CN103349644B - 一种注射用兰索拉唑复合胶束药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用兰索拉唑复合胶束药物组合物，包含兰索拉唑、磷脂、胆汁酸、氨基酸、碱性物质，进一步的本发明公开了所述药物组合物溶液的制备方法和由该药物组合物制备的注射制剂。申请人的实验证实，本发明的药物组合物解决了兰索拉唑在水中难以溶解的问题，并且所得的药物组合物具有良好的稳定性并且更适于临床使用，适合工业生产。

Description

一种注射用兰索拉唑复合胶束药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明公开了一种注射用兰索拉唑复合胶束药物组合物，包含兰索拉唑、磷脂、胆汁酸、乳糖、氨基酸、碱性物质，进一步的本发明公开了所述药物组合物的制备方法和基于此药物组合物的注射制剂，属于药学领域。 

背景技术

兰索拉唑Lansprazole别名：达克普隆，TAKEPRON，O-GAST1992年日本武田药品公司上市，是继奥美拉唑(Omeprazole)之后的一种新的质子泵抑制剂。两者结构相似，为苯并咪唑衍生物，新型抑制胃酸分泌的药物，能强有力地抑制胃酸分泌，而不受刺激胃酸分泌的各种始动因素的影响，对幽门螺杆菌也有抑制作用，在保护和促进胃黏膜溃疡愈合、降低溃疡复发率等方面具有良好作用。用于酸分泌紊乱的疾病，如消化性溃疡、返流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。 

质子泵抑制剂是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物。其抑酸的主要机制：人体在受体和第二信使的作用下，位于胃壁细胞分泌管上的H⁺-ATP酶分解ATP获得能量.通过H⁺/K⁺转运机制，将胞浆内H⁺泵入胃腔，再与Cl一形成胃酸。其中质子泵是胃酸分泌过程中的重要环节.抑制H LATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌。兰索拉唑(lansoprazole，LPZ)为质子泵抑制剂中的代表性药物，与奥美拉唑相比，其结构中引入了三氟乙氧基，亲脂性增加，可更迅速地透过壁细胞发挥药效。LPZ结构中含亚硫酰基，对湿、热较敏感，随pH降低稳定性变差。LPZ属于低溶解度、高渗透类药物，溶出速率是影响其吸收的限速步骤。 

兰索拉唑为白色至棕白色无味结晶粉末，融点在约166℃。兰索拉唑易溶于二甲基甲酰胺；溶于甲醇；微溶于乙醇；微溶于乙酸乙酯，二氯甲烷和乙腈；微溶于乙醚；几乎不溶于正己烷和水。兰索拉唑可稳定地暴露于光下长达两个月。在水中，随pH值降低降解率增大，25℃时物质的降解半衰期在pH5时约0.5小时，在pH值7约18小时。目前上市的兰索拉唑只有普通片剂和胶囊等口服制剂，但兰索拉唑难溶于水，口服吸收差，且生物利用度低。 

对兰索拉唑注射剂的开发一直没有停歇，例如，中国专利申请200410036486公开了兰索拉唑可供注射的冻干组合物，包括兰索拉唑、辅、助溶剂、稳定剂碱性氨基酸、水；中国专利申请201110281552.0公开了一种兰索拉唑冻干粉针剂，由兰索拉唑、增溶剂氢氧化钠和稳定剂氨基丁三醇制成；中国专利申请201210115887公开了一种供注射用的兰索拉唑药物组合物及其制备方法，其组合物含有兰索拉唑、泊洛沙姆、、乳糖等，但上述注射剂的pH高达11左右，溶于水后为强碱性溶液，在临床使用时由于其强刺激性，无法在临床上使用。而且上 述冻干粉针剂稳定性和复溶性均较差，无法满足上市产品24个月货架期的要求。 

为了保障兰索拉唑用药的有效性、安全性和稳定性，人们进一步进行了兰索拉唑脂质体制剂的开发研究，例如中国专利申请201010612336.5、中国专利申请201110152524.9和中国专利申请公开了一种由兰索拉唑、磷脂原料、抗氧剂、磷脂膜分子态稀释剂、脂质体载药体分散剂、赋型剂、表面活性剂、乙醇、磷酸盐缓冲剂和水制成，由于所含成分多而繁杂，不仅使生产成本大增，而且增加了用药的风险，更使产品的质量难以控制。 

由于兰索拉唑难溶于水，溶于高pH值溶液中，pH值在低于10.50-10.55会析出结晶，故需要加微孔过滤器，增加了成本与风险。而高pH值不仅会影响其稳定性，而且增加临床用药的刺激性，无法保障用药的安全性。因此，急需研究一种稳定性好且用药方便安全的兰索拉唑的新制剂。 

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种制成冻干粉和注射液后pH值更接近中性且pH值变化小，复溶性良好，质量稳定的供注射用的兰索拉唑药物组合物及其制备方法。进一步地，本发明还提供一种新型药物商业组合包装，该包装由独立包装的药物有机相包装和水相包装组合而成，其中有机相由兰索拉唑、磷脂、胆汁酸和水溶性多元醇组成，水相由非酸性氨基酸、碱性物质和注射用水制成，使用时将有机相和水相混合后注射使用。该新型包装更进一步解决了兰索拉唑药物制剂长期稳定性要求，并且使其用药更为安全便捷。 

在兰索拉唑制剂研究中，申请人惊喜的发现在传统的磷脂、胆汁酸基础上向其中加入氨基酸中的非酸性氨基酸以及碱性物质(氢氧化钠、氢氧化钾或二者的混合物)用于制备兰索拉唑药物制剂可以得到更接近中性(pH值8-10)的药物制剂，更可以显著改善其在水溶液中的溶解性、稳定性。并且该方案制备方法简单，不需要使用离心、超声等无法应用于工业大生产的技术，降低了生产成本，适合于工业大规模生产；采用该方案所得到的溶液粒径小于50nm，平均粒径不高于25nm，明显低于现有技术可以提供的产品；该方案所提供的溶液在临床应用时根据需要采用生理盐水、葡萄糖等稀释至所需浓度即可，方便使用。 

基于上述发现，本发明公开了一种兰索拉唑药物组合物，该药物组合物含有兰索拉唑、磷脂、胆汁酸、非酸性氨基酸、碱性物质；可以将上述成分加注射用水溶解后制备成注射液，也可以在上述成分中加入冻干赋型剂并用注射用水溶解制备得到药物水溶液，再其冻干后制备成冻干粉针剂。其中所述非酸性氨基酸可以是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物；所述的碱性物质是氢氧化钠、氢氧化钾或者二者的混合物； 

进一步的，本发明公开了所述的兰索拉唑药物组合物的制备方法和该药物组合物在制备 药物中的用途。 

本发明药物组合物，其中的兰索拉唑、磷脂、胆汁酸、非酸性氨基酸、碱性物质的质量比可以是1∶1-100∶1-150∶1-50∶0.1-1；优选的，兰索拉唑、磷脂、胆汁酸、氨基酸、碱性物质的质量比是1∶3-10∶4-20∶1-30∶0.1-0.5。 

本发明所用的非酸性氨基酸，选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸，优选的是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸中的一种或一种以上的混合物。 

本发明所用的碱性物质可以是氢氧化钠、氢氧化钾或者二者的混合物，但其使用量需要严格控制，目的是使本发明药物组合物的水相溶液保持弱碱性，如果本领域技术人员采用其他能使水溶液保持弱碱性的物质也是可以使用，其包括在本发明的范围内，本发明使用氢氧化钠、氢氧化钾是考虑到二者的来源广泛，制备简单，通常在制药中使用，能够适用于大规模的生产。 

本发明所用的磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕榈磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰甘油脂、二棕榈磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亚油酰磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亚油酸甘油脂磷脂酰甘油的一种或一种以上的混合物，优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇中的一种或一种以上的混合物，最优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺。 

本发明所用的胆汁酸选自游离胆汁酸、结合胆汁酸或其混合物，游离胆酸包括胆酸、石胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸等，优选为胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸；结合胆汁酸为上述游离胆汁酸中的羧基与甘氨酸(H2NCH2COOH)或牛磺酸(H2NCH2CH2S03H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺键后的产物，优选为甘氨胆酸、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、甘氨熊去氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸； 

在深入研究本发明药物组合物溶液性质的基础上，申请人进一步发现通过在本发明组合物中加入水溶性的药用多元醇可以改善本发明组合物的溶解性。本发明所用的多元醇是水溶性多元醇，尤其是小分子的水溶性多元醇，只要可以药用即可，包括但不限于丙二醇、丙三醇、乙二醇、聚乙二醇，优选丙二醇。所述的聚乙二醇可以是目前药学上可用的任何水溶性 的聚乙二醇，包括但不限于PEG200、PEG400、PEG600、PEG800等，优选PEG400。 

在加入水溶性多元醇时，加入的量可以根据实际制剂的需要进行调节，通常的其质量以兰索拉唑用量的0.1-10倍为优选。 

在上述基础上，结合制剂的需要，本发明药物组合物溶液中还可以加入常见的药用辅料如等张调节剂、冷冻干燥赋型剂等。 

所述的等张调节剂包括但不限于0.9％氯化钠溶液、5％葡萄糖溶液，优选采用0.9％氯化钠溶液。 

所述的赋型剂可选自但不限于是甘露醇、山梨醇、氯化钠、水解明胶、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种，优选为甘露醇。 

本发明药物组合物溶液可以通过常规的制剂方法制备为兰索拉唑注射剂，包括但不限于注射液、冻干粉针，结合临床和应用的需要，优选为兰索拉唑注射液。 

将本发明药物组合物经过简单的过滤除菌等工艺即可将其制备为兰索拉唑注射液，其pH值更接近中性(8-10)，其为人体更易接受的弱碱性，临床使用时不会引起刺激，提高了临床使用安全性，因此，所制备的注射液具有药物组合物溶液的优异特性，方便使用。 

对于本领域技术人员而言，将溶液制备为冻干粉针是一种常见的制剂工艺。通过向本发明药物组合物溶液中加入冻干用赋形剂，如甘露醇、乳糖、山梨醇、氯化钠、水解明胶、聚乙烯吡咯烷酮(优选甘露醇、乳糖、山梨醇)等中的一种或几种的混合物在合适的冻干条件下可以将本发明药物组合物制备为冻干粉针，冻干用赋型剂的用量没有限制，只要方便将药物制备成冻干制剂即可，一般而言，相对于1重量份兰索拉唑，冻干用赋型剂的用量为1-100份，优选1-50重量份。。 

本发明提供了兰索拉唑药物组合物的制备方法，包括将兰索拉唑、磷脂、胆汁酸加入到有机溶剂中溶解，除去有机溶剂后向其中加入含有非酸性氨基酸、碱性物质的水相制备成药物组合物胶束溶液。 

在本发明的一个实施例中，提供了一种兰索拉唑注射液的制备方法，包括下述步骤： 

①将兰索拉唑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液。减压蒸馏除去有机溶剂，得到有机相；或者将除去有机溶剂后的混合物加入水溶性多元醇中溶解，作为有机相； 

②将氨非酸性基酸、碱性物质和/或其它辅料加入到水中混合，溶解，作为水相； 

③将上述的有机相和水相混合均匀，按照注射液的常规制备方法制成兰索拉唑注射液。 

在本发明的另一个实施例中，提供了一种兰索拉唑冻干粉针的制备方法，包括下述步骤： 

①将兰索拉唑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，减压蒸馏除去有 机溶剂，作为有机相；或者将除去有机溶剂后的混合物加入水溶性多元醇中溶解，作为有机相； 

②将冻干赋形剂、非酸性氨基酸和碱性物质等加入到水中混合，溶解作为水相； 

③将上述步骤的有机相和水相混合均匀，按照常规冻干制剂的制备方法制成冻干粉针。 

在本发明的另一个实施例中，提供了一种兰索拉唑商业包装的制备方法，包括下述步骤： 

①将兰索拉唑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，减压蒸馏除去有机溶剂，加入水溶性多元醇作为有机相； 

②将非酸性氨基酸、碱性物质溶解于水中，得到水相； 

③将上述有机相和水相分别按照常规注射液的制备方法制成有机相注射用浓溶液和水相注射液并分别进行包装，然后将独立包装的有机相相包装和水相包装组合包装组成商业包装。 

在上述制备方法中，所述的有机溶剂泛指可以溶解兰索拉唑、磷脂、胆汁酸的有机溶剂，包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮中的一种或一种以上的混合物。兰索拉唑、磷脂、胆汁酸可以以任意顺序加入到有机溶剂中，在本步骤中也可以加入其他辅料。 

在上述制备方法中，水相加入辅料的顺序不受到限制.在制备水相时可以根据制剂的需要向其中加入合适的辅料，对于本领域技术人员而言，针对不同的规格、不同的剂型等条件选择合适的辅料是显而易见的。 

兰索拉唑可以广泛应用于治疗如消化性溃疡、返流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征疾病，因此显然的，本申请提供了本发明的兰索拉唑药物组合物溶液在制备治疗上述疾病的兰索拉唑药物中的用途。 

申请人的实验证实，相对于现有技术中的增溶体系，例如磷脂-胆汁酸混合胶束、蛋白-磷脂胶束系统、HS15-磷脂胶束系统等常见的胶束类型，本发明药物组合物通过采用将非酸性氨基酸、碱性物质加入到磷脂、胆汁酸中形成的溶液具有显著的协同作用，对兰索拉唑的增溶作用更为明显，稳定性也显著增强，并且所得注射液可以达到更好的载药量和药物浓度。 

具体实施方式：

下面将通过实施例来说明实现本发明的技术方案，这些实施方式并不对本发明构成进一步限定。本领域技术人员根据现有知识对本发明进行等同替换或相应改进，属于本发明的范围。在下列实施例中，申请人提供了将本发明药物组合物溶液制备成注射制剂(注射液、冻干粉针)的方法，仅作为本发明药物组合物应用的一个实例，并不限制本发明药物组合物溶液仅用于此用途。 

实施例1 

制备方法步骤如下： 

(1)注射液：将兰索拉唑、大豆磷脂、鹅脱氧胆酸溶解于1L乙酸乙酯中，搅拌至混合均匀至充分溶解，减压回收乙酸乙酯，得到有机相。将丙氨酸、氢氧化钠加入到水中搅拌溶解，作为水相。将有机相加入到水相中混合均匀得到胶束溶液，向上述胶束溶液加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶或安剖瓶，即得本发明兰索拉唑注射液，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，药物微粒平均粒径为24nm。 

(2)冻干粉针剂：将兰索拉唑、大豆磷脂、鹅脱氧胆酸溶解于1L乙酸乙酯中，搅拌至混合均匀至充分溶解，减压回收乙酸乙酯，得到有机相。将丙氨酸、氢氧化钠加入到水中搅拌溶解，作为水相。将有机相加入到水相中混合均匀得到胶束溶液，向上述胶束溶液加入乳糖，加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤后，采用下述的冻干工艺： 

预冻：制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可以进行升华干燥； 

升华干燥：升华干燥温度控制在-12℃以下： 

再干燥：再干燥阶段最高温度控制在35℃，干燥失重应符合规定； 

干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装即得。 

(3)有机相、水相组合包装：将兰索拉唑、大豆磷脂、鹅脱氧胆酸溶解于600ml乙二醇中，搅拌至混合均匀至充分溶解，作为有机相。将丙氨酸、氢氧化钠加入到水(1L)中搅拌溶解，作为水相。分别向有机相和水相中加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，分别包装即得本发明兰索拉唑商业包装。 

实施例2 

制备方法： 

(1)注射液；将兰索拉唑、磷脂酰胆碱、甘氨去氧胆酸溶解于1L无水乙醇中，搅拌至充分溶解，减压回收乙醇，加入丙二醇，得到有机相。将甘氨酸、氢氧化钠加入到水中搅拌溶解，作为水相。将有机相加入到水相中混合均匀得到胶束溶液，将上述药物组合物溶液加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶或安剖瓶，即得本发明兰索拉唑注射液，所得注射液浓度为5mg/ml，药物微粒平均粒径为15nm。 

(2)冻干粉针剂：将兰索拉唑、、磷脂酰胆碱、甘氨去氧胆酸溶解于1L无水乙醇中，搅拌至混合均匀至充分溶解，减压回收乙醇，得到有机相。将丙氨酸、氢氧化钠加入到水中搅拌溶解，作为水相。将有机相加入到水相中混合均匀得到胶束溶液，向上述胶束溶液加入甘露醇，再向其中加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤后，采用下述的冻干工艺： 

预冻：制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可以进行升华干燥； 

升华干燥：升华干燥温度控制在-12℃以下； 

再干燥：再干燥阶段最高温度控制在35℃，干燥失重应符合规定； 

干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装即得。 

(3)有机相/水相组合包装：将兰索拉唑、磷脂酰胆碱、甘氨去氧胆酸溶解于2L乙醇中，加热至50℃搅拌，至充分溶解。减压蒸馏除去乙醇，然后加入丙二醇(800ml)混合均匀得到有机相；把甘氨酸氢氧化钾加入到注射用水(2L)中混合均匀作为水相。分别向有机相和水相中加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至安剖瓶，分别包装即得本发明兰索拉唑商业包装。 

实施例3 

制备方法： 

(1)注射液：将兰索拉唑、磷脂酰胆碱、甘氨去氧胆酸溶解于1L丙酮中，搅拌至充分溶解，减压回收丙酮，加入PEG400，得到有机相。将缬氨酸、氢氧化钠加入到水中搅拌溶解，作为水相。将有机相加入到水相中混合均匀得到胶束溶液，将上述药物组合物溶液加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶或安剖瓶，即得本发明兰索拉唑注射液。所得注射液浓度为5mg/ml，药物微粒平均粒径为22nm。 

(2)冻干粉针剂：将兰索拉唑、磷脂酰胆碱、甘氨去氧胆酸溶解于1L丙酮中，搅拌至混合均匀至充分溶解，减压回收丙酮，得到有机相。将缬氨酸、氢氧化钠加入到水中搅拌溶解，作为水相。将有机相加入到水相中混合均匀得到胶束溶液，向上述胶束溶液加入山梨醇，再向其中将上述药物组合物溶液加入乳糖，加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤后，采用下述的冻干工艺： 

预冻：制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可以进行升华干燥； 

升华干燥：升华干燥温度控制在-12℃以下； 

再干燥：再干燥阶段最高温度控制在35℃，干燥失重应符合规定； 

干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装即得。 

(3)有机相/水相组合包装：将兰索拉唑、磷脂酰胆碱、甘氨去氧胆酸溶解于1L聚乙二醇400(PEG400)中，加热至50℃搅拌，至充分溶解，作为有机相；把缬氨酸、氢氧化钾加入到注射用水中混合均匀作为水相。分别向有机相和水相中加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，分别包装即得本发明兰索拉唑商业包装。 

实施例4 

制备方法： 

(1)注射液：将兰索拉唑、蛋黄鞘磷脂、去氧胆酸溶解于1L丙酮中，搅拌至充分溶解，减压回收丙酮，得到有机相。将丝氨酸、氢氧化钠加入到水中搅拌溶解，作为水相。将有机相加入到水相中混合均匀得到胶束溶液，将上述药物组合物溶液加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至安剖瓶，即得本发明兰索拉唑注射液。所得注射液浓度为5mg/ml，药物微粒平均粒径为20nm。 

(2)冻干粉针剂：将兰索拉唑、蛋黄鞘磷脂、去氧胆酸溶解于1L丙酮中，搅拌至混合均匀至充分溶解，减压回收丙酮，得到有机相。将丝氨酸、氢氧化钠加入到水中搅拌溶解，作为水相。将有机相加入到水相中混合均匀得到胶束溶液，向上述胶束溶液中加入甘露醇，再向其中加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤后，采用下述的冻干工艺： 

预冻：制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可以进行升华干燥； 

升华干燥：升华干燥温度控制在-12℃以下； 

再干燥：再干燥阶段最高温度控制在35℃，干燥失重应符合规定； 

干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装即得。 

(3)有机相/水相组合包装：将兰索拉唑、蛋黄鞘磷脂、去氧胆酸溶解于1L丙三醇中，加热至60℃搅拌，至充分溶解，作为有机相；把丝氨酸、氢氧化钾加入到注射用水中混合均匀作为水相。分别向有机相和水相中加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至安剖瓶，分别包装即得本发明兰索拉唑商业包装。 

对比实施例1 

根据中国专利申请201110152524实施例1的内容，申请人制备了下列注射液。 

按专利申请201110152524实施例1制备方法制得。 

对比实施例2 

按照中国专利申请201210115887.X中实施例1的处方和方法制备兰索拉唑冻干粉针剂。该冻干粉针剂的pH值为10.8。 

实施例1～4制备的的胶束溶液澄清度判断方法 

依据《中国药典2010年版(二部)》附录IXB方法，将将实施例1-4制备的的注射液或将实施例1-27制备的冻干粉针用5ml注射用水振摇溶解后与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察比较，制备的溶液澄清不深于1号浊度标准液。 

试验一：室温稳定性观察 

取实施例1制备的胶束溶液在室温下贮藏六个月，检测其理化性质等变化，记录为下列表格 

表1(I)实施例1室温留样观察结果 

时间(月)	0	1	2	3	6
						外观	澄清	澄清	澄清	澄清	澄清
含量	100	99.94	99.92	99.88	99.81

(II)实施例2室温留样观察结果 

时间(月)	0	1	2	3	6
						外观	澄清	澄清	澄清	澄清	澄清
含量	100	99.98	99.93	99.90	99.86

由上述数据可见，本发明注射液各项检测指标在室温贮藏过程中几乎没有变化，质量稳定。同时可以发现加入水溶性多元醇能够增加本发明胶束溶液兰索拉唑的稳定性。 

在长期放置过程中，胶束溶液澄清，目视观察无乳光。依据《中国药典2010年版(二部)》附录IXB方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。 

试验二：粒径检测和澄清度观测 

取本发明实施例1-4的注射液和对比实施例1的兰索拉唑注射剂、进行粒径和澄清度检测，所得结果如下表2。 

分别取实施例1-4的注射液和对比实施例1的脂质体、在室温下放置六个月，观察其澄清度，结果如下表3. 

表2粒径检测结果 

样品号	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	对比实施例1
						最大粒径(nm)	43	35	48	43	335
最小粒径(nm)	4	10	5	8	105
						平均粒径(nm)	24.1	15.0	22.1	20.3	213.0

表3澄清度观测结果 

时间(月)	0	1	2	3	6
						实施例1	澄清	澄清	澄清	澄清	澄清
实施例2	澄清	澄清	澄清	澄清	澄清
						对比1	澄清	澄清	澄清	浑浊	浑浊

由上述结果可以看出，本发明的胶束溶液和对比实施例1的胶束溶液粒径均明显低于现有技术中的其他技术方案，在不加入多元醇的情况下本发明技术方案优于单纯的磷脂、胆酸系统，加入多元醇以后，本发明方案的技术效果显著优于单纯的磷脂、胆酸盐胶束系统。对比实施例1所得的注射液含有乙醇，不利于注射，并且粒径明显大于本发明的技术方案，稳定性也显著低于本发明技术方案。 

试验三、pH值、复溶试验 

将本发明实施例1-4制备得到的兰索拉唑冻干粉针剂进行冻干前后pH值和复溶情况考察，并与CN201210115887.X实施例1产品进行比较(对比实施例2)，结果见下列表4。 

表4pH值、复溶情况测定结果 

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	对比实施例2
						冻干前pH值	8.54	8.87	9.33	9.52	11.18
复溶后pH值	8.28	8.66	9.08	9.24	11.07
						复溶时间(秒)	30	20	30	25	420
复溶情况	澄清	澄清	澄清	澄清	澄清
						不溶性微粒	合格	合格	合格	合格	合格

将上述几种复溶合格的冻干粉针进行影响因素试验，分别在60℃、高湿(25℃，湿度90％±5％)、强光(4500lx±500lx)放置20天，分别于第20天取样检定，结果与0天比较，考 察样品的稳定性，结果见如下表5。 

表5：稳定性考察结果 

从以上结果可以看出，本发明的兰索拉唑注射剂，通过非酸性氨基酸与磷脂胆汁酸、碱性物质发挥显著的协同作用，从而具有显著优于现有技术方案的技术效果。具体而言，本发明制备的注射用兰索拉唑复溶后pH值酸低于现有技术，更接近于人体的中性，而且pH值较冻干前变化很小，复溶速度快，而且复溶情况好，不溶性微粒合格，稳定性好，而按其他专利制备的注射用兰索拉唑复溶后pH较冻干前下降很多，而现有技术中兰索拉唑的pH值较高，不利于临床使用，且高碱度容易造成包材西林瓶的不稳定，给兰索拉唑的稳定和用药的安全造成了一定的风险。而且，现有技术产品的稳定性较本发明制备的样品有较大差距。 

同时从上述数据中也可以看出，当本发明胶束溶液加入多元醇(实施例2)时兰索拉唑胶束溶液能够分散得更均匀，平均粒径进一步降低。 

Claims (11)

1.一种注射用兰索拉唑药物组合物，该药物组合物含有兰索拉唑、磷脂、胆汁酸、非酸性氨基酸、碱性物质，其中非酸性氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸或丝氨酸中的一种，碱性物质是氢氧化钠、氢氧化钾或者二者的混合物，磷脂选自大豆磷脂、蛋黄鞘磷脂、磷脂酰胆碱，胆汁酸选自鹅去氧胆酸、甘氨去氧胆酸，且兰索拉唑、磷脂、胆汁酸、非酸性氨基酸、碱性物质的质量比是1∶3-10∶4-20∶1-30∶0.1-0.5，所述药物组合物按照如下方法制备：

①将兰索拉唑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，除去有机溶剂，作为有机相；或者将除去有机溶剂后的混合物中加入水溶性多元醇中溶解，作为有机相；

②将非酸性氨基酸和碱性物质加入到水中，混合，溶解后作为水相；

③将上述两步骤所得有机相和水相混合均匀，制成兰索拉唑注射液。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中非酸性氨基酸选自甘氨酸或丙氨酸。

3.根据权利要求1或2中任意一项的药物组合物，其中磷脂是大豆磷脂。

4.根据权利要求1至3中任意一项的药物组合物，其中胆汁酸是鹅去氧胆酸。

5.根据权利要求1至4中任意一项的药物组合物，其中水溶性多元醇选自丙二醇、丙三醇、乙二醇、聚乙二醇中的一种或其多种混合物。

6.根据权利要求5的药物组合物，其中水溶性多元醇是PEG400。

7.一种兰索拉唑冻干粉针剂药物组合物，该药物组合物含有兰索拉唑、磷脂、胆汁酸、非酸性氨基酸、碱性物质和冻干赋型剂，其中非酸性氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸或丝氨酸中的一种，碱性物质是氢氧化钠、氢氧化钾或者二者的混合物，磷脂选自大豆磷脂、蛋黄鞘磷脂、磷脂酰胆碱，胆汁酸选自鹅去氧胆酸、甘氨去氧胆酸，且兰索拉唑、磷脂、胆汁酸、非酸性氨基酸、碱性物质的质量比是1∶3-10∶4-20∶1-30∶0.1-0.5，其中冻干赋型剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇、氯化钠、水解明胶或聚乙烯吡咯烷酮，且该冻干粉针剂是按照如下方法制备的：

①将兰索拉唑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，除去有机溶剂，作为有机相；或者将除去有机溶剂后的混合物中加入水溶性多元醇中溶解，作为有机相；

②将非酸性氨基酸、碱性物质和冻干赋形剂加入到水中，混合，溶解，作为水相；

③将上述步骤的有机相和水相混合均匀，按常规方法冷冻干燥，制备成成冻干粉针。

8.一种兰索拉唑药物商业组合包装，该包装由独立包装的含有兰索拉唑的有机相包装和水相包装组合而成，所述含有兰索拉唑的有机相由兰索拉唑、磷脂、胆汁酸和水溶性多元醇组成，水相由非酸性氨基酸、碱性物质和注射用水制成，其中水溶性多元醇选自丙二醇、丙三醇、乙二醇、聚乙二醇中的一种或其多种混合物，非酸性氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸或丝氨酸中的一种，碱性物质是氢氧化钠、氢氧化钾或者二者的混合物，磷脂选自大豆磷脂、蛋黄鞘磷脂、磷脂酰胆碱，胆汁酸选自鹅去氧胆酸、甘氨去氧胆酸，且兰索拉唑、磷脂、胆汁酸、非酸性氨基酸、碱性物质的质量比是1∶3-10∶4-20∶1-30∶0.1-0.5，所述药物商业组合包装是按照如下方法制备的：

①将兰索拉唑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，减压蒸馏除去有机溶剂，加入水溶性多元醇作为有机相；

②将非酸性氨基酸、碱性物质溶解于水中，得到水相；

③将上述有机相和水相分别按照常规注射液的制备方法制成有机相注射用浓溶液和水相注射液并分别进行包装，然后将独立包装的有机相包装和水相包装组合包装组成商业包装。

9.权利要求1-6中任意一项所述的兰索拉唑药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

①将兰索拉唑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，除去有机溶剂，作为有机相；或者将除去有机溶剂后的混合物中加入水溶性多元醇中溶解，作为有机相；

②将非酸性氨基酸和碱性物质加入到水中，混合，溶解后作为水相；

③将上述两步骤所得有机相和水相混合均匀，制成兰索拉唑注射液。

10.权利要求7所述兰索拉唑冻干粉针剂药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

①将兰索拉唑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，除去有机溶剂，作为有机相；或者将除去有机溶剂后的混合物中加入水溶性多元醇中溶解，作为有机相；

②将非酸性氨基酸、碱性物质和冻干赋形剂加入到水中，混合，溶解，作为水相；

③将上述步骤的有机相和水相混合均匀，按常规方法冷冻干燥，制备成成冻干粉针。

11.权利要求8的兰索拉唑药物商业组合包装的制备方法，包括如下步骤：

①将兰索拉唑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，减压蒸馏除去有机溶剂，加入水溶性多元醇作为有机相；

②将非酸性氨基酸、碱性物质溶解于水中，得到水相；

③将上述有机相和水相分别按照常规注射液的制备方法制成有机相注射用浓溶液和水相注射液并分别进行包装，然后将独立包装的有机相包装和水相包装组合包装组成商业包装。