以50mL1-丁醇、50mL丙酮洗涤，且在55℃下真空干燥约18小时。通过卡尔－费歇尔分析，所得结晶形式固体含有0.5重量%水；且通过残余溶剂分析，含有2.7重量%正丁醇、0.2重量%丙酮及1.8重量%乙醇。
实施例7
N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物(方法7)：通过在室温下向12mL N,N-二甲基甲酰胺/甲基第三丁基醚(1:5，以体积计)溶剂系统中添加614mg由方法1制备的结晶形式来制备结晶形式。在整个实验中以磁性搅拌棒促进混合。接着经13天将混合物加热至40℃-50℃且冷却至室温8次。通过真空过滤自混合物中分离固体，且在70℃下减压干燥1天。通过13C CPMAS固态NMR光谱法证实所得结晶形式内存在N,N-二甲基甲酰胺。
实施例8
四氢呋喃溶剂合物(方法8)：通过在室温下向10mL四氢呋喃/庚烷(2:1，以体积计)溶剂系统中添加633mg由方法1制备的结晶形式来制备结晶形式。在整个实验中以磁性搅拌棒促进混合。接着经13天将混合物加热至40℃-50℃且冷却至室温8次。通过真空过滤自混合物中分离固体，且在70℃下减压干燥1天。通过13C CPMAS固态NMR光谱法证实所得结晶形式内存在四氢呋喃。
实施例9
水合物(方法9)：通过在50℃下蒸发18mg/mL3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈于1,4-二噁烷/水(1:1，以体积计)中的溶液来制备结晶形式。
实施例10
通过使40g3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈柠檬酸盐悬浮于400mL水/正丁醇(50%，v/v)中来制备非结晶形式。向悬浮液中添加32.9g碳酸钾(K2CO3)且使其平衡15分钟。接着利用分液漏斗分离混合物中的有机层，以200mL水洗涤经分离的有机层，且分离所得经洗涤的有机层。将经洗涤的有机层过滤至500mL圆底烧瓶中。通过以60℃的浴槽温度旋转蒸发来浓缩经洗涤的有机层，产生固体。接着向所得固体中添加150mL甲苯，且再次通过以60℃的浴槽温度旋转蒸发来浓缩混合物，产生浓稠溶液。接着向所得溶液中添加150mL甲苯，且再次浓缩产生固体。接着向所得固体中添加150mL乙腈，且通过旋转蒸发浓缩混合物。接着将所得产物置于减压下约17小时，得到23.2g非结晶材料。
实施例11
在室温下，由2.1g结晶形式于200mL丙酮中混合1天来制备非结晶形式。在室温下过滤悬浮液，产生澄清溶液。接着使用BUCHIRotovapor R-205(BUCHI Labortechnik AG,瑞士)、Edwards RV3真空泵(West Sussex,英国)及维持于40℃下的BUCHI加热浴槽B-490(BUCHI Labortechnik AG,瑞士)自溶液中蒸发溶剂，分离出非晶材料。在真空下在40℃下干燥经分离的非晶材料1天，继而在80℃下干燥4天且在100℃下干燥1天，得到非结晶材料。
本领域技术人员可在不脱离本发明教示的精神及基本特征下，对本文所述内容进行变化、修改及其他实施法。因此，本发明教示的范畴并不受前述说明性描述所定义，而是由以下申请专利范围界定，且在申请专利范围的等效含义及范围内的所有改变皆欲涵盖于其中。
本说明书中描述或提及的各印刷出版物(包括(但不限于)专利、专利申请案、书籍、技术论文、商业性出版物及期刊文章)以全文引用的方式且出于所有目的并入本文中。
实施例12
进行随机、双盲、赋形剂对照、四组、平行组研究来表征BID(每日两次)施用于4周的两种托法替尼局部制剂(亦称为他索替尼(tasocitinib)或CP-690,550)游离碱(2%)在患有慢性轻度至中度斑块型牛皮癣的个体中的功效。
录入总共71名个体(每个药物组约24名个体且每个赋形剂组约12名个体)，以得到68名完成个体。将个体以2:1:2:1的比率随机分至4个处理组中的1个组中(表27)。为制备软膏，在连续搅动下将表28中所列的成分添加至适合容器中，且加热至约65℃以使PEG3350熔融。一旦PEG3350完全熔融，即在搅动下使混合物冷却至低于40℃以开始凝结。接着将凝结的半固体物质填充至适合于分配的个别管中。
表27.
制剂名称
处理组A 软膏1 2%托法替尼软膏1BID
处理组B 赋形剂1 赋形剂1BID
处理组C 软膏2 2%托法替尼软膏2BID
处理组D 赋形剂2 赋形剂2BID
软膏1及赋形剂1含有2%油醇，而软膏2及赋形剂2不含油醇。施用于4个测试组的制剂的组成示于表28中。
表28.用于临床研究的基于PEG的软膏制剂组成
Figure BDA00003883920000501
Figure BDA00003883920000511
*聚乙二醇3350含有100ppm丁基化羟基甲苯(BHT)
以约3mg/cm2的施用覆盖率，向处理区域每日两次(BID)局部施用处理，持续4周。研究药物总处理区域尺寸固定为一次300cm2(约1.5%BSA)面积，其可包括一或多个牛皮癣斑块的全部或一部分。将一个斑块鉴别为目标斑块，其尺寸必须至少为9cm2。若所选处理区域除牛皮癣斑块外还包括正常皮肤，则亦向处理区域中的正常(病灶周围)皮肤施用研究药物。选择基线处的目标斑块且评估目标斑块严重度评分(TPSS)。对所有后续随访进行此评估，以评估功效。擦烂性的或在手部、足部、颈部、面部、肘部、膝部、膝部以下及头皮上的斑块被认为不适合作目标斑块或不包括于处理区域中。根据BID给药方案，将活性处理(软膏1或软膏2)或赋形剂(赋形剂1或赋形剂2)施用于处理区域。第4周在给药前(0小时)及给药后1小时、2小时及4-9小时之间的任何时间点进行药物动力学(PK)取样。由研究者(或经适当训练的评估员)对目标斑块的硬结、起鳞及红斑征象个别评分。在5点(0-4)严重度量表上对3种征象中的每一者评等级(表29)。
表129.目标斑块严重度评分(TPSS)的构成性评分准则
Figure BDA00003883920000521
将个别征象严重度子评分合计在一起(E+I+S)。TPSS可以增量1变化且在0至12的范围内，评分愈高表示牛皮癣愈严重。对于主要功效终点，若单边90%置信区间(托法替尼软膏与赋形剂之间的差异)的上限小于0，则成为具有统计学显著性。研究显示第4周在TPSS中基于相对于基线的变化百分比的对比托法替尼软膏1(A)-赋形剂1(B)的功效的统计学显著性证据。对比托法替尼软膏2(C)-赋形剂2(D)未达到统计学显著性。表30中呈现全分析集(FAS)的基线处及第4周的TPSS的描述性统计。在处理组中，基线处的平均TPSS评分在6.80(托法替尼软膏2)至7.31(赋形剂1)的范围内，且第4周的平均TPSS评分在3.55(托法替尼软膏1)至5.89(赋形剂2)的范围内。在4个处理组中，托法替尼软膏1(含有油醇)具有最大平均值且相对于基线具有最大平均降低百分比(分别变化-3.73%及-53.97%)，而赋形剂2具有最小平均值且相对于基线具有最小平均降低百分比(分别变化-1.22%及-17.24%)。主要分析为针对FAS，第4周在TPSS中相对于基线的变化百分比，托法替尼与赋形剂之间的LS平均差异(亦即托法替尼软膏1对比赋形剂1[对比1]及托法替尼软膏2对比赋形剂2[对比2])(表31)。对比1的LS平均差异(CP-690,550软膏1减去赋形剂1)为-12.87%且单边90%CL上限为-0.71%(显著)。对比2的LS平均差异(CP-690,550软膏2减去赋形剂2)为-6.97%且单边90%CL上限为6.62%(不显著)。另外，13%托法替尼软膏1的个体完全清除其目标斑块，而施用赋形剂1、托法替尼软膏2或赋形剂2的个体皆未完全清除。从经过2%托法替尼软膏处理的44名个体获得PK数据。相较于26%(6/23)使用托法替尼软膏2的个体，百分之六十二(62%，13/21)使用托法替尼软膏1的个体具有至少一个时间点存在可定量托法替尼浓度(高于定量下限[LLOQ]，0.1ng/mL)。托法替尼软膏1及托法替尼软膏2的最大观测浓度分别为0.96ng/mL及0.65ng/mL。
表2.第4周TPSS的描述性统计的概述(FAS，无设算)
缩写：BID=每日两次；N=个体数目；SD=标准偏差；平均变化=相对于基线的平均变化；平均变化%=相对于基线的平均变化百分比；TPSS=目标斑块严重度评分；FAS=全分析集
0=未累及，1=轻微，2=中度，3=明显且4=极明显。
表31.第4周在TPSS中相对于基线的变化百分比的统计分析(纵向模型)，对比1(A-B)及对比2(C-D)(FAS，无设算(no-imputation))
Figure BDA00003883920000542
表31.第4周在TPSS中相对于基线的变化百分比的统计分析(纵向模型)，对比1(A-B)及对比2(C-D)(FAS，无设算(no-imputation))
Figure BDA00003883920000551
缩写：N=个体数目；BID=每日两次；SE=标准误差；TPSS=目标斑块严重度评分；FAS=全分析集；LS=最小平方法；CI=信赖区间
软膏1及赋形剂1含有油醇，而软膏2及赋形剂2不含油醇。
从纵向混合作用模型，以相对于基线的变化百分比作为反应而获得结果。
包括作为固定作用的处理作用、周数及处理-周数相互作用，以及作为随机作用的个体及作为协变的基线。
*统计学显著。
a对比1(A-B)=2%托法替尼软膏1BID减去赋形剂1。对比2(C-D)=2%托法替尼软膏2BID减去赋形剂2。
b单边90%置信区间的上限及下限表示双边80%CI。
c差异=(托法替尼软膏-赋形剂)。
在TPSS中处理组随时间的相对于基线的LS平均变化百分比(±SE)(FAS，无设算(no-imputation))
Figure BDA00003883920000561
实施例13
测试含有3种不同渗透增强剂(油醇、Span80或单油酸甘油酯)的基于PEG的软膏制剂的活体外经皮吸收。基于活体外经皮吸收测试(使用两种独立皮肤供体)，含有1.8%油醇的基于托法替尼PEG的软膏制剂显示累积渗透及通量显著提高。含有1.9%Span80及2.1%单油酸甘油酯(GM)的制剂未观测到显著提高。具有1.8%油醇的软膏组成类似于表28中的软膏1。
表32：三种基于PEG的软膏制剂透过人类尸体皮肤的托法替尼通量
实施例14
油醇含量的临界性。测试含有0%、1%及2%油醇的基于PEG的软膏制剂的活体外经皮吸收。基于活体外经皮吸收测试，托法替尼随时间的渗透量根据制剂中的油醇含量增加。不具有油醇的软膏组成与表28中的软膏2相同。具有2%油醇的软膏组成与表28中的软膏1相同。
PEG-PEG软膏透过人类尸体皮肤的托法替尼累积渗透，μg/cm2
Figure BDA00003883920000581
表33.含有多种油醇含量的基于PEG的软膏制剂透过人类尸体皮肤的托法替尼通量
Figure BDA00003883920000582
实施例15
本发明人发现在聚乙二醇(PEG)存在下托法替尼具有较差稳定性。令人惊讶地发现，若向制剂中添加甘油，则托法替尼稳定性可得到改进。以下资料显示此增强的稳定性。
表34.基于PEG的软膏制剂在40℃下储存后托法替尼的效力结果
Figure BDA00003883920000591
添加抗氧化剂进一步改进聚乙二醇(PEG)存在下托法替尼的稳定性。在研究中，制备托法替尼与PEG400或PEG3350的二元混合物且在60℃下储存后评估稳定性。表35呈现显示添加抗氧化剂使托法替尼稳定性进一步改进的资料。
表35.托法替尼与PEG的二元混合物在60℃下储存后托法替尼的效力结果
Figure BDA00003883920000592
Figure BDA00003883920000601
活体外经皮通量法：
使用Hanson Microette自动扩散细胞系统来产生活体外经皮通量实验的数据。将人类尸体皮肤的小切片安放于扩散细胞上且使其平衡以达到32℃的皮肤表面温度。采用部分介质置换程序，该程序包括对受体细胞内含物进行等分取样，继而以等体积置换取样的介质。在2小时、4小时、8小时、12小时、20小时、24小时、30小时、36小时及48小时收集样品，产生累积渗透及通量型态。使用含有0.1%庆大霉素防腐剂的磷酸盐缓冲生理食盐水作为受体介质。施用约10mg软膏样品的限制剂量覆盖整个皮肤表面。使用针对托法替尼含量的适合HPLC方法检测受体介质样品。

Claims (28)

1.3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的结晶形式，其粉末X射线衍射图以2θ计包含处于6.4°、14.3°及17.0°2θ±0.2°2θ处的峰。
2.如权利要求1的结晶形式，其固态13C核磁共振化学位移选自由以下组成的组：63.1；63.1及68.6；68.6；18.8及60.1；18.8；60.1；63.1及162.1及162.1ppm±0.2ppm。
3.如权利要求1的结晶形式，其中2-丙醇含量为2.6重量%至2.9重量%。
4.如权利要求1的结晶形式，其中水含量为0.5重量%至4.0重量%。
5.3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的结晶形式，其粉末X射线衍射图以2θ计包含，处于6.4°、9.1°及11.1°2θ±0.2°2θ处的峰。
6.如权利要求5的结晶形式，其固态13C核磁共振化学位移选自由以下组成的组：63.1；63.1及68.6；68.6；18.8及60.1；18.8；60.1；63.1及162.1及162.1ppm±0.2ppm。
7.如权利要求5的结晶形式，其中2-丙醇含量为2.6重量%至2.9重量%。
8.如权利要求5的结晶形式，其中水含量为0.5重量%至4.0重量%。
9.3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的结晶形式，其固态13C核磁共振化学位移处于157.0、151.0、102.4、44.8及32.7ppm±0.2ppm处。
10.如权利要求9的结晶形式，其中2-丙醇含量为2.6重量%至2.9重量%。
11.如权利要求9的结晶形式，其中水含量为0.5重量%至4.0重量%。
12.3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的非结晶形式，其特征为选自由以下组成的组的物理或光谱分析：
a)包含处于161.9、152.0、103.3、31.8及26.0ppm±0.2ppm处的化学位移的固态13C核磁共振光谱；
b)处于1311、1506及2258cm-1±2cm-1处的一组拉曼谱带；及
c)处于1407、1554及1647cm-1±2cm-1处的一组红外线光谱带。
13.药物组合物，其包含：3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；一种或多种渗透增强剂；及药学上可接受的载体。
14.如权利要求13的药物组合物，其中3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈具有结晶形式或非结晶形式。
15.如权利要求13或14的药物组合物，其包含选自乳膏、透皮贴片、软膏、滴眼剂、洗剂及凝胶的局部制剂。
16.如权利要求13或14中任一项的药物组合物，其中所述局部制剂含有约0.1%-5.0%(w/v)3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。
17.如权利要求15的药物组合物，其中所述局部制剂含有约0.5%-2.3%(w/v)3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。
18.如权利要求15的药物组合物，其中所述局部制剂含有约2.0%(w/v)3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈。
19.如权利要求13或14的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自饱和C10-C18脂肪醇、顺式不饱和C10-C18脂肪醇、C10-C18饱和脂肪酸及C10-C18顺式不饱和脂肪酸。
20.如权利要求13或14的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体为至少30重量%PEG，且其另外包含足量的稳定赋形剂，使所获得化学稳定制剂在40℃下4周后总降解产物的含量不超过7重量%。
21.如权利要求13或14的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体为至少30重量%PEG，且其另外包含足够量一种或多种醛清除剂或抗氧化剂赋形剂，使所获得化学稳定制剂在40℃下4周后总降解产物的含量不超过7重量%。
22.如权利要求13或14的药物组合物，其另外包含选自甘油及丙二醇的醛清除剂及选自丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯、抗坏血酸、多酚、生育酚及其衍生物的抗氧化剂。
23.如权利要求13或14的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自油醇、亚油醇、γ-亚麻醇、亚麻醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸及花生酸、棕榈油酸、油酸、顺十八碳烯酸、亚油酸、γ-亚麻酸、亚麻酸及花生四烯酸。
24.如权利要求13、14、17或18的药物组合物，其中所述渗透增强剂为油醇。
25.如权利要求13或14的药物组合物，其特征在于经皮通量等于或大于根据由约2重量%托法替尼游离碱、约1.8重量%油醇、约17.9重量%甘油、约18重量%丙二醇、约30重量%PEG400、约30重量%PEG3350及约0.1重量%BHA组成的组合物测得的通量。
26.药物组合物，其包含：约2.0重量%3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈、约2.0重量%油醇、约20.0重量%甘油、至少约30.0重量%聚乙二醇及约0.1%丁基羟基苯甲醚。
27.用于在哺乳动物中局部治疗疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物局部施用治疗有效量的具有结晶形式或非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈或其药学上可接受的盐、一种或多种渗透增强剂及药学上可接受的载体，其中所述疾病选自由牛皮癣及皮炎组成的组，且所述渗透增强剂选自油醇、亚油醇、γ-亚麻醇、亚麻醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸及花生酸、棕榈油酸、油酸、顺十八碳烯酸、亚油酸、γ-亚麻酸、亚麻酸及花生四烯酸。
28.如权利要求27的用途，其中所述疾病为牛皮癣，且所述渗透增强剂为油醇。
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