CN103073610A - 一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于包括以下步骤：A、用丙酮使胆酸分散均匀，然后加入浓硫酸溶解，滴加次氯酸钠，反应完毕加水挤兑，过滤，水洗至中性，烘干，得到氧化还原产物的粗品；B、将步骤A中的粗品以丙酮溶解后加入足够量的硅胶吸附粗品中的酸以及胆酸衍生物，吸附完毕后过滤得去氢胆酸的丙酮溶液，将所述丙酮溶液蒸干，加入氢氧化钠溶液溶解后，滴加乙酸溶液，结晶析出去氢胆酸晶体，过滤，干燥，即得。本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种工艺简单，产品纯度高，收率高，生产成本相对较低，安全可靠的药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法。
背景技术
胆道系统疾病是指肝内外输送胆汁的通道所发生的病变。该类疾病很多，也较常见。胆道是将肝细胞分泌的胆汁输送到肠道的惟一通路，胆道某一部位一旦发生疾病，即可导致胆汁引流不畅，对人体危害很大。一些胆道系统疾病如肝内结石、化脓性胆管炎、肿瘤等，治疗也较困难，可危及生命。其中，胆石症是指胆囊和胆管发生结石的疾病，其发病原因主要概括为胆道感染、胆汁淤积和胆汁成分异常改变三个因素，在我国常见而多发。去氢胆酸有利胆和促进胆汁分泌作用，它可刺激肝细胞分泌大量低比重、低黏度的胆汁，促进胆汁的引流而有利于胆道和胆囊内细菌、炎症性产物、毒素、胆砂和小结石的排出，起着冲洗清洁胆道系统的作用。临床上主要适用于胆囊及胆道功能失调、胆囊切除术后综合征、胆石症、慢性胆囊炎及某些肝脏疾病和促进胆囊造影剂的排出等。
目前，有关去氢胆酸氧化合成的经典方法有两种：
方法一，以丙酮作为溶剂，在搅拌的情况下，使胆酸在丙酮中分散均匀后，慢速滴加过量现配的浓硫酸—重铬酸钾氧化剂对胆酸进行氧化脱氢生成去氢胆酸。由于胆酸在丙酮中微溶，因此，当滴加氧化剂的时候，胆酸分子与氧化剂分子接触不够完全，造成最终收率较低；其次，由于反应引入了重金属铬，使得产品存在重金属残留的安全隐患。
方法二，以乙酸溶液作为溶剂，加入缓冲盐，搅拌使胆酸分散均匀后，慢速通入氯气进行氧化。该方法与方法一同样存在分子间接触不均匀，造成反应收率低的问题，同时，反应过程中氯气的消耗量大，并且容易造成泄漏。
美国专利US2651642公开了一种采用叔丁醇对胆酸进行溶解，在加入一定量浓硫酸后，慢速滴加重铬酸盐进行氧化的方法。该方法利用了胆酸在叔丁醇中有一定的溶解度，加大了反应过程中分子间的有效碰撞，提高了效率和产率。生成去氢胆酸后，因其在叔丁醇里的溶解度低而直接析出。但该方法所用到叔丁醇的体积较大而且使用了重金属铬试剂，仍然存在重金属残留的安全隐患。
原料药的生产必须兼顾低成本、高产能、高收率、高纯度、高安全系数以及环保六大方面，综合设计合成工艺。方法一以及美国专利均使用了重铬酸盐作为氧化剂，引入了重金属铬，不仅反应后收集得到的铬渣对环境造成了压力，而且使得产品存在重金属残留的安全隐患，不符合《中华人民共和国药典》异常毒性检查对重金属铬残留量的规定。方法二的收率较低，而且运用氯气进行氧化容易造成氯气的泄漏。因此，上述方法均存在着不足。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种工艺简单，产品纯度高，收率高，生产成本相对较低，安全可靠的药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下方案：
一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于包括以下步骤：
A、用丙酮使胆酸分散均匀，然后加入浓硫酸溶解，滴加次氯酸钠，反应完毕加水挤兑，过滤，水洗至中性，烘干，得到氧化还原产物的粗品；
B、将步骤A中的粗品以丙酮溶解后加入足够量的硅胶吸附粗品中的酸以及胆酸衍生物，吸附完毕后过滤得去氢胆酸的丙酮溶液，将所述丙酮溶液蒸干，加入氢氧化钠溶液溶解后，滴加乙酸溶液，结晶析出去氢胆酸晶体，过滤，干燥，即得。
如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中浓硫酸的质量浓度为60%-70%。
如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中浓硫酸的质量浓度优选为65%。
如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中胆酸与丙酮、浓硫酸、次氯酸钠的用量比为：m（胆酸）：v（丙酮）：v（浓硫酸）：v（次氯酸钠）=1kg：2-3L：1-2L：5-15L。
如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中胆酸与丙酮、浓硫酸、次氯酸钠的用量比优选为：m（胆酸）：v（丙酮）：v（浓硫酸）：v（次氯酸钠）=1kg：2.75L：1.5L：10L。
如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中滴加次氯酸钠后，置于30-50℃下保温反应4-8小时。优选为40℃和6小时。
如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中所述烘干为在70-90℃下鼓风烘干5小时。
如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中所述的硅胶为B型硅胶。
如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于所述的硅胶加入量为被吸附对象即残余胆酸重量的30-70倍。
如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中所述的氢氧化钠质量浓度为5%，氢氧化钠溶液的用量为去氢胆酸固体的1-3倍摩尔量。
如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中所述乙酸溶液的体积浓度为10-30%。
如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中滴加乙酸溶液至pH3-4即可停止滴加。
本发明合成方法中经过纯化后的去氢胆酸钠溶液，边慢速搅拌边慢速滴加乙酸溶液进行结晶，可以得到颗粒极细的白色粉状结晶，过滤，鼓风干燥，挥去吸附的少量乙酸溶液即可得到干燥的产品，此干燥过程只需在70℃-90℃鼓风干燥箱进行4-5小时，干燥操作终点容易控制，当产品成自由流动状，干燥过程就可结束，获得的产品疏松且轻细。
本发明合成方法中以丙酮、一定浓度浓硫酸的混合溶液对胆酸进行溶解，然后水浴保温，缓慢滴加次氯酸钠对胆酸进行氧化，得到的反应体系分两相，上层为溶有去氢胆酸的丙酮相，下层为盐水相；
本发明合成方法中纯化阶段，氧化还原反应后的去氢胆酸粗品以丙酮溶解后，加入硅胶对残留的胆酸及其他胆酸衍生物进行吸附，去氢胆酸则分散在丙酮中，达到分离纯化的目的。
本发明以胆酸作为原料合成去氢胆酸的氧化反应
反应的投料次序为：胆酸→丙酮→一定浓度浓硫酸→次氯酸钠，待胆酸在丙酮中分散均匀后，缓慢加入一定浓度浓硫酸，加毕，待胆酸溶解后，保温慢速滴加次氯酸钠溶液。
反应过程中，每1小时取样通过TLC检测，监控反应情况。反应结束后，静置分层，除去盐水相，丙酮相边搅拌边加入5-15倍于原丙酮加入体积量的水，优选10倍，析出白色粉状去氢胆酸粗品，过滤，水洗至中性，70℃-90℃鼓风干燥，优选80℃。
本发明中去氢胆酸粗品的纯化与结晶：
此过程的主要目的是将反应得到的去氢胆酸通过加入硅胶慢速搅拌吸附纯化后结晶得到药用高纯度去氢胆酸晶体。胆酸及其衍生物与去氢胆酸的极性相差较大，在以丙酮为流动相的体系中，利用硅胶对胆酸及其衍生物等极性较大的杂质进行吸附，极性较小的去氢胆酸则溶解在丙酮中而不被吸附，从而获得较好的分离纯化结果。
由于胆酸和去氢胆酸均含有羧基，使得硅胶除了对胆酸吸附以外，对去氢胆酸也有很小的吸附能力，造成产品在纯化过程中的损失。因此，加入搅拌吸附的硅胶量不能过大，否则会造成终产物的收率降低。
在吸附过程中，定时取样进行TLC检测，判断其中是否还含有胆酸及其衍生物残留，从而确定吸附过程的终点。若到达吸附终点，则停止搅拌，滤去硅胶得到去氢胆酸的丙酮溶液，蒸干，得到去氢胆酸固体。此处实施的TLC检测与反应过程中实施的TLC检测为同种方法，展开剂的配比为：v（二氯甲烷）：v（丙酮）：v（冰乙酸）=8:2:0.2，铝板，碘熏。
结晶过程，先往上述蒸干后的去氢胆酸固体中加入1-3倍于其摩尔量的氢氧化钠溶液，优选2倍，其中，氢氧化钠溶液的质量浓度为5%。溶解后，边慢速搅拌边滴加10%-30%的乙酸溶液，优选20%，直到体系的pH3-4，则停止滴加，搅拌结晶20小时，过滤，70℃-90℃鼓风干燥，得到白色去氢胆酸粉末。
得到的去氢胆酸粉末颜色雪白，质地轻且疏松，流动性好，不需要粉碎即可过筛，便于包装。测定其熔点为236℃-238℃；通过滴定法测定其含量大于99%。其中，滴定方法与条件如下：精密称定本品0.5g，加入中性乙醇（对酚酞指示液显中性）60ml，置于沸水浴上加热至使其溶解，冷却，加入酚酞指示液数滴与新沸过的冷水20ml，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时加入新沸过的冷水100ml继续滴定至终点。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于40.25mg的去氢胆酸。
综上所述，本发明的有益效果：
一、氧化反应条件温和，混合溶剂对胆酸有较好的溶解性，使用清洁的氧化剂，避免引入重金属离子。
二、对干燥条件要求不苛刻，70℃-90℃鼓风干燥即可。
三、终产品纯度高，通过硅胶纯化高效且操作方便，无极杂质少。
四、产品流动性好，不需要进行粉碎，简化了工艺步骤。
五、合成和纯化过程中通过TLC对反应情况进行监测，易于反应纯化的进程以及终点的判断。
六、产品的纯度达到99.4%,收率达到79.6%,而且纯度与收率的批间差异均较小，确保了产品质量的均一性，体现了工艺的可靠性和重现性。
七、本发明工艺中运用到的有机溶剂较少，而且用于溶解及纯化过程的丙酮可以回收套用，最重要的是没有重金属残留的安全隐患，终产品无论在纯度还是质量上都符合原料药的制备的要求。作为制备去氢胆酸片剂的原料，可有效提高片剂的有效成分或降低片剂的制备成本，最终制备高品质的去氢胆酸片剂。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述：
实施例1
在250ml三口圆底烧瓶中，投入胆酸10.0g，在40℃水浴加热的条件下，边慢速搅拌边加入27.5ml丙酮使胆酸于其中分散均匀，然后缓慢加入65%浓硫酸15ml，可见胆酸逐渐溶解。胆酸完全溶解后，慢速滴加100ml次氯酸钠溶液。加毕，保温反应6小时，期间每小时取样进行TLC检测，监控反应进程，最终判断反应终点。反应结束，料液置于500ml分液漏斗中静置分层，下层为盐水相，上层为丙酮相。弃去下层，上层边搅拌边加入275ml的纯化水，析出大量白色粉末状固体。过滤、滤饼水洗至中性，80℃鼓风干燥5小时，得去氢胆酸粗品干粉8.7g。熔点236℃-239℃。
取去氢胆酸粗品干粉8g，投于250ml三口圆底烧瓶中，边搅拌边加入100ml丙酮，胆酸溶解后，向其中分次加入7g B型硅胶，慢速搅拌吸附残留胆酸及其衍生物。过程通过TLC检测溶液中胆酸及其衍生物的残余情况，若检测显示胆酸点消失，则认为吸附完全，即可停止。滤掉硅胶，减压蒸干丙酮并回收，得到流动性较好的白色粉末约7.5g。往其中加入重量浓度为5%的氢氧化钠溶液15ml，待白色粉末溶解后，边慢速搅拌边滴加体积浓度为20%的乙酸溶液至体系pH3-4即可停止滴加，慢速搅拌结晶20小时，过滤，80℃鼓风干燥5小时，得到轻细且疏松的白色去氢胆酸粉末7.3g。熔点236℃-238℃，以滴定法测定其含量为99.2%。
实施例2
在50L反应釜中，投入胆酸3kg，在控制夹套内循环水温度为40℃的条件下，边慢速搅拌边抽入8.3L丙酮使胆酸在其中分散均匀，然后缓慢抽入65%浓硫酸4.5L，待胆酸完全溶解后，慢速加入30L次氯酸钠溶液。加毕，保温反应6小时，过程中每小时取样进行TLC检测，监控反应进程，最终判断反应终点。反应停止后，静置分层，弃去下层，上层转至200L反应釜中，加入83L纯化水，析出大量白色粉末状固体。过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得去氢胆酸粗品干粉约2.6kg。熔点236℃-239℃。
取去氢胆酸粗品干粉10g，投于250ml三口圆底烧瓶中，边搅拌边加入100ml丙酮，胆酸溶解后，向其中分次加入8g B型硅胶，慢速搅拌吸附残留胆酸及其衍生物。过程通过TLC检测溶液中胆酸及其衍生物的残余情况，若检测显示胆酸点消失，则认为吸附完全，即可停止。滤掉硅胶，减压蒸干丙酮并回收，得到流动性较好的白色粉末约9.4g。往其中加入重量浓度为5%的氢氧化钠溶液18ml，待白色粉末溶解后，边慢速搅拌边滴加体积浓度为20%的乙酸溶液至体系pH3-4即可停止滴加，慢速搅拌结晶20小时，过滤，80℃鼓风干燥5小时，得到轻细且疏松的白色去氢胆酸粉末8.8g。熔点236℃-238℃，以滴定法测定其含量为99.1%。
实施例3
在50L反应釜中，投入胆酸3kg，在控制夹套内循环水温度为40℃的条件下，边慢速搅拌边抽入8.3L丙酮使胆酸在其中分散均匀，然后缓慢抽入65%浓硫酸4.5L，待胆酸完全溶解后，慢速加入30L次氯酸钠溶液。加毕，保温反应6小时，过程中每小时取样进行TLC检测，监控反应进程，最终判断反应终点。反应停止后，静置分层，弃去下层，上层转至200L反应釜中，加入83L纯化水，析出大量白色粉末状固体。过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得去氢胆酸粗品干粉约2.6kg。熔点236℃-239℃。
取去氢胆酸粗品干粉10g，投于250ml三口圆底烧瓶中，边搅拌边加入100ml丙酮，胆酸溶解后，向其中分次加入8g B型硅胶，慢速搅拌吸附残留胆酸及其衍生物。过程通过TLC检测溶液中胆酸及其衍生物的残余情况，若检测显示胆酸点消失，则认为吸附完全，即可停止。滤掉硅胶，减压蒸干丙酮并回收，得到流动性较好的白色粉末约9.4g。往其中加入重量浓度为5%的氢氧化钠溶液18ml，待白色粉末溶解后，边慢速搅拌边滴加体积浓度为20%的乙酸溶液至体系pH3-4即可停止滴加，慢速搅拌结晶20小时，过滤，80℃鼓风干燥5小时，得到轻细且疏松的白色去氢胆酸粉末8.8g。熔点236℃-238℃，以滴定法测定其含量为99.1%。
实施例4
在50L反应釜中，投入胆酸3kg，在控制夹套内循环水温度为40℃的条件下，边慢速搅拌边抽入8.3L丙酮使胆酸在其中分散均匀，然后缓慢抽入65%浓硫酸4.5L，待胆酸完全溶解后，慢速加入30L次氯酸钠溶液。加毕，保温反应6小时，过程中每小时取样进行TLC检测，监控反应进程，最终判断反应终点。反应停止后，静置分层，弃去下层，上层转至200L反应釜中，加入83L纯化水，析出大量白色粉末状固体。过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得去氢胆酸粗品干粉约2.6kg。熔点236℃-239℃。
取去氢胆酸粗品干粉50g，投于1L三口圆底烧瓶中，边搅拌边加入500ml丙酮，胆酸溶解后，向其中分次加入40g细孔硅胶树脂，慢速搅拌吸附残留胆酸及其衍生物。过程通过TLC检测溶液中胆酸及其衍生物的残余情况，若检测显示胆酸点消失，则认为吸附完全，即可停止。滤掉硅胶，减压蒸干丙酮并回收，得到流动性较好的白色粉末约48g。往白色粉末中加入质量浓度为5%的氢氧化钠溶液90ml，待白色粉末溶解后，边慢速搅拌边滴加体积浓度为20%的乙酸溶液至体系pH3-4即可停止滴加，慢速搅拌结晶20小时，过滤，80℃鼓风干燥5小时，得到轻细且疏松的白色去氢胆酸粉末43.9g。熔点236℃-238℃，以滴定法测定其含量为99.3%。
实施例5
在反应釜中，投入胆酸1kg，在控制夹套内循环水温度为30℃的条件下，边慢速搅拌边抽入2L丙酮使胆酸在其中分散均匀，然后缓慢抽入60%浓硫酸1L，待胆酸完全溶解后，慢速加入5L次氯酸钠溶液。加毕，保温反应4小时，过程中每小时取样进行TLC检测，监控反应进程，最终判断反应终点。反应停止后，静置分层，弃去下层，上层转至另一反应釜中，加入10L纯化水，析出大量白色粉末状固体。过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得去氢胆酸粗品干粉约0.81kg。熔点236℃-239℃。
取去氢胆酸粗品干粉10g，投于250ml三口圆底烧瓶中，边搅拌边加入100ml丙酮，胆酸溶解后，向其中分次加入8g B型硅胶，慢速搅拌吸附残留胆酸及其衍生物。过程通过TLC检测溶液中胆酸及其衍生物的残余情况，若检测显示胆酸点消失，则认为吸附完全，即可停止。滤掉硅胶，减压蒸干丙酮并回收，得到流动性较好的白色粉末约9.4g。往其中加入重量浓度为5%的氢氧化钠溶液18ml，待白色粉末溶解后，边慢速搅拌边滴加体积浓度为10%的乙酸溶液至体系pH3-4即可停止滴加，慢速搅拌结晶20小时，过滤，70℃鼓风干燥5小时，得到轻细且疏松的白色去氢胆酸粉末8.7g。熔点236℃-238℃，以滴定法测定其含量为99.1%。
实施例6
在反应釜中，投入胆酸1kg，在控制夹套内循环水温度为30℃的条件下，边慢速搅拌边抽入3L丙酮使胆酸在其中分散均匀，然后缓慢抽入70%浓硫酸2L，待胆酸完全溶解后，慢速加入15L次氯酸钠溶液。加毕，保温反应4小时，过程中每小时取样进行TLC检测，监控反应进程，最终判断反应终点。反应停止后，静置分层，弃去下层，上层转至另一反应釜中，加入45L纯化水，析出大量白色粉末状固体。过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得去氢胆酸粗品干粉约0.85kg。熔点236℃-239℃。
取去氢胆酸粗品干粉10g，投于250ml三口圆底烧瓶中，边搅拌边加入100ml丙酮，胆酸溶解后，向其中分次加入8g B型硅胶，慢速搅拌吸附残留胆酸及其衍生物。过程通过TLC检测溶液中胆酸及其衍生物的残余情况，若检测显示胆酸点消失，则认为吸附完全，即可停止。滤掉硅胶，减压蒸干丙酮并回收，得到流动性较好的白色粉末约9.3g。往其中加入重量浓度为5%的氢氧化钠溶液18ml，待白色粉末溶解后，边慢速搅拌边滴加体积浓度为30%的乙酸溶液至体系pH3-4即可停止滴加，慢速搅拌结晶20小时，过滤，90℃鼓风干燥5小时，得到轻细且疏松的白色去氢胆酸粉末8.8g。熔点236℃-238℃，以滴定法测定其含量为99.1%。
Claims (10)
1.一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于包括以下步骤：
A、用丙酮使胆酸分散均匀，然后加入浓硫酸溶解，滴加次氯酸钠，反应完毕加水挤兑，过滤，水洗至中性，烘干，得到氧化还原产物的粗品；
B、将步骤A中的粗品以丙酮溶解后加入足够量的硅胶吸附粗品中的胆酸以及胆酸衍生物，吸附完毕后过滤得去氢胆酸的丙酮溶液，将所述丙酮溶液蒸干，加入氢氧化钠溶液溶解后，滴加乙酸溶液，结晶析出去氢胆酸晶体，过滤，干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中浓硫酸的质量浓度为60%-70%。
3.根据权利要求2所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中胆酸与丙酮、浓硫酸、次氯酸钠的用量比为：m（胆酸）：v（丙酮）：v（浓硫酸）：v（次氯酸钠）=1kg：2-3L：1-2L：5-15L。
4.根据权利要求1所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中滴加次氯酸钠后，置于30-50℃下保温反应4-8小时。
5.根据权利要求1所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中所述烘干为在70-90℃下鼓风烘干5小时。
6.根据权利要求1所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中所述的硅胶为B型硅胶。
7.根据权利要求1或6所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于所述的硅胶加入量为被吸附对象重量的30-70倍。
8.根据权利要求7所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中所述的氢氧化钠溶液的质量浓度为5%，氢氧化钠溶液的用量为去氢胆酸固体的1-3倍摩尔量。
9.根据权利要求7所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中所述乙酸溶液的体积浓度为10-30%。
10.根据权利要求7所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中滴加乙酸溶液至pH3-4即可停止滴加。
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