CN103263409B - 双酮类化合物flbg-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用 - Google Patents
双酮类化合物flbg-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103263409B CN103263409B CN201310093728.9A CN201310093728A CN103263409B CN 103263409 B CN103263409 B CN 103263409B CN 201310093728 A CN201310093728 A CN 201310093728A CN 103263409 B CN103263409 B CN 103263409B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- flbg
- cell
- bixanthone
- cancer cells
- human
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 15
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 100
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 16
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 abstract description 13
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000018199 S phase Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 5
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 2
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 abstract 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 23
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 22
- KAPVRSRPLHVWCH-JNFGOLMQSA-N Griffipavixanthone Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(O)=C(O)C=C2[C@@H](C=1C(=C(O)C2=C(C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)C2=1)O)[C@@H]1[C@H]2C=C(C)CC1(C)C KAPVRSRPLHVWCH-JNFGOLMQSA-N 0.000 description 8
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000007964 xanthones Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N xanthone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 3
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 3
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 210000004691 chief cell of stomach Anatomy 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 2
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241001051041 Garcinia griffithii Species 0.000 description 2
- 241001620228 Garcinia oblongifolia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010598 annexinV-PE /7AAD assay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GEZHEQNLKAOMCA-RRZNCOCZSA-N (-)-gambogic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@]2([C@@](C3=O)(C\C=C(\C)C(O)=O)OC1(C)C)O1)[C@H]3C=C2C(=O)C2=C1C(CC=C(C)C)=C1O[C@@](CCC=C(C)C)(C)C=CC1=C2O GEZHEQNLKAOMCA-RRZNCOCZSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 1
- 241000593508 Garcinia Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- BBNDPXOGORGETN-UHFFFAOYSA-N Psorospermin Natural products C1C=2C=3OC4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(OC)=CC=2OC1C1(C)CO1 BBNDPXOGORGETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- GEZHEQNLKAOMCA-UHFFFAOYSA-N epiisogambogic acid Natural products O1C2(C(C3=O)(CC=C(C)C(O)=O)OC4(C)C)C4CC3C=C2C(=O)C2=C1C(CC=C(C)C)=C1OC(CCC=C(C)C)(C)C=CC1=C2O GEZHEQNLKAOMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002481 ethanol extraction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- GEZHEQNLKAOMCA-GXSDCXQCSA-N gambogic acid Natural products C([C@@H]1[C@]2([C@@](C3=O)(C\C=C(/C)C(O)=O)OC1(C)C)O1)[C@H]3C=C2C(=O)C2=C1C(CC=C(C)C)=C1O[C@@](CCC=C(C)C)(C)C=CC1=C2O GEZHEQNLKAOMCA-GXSDCXQCSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- QALPNMQDVCOSMJ-UHFFFAOYSA-N isogambogic acid Natural products CC(=CCc1c2OC(C)(CC=C(C)C)C=Cc2c(O)c3C(=O)C4=CC5CC6C(C)(C)OC(CC=C(C)/C(=O)O)(C5=O)C46Oc13)C QALPNMQDVCOSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- BBNDPXOGORGETN-AUUYWEPGSA-N psorospermin Chemical compound C[C@]1([C@@H]2OC=3C=C(C=4C(=O)C5=CC=CC(O)=C5OC=4C=3C2)OC)CO1 BBNDPXOGORGETN-AUUYWEPGSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000005919 time-dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用。本发明通过实验发现，双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108对人非小细胞肺癌H520、A549、H549、1299，人乳腺癌细胞MCF7，人前列腺癌细胞PC3、LNcaP、DU145，人肠癌细胞SW480、HT-2P的增殖有明显的抑制作用，可选择性的抑制人肺癌细胞H520的增殖，并呈现出较好的时间和浓度依赖性，作用48h的IC50值为2.90μM，此浓度对正常的肾表皮细胞不表现细胞毒作用。进一步发现，双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108能够有效的诱导肺癌细胞H520的凋亡，阻止癌细胞增殖，而且不表现出毒性，且能够特异性的将肺癌细胞H520的细胞周期阻断在S期，抑制了癌细胞的增殖。因此可以开发成为具有抗癌作用，尤其是抗肺癌作用的新型候选药物。
Description
本发明专利申请是专利申请号：201110333543.1，发明名称为：双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用的分案申请，其申请日为：2011年10月28日。
技术领域：
本发明属于药物化合物领域，具体涉及一种天然植物来源的双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108或者其药用盐在制备抗癌药物，尤其是在制备抗肺癌药物中的应用。
背景技术：
近年来，癌症已逐步上升成为威胁人类生命的第二大疾病。在诸多癌症中，肺癌的发病率一直居高不下，并呈逐年上升的趋势。目前临床上用于治疗肺癌的多为广谱抗癌药物，大多属于细胞毒素类药物，像通过影响癌细胞DNA结构与功能的环磷酰胺、顺铂、丝裂霉素、鬼臼毒素衍生物等；通过干扰癌细胞RNA的转录过程和阻止RNA合成的蒽环类药物，如多柔比星；还有通过抑制癌细胞蛋白质的合成与功能的植物源抗癌药物，如长春碱和紫杉醇等。然而，在这众多的抗癌药物中，具有选择性的抗癌药物却十分罕见。而且，目前使用的广谱抗癌药物具有不同程度的毒、副作用，在化疗的过程中造成病人身体虚弱、脱发、呕吐、肠胃不适，以及神经系统疾病等。
植物源药物以其复杂多样的结构，表现出奇特的生物活性，在临床使用中具有出类拔萃的表现。从天然植物中寻求具有较好生物活性的天然产物已经是生物学界以及药物研发企业所公认的事实。全世界的科学家都在不同程度的从植物中寻求针对各类疾病的特效植物药，也有许多意外的发现和收获。此类药物对人体毒性较低，结构奇特，是合成化学中很难实现 的。因此，从这些天然产物中筛选抗癌药物具有广阔的空间，也有很大的可行性。
Xanthone类化合物是一类十分广泛存在于自然界的化合物，以藤黄属植物较为突出，此类化合物大多具有很好的抗氧化作用，尤其以富含xanthone的水果之后“山竺”著称。研究标明，xanthone类化合物具有抗菌、抗炎、抗病毒等生物活性，部分化合物被开发为降压药，抗血栓等药物。目前已经成功研究出来的抗癌天然xanthone类药物有Gambogic acid，以及抗白血病的药物Psorospermin，以xanthone母核为基础，合成和衍生出来的药物还包括Thioxanthones，Epoxyxanthones，Acylxanthones，Bisxahnthones，Bisfuranoxanthones，Extended xanthones，Oxygenated xanthones，Imidazolyxanthones等。
双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108，其结构如式（I）所示，是从药用植物岭南山竹子（Garcinia oblongifolia Champ）树皮的90%乙醇提取物中分离得到的，分子量为652，纯度≥97%。其化学结构采用核磁共振（1H NMR,13C NMR,HSQC,HMBC,NOESY）、高分辨质谱（HRESI-MS）等现代波谱技术进行鉴定，并与现有文献报道的化合物Griffipavixanthone的图谱数据进行对比确认。岭南山竹子树皮采自广东省肇庆市鼎湖山，由深圳市中科院仙湖植物园陈涛教授鉴定，样品保存于仙湖植物园标本馆（N.2008100801）。参考文献：Yuan-Jian Xu,Shu-Geng Cao,Xiao-Hua Wu,Yee-Hing Lai,B.H.K.Tan,J.T.Pereira,S.H.Goh,Ganapathi Venkatraman,Leslie J.Harrison,and Keng-Yeow Sim.Griffipavixanthone,a novel cytotoxic bixanthone from garcinia griffithii and G.pavifolia.Tetrahedron letters,1998,39:9103-9106。
式（I）
发明内容：
本发明的第一个目的是提供如式（I）所示的双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用。
本发明通过体外抗肿瘤活性筛选，证明双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108对人非小细胞肺癌H520、A549、H549、1299，人乳腺癌细胞MCF7，人前列腺癌细胞PC3、LNcaP、DU145，人肠癌细胞SW480、HT-2P的增殖有明显的抑制作用。对人肺癌细胞H520，人前列腺癌细胞DU145和LNCaP，人肠癌细胞SW480和HT-29，人乳腺癌细胞MCF-7有较好的抑制作用，其半数抑制浓度（IC50值）在2.9～6.7μM之间，而对人肝癌细胞HepG2的增殖抑制作用不明显。双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108可选择性的抑制人肺癌细胞H520的增殖，并呈现出较好的时间和浓度依赖性，作用48h的IC50值为2.90μM，此浓度对正常的肾表皮细胞不表现细胞毒作用。进一步通过双染法检测凋亡，实验结果证明，在给药浓度分别为3.125，6.25，12.5μM时，FLBG-1108能够有效的诱导肺癌细胞H520的凋亡，阻止癌细胞增殖，而且不表现出毒性。同时，细胞周期实验结果表明，FLBG-1108能够特异性的将肺癌细胞H520的细胞周期阻断在S期，抑制了癌细胞的增殖。由上述结果表明，双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108具有选择性抑制肺癌细胞增殖的作用，且这种作用是通 过诱导凋亡和阻断细胞周期来实现的，具有选择性强，抗癌作用明确，毒副作用小的特性，可以开发成为具有抗肺癌作用的新型候选药物。
因此本发明的双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108或者其药用盐可应用于制备抗癌药物，尤其是抗肺癌药物。
本发明的第二个目的是提供一种抗癌药物，其含有有效量的作为活性成分的双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108或者其药用盐。该抗癌药物可以为纯化合物FLBG-1108或者其药用盐，或者为化合物FLBG-1108或者其药用盐，和药学上可接受的载体或其它药理学活性化合物组成的药物组合物。
所述的抗癌药物可制成药学可接受的剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂或乳剂。
本发明的双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108能抑制多种癌细胞的增殖，特别是具有选择性抑制肺癌细胞增殖的作用，且这种作用是通过诱导凋亡和阻断细胞周期来实现的，具有选择性强，抗癌作用明确，毒副作用小的特性，可以开发成为具有抗癌作用，尤其是抗肺癌作用的新型候选药物。
附图说明
图1是FLBG-1108体外抑制肿瘤细胞及正常肾表皮细胞增殖实验结果；
图2是FLBG-1108抑制肺癌细胞H520增殖的时间和浓度曲线图；
图3是FLBG-1108诱导肺癌细胞H520凋亡图；
图4是FLBG-1108控制肺癌细胞H520的细胞周期在S期。
具体实施方式：
为进一步阐明本发明的价值和意义，以下结合实施例对本发明做进一步的说明，但并非对本发明的限制。
一、双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108的制备
岭南山竹子（Garcinia oblongifolia Champ）的树皮（4kg）于60°C烘箱中烘干后粉碎，用20L体积分数为90%的乙醇水溶液在常温下浸提2次，每次48小时，合并乙醇提取液并减压浓缩得总粗提浸膏300g。所得浸膏用1000mL水溶解使成悬浮液，再依次用等体积的石油醚和乙酸乙酯分别萃取4次。合并乙酸乙酯萃取液减压浓缩后得乙酸乙酯部110g。乙酸乙酯萃取部经常压硅胶（200-300目）柱色谱层析，以氯仿-甲醇为洗脱剂，从体积比95:5到60:40进行梯度洗脱，用薄层层析检测合并相同组分，所用展开剂依次为体积比氯仿-丙酮3:1，以及氯仿-甲醇10:1，氯仿-甲醇-水100:11:1，和氯仿-甲醇-水100:23:3。用薄层层析检测合并相同组分，所得组分依次可用氯仿-丙酮体积比为3:1，以及氯仿-甲醇体积比为10:1，氯仿-甲醇-水体积比为100:11:1，氯仿-甲醇-水100:23:3展开，分为四个个组分。在薄层层析中能用氯仿-甲醇-水体积比为100:23:3:溶液系统展开的组分，经反相硅胶（75μ）柱层析，75%的甲醇-水洗脱，得白色粉末状化合物1（65mg），该化合物经结构分析鉴定，其光谱学数据如下：分子式为C36H28O12，ESIMS:m/z653[M+H]+,675[M+Na]+,651[M–H]–。1HNMR（400MHz）和13CNMR（100MHz）数据见表1，与参考文献Yuan-Jian Xu,Shu-Geng Cao,Xiao-Hua Wu,Yee-Hing Lai,B.H.K.Tan,J.T.Pereira,S.H.Goh,Ganapathi Venkatraman,Leslie J.Harrison,and Keng-Yeow Sim.Griffipavixanthone,a novel cytotoxic bixanthone from garcinia griffithii and G.pavifolia.Tetrahedron letters,1998,39:9103-9106的数据一致，由此鉴定其结构如式（Ⅰ）所示，即为双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108（griffipavixanthone）。
式（Ⅰ）
表1.FLBG-1108的1H和13C NMR数据
二、双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108的活性
实施例1：
双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108的抗肿瘤活性
本发明采用体外细胞毒实验，通过检测离体培养人癌细胞中在不同浓度的FLBG-1108作用48h后的存活率，来测定化合物FLBG-1108的抗肿瘤活性。
选取的肿瘤细胞株有：人非小细胞肺癌H520、A549、H549、1299，人肝癌细胞HepG2，人乳腺癌细胞MCF7，人前列腺癌细胞PC3、LNcaP、DU145，人肠癌细胞SW480、HT-2P。采用MTT法（参考文献Mosmann T.Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival-application to proliferation and cytotoxicity assays.J Immunol Methods,1983,65(1-2),55-63.）来测定每种肿瘤细胞的存活率（或死亡率）为50%时的半抑制浓度IC50。正常细胞选用人肾表皮细胞HKC-8作对照。
在590nm下，用酶标仪测定各孔的OD值。
肿瘤细胞抑制率(%)=[1-(加药组OD值/细胞对照组OD值)]×100%
以抑制率为纵坐标，药物浓度的对数lgC为横坐标作图，计算IC50值。
FLBG-1108对各肿瘤细胞株的半数抑制浓度（IC50,μM）如表2所示。表2数据显示， 本发明的双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108对所测定的10种人癌细胞株的增殖有明显的抑制作用，对人肺癌细胞H520，人前列腺癌细胞DU145和LNCaP，人肠癌细胞SW480和HT-29，人乳腺癌细胞MCF-7有较好的抑制作用，其半数抑制浓度（IC50值）在2.9～6.7μM之间，而对人肝癌细胞HepG2的增殖抑制作用不明显。选用人正常肾表皮细胞测定FLBG-1108对正常细胞的细胞毒作用，结果表明该化合物对正常细胞的细胞毒性较弱（IC50=18.1μM），在对癌细胞有效抑制浓度下对正常细胞不表现出细胞毒作用，证明该化合物是安全、低毒的。MTT抗癌活性结果表明，FLBG-1108对人肺癌细胞H520增殖的抑制活性最强，其IC50值为2.9μM。
表2：FLBG-1108的体外细胞毒活性实验结果（IC50μM）
注：-表示IC50>25μM；--表示无法测定结果，促进癌细胞生长。
实施例2
双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108的选择性抑癌作用
测试方法（MTT）与实施例1相似，采用同样的人癌细胞株和正常肾表皮细胞，FLBG-1108的给药浓度设定为3.125，6.25，12.5μM三个浓度梯度，与各种细胞混合培养48h后测定细胞的存活率。
进一步采用三个浓度梯度（3.125,6.25,12.5μM）测定FLBG-1108对各种癌细胞的选择性抑制作用，结果如图1所示。双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108对于测定的人肺癌细胞H520,H549,1299,A549的增殖均表现抑制作用，但对人肺癌细胞H520表现出明显的选择性抑制作用，在三种作用浓度下，其抑制率随着作用浓度的增加而逐渐增强，其抑制程度明显强于对其它癌细胞的作用。
实施例3
双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108抑制肺癌细胞H520生长的剂量-效应关系
方法与实施例1相似，主要采用人肺癌细胞株H520测定，给药浓度设定为0.34,0.78,1.56,3.12,6.25,12.5,25.0μM七个浓度梯度，药物与癌细胞H520混合培养24h,48h,72h后分别测定癌细胞的存活率。
FLBG-1108的抑制肺癌细胞H520生长的剂量-效应关系如图2所示，结果表明双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108对肺癌细胞H520作用24h时，抑制活性较弱，而在作用48h和72h小时后其抑制活性明显增强，呈现出很好的浓度和时间依赖效应。尤其是作用48h和72h后，对肺癌细胞H520增殖的抑制有很好的线性关系。
实施例4
双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108诱导肺癌细胞H520凋亡
采用Annexin V-PE/7AAD双染法测定FLBG-1108诱导肺癌细胞H520凋亡。具体方法是：将生长状况良好的H520细胞接种至6孔板中（25cm2），细胞培养过夜后，弃培养液，加入含不同浓度（3.12,6.25,12.5μM）FLBG-1108的培养液继续在培养箱中培养24h。然后加入0.25%的胰酶消化液消化细胞，收集所有细胞及培养液，4°C，1000rpm离心5分钟，弃上清，细胞沉淀重悬于400μL缓冲液（Binding Buffer）中（含Annexin V-PE和7-AAD），避光染色15min，然后采用流式细胞仪测定（FACS cytometry）。
注解：Annexin V-PE是用来检测细胞的早期凋亡的。处于早期凋亡的细胞被PE染色，进入流式细胞仪后，染色的细胞出现在图像中的第四（Q4）和第二（Q2）象限。7-AAD是用来检测细胞的晚期凋亡和死细胞。处于晚期凋亡或已经死亡的细胞被7-AAD染色，进入流式细胞仪后，染色的细胞出现在图像中得第一（Q1）和第二（Q2）象限。流式细胞仪图像的各个象限显示的数字是处于这个象限的细胞数占所有细胞的百分数（%）。
Annexin V-PE/7AAD双染检测凋亡实验结果如图3所示，结果证明，双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108能够有效的诱导肺癌细胞H520凋亡，在三个作用浓度下，早期凋亡细胞比率从对照组（未加药）的4.1%上升至11.9%，增加了近三倍；晚期凋亡的细胞数从1.3%增加到4.0%，上升比率也近三倍。而死亡细胞数据并无明显的变化，5.5%～5.0%。由此证明了FLBG-1108能够有效的诱导肺癌细胞H520的凋亡，最终抑制癌细胞增殖，毒性很小。
实施例5
双酮（bixanthone）类化合物FLBG-1108阻断肺癌细胞H520细胞周期
采用PI/7AAD双染法测定FLBG-1108对肺癌细胞H520细胞周期的影响。具体方法是：将生长状况良好的H520细胞接种至6孔板中（25cm2），细胞培养过夜后，弃培养液，加入含不同浓度（3.12,6.25,12.5μM）FLBG-1108的培养液继续在培养箱中培养24h。0.25%的胰酶消化液消化细胞，收集所有细胞及培养液，4°C，1000rpm离心5分钟，弃上清，细胞沉淀重悬于70%的冰乙醇500μL中，固定细胞过夜。离心4°C，1000rpm，弃乙醇液，以终浓度为80μg/ml的RNAse在37°C下消化细胞30min，再加入终浓度为40μg/mL的PI（propidium iodide），4°C避光染色30min，最后采用流式细胞仪（FACS cytometry）测定处于各个细胞周期的细胞数。
注解：RNAse：是一种蛋白酶，主要用于降解RNA，避免PI在染色DNA时同时也染色RNA，造成实验结果的干扰。PI：是一种染色剂，能够与细胞的DNA结合在一起。流式细胞仪通过检测细胞的DNA含量来区分细胞所处的细胞周期。
细胞周期实验结果如图4所示，在三种作用浓度下，FLBG-1108能够有效的将肺癌细胞H520的细胞周期阻断在S期。随着给药浓度的增加，S期的细胞数比率从20.0%增加到27.2%，而相对应的G2/M期的细胞数则从12.0%下降至9.9%，表明细胞周期明显的停滞在S期。这也是目前临床抗癌药物中所没有的特性，在众多抗癌药物中属于重大发现。
以上实施例仅用于说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围进行限制。
Claims (1)
1.式（I）所示的双酮类化合物或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用，该双酮类化合物抑制人乳腺癌细胞MCF7、人前列腺癌细胞LNcaP、DU145、人肠癌细胞SW480或HT-2P的增殖
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310093728.9A CN103263409B (zh) | 2011-10-28 | 2011-10-28 | 双酮类化合物flbg-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310093728.9A CN103263409B (zh) | 2011-10-28 | 2011-10-28 | 双酮类化合物flbg-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011103335431A Division CN102440985A (zh) | 2011-10-28 | 2011-10-28 | 双酮类化合物flbg-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103263409A CN103263409A (zh) | 2013-08-28 |
| CN103263409B true CN103263409B (zh) | 2014-07-16 |
Family
ID=49007106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310093728.9A Expired - Fee Related CN103263409B (zh) | 2011-10-28 | 2011-10-28 | 双酮类化合物flbg-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103263409B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111285834A (zh) * | 2020-05-12 | 2020-06-16 | 深圳市仙湖植物园管理处（深圳市园林研究中心） | 化合物garcibixanthone A及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106138029B (zh) * | 2015-04-17 | 2019-03-15 | 上海中医药大学 | 山木瓜化合物的医药用途 |
-
2011
- 2011-10-28 CN CN201310093728.9A patent/CN103263409B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Griffipavixanthone, a novel cytotoxic bixanthone from Garcinia griffithii and G.parvifolia;Yuan-Jian Xu, et al;《Tetrahedron Letters》;19981231;第39卷(第49期);参见第9103页摘要和第2段，第9104页图 * |
| Jiradej Manosroi，et al.Anti-Proliferative Activity of Extracts from Thai Plants in Guttiferae and Schisandraceae Families on Human Cancer Cell Lines.《Pharmaceutical Biology》.2007,第45卷(第3期),参见第255-258页. |
| Jiradej Manosroi,et al.Anti-Proliferative Activity of Extracts from Thai Plants in Guttiferae and Schisandraceae Families on Human Cancer Cell Lines.《Pharmaceutical Biology》.2007,第45卷(第3期),参见第255-258页. * |
| Sri Hartati,et al.Chemical constituents of Garcinia maingayii.《中国天然药物》.2007,第5卷(第4期),参见第272页摘要,第274页图1,第275页表3. * |
| Yuan-Jian Xu, et al.Griffipavixanthone, a novel cytotoxic bixanthone from Garcinia griffithii and G.parvifolia.《Tetrahedron Letters》.1998,第39卷(第49期),参见第9103页摘要和第2段，第9104页图. |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111285834A (zh) * | 2020-05-12 | 2020-06-16 | 深圳市仙湖植物园管理处（深圳市园林研究中心） | 化合物garcibixanthone A及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103263409A (zh) | 2013-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yue et al. | Efficacy and mechanism of active fractions in fruit of Amomum villosum Lour. for gastric cancer | |
| Lan et al. | Aidi injection induces apoptosis of hepatocellular carcinoma cells through the mitochondrial pathway | |
| Gao et al. | Artemidubolides A− T, cytotoxic unreported guaiane-type sesquiterpenoid dimers against three hepatoma cell lines from Artemisia dubia | |
| CN103102336A (zh) | 滇南羊耳菊提取物及其制备与在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN101732294A (zh) | 丹参酮类化合物的抗肿瘤用途 | |
| Yang et al. | In vitro and in vivo antitumor effects of the diterpene-enriched extract from Taxodium ascendens through the mitochondrial-dependent apoptosis pathway | |
| CN111548332A (zh) | 一种萜酚类化合物no95及其制备方法和应用 | |
| CN103263409B (zh) | 双酮类化合物flbg-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用 | |
| Joseph et al. | Promising anticancer activities of Justicia simplex D. Don. in cellular and animal models | |
| CN102440985A (zh) | 双酮类化合物flbg-1108或者其药用盐在制备抗癌药物中的应用 | |
| CN106580937B (zh) | 月腺大戟素a的制备方法及其在制备乳腺癌药物中的应用 | |
| CN107382837A (zh) | 喙尾琵琶甲素e及其制备方法和医药用途 | |
| CN107746421B (zh) | 化合物dictyopterisin f及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN105535050B (zh) | 一种当归抗肿瘤药物 | |
| CN105801634B (zh) | 核桃青皮中一种直链醇苷化合物的制备方法和应用 | |
| CN105541858B (zh) | Xanthone类化合物及其制备方法、组合物和用途 | |
| CN104861010B (zh) | 一种新的劳丹烷型二萜苷化合物及其制备方法和用途 | |
| CN107286123A (zh) | 一种二苯呋喃类化合物的制备方法与应用 | |
| Lee et al. | Guttiferone F from the fruit of Garcinia multiflora and its anti-hepatocellular carcinoma activity | |
| CN106588614B (zh) | 一种二苯基甲烷类化合物的制备方法及其应用 | |
| CN104804005A (zh) | 一种具有抗肿瘤作用化合物及其制备方法和用途 | |
| CN112724113A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的黄酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN101513398A (zh) | 白果酚在抗肿瘤中的用途 | |
| CN101468950B (zh) | 从北青龙衣中分离的新化合物及其制备方法及应用 | |
| CN109705183A (zh) | 臭七次生代谢物及其药物组合物与其制备方法和其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 518004 No. 160 Xianhu Road, Liantang street, Luohu District, Shenzhen, Guangdong Patentee after: Shenzhen Xianhu Botanical Garden (Shenzhen Garden Research Center) Address before: Shenzhen City, Guangdong province 518004 Xianhu Road No. 160 Luohu District Liantang Patentee before: SHENZHEN XIANHU BOTANICAL GARDEN ADMINISTRATION |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140716 |