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CN103380129B - 2-甲酰胺-4-哌嗪基-苯并呋喃衍生物 - Google Patents

2-甲酰胺-4-哌嗪基-苯并呋喃衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物的治疗用途(例如在治疗认知障碍中的用途)，以及在其制备中有用的中间体。

Description

2-甲酰胺-4-哌嗪基-苯并呋喃衍生物
技术领域
本发明涉及新型化合物、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物在治疗中的用途。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法以及可用于其制备的中间体。
背景技术
5-羟色胺(5-羟基-色胺，5-HT)受体在多种生理功能以及病理障碍中发挥重要的作用，所述生理功能以及病理障碍包括但不限于抑郁症、泛化性焦虑症(generalizedanxiety)、进食障碍、恐怖性障碍、睡眠障碍、攻击症(aggression)、痴呆症和其它认知功能障碍。此外，5-羟色胺牵涉在胃肠道疾病、心血管调节、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍中。5-羟色胺受体遍布全身，并可分为至少14种亚型(BarnesandSharp,Neuropharmacology,(1999)38,1083-1152)。这些不同的亚型是造成5-羟色胺在许多病理生理病症中起作用的原因。5-HT1受体家族对5-羟色胺具有高度亲和力，它由5个相关受体组成。这种家族包括5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D受体亚型。
与5-HT1家族相互作用的化合物已知在上述障碍和疾病中具有治疗效果。具体而言，作为5-HT1A和5-HT1B拮抗剂的化合物已经显示改善了认知功能。此外，作为5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D拮抗剂的化合物已经显示为抗抑郁剂和抗焦虑剂。作为5-HT1B和5-HT1D受体的激动剂的化合物已经用于治疗偏头痛并也可用于治疗帕金森病。
科学研究已经揭示了5-HT1A和5-HT1B受体的调节剂的潜在治疗用途，尤其关于各种CNS障碍。阻断5-HT1A受体功能已经显示提高了胆碱能传递。5-HT1A部分激动剂以及5-HT1A拮抗剂已经显示提高了乙酰胆碱的释放(J.Phamacol.Exp.Ther.311(2004),190-203)。5-HT1A拮抗剂还在体内认知模型中显示逆转由毒蕈碱拮抗剂东莨菪碱(Carlietal,Eur.J.Pharmacol.,283(1995),133)或者NMDA拮抗剂MK-801(Neurobiol.LearningandMemory,71(1999),259；Neuropharmacology39(2000)547-552)引起的认知缺陷。阻断5-HT1B受体已经在微量渗析试验中显示提高了在唤醒大鼠的额皮质和海马中的乙酰胆碱水平(Huetal,Eur.Neuropsychopharmacol17(2007),580-586)并且在认知模型中具有积极效果(etal,Neuropsycho-harmacology(2003)28,1642–1655)。因此，作为5-HT1A和/或5-HT1B受体的部分激动剂或拮抗剂的化合物应可用于治疗认知障碍诸如阿尔茨海默病。
科学研究显示使用5-HT1B拮抗剂应有用于治疗精神性障碍诸如抑郁症、焦虑症、OCD(强迫性神经失调)和其它精神性障碍(Eur.J.Pharmacol.(2000),404,1-12)。
5-HT1A拮抗剂已经在非人类的灵长类动物中的焦虑模型中显示为活性的(Eur.J.Pharmacol.(2003)482197–203)。因此，作为5-HT1A和/或5-HT1B受体的部分激动剂或拮抗剂的化合物应可用于治疗精神性障碍诸如抑郁症、焦虑症、OCD。
发明内容
本发明的目的是提供具有双重5-HT受体结合效果的新型化合物且因此调节5-羟色胺的效果，由此还提高乙酰胆碱水平和/或其它神经递质诸如谷氨酸盐、5-羟色胺、去甲肾上腺素和它们的代谢产物的效果水平。
本发明的化合物还具有以下优点，其与现有技术中已知的化合物相比可更有效、毒性更小、具有更宽的活性范围、更有效力、作用时间更长、产生更少的副作用、更易于吸收，或者它可具有优于现有技术中已知的化合物的其它有用的药理学性质。
本发明涉及式(I)的化合物，即N-甲基-4-[4-[2-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-5-基)乙基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺，
或其药用盐。
本发明涉及上文中定义的式(I)化合物及其药用盐。用于药物组合物的盐将是药用盐，但是其它盐可用于制备式(I)化合物。
本发明化合物的适宜的药用盐例如是酸加成盐，例如与无机酸或有机酸成的盐。其它药用盐以及制备这些盐的方法可参见例如Remington’sPharmaceuticalSciences(18thEdition,MackPublishingCo.)。
本发明的化合物也可以以其溶剂化物(包括水合物)、共结晶或混合物存在。因此，本发明化合物的药用盐还包括其药用盐的溶剂化物和水合物。
本发明进一步包括同位素标记的本发明化合物。“同位素”或“放射标记”化合物是指在本发明化合物中一个或多个原子被具有与在自然界中通常发现的(即，天然产生的)原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子取代或替换。可引入本发明化合物中的适宜的稳定或放射性核素包括但不限于2H(也记为D，氘)、3H(也记为T，氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。引入本发明的放射标记的化合物中的放射性核素将取决于放射标记的化合物的具体应用。例如，对于体外受体标记和竞争测定，引入3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物将通常是最有用的。对于放射成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br将通常是最有用的。
应理解“放射标记的化合物”是引入至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自3H、14C、125I、35S和82Br。
以下将阐述本发明化合物的制备。
制备方法
最终产品的制备
式(I)的化合物可通过如方案1中概述那样制备：使式(II)化合物与式(III)的醛在三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下在适宜的溶剂诸如二氯甲烷或二氯乙烷或者例如C1-4烷基醇(如甲醇)或者二氯甲烷或二氯乙烷与所述C1-4烷基醇的混合物(例如二氯甲烷和甲醇的混合物)中在室温或加热至约+50℃进行反应，其中任选地加入有机酸如乙酸。
其中
R1和R2是甲基。
方案1
中间体的制备
式(II)化合物可通过如方案1中概述那样制备：在适宜的溶剂诸如二甲基亚砜中在0℃与室温之间的温度用适宜的碱诸如碳酸钾处理待反应的式(IV)化合物得到式(V)化合物。式(VI)化合物可通过在适宜的溶剂诸如DMF中在升高的温度(适宜地在约+120℃)用氯乙酸乙酯和碱诸如碳酸钾处理式(V)化合物来制备。式(VIII)化合物然后可经Buchwald-Hartwig钯催化的氨化反应合成。该反应始于式(VI)化合物，使所述化合物与式(VII)的取代的哌嗪部分诸如苄基哌嗪或哌嗪-1-羧酸叔丁酯在惰性溶剂诸如甲苯或二噁烷中在升高的温度(约+95-110℃)在钯催化剂(诸如Pd2(dba)3)和配体(诸如X-phos或BINAP)以及碱(诸如碳酸铯或叔丁醇钠)的存在下反应。
式(X)的酰胺可以几种不同方式制备，例如如方案2中所概述那样制备：
a)在DABAL-Me3的存在下在惰性溶剂诸如THF中在升高的温度(适宜地约+130℃)在微波炉中，用式(IX)的胺R1NH2处理式(VIII)的酯(Woodwardetal.；TetrahedronLett.2008,49,5687)；或者
b)在催化量的氰化钠的存在下在适宜的极性溶剂例如C1-4烷基醇如乙醇中在环境温度，用式(IX)的胺R1NH2处理式(VIII)的酯(etal.；J.Org.Chem.1987,52,2033)；或者
c)在THF/水混合物中在升高的温度(约+60-100℃)借助常规的加热或者在微波炉中，用适宜的碱诸如氢氧化锂或氢氧化钠处理式(VIII)的酯得到式(XI)的羧酸盐，其中M是锂或钠。
di)所述式(XI)的化合物然后可与式(IX)的胺R1NH2在偶联剂(诸如TSTU、CDI、DCC、HBTU、HATU、TBTU或者HOBt)和碱(诸如三乙胺、二异丙基乙基胺或者DMAP)的存在下在惰性溶剂(诸如DMF或四氢呋喃)中在室温反应得到式(X)的酰胺；或者
dii)作为选择，用例如2,2-二甲基丙酰氯处理式(XI)的羧酸盐以形成混合酐，其然后可用式(IX)的胺R1NH2处理得到式(X)的酰胺；或者
diii)作为选择，在惰性溶剂或者溶剂混合物(适宜地二氯甲烷和DMF)中在环境温度用氰尿酰氯或另一氯化试剂(诸如草酰氯或亚硫酰氯)处理式(XI)的羧酸盐，原位得到酰氯。将原位形成的酰氯然后用式(IX)的胺R1NH2在环境温度处理，得到式(X)化合物。
本领域技术人员可容易地将式(X)化合物脱保护形成式(II)化合物。
其中X1是溴或氯；
M是锂或钠；
R1是甲基。
方案2
式(III)化合物可通过如方案3中概述那样制备。式(XII)化合物可与乙酸乙酯和适宜的碱诸如LiHMDS在适宜的惰性溶剂(诸如THF或2-Me-THF)中在范围为约-78℃至室温的温度反应。式(XV)的酰胺可通过在催化量的氰化钠的存在下在适宜的极性溶剂例如C1-4烷基醇如乙醇中在环境温度用式(XIV)的胺R2NH2处理式(XIII)的酯获得(etal.；J.Org.Chem.1987,52,2033)。
式(XVI)的化合物然后可以通过钯催化的Buchwald酰胺化获得。使式(XV)的化合物在适宜的惰性溶剂或溶剂混合物(如甲苯和二噁烷)中在升高的温度(约+90-110℃)在钯催化剂(优选Pd(OAc)2和Pd2(dba)3的混合物)和配体(诸如BINAP或Xantphos)以及适宜的碱(诸如碳酸铯)的存在下反应得到式(XVI)化合物。
式(XVIII)的化合物可通过在适宜的极性溶剂混合物(诸如水和乙腈)中在升高的温度(适宜地，在溶剂混合物的沸点)在钯催化剂诸如Pd(OAc)2和配体诸如S-Phos以及适宜的碱诸如K3PO4的存在下用(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(XVII)或者相应的(E)-异构体处理式(XVI)化合物来制备。
式(III)化合物可通过用无机酸适宜地盐酸水溶液(2M)在室温处理式(XVIII)的化合物来制备。
其中X2是溴或氯；
X3是溴或氯；
X4是溴或氯；
R2是甲基。
方案3
作为选择，式(XIII)化合物可通过如方案4中概述那样制备。
式(XIX)化合物可通过在适宜的碱诸如氢化钠的存在下在适宜的惰性溶剂诸如DMF中在0℃至室温的温度用丙二酸二乙酯处理式(XII)化合物来制备。式(XIII)化合物可通过将式(XIX)化合物在升高的温度(适宜地高于约+185℃)在氯化锂和水的存在下在高沸点极性溶剂诸如DMSO中加热来制备。
其中X2是溴或氯；
X3是溴或氯；
X4是溴或氯；
方案4
本申请所用的″C1-4烷基″是指含有1、2、3或4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应理解该定义包括选自具体基团之一的所有取代基或者选自具体基团中两种或更多种的取代基。
必要时，反应过程步骤诸如引入取代基的次序可变化。技术人员可容易地选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。初始原料是可商购的或者本领域技术人员容易制备的。式(I)化合物例如可使用上述的制备方法制备。在上述制备方法中，PG代表保护基团或取代基。PG可在下述过程之前、之中或者紧接之后被替换或者交换。
在上述的各制备方法中，当定义的基团在反应条件下发生变化或者不适用于进行该方法时，制备可通过使得该基团进行在有机合成化学中常规使用的操作(诸如官能团的保护和/或脱保护)而容易地进行(例如参见ProtectionGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Green,Wiley&SonsInc.(1999))。
中间体
式(II)的化合物
其中R1是C1-4烷基。
该方面的一种实施方案是化合物N-甲基-4-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酰胺。
式(III)的化合物
其中R2是C1-4烷基。
该方面的一种实施方案是化合物2-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-5-基)乙醛。
具体实施方式
工作实施例
本发明进一步通过下述的非限制实施例进行描述。
实施例1
N-甲基-4-[4-[2-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-5-基)乙基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺
将溶解在二氯甲烷(12mL)中的2-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-5-基)乙醛(实施例1j,0.50g,2.5mmol)加入至纯净的N-甲基-4-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例1e,0.542g,2.09mmol)中。加入甲醇(2mL)，将混合物在环境温度搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.782g,3.69mmol)，将混合物搅拌整个周末。将混合物用二氯甲烷和水稀释。分出有机相，用MgSO4进行干燥，过滤、浓缩并通过ISCO纯化(0至8%7N氨水/甲醇在二氯甲烷中的溶液)得到标题化合物，其为固体。产率：0.77g,70%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm2.58-2.71(m,4H)2.78(宽单峰,4H)2.87-3.00(m,4H)3.06(d,3H)3.31(宽单峰,4H)3.38(s,3H)6.63(d,1H)6.72(d,1H)6.91(d,1H)6.98(d,1H)7.10(d,1H)7.23(t,1H)7.32(t,1H)7.53(s,1H)。MSm/z447.2[M+H]+。
实施例1a)2-氯-6-羟基-苯甲醛
将氢氧化钾(10g)缓慢加入至在0℃的2-氯-6-氟-苯甲醛(14.0g,88.3mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的搅拌溶液中，将反应混合物温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，用浓盐酸酸化至pH2。滤出沉淀，用水(2x100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠进行干燥，得到残留物，其直接用于后续步骤。产率：8.5g(62%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm6.85–7.02(m,2H)7.39–7.47(m,1H)10.41(s,1H)11.95(s,1H)。
实施例1b)4-氯苯并呋喃-2-羧酸乙酯
在室温将氯乙酸乙酯(8.0mL,1.3当量)加入2-氯-6-羟基-苯甲醛(实施例1a),9.0g,57mmol)和碳酸钾(16.0g,114mmol)在DMF(100mL)中的混合物中。将反应混合物在+120℃加热1.5小时，冷却至室温，过滤通过硅藻土短垫。将滤液用5MHCl酸化至pH2，将溶液用二氯甲烷(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩。通过使用己烷/乙酸乙酯(9/1)作为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化粗制残留物，得到标题化合物。产率：10g(77%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.44(t,3H)4.56(q,2H)7.29–7.32(m,1H)7.35–7.40(m,1H)7.49–7.52(m,1H)7.60(s,1H)。
实施例1c)4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯
将X-Phos(1.1g,2.2mmol.)、Pd2(dba)3(1.0g,1.1mmol)和碳酸铯(14.5g,44mmol)加入至4-氯苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例1b),5.0g,22mmol)和苄基哌嗪(5.8ml,33mmol)在二噁烷(100mL)中的脱气溶液中。将反应混合物加热至+110℃且保持3小时，冷却至室温，过滤通过硅藻土短垫，将滤液减压浓缩。通过使用己烷/乙酸乙酯(3/1)作为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化粗制残留物得到标题化合物。产率：7.0g(86%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.43(t,3H)2.69(m,4H)3.28(m,4H)4.46(q,2H)6.68(d,1H)7.20–7.43(m,7H)7.59(s,1H)。
实施例1d)4-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-甲基-苯并呋喃-2-甲酰胺
方法A:
将4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例1c),1.2g,3.29mmol)、甲胺(2M在四氢呋喃中的溶液,1.97mL)和DABAL-Me3(675mg)的混合物在+120℃于微波中加热15分钟。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠进行干燥，过滤，减压浓缩。通过使用己烷/乙酸乙酯(3/1)作为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化粗制残留物得到标题化合物。产率：820mg(74%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.67(t,4H)3.04(d,3H)3.26(t,4H)3.61(s,2H)6.56–6.64(brm,1H)6.67(d,1H)7.06(d,1H)7.26–7.39(m,6H)7.51(s,1H)。
方法B:
将4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例1c),2.05g,5.63mmol)和氰化钠(0.028g,0.56mmol)在甲胺(8M在乙醇中的溶液)(20mL,160mmol)中在室温搅拌3小时。蒸去溶剂，将混合物溶于二氯甲烷中，用2MNaOH洗涤。分出有机相，用硫酸镁进行干燥，过滤，将溶剂旋转蒸发除去，得到标题化合物。产率：1.95g(定量)。MSm/z350.5[M+H]+。
实施例1e)N-甲基-4-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酰胺
方法A:
将甲酸铵(1.8g)和湿10%Pd/C(364mg)加入至4-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-甲基-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例1d),820mg,2.3mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中。将反应混合物加热回流1.5小时，冷却至室温，过滤通过硅藻土短垫。将滤液减压浓缩得到标题化合物。产率：590mg(定量)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm3.05(d,3H),3.08–3.11(m,4H),3.19–3.22(m,4H),6.58–6.64(brm,1H),6.69(d,1H),7.07(d,1H),7.30(t,1H),7.52(s,1H)。
方法B:
将4-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-甲基-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例1d),2.23g,6.38mmol)在甲醇(120mL)和乙酸(2.9mL,51.1mmol)中的混合物通过H-Cube在+50℃脱苄基，其中使用Catcart70Pd/C筒。反应后，将20mL的7NNH3在甲醇中的溶液加入至混合物中。将溶剂旋转蒸发除去。将粗制产物加入至硅胶柱，用0-10%7NNH3/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱。将包含纯化合物的馏分合并，将来自第一运行的不纯馏分进行第二个柱运行。将溶剂蒸发得到标题化合物。产率：1.16g,70%。MSm/z260.1[M+H]+。
方法C:
i)4-(2-(乙氧基羰基)苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-溴苯并呋喃-2-羧酸乙酯(与4-氯苯并呋喃-2-羧酸乙酯(实施例1b)类似制备，始于2-溴-6-羟基-苯甲醛)(7.7g,29mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.33g,28.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.31g,1.43mmol)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(1.36g,2.86mmol)和碳酸铯(12.1g,37.2mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物在氩气加热至+95℃并过夜。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，过滤通过硅藻土垫。收集滤液，将溶剂旋转蒸发除去。将粗制产物加入硅胶柱中，用0-50%乙酸乙酯在庚烷中的溶液洗脱。将收集的馏分合并，除去溶剂得到标题化合物，其用于随后步骤ii)中。产率：4.92g,46%。MSm/z375.8[M+H]+。
ii)4-(2-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(2-(乙氧基羰基)苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.17g,16.5mmol)和氰化钠(0.081g,1.6mmol)在室温在甲胺(8M在乙醇中的溶液)(62mL,490mmol)中搅拌过夜。将溶剂旋转蒸发除去，将残留物溶于二氯甲烷中，转移至分液漏斗中。将混合物用2M氢氧化钠和水洗涤。分出有机相，用碳酸钾干燥，过滤，将溶剂旋转蒸发除去得到标题化合物。产率：5.8g,98%。粗制产物未进一步纯化用于随后步骤iii)中。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm1.51(s,9H)3.06(d,3H)3.15-3.23(m,4H)3.61-3.70(m,4H)6.59-6.66(m,1H)6.71(d,1H)7.13(d,1H)7.29-7.35(m,1H)7.51(d,1H)。
iii)N-甲基-4-哌嗪-1-基-苯并呋喃-2-甲酰胺
将4-(2-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.8g,16.1mmol)在二氯甲烷(50mL)和三氟乙酸(12.4mL,161.4mmol)中室温搅拌4小时。将溶剂旋转蒸发除去。将残留物溶于二氯甲烷中，加入20mL的7NNH3在甲醇中的溶液。将混合物蒸发至硅胶上，将其加入硅胶柱中，用0-10%甲醇(7NNH3)在二氯甲烷中的溶液洗脱。合并收集的馏分，将溶剂旋转蒸发除去得到标题化合物。产率：3.66g,87%。MSm/z260.6[M+H]+。
实施例1f)3-(2-溴-6-氯苯基)丙酸乙酯
方法A:
该产品分两批合成，将它们在纯化之前合并。在-78℃向包含四氢呋喃(120mL)的烧瓶中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M在四氢呋喃中的溶液；10.5mL,10.5mmol)。然后在-78℃缓慢加入乙酸乙酯(1.03mL,10.5mmol)并在-78℃搅拌30分钟。然后将1-溴-2-(溴甲基)-3-氯苯(2.5g,8.8mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，在-78℃进行滴加。然后使反应混合物达到室温并搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，将混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机相先后用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发得到第一批的粗制产物。使用相同的操作制备下一批次，但是始于7.51g(26.4mmol)的1-溴-2-(溴甲基)-3-氯苯、(3.10mL,31.7mmol)的乙酸乙酯和31.7mL(31.7mmol)的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M在四氢呋喃中的溶液)。将合并的粗制产物通过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯95/5)，得到标题化合物。产率：6.62g,65%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm1.29(t,3H)2.55-2.61(m,2H)3.27-3.33(m,2H)4.19(q,2H)7.02(t,1H)7.33(dd,1H)7.47(dd,1H)。GCMSm/z293[M+H]+。
方法B:
i)2-(2-溴-6-氯苄基)丙二酸二乙酯
在0℃将丙二酸二乙酯(8.33mL,54.59mmol)滴加至氢化钠(60%油分散体)(2.28g,56.97mmol)在DMF(55mL)中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌5分钟，其后在0℃滴加溶于DMF(15mL)中的1-溴-2-(溴甲基)-3-氯苯(13.5g,47.5mmol)中。将混合物在0℃搅拌20分钟，在环境温度搅拌过夜。加入NH4Cl(aq)淬灭反应混合物。先后加入乙醚和水。进行相分离，将水相用乙醚萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤。蒸发溶剂得到18.2g(定量)。将4g的粗制品溶于二氯甲烷中，通过柱色谱纯化，其中用乙酸乙酯在庚烷中的溶液梯度洗脱。收集包含产物的馏分，蒸发溶剂得到标题化合物。产率：3.32g,19%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.23(t,7H)3.62(d,2H)3.84(m,1H)4.20(q,4H)7.06(t,1H)7.35(dd,1H)7.50(dd,1H)。MS(ES+)m/z365[M+H]+。
ii)3-(2-溴-6-氯苯基)丙酸乙酯
将2-(2-溴-6-氯苄基)丙二酸二乙酯(13.0g,35.7mmol)、水(1.29mL,71.5mmol)和氯化锂(3.03g,71.50mmol)在二甲基亚砜(75mL)中的溶液加热至+185℃并保持1小时。将溶液冷却。加入75mL水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和NaHCO3水溶液洗涤。分出有机相，用MgSO4进行干燥，过滤，将溶剂旋转蒸发除去得到标题化合物。产率：7.34g,70%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm1.27-1.30(m,3H)2.55-2.61(m,2H)3.27-3.33(m,2H)4.16-4.21(m,2H)7.02(t,1H)7.31-7.35(m,1H)7.45-7.50(m,1H)。MSm/z293.0[M+H]+。
实施例1g)3-(2-溴-6-氯苯基)-N-甲基丙酰胺
将3-(2-溴-6-氯苯基)丙酸乙酯(实施例1f),5.0g,17.1mmol)和氰化钠(0.168g,3.43mmol)在甲胺(8M在乙醇中的溶液,30mL,240mmol)中在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将残留物吸收在乙酸乙酯中，将混合物用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。分出有机相，将溶剂旋转蒸发除去。将粗制产物加入硅胶柱中，用0-100%乙酸乙酯在庚烷中的溶液洗脱。合并收集的馏分，将溶剂旋转蒸发除去得到标题产物。产率2.98g,63%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm2.40-2.47(m,2H)2.85(d,3H)3.28-3.35(m,2H)5.44(宽单峰,1H)7.02(t,1H)7.33(dd,Hz,1H)7.47(dd,Hz,1H)。MSm/z277.9[M+H]+。
实施例1h)5-氯-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
在氩气下将3-(2-溴-6-氯苯基)-N-甲基丙酰胺(实施例1g),2.98g,10.8mmol)、乙酸钯(0.12g,0.54mmol)、Pd2(dba)3(0.020g,0.02mmol)、外消旋2,2′-二(二苯基膦基)-1,1′-联萘(0.671g,1.08mmol)和碳酸铯(4.92g,15.1mmol)在甲苯(30mL)和1,4-二噁烷(45mL)中的混合物加热至+95℃并保持6小时。将混合物冷却至室温。加入100mL乙酸乙酯，将混合物过滤通过硅藻土垫。收集滤液，将溶剂旋转蒸发除去。将粗制产物加入硅胶柱中，用0-2%甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱。合并收集的馏分，将溶剂旋转蒸发除去得到标题化合物。产率：1.50g,71%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm2.66(dd,2H)3.02-3.09(m,2H)3.36(s,3H)6.91(d,1H)7.08-7.12(m,1H)7.17-7.22(m,1H)。MSm/z196.6[M+H]+。
实施例1i)(Z)-5-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2)-酮
将5-氯-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(实施例1h),1.25g,6.39mmol)溶于水(12mL)和乙腈(21mL)中。加入K3PO4(2.373g,11.18mmol)，将混合物脱气(真空/氩气，3个循环)。加入(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(2.088g,10.54mmol)、S-Phos(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)(0.315g,0.77mmol)和Pd(OAc)2(0.072g,0.32mmol)，将混合物再次脱气3次，其后将混合物在+103℃加热16小时。将样品冷却，用水和二氯甲烷稀释，分出有机相，浓缩，通过ISCO纯化两次(梯度5至50%乙酸乙酯在庚烷中的溶液)，得到澄清油状物。产率：1.45g,98%。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm1.34(t,3H)2.60(dd,2H)2.87-2.93(m,2H)3.36(s,3H)3.98(q,2H)5.31(d,1H)6.30(d,1H)6.85(d,1H)7.22(t,1H)7.56(dd,1H)。MSm/z232.1[M+H]+。
实施例1j)2-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-5-基)乙醛
AZ13424246,EN04046-61
将(Z)-5-(2-乙氧基乙烯基)-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(实施例1i),1.40g,6.05mmol)溶于四氢呋喃(33mL)和甲基四氢呋喃(6mL)中。加入HCl(2M,aq)(6.05mL,12.1mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。加入二氯甲烷和水，进行相分离，将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发得到标题化合物。产率：1.27g(定量)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm2.63(m,2H)2.80(m,2H)3.38(s,3H)3.79(d,2H)6.93(d,1H)6.99(d,1H)9.74(t,1H)。MS(ES+)m/z204[M+H]+。
一般方法
所有的所用溶剂是分析级的，并且商购无水溶剂常规用于反应。
微波加热在Creator、Initiator或SmithSynthesizerSingle-mode微波腔中进行，其在2450MHz产生连续辐射。应理解微波可用于加热反应混合物。
NMR谱在BrukerDPX400NMR光谱仪上进行，其针对1H在400MHz工作、针对19F在376MHz工作、针对13C在100MHz工作，该光谱仪装备有具有Z梯度的4核探头。作为选择，NMR谱在Bruker500MHzAvanceIIINMR光谱仪上进行，其针对1H在500MHz、针对13C在125MHz、针对15N在50MHz工作，该光谱仪装备有具有Z梯度的5mmTCI低温冷却探头。作为选择，NMR谱在装备Varian400ATBPFG探针的VarianMercuryPlus400NMR光谱仪进行，其针对1H在400MHz、针对13C在100MHz工作。
采用以下参照信号：(CD3)2SO的中线δ2.50(1H),δ39.51(13C)；CD3OD的中线δ3.31(1H)或δ49.15(13C)；CDCl3δ7.26(1H)以及CDCl3的中线δ77.16(13C)；若溶剂包含0.03%至0.05%v/v四甲基甲硅烷，则δ0.00(1H和13C)；除非另外指出。
LC-MS分析在LC-MS上进行，其由Waters样品管理器2777C、Waters1525μ二元泵、Waters1500柱箱、WatersZQ单四极质谱仪、WatersPDA2996二极管阵列检测器和Sedex85ELS检测器组成。该质谱仪装备有以正离子和负离子模式工作的电喷雾离子源(ES)。所用的柱为XbridgeC18,3.0x50mm,5μm，其以2ml/min流速运行。作为选择，UPLCMS分析在WatersAcquityUPLC系统上进行，其由Acquity自动取样器、Acquity样品组织器、Acquity柱管理器、Acquity二元溶剂管理器、AcquityUPLCPDA检测器和Waters3100质谱仪组成。所述质谱仪装备有ESCi离子源、电喷雾离子化(ES)和/或大气压化学离子化(APCI)，其以正离子和负离子模式工作。分离在Acquity柱UPLCBEH,C182.1x50mm,1.7μm进行，其以流速0.5mL/min运行。
作为选择，质谱在WatersMS上记录，其由Alliance2795(LC)和在120℃的WatersMicromassZQ检测器组成。该质谱仪装备有以正离子和负离子模式工作的电喷雾离子源(ES)。该质谱仪在m/z100-1000以0.3s的扫描时间进行扫描。
用于LCMS的典型流动相系统由以下组成：
·流动相A:10mMNH4OAc在5%CH3OH中的溶液，流动相B:CH3OH
或者
·流动相A:0.1%NH3在MilliQ中的溶液，流动相B:CH3OH。
通常应用100%A至100%B的线性梯度。
质谱分析的纯化在AgilentHP1100系统上进行，其由G1379AMicro真空脱气器、G1312A二元泵、G1367A孔板自动取样器、G1316A恒温柱室、G1315C二极管阵列检测器和G6120A质谱仪组成，其装备有G1978A多模式离子源。该质谱仪设置为电喷雾离子化(ES)并以正离子和负离子模式工作。所用的柱为KinetexC184.6x50,2.6μm或者XBridgeC183.0x100mm,3μm，以流速2.0mL/min进行。线性梯度用于空白和样品，始于100%A(A:10mMNH4OAc在5%CH3CN中的溶液)，终于100%B(B:CH3CN)。PDA从210扫描至350nm。UV触发决定馏分收集。
快速色谱在CombiCompanionTM上使用RediSepTM正相快速色谱柱(ISCO)或者Merck硅胶60柱(0.040-0.063mm)进行。快速色谱所用的典型溶剂是以下混合物：氯仿/甲醇、二氯甲烷/甲醇、庚烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇/氨(aq.)和二氯甲烷/甲醇/NH3(aq.)。
化合物使用来自OpenEye的Lexichem软件命名。
药物制剂
根据本发明的一方面，提供用于预防和/或治疗与5-HT1A和5-HT1B受体相关的病症的药物制剂，其包含，呈实质上纯的和分离的形式的、作为游离碱的式(I)化合物或其药用盐。
根据本发明使用的制剂可以呈适用于口服给药的剂型(例如作为片剂、丸剂、糖浆剂、粉末剂、颗粒剂或者胶囊剂)、适用于胃肠外注射(包括静脉注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或者输注)的剂型(作为溶液剂、混悬剂或者乳剂)、适用于局部给药的剂型(作为软膏剂、贴剂或者乳膏剂)、适用于直肠给药的剂型(作为栓剂)以及适用于在体腔内或在骨腔内局部给药的剂型。
一般而言，上述制剂可使用药物载体或者稀释剂以常规方式制备。
作为游离碱的式(I)化合物及其药用盐在治疗哺乳动物包括人类中的适当的每日剂量为每次口服给药约0.01至250mg/kg体重以及每次肠胃外给药约0.001至250mg/kg体重。活性成分的典型每日剂量在宽范围内改变且取决于多种因素诸如相关适应症、给药途径、患者的年龄、体重和性别，且可通过医师来确定。
作为游离碱的式(I)化合物或其药用盐可以基本纯和分离的形式单独使用，但通常以药物制剂的形式给药，在所述药物制剂中活性成分与本领域技术人员已知的药用稀释剂、赋形剂和/或者惰性载体组合。取决于给药模式，所述药物制剂可包含0.05至99%w(重量百分数)、例如0.10至50%w的活性成分，所有重量百分数基于总体组合物的重量。
本发明的制剂可以为单位剂型形式，诸如片剂或者注射溶液剂。
本发明还提供用于制备本发明药物制剂的方法，包括将如前定义的式(I)化合物或其药用盐与药用稀释剂、赋形剂和/或者惰性载体混合。
根据本发明可使用的式(I)化合物(其是充分碱性的)的适宜的药用盐例如是与例如无机酸或有机酸的酸加成盐。此外，本发明化合物(其是充分酸性的)的适宜的药用盐是碱金属盐、碱土金属盐或者与有机碱(其提供生理上可接受的阳离子)的盐。
本发明化合物通常通过口服、皮下、静脉内、动脉内、经皮、鼻内、吸入或者通过其它肠胃外途径，以包含作为游离碱或者无毒的有机或无机酸加成盐的活性成分的药物制剂的形式，以药用剂型给药。取决于待治疗的障碍和患者以及给药途径，组合物可以不同剂量给药。
一个实施方案涉及药物组合物，其包含治疗有效量的如上定义的式(I)化合物作为活性成分以及一种或多种药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
另一个实施方案涉及所述药物组合物，其用于治疗认知障碍诸如阿尔茨海默病；双相型精神障碍(BD)，包括急性躁狂、双相型抑郁症、双相型维持；或者严重的抑郁性障碍(MDD)，包括抑郁症、重度抑郁症和心境障碍(安定)。
本发明化合物在治疗性治疗人中的适当的每日剂量为口服给药约0.005至25.0mg/kg体重以及肠胃外给药约0.005至10.0mg/kg体重。本发明化合物的在治疗性治疗人中的每日剂量范围的实例有口服给药约0.005至10.0mg/kg体重以及肠胃外给药约0.005至5.0mg/kg体重。
医学用途
已经发现，本发明中定义的式(I)化合物非常适合于与5-HT1A和5-HT1B受体结合并调节5-羟色胺作用，由此还提高乙酰胆碱和/或谷氨酸盐水平。因此，本发明的所述化合物预期可用于预防和/或治疗与在由5-HT1A和5-HT1B受体介导的5-HT信号传导中的紊乱相关的病症，即，化合物可用于产生乙酰胆碱、谷氨酸盐、5-羟色胺在需要所述预防和/或治疗的哺乳动物(包括人)中的水平的提高。
因此，预期本发明化合物非常适合于预防和/或治疗与中枢和外周神经系统中经5-HT1A和5-HT1B受体介导的5-羟色胺能功能障碍相关的病症。具体而言，本发明化合物预期适合于预防和/或治疗与认知障碍相关的病症或者具有认知缺陷的适应症，诸如：痴呆；包括早老性痴呆(早发性阿尔茨海默病)；老年痴呆(阿茨海默型痴呆)；阿尔茨海默病(AD)；家族性阿尔茨海默病；早期阿尔茨海默病；轻度至中度阿茨海默型痴呆；阿尔茨海默病的疾病进程的延迟；与阿尔茨海默病相关的神经变性，轻度认识受损(MCI)；遗忘性轻度认识受损(aMCI)；年龄相关的记忆受损(AAMI)；路易体痴呆；血管性痴呆(VD)；HIV-痴呆；艾滋病痴呆综合征；AIDS-神经性并发症；额颞痴呆(FTD)；帕金森型额颞痴呆(FTDP)；拳击员痴呆；由于传染源或者代谢紊乱导致的痴呆；退行性起源痴呆；多发脑梗死性痴呆；记忆丧失；帕金森病中的认知；多发性硬化中的认知；与化学治疗相关的认知缺陷；精神分裂症中的认知缺陷(CDS)；情感分裂性精神障碍包括精神分裂症；与年龄有关的认知衰退(ARCD)；非痴呆性认知受损(CIND)；源于中风或者脑缺血的认知缺陷；先天性和/或者发育障碍；进行性核上性麻痹(PSP)；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；皮质基底节变性(CBD)；创伤性脑损伤(TBI)；脑炎后帕金森综合症；匹克病；尼曼-匹克病；唐氏综合症；亨廷顿病；克雅病(Creuztfeld-Jacob’sdisease)；朊病毒病；多发性硬化症(MS)；运动神经元病(MND)；帕金森病(PD)；β-淀粉状蛋白血管病；大脑淀粉状蛋白血管病；三核苷酸串联重复病症；脊髓性肌萎缩；弗里德赖希共济失调；眼脑脊髓病；多系统萎缩；传播性海绵状脑病；注意力缺陷障碍(ADD)；注意力缺陷伴多动症(ADHD)；双相型精神障碍(BD)，包括急性躁狂、双相型抑郁症、双相型维持；严重的抑郁性障碍(MDD)，包括抑郁症、重度抑郁症、心境障碍(安定)、心境恶劣；失认症；失语症；失用症；情感淡漠。
本发明的一个实施方案涉及预防和/或治疗阿尔茨海默病。
本发明的其它实施方案涉及预防和/或治疗选自注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷伴多动症(ADHD)的障碍。
本发明的其它实施方案涉及预防和/或治疗选自情感障碍或心境障碍的障碍，其中所述情感障碍或者心境障碍是双相型精神障碍(包括急性躁狂、双相型抑郁症、双相型维持)、严重的抑郁性障碍(MDD)(包括抑郁症、重度抑郁症)、季节性情感障碍、心境障碍(安定)、恐怖性障碍伴有/不伴有广场恐怖、社交恐惧症、特异恐怖、一般焦虑症(GAD)、创伤后应激障碍、人格障碍(冲动控制障碍、拔毛狂)、强迫性神经失调(OCD)、病理性攻击、盛怒爆发(rageoutburst)、情感分裂性精神障碍包括精神分裂症和心境恶劣。
本发明化合物的其它实施方案是其治疗选自疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、慢性疼痛、与癌症相关的疼痛、与风湿病相关的疼痛和偏头痛的病症的用途。
本发明化合物的其它实施方案是其治疗选自尿失禁和膀胱过度活动症(OAB)的病症的用途。
本发明化合物的其它实施方案是其治疗选自胃肠功能性失调诸如肠易激综合征(IBS)和机能性消化不良(FD)诸如溃疡性消化不良和运动障碍样消化不良的病症的用途。
此外，本发明化合物的一个实施方案涉及预防和/或治疗在血管痉挛和肿瘤(例如肺癌和前列腺癌)生长控制中的障碍。
本发明化合物的另一个实施方案是其治疗选自以下的病症的用途：性功能障碍、勃起功能障碍、肥胖症、食欲缺乏、食欲过盛、恶病质(cachexia)、月经前综合征、滥用(例如酒精中毒、烟草滥用)、自闭症、图雷特多综合征、诵读困难、内分泌障碍(例如高泌乳素血症)、中风、运动障碍、体温调节(thermoregulation)、睡眠障碍(例如呼吸暂停、发作性睡眠、睡眠过度)和高血压。
本发明还涉及如本发明中定义的式(I)化合物在制备用于预防和/或治疗与经5-HT1A和5-HT1B受体介导的5-羟色胺能功能障碍相关的病症的药物中的用途。
本发明还提供治疗和/或预防与经5-HT1A和5-HT1B受体介导的5-羟色胺能功能障碍相关的病症的方法，该方法包括向需要所述治疗和/或预防的哺乳动物(包括人)给予治疗有效量的如本发明中定义的式(I)化合物。
治疗性和预防性治疗具体疾病所需的剂量当然取决于待治疗的宿主、给药途径和待治疗疾病的严重性来改变。
在本发明的上下文中，除非作出相反的具体说明，术语″治疗″也包括″预防″。术语″治疗的″和″治疗性″应相应地理解。
在本发明的上下文中，除非作出相反的具体说明，术语″障碍″也包括″病症″。
在本发明的另一方面，本申请定义的式(I)的化合物或其药用盐或者包含所述式(I)的化合物的组合的药物组合物或者制剂与选自下述的一种或多种其它药物活性化合物共同、同时、先后、分开或辅助给药：
(i)抗抑郁药例如阿戈美拉汀、阿米替林、阿莫沙平、丁氨苯丙酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、艾扎索南(elzasonan)、依他普仑、氟伏沙明、福西汀、吉吡隆、丙咪嗪、伊沙匹降、马普替林、去甲替林、萘法唑酮、帕罗西丁、苯乙肼、普罗替林、拉米替隆(ramelteon)、瑞波西汀、罗巴佐坦、舍曲林、西布曲明、硫异西汀(thionisoxetine)、反苯环丙胺、曲唑酮、三甲丙咪嗪、文拉法辛，以及它们的等同物、药学活性异构体和代谢物。
(ii)非典型抗精神病药包括例如喹硫平以及其药学活性异构体和代谢物。
(iii)抗精神病药包括例如氨磺必利、阿立哌唑、阿莫沙平、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平、氯氮平、氯普马嗪、debenzapine、双丙戊酸钠、度洛西汀、右佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、甲砜达嗪、奥兰氮平、帕潘立酮、哌拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯基丁基哌啶、匹莫齐特、丙氯拉嗪、利哌利酮、施立碟、止呕灵、舒普罗酮、苏瑞克隆、硫利达嗪、三氟拉嗪、曲美托嗪、丙戊酸盐、丙戊酸、吡嗪哌酯、苯噻庚乙胺、齐拉西酮，以及它们的等同物、药学活性异构体和代谢物。。
(iv)抗焦虑药包括例如阿奈螺酮、氮丙辛、苯并二氮杂卓、巴比妥酸盐如阿地唑仑、阿普唑仑、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮、溴基安定、溴替唑仑、丁螺环酮、氯硝西泮、氯氮卓、利眠宁、环丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑仑、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、磷定安、劳拉西泮、劳拉西泮、甲丙氨酯、咪达唑仑、硝基安定、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、瑞氯西泮、曲卡唑酯、双甲氧苯氮卓、替马西泮、三唑苯二氮、乌达西泮、唑氟氮草，以及它们的等同物、药学活性异构体和代谢物。
(v)抗惊厥药包括例如卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、磷苯妥英、加巴喷丁、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林(pregabaline)、卢非酰胺、托吡酯、丙戊酸盐、vigabatrine、唑尼沙胺，以及它们的等同物、药学活性异构体和代谢物。
(vi)阿尔茨海默病治疗剂包括例如多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、美金刚胺，以及它们的等同物、药学活性异构体和代谢物。
(vii)帕金森病治疗剂包括例如左旋多巴、多巴胺激动剂(如阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀)、MAO-B抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰，以及其它多巴胺能药(如托卡朋和托卡朋、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂和神经元氧化氮合酶抑制剂)，以及它们的等同物、药学活性异构体和代谢物。
(viii)偏头痛治疗剂包括例如阿莫曲坦、金刚烷胺、溴隐亭、布他比妥、卡麦角林、二氯醛比林、二氢麦角胺、依来曲普坦、夫罗曲普坦、麦角乙脲，那拉曲坦、培高利特、苯噻啶(pizotiphen)、普拉克索、利扎曲普坦、罗匹尼罗、舒马普坦、佐米曲坦、佐米曲普坦(zomitriptan)，以及它们的等同物、药学活性异构体和代谢物。
(ix)中风治疗剂包括例如使用例如阿太普酶和去氨普酶的溶血栓治疗、阿昔单抗、胞磷胆碱、氯吡格雷、依替巴肽、米诺环素，以及它们的等同物、药学活性异构体和代谢物。
(x)尿失禁治疗剂包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(flavoxate)、奥昔布宁、丙哌凡林、罗巴佐坦、素立芬新、托特罗定，以及它们的等同物、药学活性异构体和代谢物。
(xi)神经性疼痛治疗剂包括利多卡因、辣椒辣素、抗惊厥药(例如加巴喷丁、普加巴林)和抗抑郁药(如度洛西汀、文拉法辛、阿米替林、氯米帕明(klomipramine))，以及它们的等同物、药学活性异构体和代谢物。
(xii)伤害性疼痛治疗剂包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和考昔(如塞来考昔、艾托考昔、罗美考昔、伐地考昔、帕瑞考昔)、双氯芬酸、乐活丙酸、萘普生、酮洛芬、布洛芬、纳布美通、美洛昔康、吡罗昔康和类罂粟碱(如吗啡、羟考酮、丁丙诺啡、曲马多)，以及它们的等同物、药学活性异构体和代谢物。
(xiii)失眠治疗剂包括例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥、螺旋萘哌酮、异戊巴比妥、苯佐他明、布塔巴比妥、乙甲戊酰脲、三氯乙醛、氯哌喹酮、氯乙双酯、环庚吡奎醇、乙氯维诺、甲苄咪唑、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、氯安眠酮、褪黑激素、甲苯巴比妥、甲苯喹唑酮、咪达氟、异丙双氨酯、戊巴比妥、苯巴比妥、异丙酚、拉米替隆(ramelteon)、罗来米特、三氯乙磷酸、司可巴比妥、扎来普隆、吡唑坦，以及它们的等同物、药学活性异构体和代谢物。
(xiv)心境稳定剂包括例如卡马西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米，以及它们的等同物、药学活性异构体和代谢物。
这些联合产物使用本申请所述剂量范围内的本发明化合物和在批准剂量范围和/或在公开参考文献中所述剂量范围内的其它一种或多种药学活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，组合包含如下定义的化合物(a)和化合物(b)：
(a)第一治疗剂，其是(a)5-HT1A和5-HT1B受体调节剂以及(b)第二治疗剂，其是latrepiridine。
(a)第一治疗剂，其是(a)N-甲基-4-[4-[2-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-5-基)乙基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺以及(b)第二治疗剂，其是latrepiridine。
(a)第一治疗剂，其是(a)5-HT1A和5-HT1B受体调节剂以及(b)第二治疗剂，其是乙酰胆碱酯酶抑制剂。
(a)第一治疗剂，其是(a)N-甲基-4-[4-[2-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-5-基)乙基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺以及(b)第二治疗剂，其是多奈哌齐；
(a)第一治疗剂，其是(a)N-甲基-4-[4-[2-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-5-基)乙基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺以及(b)第二治疗剂，其是美金刚；
(a)第一治疗剂，其是(a)N-甲基-4-[4-[2-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-5-基)乙基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺以及(b)第二治疗剂，其是利凡斯的明；
(a)第一治疗剂，其是(a)N-甲基-4-[4-[2-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-5-基)乙基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺以及(b)第二治疗剂，其是加兰他敏。
生物测试
用于测量本发明化合物对5-HT1A和5-HT1B受体的亲和力的测定描述于JerningE,etal.,J.ReceptSignalTransduct.Res.22:483-495(2002)和DoménechT.etal,Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.356:328-334(1997)中，这些文献均通过引用结合到本申请中。这些测定可以经某些修饰而使用：
对于结合测定，将表达5-HT1A或5-HT1B受体的稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系通过在300×g离心10分钟来收集，将其再混悬于10mMTris-HCl、5mMEDTA(pH7.4)中。收集细胞，再离心，再混悬，然后使用Dounce匀化器(“类型B”)匀化。将细胞膜在48000×g离心10分钟，然后使用Ultra-TurraxT8(IKALabortechnik,Germany)再混悬于收集缓冲液中，将等分试样在-70℃冷冻存储。
将冻干膜制剂融化，用Ultra-Turrax进行匀化，与SPA珠(YSI包衣的WGA,GEHealthcare/Amersham,Buckinghamshire,UK)在包含50mMTris-碱、4mMMgCl2、4mMCaCl2(仅仅5-HT1B)、1mMEDTA的测定缓冲液中混合，并用HCl调节至pH7.4。搅拌下，将珠/膜溶液(对于5-HT1A，最终浓度100pM受体；对于5-HT1B最终浓度300pM受体；0.5mgSPA珠/孔)在室温预孵育30-60分钟。将测试化合物在竞争结合测定中进行评价，其中对于5-HT1A受体使用[3H]-8-OH-DPAT(PerkinElmerNEN,Massachusetts,USA)，对于5-HT1B受体使用[3H]-GR125743(GEHealthcare/Amersham,Buckinghamshire,UK)，对于两种放射性配体以0.15-0.2nM的浓度使用。化合物的5个(对数间隔，10μM至1nM，最终浓度)或者10个连续稀释(1/2-对数间隔，0.1μM至0.0032nM，最终浓度)在DMSO中由10mM储备溶液制备。结合测定在384孔板中进行，其中最后体积为90μL/孔，进行以下加入：9μL结合缓冲液；1μL化合物/DMSO/非特异性；20μL放射性配体；和60μL珠/膜混合物。非特异性结合通过使用10μMWAY100635(针对5-HT1A)和10μM美赛西平(针对5-HT1B)定义。将测定板孵育4小时，而后将板在Wallac1450MicrobetaTrilux计数器(PerkinElmerLifeScience,US)或者类似计数器中计数。来自实验的数据使用如下4参数对数等式进行分析：Y=底+(顶-底)/1+10(LogEC50-X)nH。在计算Ki值中使用的Kd值在饱和结合研究中确定，对于[3H]-8-OH-DPAT为0.56nM，对于[3H]-GR125743为0.87nM。
结果
对于式(I)化合物，即N-甲基-4-[4-[2-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-5-基)乙基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺，5HT1A平均Ki为0.07nM(n=2)而5HT1B平均Ki为0.65nM(n=2)。
缩写
本申请中使用了以下缩写：

Claims (12)

1.式(I)的化合物，即N-甲基-4-[4-[2-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-5-基)乙基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺，
或其药用盐。
2.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物作为活性成分以及药用赋形剂、载体或稀释剂。
3.权利要求1的式(I)的化合物或其药用盐在制备用于治疗认知障碍或者具有认知缺陷的适应症的药物中的用途，所述认知障碍或者具有认知缺陷的适应症选自痴呆；阿尔茨海默病；轻度认识受损；记忆丧失；进行性核上性麻痹；肌萎缩性侧索硬化；皮质基底节变性；创伤性脑损伤；匹克病；尼曼-匹克病；唐氏综合症；亨廷顿病；朊病毒病；多发性硬化症；运动神经元病；帕金森病；三核苷酸串联重复病症；弗里德赖希共济失调；眼脑脊髓病；多系统萎缩；注意力缺陷障碍；注意力缺陷伴多动症；失认症；失语症；失用症；情感淡漠；心境恶劣；精神分裂症；抑郁症。
4.权利要求1的式(I)的化合物或其药用盐在制备用于治疗认知障碍或者具有认知缺陷的适应症的药物中的用途，所述认知障碍或者具有认知缺陷的适应症选自遗忘性轻度认识受损；年龄相关的记忆受损；AIDS-神经性并发症；与化学治疗相关的认知缺陷；精神分裂症中的认知缺陷；情感分裂性精神障碍；与年龄有关的认知衰退；非痴呆性认知受损；源于中风或者脑缺血的认知缺陷；发育障碍；脑炎后帕金森综合症；β-淀粉状蛋白血管病；传播性海绵状脑病；大脑淀粉状蛋白血管病；脊髓性肌萎缩；和克雅病。
5.权利要求3的用途，其中所述认知障碍或者具有认知缺陷的适应症选自老年痴呆；路易体痴呆；血管性痴呆；HIV-痴呆；额颞痴呆；帕金森型额颞痴呆；拳击员痴呆；由于传染源或者代谢紊乱导致的痴呆；退行性起源痴呆；多发脑梗死性痴呆；和阿茨海默型痴呆。
6.权利要求1的式(I)的化合物或其药用盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述阿尔茨海默病选自早发性阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病、阿尔茨海默病的疾病进程的延迟、与阿尔茨海默病相关的神经变性。
8.权利要求1的式(I)的化合物或其药用盐在制备用于治疗双相型精神障碍；严重的抑郁性障碍的药物中的用途。
9.权利要求1的式(I)的化合物或其药用盐在制备用于治疗急性躁狂、双相型抑郁症、双相型维持的药物中的用途。
10.权利要求1的式(I)的化合物或其药用盐在制备用于治疗心境障碍的药物中的用途。
11.化合物，其是N-甲基-4-(哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酰胺。
12.化合物，其是2-(1-甲基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-5-基)乙醛。
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