CN103420904A - 一种2,4-二氨基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2，4-二氨基吡啶的制备方法。本发明以2-氯吡啶为原料，包括以下五个步骤：(1)在氧化剂的作用下，发生氧化反应，得2-氯吡啶氮氧化物。(2)2-氯吡啶氮氧化物在混酸的作用下，发生硝化反应，得到2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物。(3)2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物与苯甲胺在溶剂中反应，得到2-苄氨基-4-硝基吡啶氮氧化物。(4)2-苄氨基-4-硝基吡啶氮氧化物在硫酸的作用下，脱掉苄基，得到2-氨基-4-硝基吡啶氮氧化物。(5)2-氨基-4-硝基吡啶氮氧化物在金属催化剂的作用下进行还原反应，得到最终产品2，4-二氨基吡啶。
Description
技术领域
本发明涉及一种以2-氯吡啶为原料制备2，4-二氨基吡啶的方法。
背景技术
2，4-二氨基吡啶是一种比较重要的医药中间体。其结构式为：
2，4-二氨基吡啶在医药和农药领域的应用有如下方面：
1)以美国发明专利US20100093781为例，利用2，4-二氨基吡啶中二个氨基的给电效应，在3位容易进行亲电卤代反应，再经关环得到咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物。这类咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物是构建某些瘟病毒属抑制剂的核心结构。
2)以2，4-二氨基吡啶为主原料，经过多步反应，可制得萘啶酮衍生物。据文献Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，(2011)，2621-2625的研究发现，萘啶酮衍生物是治疗精神分裂症和郁躁症药物的重要中间体。
现有技术中，2，4-二氨基吡啶的制备方法主要有如下2种：
1)以吡啶为原料与氨基钠反应。该方法在期刊文献Journal of the AmericanChemical Society；(1934)；1713-1714中有记载。但是该方法会同时得到2，4-二氨基吡啶与2，6-二氨基吡啶的混合物，这2个化合物化学与物理性质很接近，很难提纯，因此不适合工业化生产。
2)以2-氯-4-氨基吡啶为原料制备2，4-二氨基吡啶，该方法为在硫酸铜的催化下，2-氯-4-氨基吡啶与氨水在170-180下封管反应40小时，产率15％。但该方法的反应温度太高，导致很高的内力，需要使用特殊耐高压反应器，工业化生产困难。并且该反应时间很长，产率太低，造成物料和能源成本都很高。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种2，4-二氨基吡啶的制备方法，该方法成本低，环境污染小，工业放大可行性高。该方法的反应路线为：
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案实现：
一种2，4-二氨基吡啶的制备方法，以2-氯吡啶为原料，包括以下步骤：
(1)2-氯吡啶在氧化剂的作用下，发生氧化反应，得2-氯吡啶氮氧化物。
(2)2-氯吡啶氮氧化物在混酸的作用下，发生硝化反应，得到2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物。
(3)2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物与苯甲胺在溶剂中反应，得到2-苄氨基-4-硝基吡啶氮氧化物。
(4)2-苄氨基-4-硝基吡啶氮氧化物在硫酸的作用下，脱掉苄基，得到2-氨基-4-硝基吡啶氮氧化物。
(5)2-氨基-4-硝基吡啶氮氧化物在金属催化剂的作用下进行还原反应，得到最终产品2，4-二氨基吡啶。
作为本发明的进一步实施方案，步骤(1)中所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水的其中一种，在本发明中最优选双氧水。
作为本发明的进一步实施方案，步骤(3)中所述溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇中的其中一种，在本发明中最优选乙醇。
作为本发明的进一步实施方案，步骤(4)中所述硫酸的体积用量优选为2-苄氨基-4-硝基吡啶氮氧化物质量的3-10倍，在本发明中最优选5-6倍。
作为本发明的进一步实施方案，步骤(5)中所述金属催化剂为镍、钯炭、氯化钯、醋酸钯的一种，在本发明中最优选钯炭。催化氢化反应的反应时间优选为4～20小时，反应温度优选为10～30℃。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
(1)本发明中所用2-氯吡啶、双氧水、间氯过氧苯甲酸、苄胺、硫酸等原料都便宜易得，故生产成本低。
(2)本发明中所用化学反应条件都很温和，可操作性强，适合工业放大生产。
(3)本发明中的第五步采用金属催化加氢的方式还原，条件温和，产率高，得到的2，4-二氨基吡啶纯度高。
具体实施方式
下面通过具体的实施方式，对本发明做详细的描述，但本发明并不限于这些实施例。
将2-氯吡啶(40g，352mmol)加入到200mL冰乙酸中，冰水浴冷却至10℃，然后于10～20℃，在30分钟内加入35％双氧水(85.6ml，881mmol)，使反应体系于80℃反应8小时，浓缩除去溶剂得到油状物2-氯吡啶氮氧化物(化合物2)，可不必纯化而直接投下一步反应。
冰水浴，于20℃以下，将120mL浓硝酸缓慢滴加到200mL浓硫酸中，滴加完毕后制得混酸。冰水浴，在30℃以下，将2-氯吡啶氮氧化物缓慢滴加到混酸中，滴加完毕后，反应体系于90℃反应10小时。反应完全后降至室温，将反应液倒入200克冰中，用50％氢氧化钠水溶液中和，温度控制在20℃以下，过滤、水洗、干燥得到2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物(化合物3)45克，2步收率86％。
将苯甲胺(1.3g，12.03mmol)加入到2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物(1g，5.73mmol)和乙醇(10mL)的悬浊液中。氮气保护下，加热回流过夜。反应完后，将反应液冷却到0℃，搅拌50min，过滤。得到2-苄氨基-4-硝基吡啶氮氧化物(化合物4)510mg，黄色固体，产率40％。
冰水浴冷却下，将2-苄氨基-4-硝基吡啶氮氧化物(500mg，2.04mmol)分批加入到浓硫酸(3mL)中，控制温度在20℃以下。反应液开始为悬浊液，后逐渐溶清，颜色逐渐变为深棕色。在室温搅拌30分钟后，把反应液缓慢倒入到冰中淬灭，冰水冷却下，用50％的NaOH溶液调节pH到10。用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物用PE/EA＝2/1打浆洗涤，过滤，得到2-氨基-4-硝基吡啶氮氧化物(化合物5)300mg，黄色固体，产率92％。
室温下，将2-氨基-4-硝基吡啶氮氧化物(200mg，1.29mmol)溶解在四氢呋喃(12mL)中，然后加入Pd/C(10％，20mg)。用氢气置换三次后，室温下搅拌5～6小时。反应完后，过滤收集固体，室温下，将固体用EA/MeOH＝5/1的混合溶剂萃取3次，有机相浓缩。将浓缩物用尽量少的EA打浆搅拌10min后，加入两倍体积的PE，继续搅拌30min。过滤，固体用PE淋洗。得到2，4-二氨基吡啶100mg，灰色固体，产率71％。
Claims (5)
1.一种2，4-二氨基吡啶的制备方法，以2-氯吡啶为原料，包括以下五个步骤：
(1)在氧化剂的作用下，发生氧化反应，得2-氯吡啶氮氧化物；
(2)2-氯吡啶氮氧化物在混酸的作用下，发生硝化反应，得到2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物；
(3)2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物与苯甲胺在溶剂中反应，得到2-苄氨基-4-硝基吡啶氮氧化物；
(4)2-苄氨基-4-硝基吡啶氮氧化物在硫酸的作用下，脱掉苄基，得到2-氨基-4-硝基吡啶氮氧化物；
(5)2-氨基-4-硝基吡啶氮氧化物在金属催化剂的作用下进行还原反应，得到最终产品2，4-二氨基吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种2，4-二氨基吡啶的生产方法，其特征在于：所述步骤(1)中所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水的其中一种。
3.根据权利要求1所述的一种2，4-二氨基吡啶的生产方法，其特征在于：所述步骤(3)中与2-氯-4-硝基吡啶氮氧化物反应的原料为苯甲胺，反应温度为30～100℃，反应时间为5～15小时，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇的其中一种。
4.根据权利要求1所述的一种2，4-二氨基吡啶的生产方法，其特征在于：所述步骤(4)中脱苄基所用试剂为硫酸，反应温度为0～40℃。
5.根据权利要求1所述的一种2，4-二氨基吡啶的生产方法，其特征在于：所述步骤(5)中进行还原反应的还原方法为金属催化剂加氢还原，所述金属催化剂为钯炭、醋酸钯的其中一种，反应温度为0～40℃。
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