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CN1030582A - 苯并吡喃衍生物 - Google Patents

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Abstract

具如上化学式的化合物，
以及化学式I的该等化合物是碱类时，它们的适 于用作药物的酸加成盐类，具有显著的钾通道活化活 性，并且可以用作为药物，特别适于治疗或预防高血 压、充血性心力衰竭、心绞疼、外围及脑血管疾病以及 平滑肌失调。

Description

本发明涉及苯并吡喃衍生物的一种制造方法以及含有所述衍生物的药物。
按本发明提供的该类苯并吡喃衍生物是具有如下通式Ⅰ的化合物
Figure 881042005_IMG12
其中R1是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、氨基甲酰基、单（低级烷基）氨基甲酰基或二（低级烷基）氨基甲酰基，R2是氢、低级烷基或苯基，R3是氢或低级烷基，R4和R5各自是氢或R4是羟基并且R5是氢，或者R4与R5一起是一个碳-碳键，还有R6是一个芳基或在其2-位上带有一个羟基的N-杂芳基，或者当是一个N-杂芳基的情况下，在该2-位上也是一个N-氧化物基团，本发明还提供了当化学式Ⅰ的该等化合物是碱类时，它们的适于用作药物的酸加成盐类。
这些苯并吡喃衍生物是新颖的化合物，并具有有价值的药效性质。
本发明的目的是：上述化学式Ⅰ的该等化合物以及它们本身的上述盐类，制造它们的一种方法和各中间体制造方法，含有化学式Ⅰ的化合物以及它们的上述盐类的药物，化学式Ⅰ的化合物以及其上述的盐类用于医治或预防疾病，特别是医治或预防高血压、充血性心力衰竭、心绞疼、外围及脑血管病人以及平滑机失调，以及应用化学式Ⅰ的化合物及其上述的盐类制造用于治疗或预防高血压、充血性心力衰竭、心绞疼、外围及脑血管病以及平滑机失调的药物。
在此说明书中，单独或一起表示的“低级烷基”一词表示含有1-7、最好是1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等等。甲硫基、乙硫基等等是低级烷硫基的实例，甲磺酰基、乙磺酰基等等是低级烷磺酰基的实例。单独或一起表示的“低级烷氧基”一词表示按如上定义的一个低级烷基并通过一个氧原子键接。低级烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等等，低级烷氧羰基的实例有甲氧羰基、乙氧羰基等等。“低级烷酰基”一词表示含有最多7个碳原子的伯或仲烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等等。“芳酰基”一词表示是一个苯甲酰基或一个取代的苯甲酰基，例如一个硝基苯甲酰基，象对硝基苯甲酰基或卤代苯甲酰基，例如邻-、间-或对-碘代苯甲酰基。甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等等是单（低级烷基）氨基甲酰基的实例，还有二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等等是二（低级烷基）氨基甲酰基的实例。
由R6代表的芳基可以是单环或双环芳基，其中除在2-位置有羟基之外，还可以任选另具有一个或多个选自卤素、氰基和低级烷基的取代基。这些芳基的实例有2-羟苯基、4-氯-2-羟苯基、2-羟基-6-甲基苯基、4-氰基-2-羟苯基、2-羟萘基等等。由R6代表的N-杂芳基可以是单环或双环N-杂芳基，其中含有一个或多个氮原子，并且除在2-位置有羟基或N-氧化物基团之外，还可以任选地含有选自如下的一个或多个外加取代基：卤素、氨基、羟基、苄氧基、苯基、（低级烷基）苯基、低级烷基、低级烷氧基以及低级烷氧羰基。这类N-杂芳基的实例有2-羟基-3-吡啶基、2-羟基-4-甲基-3-吡啶基、3-羟基-4-吡啶基、2-吡啶基-N-氧化物、3-氯-2-吡啶基-N-氧化物、4-氯-2-吡啶基-N-氧化物、5-氯-2-吡啶基-N-氧化物、6-氯-2-吡啶基-N-氧化物、5-氨基-2-吡啶基-N-氧化物、6-氨基-2-吡啶基-N-氧化物、5-羟基-2-吡啶基-N-氧化物、5-苄氧基-2-吡啶基-N-氧化物、5-苯基-2-吡啶基-N-氧化物、5-（4-甲基苯基）-2-吡啶基-N-氧化物、3-甲基-2-吡啶基-N-氧化物、4-甲基-2-吡啶基-N-氧化物、5-甲基-2-吡啶基-N-氧化物、6-甲基-2-吡啶基-N-氧化物、4-甲氧基-2-吡啶基-N-氧化物、5-甲氧羰基-2-吡啶基-N-氧化物、2-吡嗪基-1-氧化物、2-嘧啶基-1-氧化物、6-嘧啶基-1-氧化物、2-喹啉基-1-氧化物等等。
当化学式Ⅰ中的R2和R3是不同的基时是值得注意的，该等化合物可以外消旋或旋光性形式存在。此外，按化学式Ⅰ的化合物当R4和R5各自是氢或当R4是羟基并且R5是氢时，可以以外消旋或旋光性形式存在。因此，当R2和R3是不同的基，并且R4和R5各自是氢或者R4是羟基并且R5是氢时，化学式Ⅰ的化合物可以以各种非对映体的形式存在。此外，当化学式Ⅰ的化合物中的R4是羟基并且R5是氢时，可产生顺式/反式异构体形式。当化学式Ⅰ中的R6是在2-位置带有羟基的N-杂芳基时，该化合物可以以互变异构形式存在。所有这些可能的形式都包括在本发明的范围中。
化学式Ⅰ的化合物的具体取代基包括：R1是氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、低级烷酰基、氨基甲酰基、单（低级烷基）氨基甲酰基或二（低级烷基）氨基甲酰基，R2和R3各自是氢或低级烷基，还有R4和R5各自是氢或者两者一起成为一个碳-碳键。
在本发明所提供的化合物中，较好R1是硝基、氰基或低级烷酰基，最好是硝基、氰基或乙酰基。R2和R3较好是低级烷基、最好是甲基。R4和R5最好各自是氢，或者R4和R5两者一起成为一个碳-碳键。R6较好是在2-位置带有一个N-氧化物基团的N-杂芳基，特别是可任选由卤素、氨基、羟基、苄氧基、苯基、（低级烷基）苯基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧碳基所取代的2-吡啶基-N-氧化物基团。
从以上这些可注意到，特别优选的按化学式Ⅰ的化合物是其中的R1是硝基、氰基或乙酰基，R2和R3各自是甲基，R4和R5各自是氢或R4和R5两者一起成为一个碳-碳键，还有R6是任选地由卤素、氨基、羟基、苄氧基、苯基、（低级烷基）苯基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧羰基取代的2-吡啶基-N-氧化物基团。
按化学式Ⅰ的特别优选化合物是：
2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-（6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-苯基吡啶-N-氧化物。
按化学式Ⅰ的其他优选化合物有：
2-（6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-甲基吡啶-N-氧化物，
2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-甲基吡啶-N-氧化物，
2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-甲硫基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-甲基磺酰基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2（2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-（6-溴代-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-[6-（甲氧羰基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物，
2-[3，4-二氢-6-（甲氧羰基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物，
2-（6-氨基甲酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）嘧啶-1-氧化物，
2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）喹啉-1-氧化物，
2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）喹啉-1-氧化物，
4-（2-羟苯基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，
4-（5-氰基-2-羟苯基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，
3-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-2（1H）-吡啶酮。
按化学式Ⅰ的其他受注意的化合物实例为：
2-（6-氯-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-（2，2，6-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2[6-（三氟甲基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物，
2-[6-（叔丁基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物，
2-（6-苯甲酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（4-硝基苯甲酰基）-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物，
2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（2-碘苯甲酰基）-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物，
2-[3，4-二氢-2，2-二甲基]-6-（3-碘苯甲酰基）-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物，
2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（4-碘苯甲酰基）-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物，
2-（6-氰基-2-乙基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶N-氧化物，
2-（6-乙酰基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-氯-6-（氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
4-氯-2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-4-甲氧基吡啶-N-氧化物，
2-氨基-6-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶N-氧化物，
2-氨基-6-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-6-甲基吡啶-N-氧化物，
2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-4-甲基-吡啶-N-氧化物，
2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-4-甲基吡啶-N-氧化物，
2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-（甲氧羰基）吡啶-N-氧化物，
5-氨基-2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-吡啶-N-氧化物，
5-氨基-2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-吡啶-N-氧化物，
2-（6-氰基2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-羟基-吡啶-N-氧化物，
5-氯-2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-吡啶-N-氧化物，
5-氯-2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-吡啶-N-氧化物，
2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-苯基-吡啶-N-氧化物，
2-（6-乙酰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-甲基-吡啶-N-氧化物，
2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）5-甲基吡啶N-氧化物，
2-（6-溴-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶N-氧化物，
2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-（4-甲基苯基）吡啶-N-氧化物，
2-（6-乙酰基-2-甲基-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-吡啶-N-氧化物，
5-苄氧基-2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-羟基吡啶-N-氧化物，
外消旋-反式-2-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，
外消旋-顺式-2-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶N-氧化物，
6-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶1-氧化物，
2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡嗪1-氧化物，
4-（6-乙酰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-吡啶酚，
4-（2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-吡啶酚，
（-）-2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶N-氧化物，以及
（+）-2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶N-氧化物。
按照本发明所提供的方法，化学式Ⅰ的化合物以及当这些化合物是碱类时它们的适于用作药物的加成盐，是按下述方法制造：
（a）按化学式Ⅰ其中R6是芳基或是在2-位置带有羟基的N-杂芳基时的化合物制造方法，是将如下通式的一种化合物的低级烷氧基转化为一个羟基：
其中R1、R2、R3、R4、R5、按前述规定的含意，R60是一个芳基或在2-位置带有一个低级烷氧基的N-杂芳基，或者
（b）按化学式Ⅰ其中R6是在2-位带有一个N-氧化物基的N-杂芳基的化合物的制造方法，是将如下通式的一种化合物氧化
Figure 881042005_IMG14
其中R1，R2，R3，R4，R5，按前述规定的含意，R61是一个在2-位置带有一个氮原子的N-杂芳基，或者
（c）按化学式Ⅰ其中R6是在2-位置带有一个羟基并且在3-位置有一个氮原子的N-杂芳基的化合物的制造方法，是将如下通式的一种化合物：
Figure 881042005_IMG15
（其中R1、R2、R3、R4、R5按前述规定的含意，R62是一个在2-位置带有一个碳原子和在3-位置带有一个N-氧化物基的N-杂芳基）
与一种低级链烷酸酐反应，然后将所得产物水解，或（d）按化学式Ⅰ其中R4和R5各自是氢，R6是在2-位置带有N-氧化物基的N-杂芳基的化合物的制造方法，是将如下通式的一种化合物
（其中R1、R2、R3按前述规定的含意，R63是在2-位置带有N-氧化物基的N-杂芳基）进行环化反应，或
（e）按化学式Ⅰ其中R1是低级烷磺酰基的化合物的制造方法，是将按化学式Ⅰ其中R1是低级烷硫基的化合物进行氧化，或
（f）按化学式Ⅰ其中R1是低级烷酰基或芳酰基的化合物制造方法，是将按化学式Ⅰ其中R1是氢的化合物进行适当的低级烷酰基化或芳酰基化，或者
（g）按化学式Ⅰ其中R6是一种2-吡啶基N-氧化物基并在该N-氧化物基的邻-或对-位带有一个低级烷氧基的化合物的制造方法，是将按化学式Ⅰ其中R6是一个2-吡啶基N-氧化物基并在该N-氧化物基的邻-或对-位带有一个卤原子的化合物与一种低级醇碱金属在高温下进行反应，或者
（h）按化学式Ⅰ其中R4和R5各自是氢，R6是在2-位置带有一个N-氧化物基的羟基取代的N-杂芳基的化合物的制造方法，是将按化学式Ⅰ其中R4和R5各自是氢，R6是在2-位置带有一个N-氧化物基的一种苄氧基取代的N-杂芳基的化合物进行催化加氢，或
（i）按化学式Ⅰ其中R4和R5一起成为一个碳-碳键，R6是一个3-羟基-4-吡啶基的化合物的制造方法，是将3-[N，N-二（低级烷基）氨基甲酰氧基]吡啶与如下通式的化合物
Figure 881042005_IMG17
（其中R1、R2、R3按前述规定的含意）
在一种碱金属烷基化合物存在下进行反应，以及/或者
（j）在需要时，将所得的非对映异构外消旋物的混合物进行分离，成为非对映异构体外消旋物或旋光纯的非对映异构体，以及/或者
（h）在需要时，将所得的外消旋物解析成为各该旋光对映体，以及/或者
（l）在需要时，将所得的顺式/反式混合物分离成为各该顺式及反式异构体，以及
（m）在需要时，将所制得的按化学式Ⅰ的一种碱性化合物转化成为适用于作为药物的酸加成盐。
在将化学式Ⅱ的一种化合物中的一个低级烷氧基，最好是甲氧基按本方法的实施方案（a）转化为羟基时，可以按本身已知的方式进行。一种方便的程序包括将化学式Ⅱ的一种化合物用一种碱金属低级硫醇盐（例如甲硫醇钠）处理，并在一种适当的惰性有机溶剂中（例如二甲基甲酰胺）在高温（例如约100℃）反应。然而，也可以用其他药剂进行此反应，例如碘化锂、卤化三（低级烷基）甲硅烷（例如碘化三甲基甲硅烷）、三溴化硼等等。
按本方法的实施方案（b）中，化学式Ⅲ的化合物的氧化可应用已知的方法。例如，化学式Ⅲ的一种化合物的氧化可以用过氧化氢、一种过有机酸例如过乙酸、过苯甲酸、间氯代过苯甲酸、过邻苯二甲酸等等、一种过酸酯、偏高碘酸钠、在乙酸中的过硼酸钠等等进行反应。此氧化反应可在一种惰性有机溶剂中方便地进行，例如一种卤代烃（氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等）。当使用过氧化氢为氧化剂时，氧化作用可以在乙酸等溶剂中进行。方便的方式是在约0-30℃进行氧化反应，最好在室温进行。
本方法的实施方案（c），即化学式Ⅳ的一种化合物与一种低级链烷酸酐进行反应，随后将所得产物水解，可以按本身已知的方式进行。例如，化学式Ⅳ的一种化合物可以与酸酐，最好是乙酸酐在高温反应，最好在该反应混合物的回流温度反应。所得产物是相当于化学式Ⅰ的化合物其中R6是在2-位置带有一个低级烷酰氧基、在3-位置有一个氮原子的N-杂芳基，然后可按已知方式用一种酸或碱处理，进行水解。进行酸水解时，可应用一种无机酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸等）或有机酸（例如，对甲苯磺酸等），方便的方式是在一种惰性有机溶剂中例如含有水的四氢呋喃、二噁烷等，并在室温反应。进行碱水解时，可应用碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或一种碱金属低级醇盐（例如甲醇钠、乙醇钠等）在近室温时进行。
按本方法的实施方案（d），化学式Ⅴ的一种化合物环化的方便方式是用一种酸，适用的是一种无机酸例如硫酸，在适当的惰性有机溶剂，例如一种卤代烃（如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等）中进行反应。这种反应在室温进行是适宜的。此环化反应很易进行，在某些情况下，建议或必须在原地进行此反应。
按本方法的实施方案（e），对于按化学式Ⅰ其中R1是低级烷硫基的化合物的氧化，可以按已知的程序进行。例如，进行该氧化反应可以用过氧化氢、一种有机过酸例如过乙酸、过苯甲酸、间氯代过苯甲酸、过邻苯二甲酸等等、一种过酸酯、偏高碘酸钠、在乙酸中的过硼酸钠等等处理。该氧化反应可方便在一种惰性有机溶剂例如一种卤代烃（例如氯防、二氯甲烷、二氯乙烷等）中进行。当使用过氧化氢为氧化剂时，该反应亦可在乙酸等溶剂中进行。氧化作用可方便地在约0-30℃，最好是在室温进行。
按本方法的实施方案（f）的低级烷酰化或芳酰化反应，可以在人们熟知的弗瑞德-克来福特反应条件下进行。因此，以按化学式Ⅰ其中R1是氢的化合物为例，可以在一种路易氏酸催化剂存在下（例如三氯化铝等）、在适当的惰性有机溶剂存在下（例如硝基甲烷），与一种适当的低级烷酰卤（例如乙酰氯）或芳酰卤（例如苯甲酰氯、2-碘代苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯等）进行反应。该反应的方便进行条件是采用约0℃至室温，但在需要时亦可在较高温度进行。
按本方法的实施方案（g），由一个低级烷氧基取代一个卤原子可以按本身已知的方式进行。按化学式（Ⅰ）的有关该化合物，最好其中的卤原子是氯原子，与一种碱金属低级烷醇盐（例如甲醇钠、乙醇钠等）的反应，方便的进行方式是在一种惰性有机溶剂中进行，最好是与所用的该碱金属低级烷醇盐相应的低级烷醇。该反应进行条件最好在反应混合物回流温度，并在惰性气体（例如氮）气氛中进行。
按本方法的实施方案（h）的催化加氢可以按已知方式进行。催化加氢的方便方式可以是在一种惰性有机溶剂（例如一种低级烷醇（如甲醇）中应用一种贵金属催化剂，例如钯或铂催化剂，并且可以载于适当载体上（例如载于碳上的钯）来进行。该催化加氢反应适于在约室温和常压条件下进行。
按本方法的实施方案（i）的反应，其方便进行方式是首先用一种烷基碱金属化合物，特别是正丁基锂来处理一种3-[N，N-二（低级烷基）氨基甲酰氧基]吡啶，特别是3-[N，N-二乙基氨基甲酰氧基）吡啶，随后是加入一种化学式Ⅵ的化合物。该反应的方便方式是在一种惰性有机溶剂或混合溶剂，例如一种脂链烃（例如己烷）或一种环醚（例如四氢呋喃）或其混合物中进行。该反应的适宜温度为约-78℃至室温。
按本方法的实施方案（j）对于非对映异构的外消旋物的分离、按本方法的实施方案（k）对于外消旋物的解析以及按本方法的实施方案（l）对顺式/反式混合物的分离，可以按本身已知的方法进行;例如应用色谱法并采用一种适宜的溶剂体系，对于解析一种外消旋物的场合，该色谱介质必须是手性的（例如，结合到二氧化硅的β-环糊精）。此外，一种酸性的外消旋物可应用一种手性的碱（例如奎宁）来解析，一种碱性外消旋物可应用一种手性的酸（例如，樟脑磺酸）来解析。对于非对映异构体和顺式/反式异构物的其他分离方法包括从适当溶剂体系中结晶。
按本方法的实施方案（m），将化学式Ⅰ的一种碱类化合物（即其中R6是带有至少一个氨基取代基的N-杂芳基的该化合物）转化为一种适于用作药物的酸加成盐。其方法可以用一种无机酸，例如氢卤酸（如，盐酸、氢溴酸或氢碘酸）、硫酸、磷酸、硝酸等，或一种有机酸，例如乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸等去处理一种化学式Ⅰ的碱性化合物。
前述按化学式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的起始物质均为新颖物质，亦构成本发明的若干目的物。在按化学式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的起始物质中R4和R5各自是氢或R4和R5一起成为一个碳-碳键的情况，可以按后述的反应图解Ⅰ来制备，其中R2、R3、R62按前述之规定，R7是一个低级烷氧基，R10是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷硫基或低级烷磺酰基，R64是芳基或在2-位置带有一个低级烷氧基的N-杂芳基、在2-位置带有一个氮原子的N-杂芳基或在2-位置有一个碳原子并且在3-位置有一个氮原子的N-杂芳基。较好的情况是，在这个反应图解中，按化学式Ⅹ和Ⅺ其中R64是一个芳基或在2-位置带有一个低级烷氧基的N-杂芳基的该等化合物是对应于按化学式Ⅱ其中R4和R5各自是氢或者R4和R5一起是一个碳-碳键的该等起始物质，以及按化学式Ⅹ和Ⅺ其中R64是一种在2-位置有一个氮原子的N-杂芳基的该等化合物是对应于按化学式Ⅲ其中R4和R5各自是氢或者R4和R5一起成为一个碳-碳键的该等起始物质。
反应图解Ⅰ
Figure 881042005_IMG18
关于反应图解Ⅰ，按化学式Ⅶ的化合物是一种已知化合物或一种已知化合物的类似物，它与具有通式X-C（R2）（R3）-C＝CH，其中X是氯、溴或羟基的化合物进行反应，得到按化学式Ⅷ的化合物。例如，当X是氯或溴时，该反应可以在一种惰性有机溶剂，例如卤代脂烃（例如二氯甲烷等）与水的混合物中，并在一种碱，例如一种碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠或氢氧化钾）存在下、以及一种相传递催化剂，例如苄基三甲基氢氧化铵存在下进行，方便的条件是在约为室温温度进行。再者，例如当X是羟基时，该反应可以在一种惰性有机溶剂，例如一种卤代脂烃（如二氯甲烷）中，在一种缩合剂，例如偶氮二羧酸二乙酯和/或三苯膦存在下进行，方便的条件是在约为室温温度进行。
然后按化学式Ⅷ的一种化合物与具通式X1-R64，其中R64按以前的规定，X1是溴或碘，在碘化铜（Ⅰ）、一种三芳基膦（例如三苯膦）以及氯化钯（Ⅱ）存在下进行反应，得到具化学式Ⅸ的化合物。此反应的方便方式是在一种二（低级烷基）胺，例如二乙胺或一种三（低级烷基）胺，例如，三乙胺存在下在约室温温度进行。在某些情况下，建议或必须将该反应在一种惰性气体（例如氮）气氛中进行。
然后按化学式Ⅸ的一种化合物通过加热而转化为按化学式Ⅹ其中R1是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷硫基或低级烷磺酰基的一种化合物，方便的方式是在一种惰性有机溶剂，例如一种卤代芳烃（例如氯苯、1，2-二氯苯等）中进行，并且最好是在该混合物的回流温度进行。
也可以制备按化学式Ⅹ其中R1是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷硫基或低级烷磺酰基的化合物，是通过首先将一种已知化合物或一种已知化合物的类似物的按化学式Ⅻ的化合物与具有通式（R2）（R3）C＝CH-MgX（其中R2、R3和X按前述规定的含意的化合物）在格利雅反应的常规条件下进行反应，得到按化学式ⅩⅢ的一种化合物。
然后将所得按化学式ⅩⅢ的一种化合物中的该低级烷氧基R7转化成为一个羟基，得到按化学式ⅩⅣ的一种化合物。进行此种转化可以用一种碱金属低级烷硫醇盐（例如甲硫醇钠）来处理按化学式ⅩⅢ的一种化合物，适当的方式是在一种惰性有机溶剂，例如二甲基甲酰胺中并在高温（例如约100℃）进行。但是，这种转化还可以应用其他药剂，例如碘化锂、一种卤化三（低级烷基）甲硅烷（例如碘化三甲基甲硅烷）、三溴化硼等等。较好的方式是当化学式ⅩⅢ的该化合物中R64是一个芳基或在2-位置带有一个低级烷氧基的N-杂芳基时，则在转化中这个基可以部分转化为一个羟基。
然后将如此制得的按化学式ⅩⅣ的化合物通过加热而转化为按化学式Ⅹ的一种化合物，方便的方式是在一种高沸点脂醚，例如二乙醇二甲醚等等之中进行。
所得到的按化学式Ⅹ其中R1是氢的一种化合物可以按本身已知的方法转化为按化学式Ⅹ其中R1是卤素、硝基、低级烷酰基、芳酰基或低级叔烷基。例如，按化学式Ⅹ其中R1是氢的化合物可以通过用元素氯或溴处理进行氯化或溴化，方便的方式是一种惰性有机溶剂，例如一种卤代烃（如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）中，并在一种碱（例如一种叔胺，如三乙胺或吡啶）存在下进行。还有，例如按化学式Ⅹ其中R1是氢的一种化合物可以应用四氟硼酸硝鎓处理来进行硝化，适当方式是在一种惰性有机溶剂，例如乙腈中进行。还有，例如按化学式Ⅹ其中R1是氢的一种化合物，可以通过用一种低级烷酰卤，例如乙酰氯或一种芳酰卤，例如苯甲酰氯在一种催化剂，例如氯化铝等等存在下进行处理而进行低级烷酰化或芳酰化。此外，例如按化学式Ⅰ其中R1是氢的一种化合物可通过与一种叔烷酰卤（例如新戊酰氯）在一种催化剂，例如氯化铝等等存在下进行反应而转化为按化学式Ⅰ其中R1是低级叔烷基的一种化合物。按化学式Ⅹ其中R1是氰基的一种化合物可以用已知方式转化为按化学式Ⅹ其中R1是羧基的一种化合物，例如通过与一种碱金属氢氧化物水溶液，例如氢氧化钠水溶液一起加热，并且所得的按化学式Ⅹ其中R1是羧基的该化合物可以按本身已知的方法转化为按化学式Ⅹ其中R1是低级烷氧羰基、氨基甲酰基、单（低级烷基）氨基甲酰基或二（低级烷基）氨基甲酰基的一种化合物;例如可应用一种适宜的卤化剂（例如亚硫酰氯）转化成为相应的羧酸卤（例如氯化物），并将该卤化物分别与一种适宜的低级烷醇或氨、一种低级烷基胺（例如甲胺，乙胺等）或一种二（低级烷基）胺（例如二甲胺、二乙胺等等）进行反应。
按化学式Ⅹ其中R1是氢、卤素、三氟甲基、氰基、低级烷基、低级烷硫基或低级烷磺酰基的一种化合物，可以采用本身已知的方式在一种贵金属催化剂（例如一种钯或铂催化剂）存在下进行加氢反应，转化为按化学式Ⅺ其中R1是氢、卤素、三氟甲基、氰基、低级烷基、低级烷硫基或低级烷磺酰基的一种化合物;例如在一种惰性有机溶剂，例如低级烷醇（例如甲醇、乙醇）等之中，在大约室温和在常压条件下进行。
按化学式Ⅺ其中R1是氢的一种化合物，可以按前述将按化学式Ⅹ其中R1是氢的一种化合物转化为按化学式Ⅹ其中R1是卤素、硝基、低级烷酰基、芳酰基或低级叔烷基的一种化合物所用相似方式，将之转化为按化学式Ⅺ其中R1是卤素、硝基、低碳数烷酰基、芳酰基或低碳数叔烷基的一种化合物。此外，按化学式Ⅺ其中R1是氰基的一种化合物，可以按前述关于按化学式Ⅹ的相应化合物转化的相似方式，转化为按化学式Ⅺ其中R1是羧基的化合物。然后，后一种化合物又可以转化为按化学式Ⅺ其中R1是低级烷氧羰基、氨基甲酰基、单（低级烷基）氨基甲酰基或二（低级烷基）氨基甲酰基的一种化合物。按化学式Ⅺ其中R1是氨基甲酰基的一种化合物，可以按本身已知的方式转化为按化学式Ⅰ其中R1是氰基的一种化合物;例如应用三氯氧化磷进行脱水反应。
在按化学式Ⅹ和Ⅺ其中R64是按前述的N-杂芳基上存在的某些取代基的情况，可以按官能团改性而成为其他取代基，即可以进行取代基的互相转化。例如，一个由苄氧羰基取代的N-杂芳基可以脱去苄基而转化为羧基取代的N-杂芳基（例如，通过与钯碳及甲酸一起加热），并且后者可以用一种重氮烷进行酯化反应，得到低级烷氧羰基取代的N-杂芳基。此外，按化学式Ⅹ的一种化合物中的硝基取代的N-杂芳基可以应用一种还原剂体系，例如铁粉/乙酸而还原成为氨基取代的N-杂芳基，同时在该分子中3，4-位置的双键不参加反应。当然，当按化学式Ⅹ其中R64是一个硝基取代的N-杂芳基的一种化合物进行催化加氢时，不仅该硝基取代的N-杂芳基转化为一个氨基取代的N-杂芳基，并且该分子3，4-位置的双键也还原成为一个单键。其他可以进行的官能团改变，包括氨基取代的N-杂芳基转化为羟基取代或氯取代的N-杂芳基，氨基取代的N-杂芳基转化为碘取代的N-杂芳基，以及后者再转化为（低级烷基）苯基取代的N-杂芳基;这些官能团改变均可用本身已知的方法实行。
在需要按化学式Ⅳ的起始物质的场合，可将按化学式Ⅹ或Ⅺ其中R64是一个在2-位置有一个碳原子、在3-位置有一个氮原子的N-杂芳基的一种化合物进行氧化。可按已知的方法进行此氧化反应。例如，按化学式Ⅹ或Ⅺ的一种化合物可以用过氧化氢、一种有机过酸，例如过乙酸、过苯甲酸、间-氯代过苯甲酸、过邻苯二甲酸等等、一种过酸酯、偏高碘酸钠、在乙酸中的过硼酸钠等等处理而完成氧化反应。该氧化反应的适宜条件是在一种惰性有机溶剂，例如卤代烃（例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等）中进行。当使用过氧化氢作为该氧化剂时，该氧化反应亦可在乙酸等等之中进行。方便的条件是在约0-30℃，最好在约为室温进行该氧化反应。
按化学式Ⅲ其中R4和R5各自是氢，R61是在2-位置有一个氮原子并在所述氮原子的邻-位或对-位有一个氯原子的起始物质之另一制备方法，包括在高温（例如约80℃）用三氯氧化磷处理按化学式Ⅰ其中R4和R5各自是氢，R6是在2-位置其有一个N-氧化物基的N-杂芳基的一种化合物。处理后得到上述邻-氯代和对-氯代化合物的混合物，然后可用色谱法将此混合物分离成为单独的化合物。
按化学式Ⅲ其中R4和R5一起成为一个碳-碳键的起始物质之又一制备方法，包括在高温（例如约120℃）用一种低级烷酸酐，特别是乙酸酐处理按化学式Ⅰ其中R4和R5各自是氢，R6是在2-位置带有N-氧化物基的N-杂芳基的一种化合物。
关于按化学式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ其中R4是羟基、R5是氢的起始物质之制备，首先将按化学式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ其中R4和R5一起成为一个碳-碳键的一种化合物按本身已知的方式或转化为相应的3，4-环氧化物。例如，此环氧反应可以在一种惰性有机溶剂或混合溶剂，例如低级烷醇（例如甲醇）、乙腈或其混合物中，应用过氧化氢，在一种碱金属钨酸盐（例如钨酸钠）存在下，在高温（例如约50℃）进行。然后可按本身已知的方式催化氢化将此种3，4-环氧化物转化为其中R4是羟基，R5是氢的目的起始物质;例如，在一种惰性有机溶剂，例如一种低级烷醇（例如乙醇）中，并在一种贵金属催化剂，例如铂或钯催化剂并可以载于一种适宜载体上（例如钯碳）进行此反应。适当的条件是在约室温和常压进行该催化加氢反应。
对于按化学式Ⅰ的该等化合物，根据按化学式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的起始物质中R2和R3以及R4和R5所代表的基的不同，这些起始物质可以以旋光异构物、外消旋物、非对映异构体以及顺式/反式异构物等形式存在。关于非对映异构外消旋物混合物的分离，外消旋物的解析以及顺式/反式混合物的分离，可按前述对按化学式Ⅰ的化合物的方式进行。对于按前述R1是羧基的化学式Ⅺ的外消旋化合物的一种特殊解析方法，包括用一种适宜的手性碱，例如奎宁去处理此化合物，应用分级结晶法分离这些旋光性盐类，然后通过用适当的酸处理使该种旋光性化合物从该种盐中释放出来。
按前述化学式Ⅴ的该等起始物质都是新颖的化合物，也构成本发明的一项目的。它们可以按后述的反应图解Ⅱ来制备，其中R1、R2、R3、R63按前述规定的意义，R8是低级烷基，R9是低级烷磺酰基或芳磺酰基。
反应图解Ⅱ
Figure 881042005_IMG19
在反应图解Ⅱ中，按化学式ⅩⅤ的化合物是已知化合物或已知化合物的类似物，将之通过与在2-位置带有一个甲基的N-杂环N-氧化物（例如2-甲基吡啶N-氧化物）在一种强碱，最好是一种碱金属氢化物，例如氢化钠或一种碱金属二（低级烷基）酰胺，例如二乙基氨化锂存在下进行反应而转化成为按化学式ⅩⅥ的一种化合物。此反应的方便方式是在一种惰性有机溶剂，例如一种环醚（例如四氢呋喃）存在下在该反应混合物回流温度或当用一种二（低级烷基）酰胺作为该强碱时，在约-78℃，至室温进行该反应。
然后将按化学式ⅩⅥ的化合物以本身已知的方式还原，得到按化学式ⅩⅦ的化合物。例如，可应用一种复合金属氢化物，例如一种氢硼化碱金属（例如氢硼化钠）在一种适当的惰性有机溶剂中（例如一种醇，例如乙醇），在约室温温度来方便地进行该还原反应。
其后，按化学式ⅩⅦ的化合物转化为按化学式ⅩⅧ的化合物可按已知方法进行;例如，在一种惰性有机溶剂中并在一种酸结合剂，例如一种叔胺（例如三乙胺、吡啶等）存在下与一种低烷磺酰卤（例如甲基磺酰氯等）或一种芳基磺酰卤（例如苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等）进行反应。可以应用过量的这种胺，同时作为溶剂之用。此反应的适当温度约为室温。
在下一个步骤中，在按化学式ⅩⅧ的一种化合物中的OR9基采用已知方式用一个碘原子取代，得到按化学式ⅩⅠⅩ的一种化合物。实施此步骤时，例如可用一种碱金属碘化物，例如碘化钠在丙酮中的混合物，用高温，适宜的温度是在该反应物的回流温度进行反应。
然后将按化学式ⅩⅠⅩ的化合物中的碘原子消除，并将该产物进行克莱森重排反应，得到按化学式Ⅴ的目的起始物质。该消除及重排反应以一步完成，是将按化学式ⅩⅠⅩ的化合物在一种惰性有机溶剂，例如一种低级烷醇（例如甲醇、乙醇等）中，方便方式是在回流温度与一种适当的叔胺（例如二异丙基乙基胺）在一起加热反应。
另一个合成路线是从按化学式ⅩⅧ的化合物出发，包括用一种强碱，例如一种碱金属氢化物（例如氢化钠），方便方式是在一种有机溶剂中，例如一种低级烷醇（例如异丙醇）并在约室温条件进行处理，以从该化合物消除OR9基，得到按化学式ⅩⅩ的一种化合物。
然后将所得的按化学式ⅩⅩ的一种化合物进行克莱森重排反应，得到按化学式Ⅴ的目的起始物质。方便的进行方式是在一种高沸点有机溶剂，例如一种卤代芳烃（例如氯苯、1，2-二氯苯等）中加热进行反应。
在本方法的实施方案（ⅰ）中所用的起始物质，即3-[N，N-二（低级烷基）氨基甲酰氧基]吡啶和按化学式Ⅵ的化合物均为已知化合物或已知化合物的类似物，它们可以按各该已知化合物的类似方式来制备。
按化学式Ⅰ的该等化合物以及它们如前述的盐类具有明显的钾通道活化活性并可以应用作为药物，特别对于治疗和预防高血压、充血性心力衰竭、心绞疼、外围及脑血管疾病以及平滑肌失调（例如，胃-肠道、呼吸道、子宫及尿道，例如在消化道溃疡，过敏性肠综合症，憩室疾病，可逆性气道梗阻，哮喘，早产以及失禁）。此外，它们还可应用于恢复毛发脱落。
按本发明的该等化合物的钾通道活化活性可以由下述的试验阐明：
从雄性Sprague-Dawley大鼠取出肝门静脉，悬挂于器官浴中，使其初始张力的等轴张力记录值为0.5g。将这些静脉在克雷布斯（Krebs）溶液中培养（该溶液由118mM氯化钠、25mM碳酸氢钠、10.5mM右旋葡萄糖、4.7mM氯化钾、0.4mM硫酸镁、1.2mM磷酸二氢钾以及2.5mM氯化钙所组成），同时通入95%氧及5%二氧化碳气，保持在37℃温度。在培养0.5-1小时后，再加入20毫摩尔的氯化钾，然后再经过0.25-0.5小时，以增加该试验物质的浓度。该试验物质的活性由IC50值表示，这个值是该试验物质能产生的收缩最大减小量是由氯化钾所造成的该量的一半时的浓度。
表
化合物 IC50(微摩尔）
ABCDEFGH 0.16±0.020.038±0.0020.014±0.0010.56±0.070.015±0.00050.28±0.030.019±0.00123.1±0.8
化合物A：2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物。
化合物B：2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物。
化合物C：2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物。
化合物D：2-（6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧物。
化合物E：2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-苯基吡啶-N-氧化物。
化合物F：外消旋-反式-2-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物。
化合物G：2-（6-氰基-2-乙基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物。
化合物H：4-（5-氰基-2-羟苯基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
按化学式Ⅰ的该等化合物及其前述盐类可以作为药物应用，例如以药物制剂形式使用。该种药物制剂可以采用口服给药方式，例如采取片剂、糖衣片剂、糖衣丸剂、硬及软明胶胶囊剂、溶液、乳状液或悬浮液等剂型。但它们也可以采取直肠给药方式，例如采取栓剂形式，或非肠道方式，例如采用注射液剂型。
在制造药物制剂时，按化学式Ⅰ的该等化合物以及其按前述的盐类可以应用属于药物惰性的无机或有机赋形剂来加工。适用于片剂、糖衣片剂、糖衣丸剂以及硬明胶胶囊剂的赋形剂例如有：乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等等。适于软胶囊剂的赋形剂例如有：植物油、蜡、脂肪、半固体和液状多元醇等。对于溶液或糖浆剂型，例如水，多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等是适用的赋形剂。注射液的适用赋形剂例如有：水、醇类、多元醇类、甘油、植物油等等。栓剂的适用赋形剂例如有;天然或硬化油、蜡、脂肪、半固态或液态多元醇等等。
该等药物制剂中还可含有防腐剂、加溶剂、稳定剂润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、糖衣剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗效用的物质。
按照本发明，该类按化学式Ⅰ的化合物及其按前述的盐类可应用于治疗或预防疾病，特别适用于治疗或预防高血压、充血性心力衰竭、心绞疼、外围及脑血管疾病以及平滑肌失调。应用按化学式Ⅰ的该等化合物及其按前述的盐类的用药剂量可在很广范围内变化，当然可以按每一具体情况的具体要求来调整。一般情况下，当成人口服用药时，每日剂量为约0.1-10mg，较好以约0.2-5mg为宜，但作为权宜之计，上述上限也可以超过。每日剂量可以一次给药或分数次剂量给药。
由以下的实例来阐明本发明：
实例1
将130mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃在室温溶解于10ml二氯甲烷并加入93mg间-氯代过苯甲酸。经过2小时后，薄层色谱指示出仍存在一些起始物质，再加入一些间-氯代过苯甲酸，直至该反应完全为止。将该混合物按顺序用亚硫酸氢钠溶液、碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发后得到105mg    2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物油状物。
NMR（核磁共振）
（300MHz，CDCl3）：8.36-8.30（1H，m）7.21-7.04（4H，m），6.89-6.76（3H，m），5.36-5.25（1H，m），2.46（1H，dd，14Hz，6.5Hz），1.75（1H，broad t，14Hz），1.44（3H，s），1.40（3H，s）.MS（EI）：255（M+，238（M+-OH）.
用作为起始物质的3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃是按下述制备：
（A）将43.84g    1-溴代-2-甲基-1-丙烯在150ml四氢呋喃中的溶液在加热回流条件下逐滴加至9.8g镁的50ml四氢呋喃中。1小时后，令该混合物冷却至室温，向其中慢速加入47.7g    2-甲氧基苯基2-吡啶基酮的200ml四氢呋喃。在室温搅拌2小时后，加入200ml饱和氯化铵，然后用乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸钠干燥该有机萃取物，然后蒸发。将该残余物用硅胶色谱分离，先用乙酸乙酯/石油醚（1∶6）随后用乙酸乙酯/石油醚（1∶4）洗脱，得到36.6g的1-（2-甲氧基苯基）-3-甲基-1-（2-吡啶基）-2-丁烯-1-醇油状物。
（B）将36.6g    1-（2-甲氧基苯基）-3-甲基-1-（2-吡啶基）-2-丁烯-1-醇加在200ml二甲基甲酰胺中并加入28.6g甲硫醇钠，加热至70℃。经过10小时后，令该混合物冷却至室温，倾入稀盐酸中，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥该有机萃取物并进行蒸发。将该残余物用硅胶色谱分离，用乙酸乙酯进行洗脱，得到28.5g    1-（2-羟苯基）-3-甲基-1-（2-吡啶基）-2-丁烯-1-醇油状物。
（C）将4.42g    1-（2-羟苯基）-3-甲基-1-（2-吡啶基）-2-丁烯-1-醇溶于70ml二乙二醇二甲醚中，加热至150℃反应2小时。令该混合物冷却至室温，蒸发除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和氯化钠溶液两相之间分配。将该有机相用硫酸钠干燥然后蒸发。将该残余物用硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/石油醚（1∶4）洗脱，得到2.4g    2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃，熔点80-82℃。
（D）将6.95g    2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃溶于100ml乙醇中，在室温及氢气氛中与10%钯碳一起振摇。在参加反应的氢体积达到要求量之后，过滤分去该催化剂，将滤液蒸发，将该残余物从正己烷中重结晶，得到5.07g    3，4-二氢2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃，熔点99-101℃。
实施例2
将245mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃在室温溶于5ml二氯甲烷中，并加入149mg间-氯代过苯甲酸。在室温搅拌3天以后，再加入一些间-氯代过苯甲酸，直至用薄层色谱检测不到起始物质为止。将该混合物按顺序用亚硫酸氢钠溶液、碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。将该残余物用硅胶色谱分离，应用4%（体积/体积）的乙醇/二氯甲烷洗脱，在正己烷中研捣生成的泡沫物，得到80mg    2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，烷点116-119℃。
用作为该起始物质的3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃是按下述制备：
将1.32g    3，4-二-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃溶于20ml乙腈，并在室温加入0.73g四氟硼酸硝鎓。1小时之后，将该混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发后得到一种油状物。将该油状物以硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/石油醚（1∶4）洗脱，得到245mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃油状物。
实例3
将261mg    6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃在室温溶于20ml二氯甲烷，并加入250mg间-氯代过苯甲酸。在室温搅拌3天之后，将该混合物按顺序用亚硫酸氢钠溶液、碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥然后蒸发。
将该残余物进行硅胶色谱处理，用2-5%（体积/体积）甲醇/氯仿进行洗脱，在甲基环己烷中研捣生成的泡沫物，将所得固体物从叔丁基甲基醚中重结晶，得到20mg    2-（6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点132-133℃。
用作为该起始物质的6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃是按下述备：
将1.56g（3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶在室温溶于20ml硝基甲烷中。加入1.67g氯化铝和1.11g乙酰氯，将该混合物在50℃搅拌1小时。加入氢氧化钠稀溶液，将该混合物用乙酸乙酯萃取。用氯化钠溶液洗涤该有机萃取物，用硫酸钠干燥，然后蒸发。将该残余物用硅胶色谱处理，先用乙酸乙酯/石油醚（1∶2）洗脱，再用乙酸乙酯/石油醚（1∶1）洗脱。将该残余物在正己烷中研捣，得到一种固体物，然后从叔丁基甲基醚中重结晶，得到261mg    6-乙醇基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃，熔点102-105℃。
实例4
将101mg    6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（3-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃在室温溶于5ml二氯甲烷中，加入91mg-间氯代过苯甲酸。1小时后，将该混合物按顺序用亚硫酸氢钠溶液、碳酸氢钠溶液和水洗涤。用硫酸钠干燥该有机萃取物，蒸发后得到一种油状物。将该油状物在叔丁基甲基醚中研捣，得到一种固体物，然后从乙酸乙酯/叔丁基甲基醚中重结晶，得到28mg    2-（6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-甲基吡啶-N-氧化物，熔点154-156℃。
用作为该起始物质的6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（3-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃是按下述制备：
（A）将35.5g邻溴代苯甲醚逐滴加入到用50ml四氢呋喃覆盖的5.71g镁切屑中，同时加热保持回流状态。加毕之后再过15分钟，在不继续加热条件下，逐滴加入14.93g2-氰基-3-甲基-吡啶在150ml四氢呋喃中的溶液。经过1小时之后，加入稀盐酸和乙酸乙酯，随后加入氢氧化钠稀溶液使pH值达到14。用乙酸乙酯萃取该混合物，用硫酸钠干燥该有机萃取物然后蒸发。应用硅胶色谱处理该残余物，先用乙酸乙酯/石油醚（1∶3）洗脱，再用乙酸乙酯/石油醚（1∶2）洗脱，得到9.81g2-甲氧基苯基3-甲基-2-吡啶基酮固体物，熔点98-100℃。
（B）将9.23g    1-溴-2-甲基-1-丙稀逐滴加入到在加热条件下用四氢呋喃覆盖的镁切屑中。在加热回流条件下加入7.76g    2-甲氧基苯基-3-甲基-2-吡啶基酮。经过4小时后，将该混合物冷却至室温。加入饱和氯化铵溶液，用二乙醚萃取所得的混合物。用硫酸钠干燥该有机萃取物，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，应用乙酸乙酯/石油醚（1∶4）洗脱，得到5.675g    1-（2-甲氧基苯基）-3-甲基-1-（3-甲基-2-吡啶基）-2-丁烯-1-醇油状物。
（C）将7.13g    1-（2-甲氧基苯基）-3-甲基-1-（3-甲基-2-吡啶基）-2-丁烯-1-醇在室温溶于100ml二甲基甲酰胺中，并加入5.29g甲硫醇 钠。在120℃搅拌2小时后，将该混合物冷却至室温然后蒸发。加入水和乙酸乙酯，分离出有机物相，用硫酸钠干燥并蒸发。将该残余物用硅胶色谱分离，应用乙酸乙酯/石油醚（1∶4）洗脱，得到4.53g    1-（2-羟苯基）-2-甲基-1-（3-甲基-2-吡啶基）-2-丁烯-1-醇油状物。
（D）将4.5g    1-（2-羟苯基）-3-甲基-1-（3-甲基-2-吡啶基）-2-丁烯-1-醇溶于50ml二乙二醇二甲醚中并加热回流1小时。将该混合物冷却至室温，然后蒸发。将该残余物用硅胶色谱处理，先用乙酯乙酯/石油醚（1∶4）洗脱，再用乙酸乙酯/石油醚（1∶2）洗脱，得到2.97g    2，2-二甲基-4-（3-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃油状物。
（E）将2.97g    2，2-二甲基-4-（3-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃溶于50ml乙醇中，并在室温在氢气氛中与10%钯碳并在0.5ml乙酸存在下振摇搅拌。24小时后，滤去该催化剂，将滤液蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶4）洗脱。得到1.4g    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（3-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃，并得到含此化合物及起始物质的混合液分。按上述步骤处理该混合液分，得到675mg3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（3-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃，将之从叔丁基甲基醚中重结晶，熔点为100-102℃。
（F）将712mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（3-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃在室温在10ml硝基甲烷中制成悬浮液。加入750mg氯化铝，然后加入500mg乙酰氯。在室温经过1小时后，加入氢氧化钠稀溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸钠干燥该有机萃取物，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酯乙酯/石油醚（1∶3）洗脱，再用乙酸乙酯/石油醚（1∶1）洗脱。将所得油状物在正己烷中研捣，得到固体物，从环己烷中重结晶后，得到165mg    6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（3-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃，熔点87-88℃。
实例5
将248mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（3-甲基-2-吡啶基）-6-硝基-2H-1-苯并吡喃在室温溶于20ml二氯甲烷中，并加入222mg间氯代过苯甲酸。在室温搅拌过夜之后，将该溶液先后用亚硫酸氢钠溶液、碳酸氢钠溶液和水洗涤。用硫酸钠干燥该有机相并将之蒸发。将所得固体物在二乙醚中研捣，过滤，然后从乙腈中重结晶，得到133mg    2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-甲基吡啶-N-氧化物，熔点218-220℃。
用作为该起始物质的3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（3-甲基-2-吡啶基）-6-硝基-2H-1-苯并吡喃可按下述制备：
将685mg    3.4-二氢-2，2-二甲基-4-（3-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃在室温溶于20ml乙腈中，加入360mg四氟硼酸硝鎓。30分钟之后，蒸发除掉溶剂，然后加入乙酸乙酯和水。用硫酸钠干燥该有机物相，然后蒸发。将该残余物用硅胶色谱处理，用乙酸乙酯/石油醚（1∶4）洗脱，得到374mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（3-甲基-2-吡啶基）-6-硝基-2H-1-苯并吡喃，经过从叔丁基甲基醚中重结晶后，得到熔点为164-165℃的固体物。
实例6
将406mg间氯代过苯甲酸在室温加入到含524mg    2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈的15ml二氯甲烷中。在室温搅拌17小时之后，用碳酸氢钠溶液洗涤该溶液。用硫酸钠干燥该有机物相，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用甲醇/乙酸乙酯（1∶4）洗脱，得到240mg    2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，从乙酸乙酯中重结晶后，熔点为187-189℃。
用作为该起始物质的2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈可按下述（A）或（B）方法制备：
（A）将53mg碘化铜（Ⅰ）、293mg三苯膦以及99mg氯化钯（Ⅱ）溶
于320ml二乙胺中。加入10.4g    4-（1，1-二甲基-2-丙炔氧基）苄腈和11.5g    2-碘吡啶，并在室温在氮气氛中将该混合物搅拌3天。加入水和乙酸乙酯，分离出有机物相，用硫酸钠干燥并将之蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，并先后用乙酸乙酯/石油醚（1∶3）和乙酸乙酯/石油醚（1∶2）洗脱，得到12.98g    4[1，1-二甲基-3-（2-吡啶基）-2-丙炔氧基]苄腈油状物。
将12.98g    4-[1，1-二甲基-3-（2-吡啶基）-2-丙炔氧基]苄腈溶解于50ml    1，2-二氯苯中并加热回流5小时。该混合物冷却后，将之蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，先后用乙酸乙酯/石油醚（1∶2）及乙酸乙酯/石油醚（1∶1）洗脱，得到6.5g2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈，从环己烷中重结晶后，熔点为106-108℃。
（B）将280mg    2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物在3ml乙酸酐中加热到120℃反应24小时。冷却后，将该混合物蒸发并将该残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。用硫酸钠干燥该有机物相并将之蒸发。将该残余物从环己烷中重结晶，得到181mg2，2-二甲基-4-（2-吡啶基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，不需进一步提纯即可应用。
实例7
将406mg间氯代过苯甲酸在室温加入到528mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈在15ml二氯甲烷的溶液中。在室温经2小时后，用碳酸氢钠溶液洗涤该混合物，用硫酸钠干燥该有机物相，然后蒸发。将该残余物从叔丁基甲基醚中结晶再在甲苯中重结晶，得到360mg2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点158-160℃。
用作为该起始物质的3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈可按下述制备：
将2.96g    2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈溶于100ml乙醇并在室温加入到100mg10%钯碳中。在室温和氢气氛中将该混合物振摇2小时。然后过滤除去催化剂，将滤液蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶2）洗脱，得到2.44g    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔点114-115℃。
实例8
将0.47g    2-[1-（2-羟基-5-甲硫苯基）-3-甲基-2-丁烯基]吡啶-N-氧化物加在10ml二氯甲烷中，加入5滴硫酸，在20℃搅拌1小时。用20ml二氯甲烷稀释该混合物并用碳酸钠水溶液洗涤。将该有机物相蒸发，用硅胶色谱分离该残余物，用二乙醚/甲醇（19∶1）洗脱，得到0.44g    2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-甲硫基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶    N-氧化物淡黄色油状物。
按C19H19NO2S分析：
计算值：C：67.7;H：6.35;N：4.65
实测值：C：67.8;H：6.4;N：4.6。
用作为该起始物质的2-[1-（2-羟基-5-甲硫苯基）-3-甲基-2-丁烯基]吡啶-N-氧化物可按下述制备：
（A）将6.54g    2-甲基吡啶-N-氧化物逐滴加入到搅拌中的1.8g    80%（重量/重量）氢化钠在50ml干燥四氢呋喃的悬浮液中。将该混合物在20℃搅拌0.5小时，然后回流0.5小时。然后加入15.2g    2-甲基-2-（4-甲硫苯氧基）丙酸乙酯，将此混合物加热回流18小时。然后蒸发除去溶剂，将该残余物加到水中，用2M盐酸将其pH值调节至5，用二氯甲烷萃取该溶液。将有机物相蒸发，用硅胶色谱处理该残余物，应用二乙醚/甲醇（85∶15）洗脱，得到10.1g    2-[3-甲基-3-[4-（甲硫基）苯氧基]-2-氧丁基]吡啶-N-氧化物黄色浆状产物。
按C17H19NO3S分析：
计算值：C：64.3;H：6.0;N：4.4，
实测值：C：64.1;H：6.0;N：4.3。
（B）将0.76g硼氢化钠加入到搅拌中的含6.34g    2-[3-甲基-3-[4-（甲硫基）苯氧基]-2-氧丁基]吡啶-N-氧化物的50ml乙醇中。将该混合物在20℃搅拌1小时，加入50ml水并蒸发除去乙醇。用乙酸乙酯萃取该水溶液，将有机萃取物蒸发，得到5.65g    2-[2-羟基-3-甲基-3-（4-甲硫苯氧基）丁基]吡啶-N-氧化物白色固体，熔点98-100℃（从二乙醚中重结晶）。
（C）将1.25g甲基磺酰氯在20℃逐滴加入到搅拌中的含2.73g    2-[2-羟基-3-甲基-3-（4-甲硫苯氧基）丁基]吡啶-N-氧化物的10ml吡啶溶液中，将该混合物在20℃搅拌16小时。然后再加入1.25g甲基磺酰氯，继续搅拌3小时。将该混合物倾入2M盐酸中，用乙酸乙酯萃取。蒸发除掉溶剂，将该残余物从乙酸乙酯中结晶，得到0.95g2-[2-甲基磺酰氧基-3-甲基-3-（4-甲硫苯氧基）丁基]吡啶-N-氧化物甲基磺酸盐白色固体物，熔点为126-128℃。
（D）将3.35g    2-[2-甲基磺酰氧基-3-甲基-3-（4-甲硫苯氧基）丁基]吡啶-N-氧化物甲基磺酸盐和2.25g碘化钠在50ml丙酮中的溶液加热回流2小时。将该混合物过滤并将滤液蒸发。将该残余物在水和二氯甲烷之间分配，将该有机物相蒸发。将该残余物加到50ml丙酮中，与2.25g碘化钠一起加热回流2小时。该反应混合物冷却后蒸发，将该残余物在水和二氯甲烷之间分配。将有机物相蒸发，将残余物从二氯甲烷/乙酸乙酯中结晶，得到1.8g    2-[2-碘-3-甲基-3-（4-甲硫苯氧基）丁基]吡啶N-氧化物淡黄色固体物，熔点191-193℃。
（E）将0.86g    2-[2-碘-3-甲基-3-（4-甲硫苯氧基）丁基]吡啶-N-氧化物及2ml二异丙基乙基胺在10毫升乙醇中的溶液加热回流24小时。然后蒸发除去该溶剂，将该残余物在2M盐酸和二氯甲烷之间分配。将该有机物相蒸发，将残余物从乙酸乙酯/正己烷中重结晶，得到0.47g    2-[1-（2-羟基-5-甲硫苯基）-3-甲基-2-丁烯基]吡啶    N-氧化物灰白色固体。
实例9
将0.45g    2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-甲硫基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物和0.645g间氯过苯甲酸在10ml二氯甲烷中的溶液在20℃搅拌16小时。然后用20ml二氯甲烷稀释该混合物，用碳酸钠和氯化钠水溶液洗涤所得的溶液，然后蒸发。将该残余物从乙酸乙酯中结晶，得到0.446g    2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-甲基磺酰-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物白色固体，熔点213-214℃。
实例10
将1.61g2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃溶于10ml二氯甲烷中，在室温加入2.0g间氯过苯甲酸。1小时后，按顺序用亚硫酸氢钠溶液、碳酸氢钠溶液和水洗涤该混合物。用硫酸钠干燥该有机物相，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/乙醇/甲酸（40∶4∶1）洗脱。得到一种油状产物，在二乙醚中研捣时成为固体。从甲苯中重结晶得到0.034g    2-（2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点148-150℃。
实例11
将330mg    6-溴-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃在室温溶解于10ml二氯甲烷中，并加入280mg间氯过苯甲酸。在室温搅拌三天之后，按顺序用亚硫酸氢钠溶液、碳酸氢钠溶液和水洗涤该混合物。用硫酸钠干燥该有机物相。用硅胶色谱处理该残余物，应用4%（体积/体积）甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到250mg    2-（6-溴-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶    N-氧化物泡沫状物。
NMR（核磁共振）
NMR（核磁共振）（300MHz，CDCl3）：8.35-8.30（1H，m），7.26-7.15（3H，m），7.13-7.05（1H，m），6.95（1H，宽带 s），6.75（1H，d，9Hz），5.28（1H，宽带 s），2.42（1H，dd，13Hz，6Hz），1.7（1H，宽带 s），1.42（3H，s），1.37（3H，s）.MS（EI）：335（M+[Bc81]，333（H+[Bc79]），318（M+[Bc81]-OH），316（M+[Bc79]-OH）.
用作为该起始物质的6-溴-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃可按下述制备：
将0.5g    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃在室温溶于10ml四氯化碳中，并加入0.25ml吡啶和0.12ml溴。在室温搅拌该混合物1小时，然后在35℃搅拌1小时，最后在65℃搅拌1小时。该混合物冷却后，用碳酸氢钠溶液洗涤，用二氯甲烷萃取洗涤所得的水溶液，然后将有机物相合并后用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用2%（体积/体积）甲醇/二氯甲烷洗脱。将该产物从叔丁基甲基醚中重结晶，得到230mg    6-溴-3，4-二氢-2，2-二甲基）-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃，熔点134-136℃。
实例12
将402mg    2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸甲酯在室温溶解于15ml二氯甲烷中，并加入330mg间氯过苯甲酸。在室温搅拌过夜之后，将该混合物先后用亚硫酸氢钠和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，应用10%（体积/体积）甲醇/乙酸乙酯洗脱。将该产物从叔丁基甲基醚中重结晶，得到65mg2-[6-（甲氧羰基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物，熔点155-157℃。
用作为该起始物质的2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸甲酯可按下述制备：
（A）将2.2g    2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈在40ml    0.5M氢氧化钠溶液中制成悬浮液，加热回流18小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取。将其水相用柠檬酸酸化至pH＝6，得到固体结晶物。过滤分出此结晶物，用二乙醚洗涤，从乙醇中重结晶，得到1.27g    2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸，熔点238-240℃。
（B）将0.65g    2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸溶于10ml亚硫酰二氯中，并在室温搅拌1小时。将该混合物蒸发，加入5ml甲醇，再将该混合物蒸发。将该残余物在二乙醚与氢氧化钠水溶液之间分配。将有机物相分离，用硫酸钠干燥，蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶1）洗脱。将该产物从环己烷中重结晶，得到345mg2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸甲酯，熔点94-95℃。
实例13
将313mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并并吡喃-6-羧酸甲酯在室温溶于10ml二氯甲烷中，并加入283mg间氯过苯甲酸。在室温搅拌2小时后，将该溶液用亚硫酸氢钠溶液和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥该有机物相并蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，开始用2%（体积/体积）甲醇/乙酸乙酯，最后用5%（体积/体积）甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到250mg    2-[3，4-二氢-6-（甲氧羰基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物油状物，在二乙醚中研捣而固化。从甲苯中重结晶后，熔点128-130℃。
用作为该起始物质的3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸甲酯可按下述制备：
（A）将2.44g3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈加入100ml    0.37M氢氧化钠溶液中成为悬浮液，加热回流过夜。用乙酸乙酯萃取所得溶液并用柠檬酸酸化该水相。过滤分出沉淀的固体物，用水和用二乙醚洗涤。得到1.6g    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸，熔点207-208℃。
（B）将0.8g    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸加在10ml亚硫酰二氯中并在室温搅拌。由硅胶薄层色谱来监测该反应，用乙酸乙酯/乙醇/甲酸（40∶4∶1）洗脱展开。该反应完成后，蒸发该混合物，加入甲苯，蒸发该混合物，加入甲醇，再次蒸发该混合物。将该残余物在二乙醚和碳酸氢钠溶液之间分配。用硫酸钠干燥该有机物相，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，应用乙酸乙酯/石油醚（1∶1）洗脱，得到430mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸甲酯，从环己烷中重结晶后，熔点为113-115℃。
实例14
将564mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺在室温溶于20ml二氯甲烷并加入540mg间氯过苯甲酸。在室温搅拌过夜后，先后用亚硫酸氢钠溶液、碳酸氢钠溶液及水洗涤该混合物。用硫酸钠干燥该有机物相，蒸发后得到的固体在异丙醇中重结晶得到164mg    2-（6-氨基甲酰-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点为248-250℃。
用作为该起始物质的3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺可按下述制备：
803mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸溶于10ml亚硫酰二氯，并在室温搅拌1小时。将该混合物蒸发，将残余物溶于甲苯，将该溶液再蒸发。将该残余物用0.88氨水处理，并将该混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间分配。用水和氯化钠溶液洗涤该有机物相，用硫酸钠干燥并蒸发。将该残余物从乙醇中重结晶，得到400mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺，熔点225-227℃。
实例15
按与实例11第一段所述相似之方式，从6-氯-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃制得2-（6-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶N-氧化物泡沫状产物。
NMR（核磁共振）
（300MHz，CDCl3）：δ8.36-8.30（1H，m），7.26-7.18（2H，m），7.14-7.05（2H，m），6.84-6.75（2H，m），5.29（1H，broad s），2.42（1H，dd，12.5Hz，6Hz），1.76（1H，broad s），1.44（3H，s），1.39（3H，s）.MS（EI）：289（M+[Cl35]），272（M+[Cl35]-OH）.
用作为该起始物质的6-氯-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃可按下述制备：
将1g    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃在室温溶于20ml四氯化碳中，并加入0.25ml吡啶及10ml氯在四氯化碳中的0.42M溶液。30分钟以后，用碳酸氢钠溶液洗涤该混合物，分离出有机物相，用硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，先用1%（体积/体积）甲醇/二氯甲烷、然后用2%（体积/体积）甲醇/二氯甲烷洗脱。该产物从叔丁基甲基醚中重结晶，得到200mg    6-氯-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃，熔点124-125℃。
实例16
按与实例11第一段所述相似之方式，从4-（2-吡啶基）-2，2，6-三甲基-2H-1-苯并吡喃制得2-（2，2，6-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，从乙酸乙酯中重结晶后，熔点189-191℃。
用作为该起始物质的4-（2-吡啶基）-2，2，6-三甲基-2H-1-苯并吡喃可按实例4（A）-（D）所述之相似方式由2-溴-4-甲基苯甲醚和2-氰基吡啶制得。
实例17
按与实例6第一段所述相似的方式，从2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吡喃制成2-[6-（三氟甲基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶N-氧化物，从环己烷中重结晶后，熔点149-152℃。
用作为该起始物质的2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃可按下述制备：
（A）将1.62g    4-（三氟甲基）苯酚、1.53g    2-氯-2-甲基-3-丁炔和10g碳酸钾在50ml丙酮中加热回流。在18、42和66小时后，加入另一批1.53g2-氯-2-甲基-3-丁炔。在加入最后一批之后72小时，使该混合物冷却至室温，并在二乙醚和水之间分配。用氢氧化钠水溶液洗涤该有机物相，用硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用5%（体积/体积）乙酸乙酯/石油醚洗脱。得到1.8g    4-（1，1-二甲基-2-丙炔氧基）三氟甲基苯黄色油状物。
（B）按实例6（A）所述的相似方式，将4-（1，1-二甲基-2-丙炔氧基）三氟甲基苯转化为2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃。
实例18
按实例3第一段所述之相似方式，从6-（叔丁基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃制成2-[6-（叔丁基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物白色固体物，从环己烷中重结晶后，熔点128-130℃。
用作为该起始物质的6-（叔丁基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃可按实例3最后一段所述之相似方式制备，不同之处是用新戊酰氯代替乙酰氯。
实例19
将94mg    6-苯甲酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃、52mg间氯过苯甲酸在室温在15ml二氯甲烷中搅拌，直至薄层色谱检测表示该反应已完成为止。相继用亚硫酸氢钠溶液和碳酸氢钠溶液洗涤该混合物，然后用硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用10%（体积/体积）甲醇/乙酸乙酯洗脱。在二乙醚中研捣之后，得到20mg-2-（6-苯甲酰-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点134-136℃。
用作为该起始物质的6-苯甲酰-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃可按下述制备：
将264mg氯化铝加入到冰冷却的含237mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃的6ml硝基甲烷溶液中。将该混合物搅拌5分钟，加入349mg苯甲酰氯，继续在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌16小时。用二乙醚稀释该反应混合物，用氢氧化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥该有机物相并蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（2∶3）洗脱，得到94mg    6-苯甲酰-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃。
实例20
将134mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（4-硝基苯甲酰）-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃溶于15ml二氯甲烷中，加入72mg间氯过苯甲酸。将该混合物在室温搅拌过夜。按序用亚硫酸氢钠溶液及碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥该有机物相，蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/甲醇（4∶1）洗脱。将该残余物从异丙醇中重结晶，得到50mg2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（4-硝基苯甲酰）-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物，熔点209-211℃。
用作为该起始物质的3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（4-硝基苯甲酰）-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃可按下述制备：
将200mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃溶于10ml硝基甲烷中，将该溶液冷却至0℃并由氮气氛保护。加入240mg氯化铝细粉末，在0℃搅拌5分钟后，加入388mg    4-硝基苯甲酰氯。在室温经16小时后，加入120mg氯化铝，将该混合物在100℃搅拌45分钟。用二乙醚稀释后，用氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥该有机相，蒸发。将该残余物结晶，在二乙醚中研捣，得到150mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（4-硝基苯甲酰）-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃。
实例21
将207mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（2-碘苯甲酰）-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃加在15ml二氯甲烷中并加入76mg间氯过苯甲酸，搅拌3小时。相继用亚硫酸氢钠溶液和碳酸氢钠溶液洗涤该混合物，用硫酸钠干燥该有机相，蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用13%（体积/体积）甲醇/乙酸乙酯洗脱，经过从二乙醚中重结晶后，得到15mg    2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（2-碘苯甲酰）-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶    N-氧化物，熔点114-120℃。
用作为该起始物质的3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（2-碘苯甲酰）-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃可按下述制备：
将250mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃溶于10ml硝基甲烷并在氮氛中在冰浴中冷却。加入280mg氯化铝细粉末，5分钟后，加入700mg    2-碘苯甲酰氯。在0℃搅拌30分钟后，在室温搅拌1小时，用二乙醚稀释该混合物，用氢氧化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥该有机物相，蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶2）洗脱，得到230mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（2-碘苯甲酰）-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃。
实例22
按与实例21第一段所述相似的方式，从3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（3-碘苯甲酰）-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃制得2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（3-碘苯甲酰）-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶    N-氧化物，熔点128-130℃（从环己烷/乙酸乙酯中结晶）。
用作为该起始物质的3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（3-碘苯甲酰）-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃是按与实例21最后一段所述相似的方式制备，应用3-碘苯甲酰氯代替2-碘苯甲酰氯。
实例23
按与实例21第一段所述相似的方式，由3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（4-碘苯酰）-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃制得2-[3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（4-碘苯甲酰）-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物，熔点171-173℃，（从乙酸乙酯中结晶）。
用作为该起始物质的3，4-二氢-2，2-二甲基-6-（4-碘苯甲酰）-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃是按与实例21最后一段所述相似的方式制备，应用4-碘苯甲酰氯代替2-碘苯甲酰氯。
实例24
按与实例6第一段所述之相似方式，从2-乙基-2-甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈制得2-（6-氰基-2-乙基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点129-131℃（从乙酸乙酯/石油醚中结晶）。
用作为该起始物质的2-乙基-2-甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制备：
（A）将17.47g    2-氯-2-甲基-1-戊炔加入到11.9g    4-氰基苯酚、6.0g氢氧化钠、15ml苄基三甲基氢氧化铵的40%甲醇溶液在85ml水以及85ml二氯甲烷的混合物中，搅拌4天。分离出有机物相，用2M氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶9）洗脱，得到10.1g    4-（1-乙基-1-甲基-2-丙炔氧基）苄腈。
（B）按与实例6（A）所述相似的方式，将4-（1-乙基-1-甲基-2-丙炔氧基）苄腈转化为2-乙基-2-甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
实例25
按与实例4第一段所述相似之方式，从6-乙酰-2-甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃制成2-（6-乙酰-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点170-172℃（从甲苯中结晶）。
用作为该起始物质的6-乙酰-2-甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃是按实例1（A）-（D）所述之相似方式从1-溴-2-甲基-1-丙烯和2-甲氧基苯基-2-吡啶基酮制备。
实例26
将152mg    4-（6-氯-2-吡啶基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈和136mg间氯过苯甲酸在15ml氯仿中加热回流。在10小时及20小时后，分别加入80mg及50mg间氯过苯甲酸。30小时后，将反应混合物冷却至室温，按序用亚硫酸氢钠溶液及碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯洗脱，在正己烷中研捣后，得到一种固体物，将之从乙腈中重结晶。得到33mg2-氯-6-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点195-196℃。
用作为该起始物质的4-（6-氯-2-吡啶基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制备：
将1g    2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物溶于15ml三氯氧化磷中，加热至80℃反应2小时，冷却至室温过夜。用真空处理除去该三氯氧化磷，将该残余物加入碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取该水相数次，乙酸乙酯溶液合并后用硫酸钠干燥，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物。用乙酸乙酯/石油醚（1∶4）洗脱，得271mg    4-（6-氯-2-吡啶基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈;用乙酸乙酯/石油醚（1∶2）洗脱，得到170mg    4-（4-氯-2-吡啶基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
实例27
将79mg    4-（4-氯-2-吡啶基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈溶于10ml二氯甲烷，加入70mg间氯过苯甲酸。在室温将该混合物搅拌3天，然后相继用亚硫酸氢钠溶液及碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用1%（体积/体积）甲醇/乙酸乙酯洗脱，在二乙醚中研捣，将所得固体物在乙酸乙酯/石油醚中重结晶。得到20mg    4-氯-2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点173-174℃。
实例28
将250mg    4-氯-2-（6-氰-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物溶于6ml甲醇，然后加入到由0.5g金属钠和50ml甲醇所制的甲醇钠溶液中。将该混合物加热回流并在氮气氛保护下反应2小时，然后冷却至室温。将该溶液蒸发，将残余物加到乙酸乙酯和水中，分离有机物相，用硫酸钠干燥，蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用20%（体积/体积）甲醇/乙酸乙酯洗脱，将得到的固体物在乙酸乙酯中重结晶，得到65mg    2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-4-甲氧基吡啶-N-氧化物，熔点196-198℃。
实例29
将406mg间氯过苯甲酸加到554mg    4-（6-氨基-2-吡啶基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在10ml二氯甲烷的溶液中，将该混合物搅拌3小时。用碳酸氢钠溶液洗涤该混合物，用硫酸钠干燥，蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用甲醇/乙酸乙酯（1∶4）洗脱，将得到的固体物在二氯甲烷中研捣，并从异丙醇中重结晶，得到130mg    2-氨基-6-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶    N-氧化物，熔点241-242℃。
用作为该起始物质的4-（6-氨基-2-吡啶基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按与实例6（A）所述相似之方式从4-（1，1-二甲基-2-丙炔氧基）苄腈和2-氨基-6-碘吡啶制备。
实例30
按与实例7第一段所述相似方式从4-（6-氨基-2-吡啶基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈制成2-氨基-6-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点210-212℃（从异丙醇结晶）。
用作为该起始物质的4-（6-氨基-2-吡啶基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按实施例7最后一段所述之类似方式由4-（6-氨基-2-吡啶基）2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈来制备。
实例31
在含350mg    2-[1-（5-氰基-2-羟苯基）-3-甲基-2-丁烯基]-6-甲基吡啶-N-氧化物的15ml二氯甲烷中加入100微升浓硫酸搅拌1小时。再加入100微升浓硫酸，继续搅拌30分钟。用水洗涤该混合物，用硫酸钠干燥并蒸发，用硅胶色谱处理该残余物，用甲醇/乙酸乙酯（1∶9）洗脱，得到油状产物，将之从二乙醚中结晶，得到0.26g    2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-6-甲基吡啶    N-氧化物，熔点165-167℃。
用作为该起始物质的2-[1-（5-氰基-2-羟苯基）-3-甲基-2-丁烯基]-6-甲基吡啶-N-氧化物是按如下所述制备：
（A）将3.69g    2.6-二甲基吡啶-N-氧化物溶于15ml干燥的四氢呋喃中，在-78℃在氮气氛下加入到搅拌中的二异丙基氨化锂（由3.03g二异丙基胺与18.75ml    1.6M正丁基锂在正己烷中的溶液制成）在75ml四氢呋喃中的溶液中。该混合物搅拌30分钟，然后加入6.99g    2-甲基-2-（4-氰基苯氧基）丙酸乙酯在15ml四氢呋喃中的溶液。使该混合物升温至室温，再搅拌1小时，然后加入到乙酸乙酯和水中。分出该有机物相，用硫酸钠干燥，蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用甲醇/乙酸乙酯（1∶4）洗脱，从异丙醇中重结晶，得到7.9g2-[3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-2-氧丁基]-6-甲基吡啶    N-氧化物，熔点127-129℃。
（B）将7.3g    2-[3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-2-氧丁基]-6-甲基吡啶-N-氧化物在160ml乙醇中，用0.96g氢硼化钠处理，将该混合物搅拌30分钟。蒸发除掉溶剂，将残余物加入到水及二氯甲烷中。分出有机物相，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物从二乙醚中重结晶，得到7.1g    2-[3-（4-氰基-苯氧基）-2-羟基-3-甲基丁基]-6-甲基吡啶-N-氧化物，熔点89-92℃。
（C）将573mg甲基磺酰氯在室温加入到搅拌中的1.56g    2-[3-（4-氰基苯氧基）-2-羟基-3-甲基丁基]-6-甲基吡啶-N-氧化物在3ml三乙胺和25ml二氯甲烷。1小时后再加入573mg甲基磺酰氯，继续搅拌该混合物直至薄层色谱表示该反应完成为止。用稀盐酸和2M氢氧化钠溶液洗涤该混合物，用硫酸钠干燥，蒸发，得到1.8g    2[3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基磺酰氧基-3-甲基丁基]-6-甲基吡啶    N-氧化物。
（D）将1，7g    2-[3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基磺酰氧基-3-甲基丁基]-6-甲基吡啶    N-氧化物加入到200mg80%氢化钠在25ml异丙醇的溶液中，将该混合物搅拌30分钟。蒸发除去该溶剂，将残余物在水和二氯甲烷之间分配。用硫酸钠干燥该有机物相，并蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用10%（体积/体积）甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到960mg    2-[3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-1-丁烯基]-6-甲基吡啶-N-氧化物，为一种无色胶状物。
（E）将含有850mg    2-[3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-1-丁烯基]-6-甲基吡啶-N-氧化物的10ml    1，2-二氯苯加热至150℃，反应1小时。蒸发除去溶剂，在二乙醚中研捣所得固体物，过滤分离。得到600mg    2-[1-（5-氰基-2-羟苯基）-3-甲基-2-丁烯基]-6-甲基吡啶-N-氧化物，不需进一步提纯即可应用。在异丙醇中重结晶的样品的熔点是214-215℃。
实例32
将406mg间氯过苯甲酸加入到552mg    2，2-二甲基-4-（4-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈在20ml二氯甲烷的溶液中，将该混合物搅拌1小时。然后用碳酸氢钠溶液洗涤该混合物，用硫酸钠干燥，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用甲醇/乙酸乙酯（1∶4）洗脱。从乙酸乙酯中重结晶，得到140mg    2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-4-甲基吡啶-N-氧化物，熔点199-201℃。
用作为该起始物质的2，2-二甲基-4-（4-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按与实例6（A）所述相似的方式从2-碘-4-甲基吡啶和4-（1，1-二甲基-2-丙炔氧基）苄腈制备。
实例33
按与实例7第一段所述相似的方式，从3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（4-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈制备出2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-4-甲基吡啶-N-氧化物，熔点156-159℃（从二乙醚结晶）。
用作为该起始物质的3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（4-甲基-2-吡啶基））-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按与实例7最末段所述相似的方式，由2，2-二甲基-4-（4-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈所制成。
实例34
将1g    2，2-二甲基-4-（5-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈和0.62g间氯过苯甲酸溶于30ml二氯甲烷中，并将该混合物在室温搅拌3小时。将该混合物用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用20%（体积/体积）甲醇/乙酸乙酯洗脱，从乙酸乙酯中重结晶，得到280mg    2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-甲基吡啶-N-氧化物，熔点151-154℃。
用作为该起始物质的2，2-二甲基-4-（5-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按与实例6（A）所述相似的方式由2-碘-5-甲基吡啶和4-（1，1-二甲-2-丙炔氧基）苄腈所制备。
实例35
按与实例7第一段所述相似的方式，从3，4-二氢-，2-二甲基-4-（5-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈制备得到2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-甲基吡啶-N-氧化物，熔点151-153℃（从乙酸乙酯和环己烷中结晶）。
用作为该起始物质的3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（5-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按与实例7最后一段所述相似的方式由2，2-二甲基-4-（5-甲基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈制备而成。
实例36
将237mg    6-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-吡啶羧酸甲酯，溶于30ml二氯甲烷中并加入180mg间氯过苯甲酸。将该混合物在室温搅拌过夜，按序用亚硫酸氢钠溶液、碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发。在二乙醚中研捣该油状物，得到固体物，从叔丁基甲基醚中重结晶，得到60mg    2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-（甲氧羰基）吡啶-N-氧化物，熔点135-137℃。
用作为该起始物质的6-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-吡啶羧酸甲酯是按下述制备：
（A）11g    2-碘吡啶-5-羧酸加入300ml二氯甲烷中成为悬浮液，加入4.8g苄醇、10g二环己基碳化二亚胺和100mg    4-二甲基氨基吡啶。将此混合物在室温搅拌，2小时后过滤。将滤液蒸发，用硅胶色谱处理该残余物，先后使用乙酸乙酯/石油醚（1∶9）和乙酸乙酯/石油醚（1∶6）洗脱，得到12.2g    2-碘吡啶-5-羧酸苄酯，不需进一步提纯即可使用。
（B）将12.2g    2-碘吡啶-5-羧酸苄酯、5.64g    4-（1，1-二甲基-2-丙炔氧基）苄腈与32mg碘化铜（Ⅰ）、162mg三苯膦以及180mg氯化钯（Ⅱ）在280ml二乙胺中的混合物，在室温和氮气氛中搅拌7天。将该混合物蒸发，并将残余物加到乙酸乙酯和水中。分离出有机物相，用硫酸钠干燥，蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶4）洗脱，得到9.04g    2-〔3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-1-丁炔-1-基〕吡啶-5-羧酸苄酯，不需进一步提纯，即可使用。
（C）将9g    2-〔3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-1-丁炔-1-基〕吡啶-5-羧酸苄酯溶于300ml    1，2-二氯苯中，将此溶液在5小时的期间逐滴加入到100ml并加热回流的1，2-二氯苯中，另外再反应2小时后，将该混合物冷却至室温，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，按序用（1∶9）、（1∶6）和（1∶4）乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到5.5g    6-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-吡啶羧酸苄酯，不需进一步提纯即可使用。
（D）将5.06g    6-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-吡啶羧酸苄酯与7.8ml三丁胺、244mg    10%钯碳和0.9ml甲酸加热至100℃。12小时后，再加入7.8ml三丁胺和10ml甲酸。24小时后，再加入2ml三丁胺和3ml甲酸。26小时后，再加入170mg    10%钯碳、2ml三丁胺和3ml甲酸。28小时后，将该混合物蒸发和过滤。将滤液蒸发，用硅胶色谱处理所得残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶2）和乙酸乙酯洗脱，得到1.4g    6-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-吡啶羧酸，不需进一步提纯，即可应用。
（E）将1.4g    6-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-吡啶羧酸溶解于200ml乙酸乙酯中，加入103mg    10%钯碳，在氢气氛中振摇过夜。将该混合物过滤，将滤液蒸发。得到680mg    6-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-吡啶羧酸，不需进一步提纯即可使用。
（F）300mg    6-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-吡啶羧酸在10ml甲醇中的溶液用重氮甲烷的醚溶液处理，直至黄色维持不褪为止。逐滴加入乙酸使黄色褪去，将该混合物蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液洗涤此溶液，用硫酸钠干燥，然后蒸发，从叔丁基甲基醚中重结晶，得到270mg    6-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-吡啶羧酸甲酯，熔点131-133℃。
实例37
将1g    4-（5-氨基-2-吡啶基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈溶于15ml二氯甲烷中，加入1g间氯过苯甲酸。在室温搅拌1小时后，再加入0.5g间氯过苯甲酸。在室温搅拌过夜后，按序用亚硫酸氢钠溶液、碳酸氢钠溶液和水洗涤该混合物，用硫酸钠干燥，蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，先后用10%（体积/体积）甲醇/乙酸乙酯和20%（体积/体积）甲醇/乙酸乙酯洗脱。将产物5-氨基-2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶转化为盐酸盐，再从异丙醇中重结晶。得到238mg    5-氨基-2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物盐酸盐，熔点235-137℃。
用作该起始物质的4-（5-氨基-2-吡啶基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制备：
（A）按与实例6（A）所述之相似方式，从4-（1，1-二甲基-2-丙炔氧基）苄腈和2-碘-5-硝基吡啶制备出2，2-二甲基-4-（5-硝基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
（B）1.91g    2，2-二甲基-4-（5-硝基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈溶于25ml乙酸中，加入25ml和1.3g铁粉。在100℃搅拌1小时后，将该混合物倾入2M氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取所得之混合物。将有机物相过滤，用硫酸钠干燥该滤液，蒸发，在二乙醚中研捣，得到600mg    4-（5-氨基-2-吡啶基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，不需进一步提纯即可使用。
实例38
按与实例7第一段所述之相似方法，从4-（5-氨基-2-吡啶基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈制备出5-氨基-2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点218-220℃（从乙腈中结晶）。
用作为该起始物质的4-（5-氨基-2-吡啶基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按与实例7最后一段所述之相似方式，由2，2-二甲基-4-（5-硝基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈来制备。
实例39
400mg    4-（5-羟基-2-吡啶基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈及350mg间氯过苯甲酸在100ml二氯甲烷中搅拌过夜。按序用亚硫酸氢钠溶液、碳酸氢钠溶液和水洗涤该混合物，用硫酸钠干燥，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用10%（体积/体积）甲醇/乙酸乙酯洗脱。得到30mg    2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-羟基吡啶-N-氧化物，熔点260-262℃（从乙醇中结晶）。
用作为该起始物质的4-（5-羟基-2-吡啶基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制备：
将1.62g    4-（5-氨基-2-吡啶基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在12ml浓盐酸、30g冰和18ml    N-甲基吡咯烷酮中制成悬浮液。将该混合物冷却至-5℃，逐滴加入0.44g亚硝酸钠在5ml水中的溶液，同时保持温度低于0℃。加毕之后，将该混合物升温至室温，然后加热至40℃反应1小时。用乙酸乙酯萃取该混合物，将萃取物蒸发。将残余物加到二乙醚和水中，用水洗涤所分出的有机物相，用硫酸钠干燥，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶1）和乙酸乙酯洗脱，得到270mg    4-（5-氯-2-吡啶基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈和254mg    4-（5-羟基-2-吡啶基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
实例40
按与实例39第一段所述之相似方式，由4-（5-氯-2-吡啶基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈制备出5-氯-2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物油状物。
NMR（核磁共振）
（300MHz，CDCl3）：δ8.30（1H，broad s），7.35（1H，dd，10Hz，2Hz），7.29（1H，dd，9Hz，2Hz），7.22（1H，d，10Hz），6.87（1H，d，2Hz），6.83（1H，d，10Hz），5.82（1H，s），1.47（6H，s）.MS（EI）：3.12（H+[Cl35]）.
实例41
按与实例39第一段所述之相似方式，从4-（5-氯-2-吡啶基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈得到5-氯-2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点159-161℃（从乙醇中结晶）。
用作为该起始物质的4-（5-氯-2-吡啶基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈的制备，是按实例7最后一段所述之相似方式将2，2-二甲基-4-（5-硝基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈催化加氢，然后将所得4-（5-氨基-2-吡啶基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈按实例39最后一段所述之方法处理。
实例42
按与实例6第一段所述之相似方式，从2，2-二甲基-4-（5-苯基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈得到2-（6-氰-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-苯基吡啶-N-氧化物，熔点173-175℃（从乙酸乙酯中结晶）。
用作为该起始物质的2，2-二甲基-4-（5-苯基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制备：
（A）15.98g    2-氯-5-苯基吡啶溶于150ml    55%氢碘酸水溶液中，将此溶液加热回流2小时。冷却后产生沉淀物，过滤分出此沉淀物，用水洗涤。将该固体物在二乙醚及2M氢氧化钠溶液之间分配，用硫酸钠干燥该有机物相，蒸发，得到15.87g    2-碘-5-苯基吡啶，不需进一步提纯，即可使用。
（B）按与实例6（A）、（B）所述之相似方式，从2-碘-5-苯基吡啶及4-（1，1-二甲基-2-丙炔氧基）苄腈制成2，2-二甲基-4-（5-苯基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
实例43
按与实例7第一段所述相似之方式，由3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（5-苯基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈制成-2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-苯基吡啶-N-氧化物，熔点174-176℃（从乙酸乙酯中结晶）。
用作为该起始物质的3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（5-苯基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈的制备是按与实例7最后一段所述将2，2-二甲基-4-（5-苯基-2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈催化加氢而成。
实例44
按与实例3第一段所述之相似方式，从6-乙酰-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃制得2-（6-乙酰-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点165-167℃（从乙酸乙酯中结晶）。
用作为该起始物质的6-乙酰-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃是按与实例3最后一段所述之相似方式从-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃制备。
实例45
按与实例6第一段所述之相似方式，从6-溴-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃制备成2-（6-溴-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点146-148℃（从乙酸乙酯中结晶）。
用作为该起始物质的6-溴-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃是按下述制备：
（A）将69.2g对溴代苯酚和33.6g    2-甲基-3-丁炔-2-醇溶于600ml二氯甲烷中并加入75ml偶氮二羧酸二乙酯。分成数份加入126g三苯膦，将该混合物搅拌过夜。用稀盐酸和2M氢氧化钠溶液洗涤该混合物，用硫酸钠干燥，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶10）洗脱。将所得油状物经蒸馏得14.4g    4-（1，1-二甲基-2-丙炔氧基）溴代苯，沸点96-106℃/1mmHg。
（B）按实例6（A）所述之相似方式，从4-（1，1-二甲基-2-丙炔氧基）溴代苯和2-碘吡啶得到6-溴-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃。
实例46
按照实例6第一段所述之相似方式，由4-〔5-（4-甲基苯基）-2-吡啶基〕-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈制备得到2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-（4-甲基苯基）吡啶-N-氧化物，熔点173-175℃（分解）（从乙酸乙酯中重结晶）。
用作为该起始物质的4-〔5-（4-甲基苯基）-2-吡啶基〕-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈可按下述制备：
（A）将9.5g    4-（5-氨基-2-吡啶基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈溶于150ml乙酸及100ml水中。加入3.16g亚硝酸钠在10ml水中的溶液，加入的速度要求能保持温度低于5℃。经过15分钟后，加入23g碘化钾在20ml水中的溶液，将此混合物在室温搅拌1小时。然后将此混合物倾倒入1升2M氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥该有机萃取物，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶4）洗脱，得到4.78g    4-（5-碘-2-吡啶基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，不需进一步提纯即可使用。
（B）将440mg    4-（5-碘-2-吡啶基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈、386mg对甲苯基三甲基锡、144mg氯化锂和16mg双（三苯膦）二氯化钯在4ml二甲基甲酰胺中的混合物加热至100℃反应2小时。冷却至室温后，加入10%氨水和乙酸乙酯，将各相分离后，将水相用乙酸乙酯反萃取。将有机物相合并后，用硫酸钠干燥，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶4）洗脱，得到268mg    4-〔5-（4-甲基苯基）-2-吡啶基〕-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，不需进一步提纯即可应用。
实例47
按照与实例4第一段所述相似的方式，从6-乙酰基-2-甲基-2-苯基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃得到2-（6-乙酰基-2-甲基-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点192-194℃（从乙腈中重结晶）。
用作为该起始物质的6-乙酰-2-甲基-2-苯基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃是按实例4的（B）-（D）和（F）所述相似的方式由2-甲氧苯基2-吡啶基酮和1-溴-2-苯基-1-丙烯制得。
实例48
按与实例7第一段所述的相似方式，由（-）-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈制得（-）-2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点142-144℃（从二乙醚中结晶）;〔α〕20 589＝-76.8°（c＝0.997，在乙醇中）。
用作为起始物质的（-）-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈可按下述制备：
（A）将36.15g    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸和41.39g奎宁溶于650ml乙酸乙酯中，待其结晶。过滤得到16.5g固体物，将之溶于250ml乙酸乙酯和150ml    2M乙酸中。用2M乙酸洗涤该有机物相。将水相合并于一起，用乙酸乙酯洗涤，并且用25ml    2%（重量/体积）柠檬酸溶液洗涤该有机物相。将各有机物相合并，用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到7.2g（-）-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸。
（B）将7.2g（-）-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸在30ml亚硫酰二氯中加热至70℃，反应1小时，将该混合物蒸发。将残余物溶于甲苯中，再将此溶液蒸发，以便除净痕量的亚硫酰二氯。将该残余物溶于100ml二氯甲烷并在搅拌下加入50ml浓氨水。继续搅拌15分钟。将该有机物相分出，用水洗涤，并用硫酸钠干燥，蒸发得到7.1g（-）-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺，不需进一步提纯即可应用。
（C）将7.19g（-）-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺在25ml三氯氧化磷中加热至80℃反应30分钟。然后将该混合物冷却并蒸发。将该残余物溶于二氯甲烷及2M碳酸钠溶液中。分出有机物相，用硫酸钠干燥，蒸发，得到6.65g（-）-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈，不需进一步提纯即可应用。
实例49
按与实例7第一段所述的相似方式，从（+）-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈得到（+）-2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点143-144℃（从二乙醚中结晶）;〔α〕20 589＝+78.8°（C＝1.001，在乙醇中）。
用作为该起始物质的（+）-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按实例48（A）所述从奎宁解析的母液中制得。以相似方式制备出该游离酸。将4.01g该种酸溶于90ml丙酮并加入2.42g（S）-）-1-（1-萘基）乙胺。结晶出一种固体物，将之过滤分出，并从二噁烷中重结晶。将该结晶物溶于乙酸乙酯和2%（重量/体积）柠檬酸中。将分出的水相用乙酸乙酯反萃取，将各有机物相合并，用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发得到1.41g（+）-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸。按与实例48（B）和（C）所述的相似方式将此酸转化为（+）-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
实例50
将2.24g    5-苄氧基-2-〔3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-1-丁烯基〕吡啶-N-氧化物溶于45ml甲苯中，加热至80℃反应12小时。蒸发除去溶剂，用硅胶色谱处理该残余物，应用二乙醚/甲醇（97.5∶2.5）洗脱，得到0.45g    5-苄氧基-2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物白色固体物，熔点224℃。
用作为该起始物质的5-苄氧基-2-〔3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-1-丁烯基〕吡啶-N-氧化物可按下述制备：
（A）将23.8g    4-氰基苯酚在150ml二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入到搅拌中的6g    80%氢化钠在100g二甲基甲酰胺中的悬浮液中，然后将此混合物继续搅拌1小时。逐滴加入39g溴代异丁酸乙酯，并将该混合物升温至100℃，反应76小时。蒸发除去溶剂，将残余物在二乙醚和水之间分配。将该有机物相按序用2M氢氧化钠溶液及氯化钠溶液洗涤，然后蒸发得到9.4g    2-（4-氰基苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯无色粘稠液体，沸点115-117℃/0.05mmHg。
（B）将5ml    1.2M丁基锂在正己烷中的溶液加入到0.6g二异丙胺在10ml四氢呋喃的溶液中，同时在氮气氛中在-78℃搅拌。将此溶液继续搅拌15分钟，然后加入含有1.07g    5-苄氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的10ml四氢呋喃。将该混合物升温至20℃，搅拌30分钟，然后降温至-78℃。加入1.16g    2-（4-氰基苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯，然后使该混合物升温至20℃，将被16小时。用50ml乙酸乙酯稀释该混合物，按序用水和氯化钠溶液洗涤。将有机物相蒸发，用硅胶色谱处理该残余物，用二氯甲烷/甲醇（94∶4）洗脱，得到0.46g    5-苄氧基-2-〔3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-2-氧丁基〕吡啶-N-氧化物淡黄色固体物，熔点134-136℃（从二乙醚中结晶）。
（C）将0.46g氢硼化钠加入搅拌中的4.53g    5-苄氧基-2-〔3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-2-氧丁基〕吡啶-N-氧化物在60ml乙醇的溶液中。经过2小时后，用200ml水稀释该溶液并用二乙醚萃取。将该有机物相蒸发，得到3.67g    5-苄氧基-2-〔3-（4-氰基苯氧基）-2-羟基-3-甲基丁基〕吡啶-N-氧化物，从乙醇中重结晶后，熔点125℃。
（D）将0.7g甲基磺酰氯加入到搅拌中的2.3g    5-苄氧基-2-〔3-（4-氰基苯氧基）-2-羟基-3-甲基丁基〕吡啶-N-氧化物及1ml    2，6-二甲基吡啶在10ml二氯甲烷的溶液中。将该混合物搅拌4.5小时，然后再加入1ml    2，6-二甲基吡啶和0.7g甲基磺酰氯。经过2.5小时后，再加入1ml    2，6-二甲基吡啶及0.7g甲基磺酰氯，将此混合物搅拌16小时。然后用50ml二氯甲烷稀释该混合物并按序用2M盐酸、水和10%碳酸氢钠溶液洗涤。将有机物溶液蒸发，用硅胶色谱处理该残余物，用二乙醚/甲醇（9∶1）洗脱，得到0.8g    5-苄氧基-2-〔3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-2-（甲基磺酰氧基）丁基〕吡啶-N-氧化物膏状固体物，从乙酸乙酯中重结晶后，熔点142℃。
（E）将1.6g    5-苄氧基-2-〔3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-2-（甲基磺酰氧基）丁基〕吡啶-N-氧化物加入到0.14g    80%氢化钠在15ml异丙醇的溶液中，将此溶液在20℃搅拌16小时。然后蒸发除掉溶剂，将残余物在乙酸乙酯和氯化钠溶液之间分配。用氯化钠溶液洗涤有机物相，然后蒸发，得到1.64g    5-苄氧基-2-〔3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-1-丁烯基〕吡啶-N-氧化物淡色膏状固体物，从乙酸乙酯中重结晶后，熔点125℃。
实例51
将0.21g    5-苄氧基-2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物在90ml甲醇中的溶液在室温及常压用10%钯碳进行加氢反应30分钟。过滤除去催化剂，将滤液蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，应用二氯甲烷/甲醇（19∶1）洗脱，得到0.05g    2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-羟基吡啶-N-氧化物灰白色固体，熔点224℃（从乙酸乙酯中结晶）。
实例52
按与实例7第一段所述之相似方式，从外消旋-反式-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈得到外消旋-反式-2-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点222-224℃（从乙腈中结晶）。
用作为该起始物质的外消旋-反式-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制备：
（A）将3g    2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈及420mg钨酸钠在30ml甲醇和30ml乙腈中加热至50℃，并加入12ml    30%（重量/体积）过氧化氢。加热过夜后，将该混合物蒸发，将残余物加入二氯甲烷及水中。分出该有机物相，用硫酸钠干燥，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶3及1∶2）洗脱，得到440mg    1a，7b-二氢-2，2-二甲基-7b-（2-吡啶基）-2H-环氧乙烯〔C〕〔1〕苯并吡喃-6-腈，不需进一步提纯，即可使用。
（B）将646mg    1a，7b-二氢-2，2-二甲基-7b-（2-吡啶基）-2H-环氧乙烯〔C〕〔1〕苯并吡喃-6-腈溶解于100ml乙醇中，加入100mg    10%钯碳。在氢气氛中将该混合物振摇过夜，然后过滤。将滤液蒸发，用硅胶色谱处理所得油状物二次，开始用乙酸乙酯/石油醚（1∶3）洗脱，然后用1%至2%（体积/体积）甲醇/二氯甲烷洗脱，得到66mg外消旋-顺式-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔点186-188℃（从乙腈中结晶）;以及340mg外消旋-反式-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔点75-176℃（从叔丁基甲基醚中结晶）。
实例53
按与实例7第一段所述之相似方式，从外消旋-顺式-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-（2-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈制出外消旋-顺式-2-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物，熔点215-216℃（从乙腈中结晶）。
实例54
将242mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-嘧啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈在室温溶解于5ml二氯甲烷中，并加入450mg间-氯过苯甲酸。搅拌过夜后，先后用亚硫酸氢钠溶液和碳酸氢钠溶液洗涤该混合物。用硫酸钠干燥该有机物相，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/乙醇/甲酸（40∶4∶1）洗脱。得到油状产物，将之溶解于二乙醚中，用碳酸氢钠溶液洗涤。将有机物相用硫酸钠干燥，然后蒸发。将所得油状物从叔丁基甲基醚中结晶，得到25mg    2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）嘧啶-1-氧化物，熔点98-100℃。
用作为该起始物质的3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-嘧啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制备：
（A）将0.63g    4-（1，1-二甲基-2-丙炔氧基）苄腈、0.75g    2-碘嘧啶、18mg三苯膦、12mg氯化钯（Ⅱ）和2.5mg碘化铜（Ⅰ）在20ml三乙胺中在氮气氛中搅拌过夜。将该混合物蒸发至干，然后加入乙酸乙酯和水。用硫酸钠干燥该有机物相，然后蒸发。用硅胶色处理该残余物，先后用乙酸乙酯/石油醚（1∶3）和乙酸乙酯/石油醚（1∶1）洗脱，得到580mg    4-〔1，1-二甲基-3-（2-嘧啶基）-2-丙炔氧基〕苄腈油状物。
（B）将580mg    4-〔1，1-二甲基-3-（2-嘧啶基）-2-丙炔氧基〕苄腈在20ml二氯苯中加热回流3小时。将该溶液冷却，然后蒸发至干。用硅胶色谱处理该残余物，先后用乙酸乙酯/石油醚（1∶2）和乙酸乙酯/石油醚（1∶1）洗脱。得到361mg    2，2-二甲基-4-（2-嘧啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈，从叔丁基甲基醚中重结晶后，熔点为108-109.5℃。
（C）将1.0g    2，2-二甲基-4-（2-嘧啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈溶解于100ml乙醇中，加入10%钯碳并在室温在氢气氛中振摇反应。2小时后，过滤分出催化剂，将滤液蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶1）洗脱。将该产物从环己烷中重结晶，得到0.5g    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-嘧啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔点109-111℃。
实例55
按与实例8第一段所述之相似方式，从0.22g    6-〔5-氰基-2-羟基-α-（2-甲基丙烯基）苄基〕嘧啶-1-氧化物得到0.01g    6-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）嘧啶1-氧化物灰白色固体物（从乙酸乙酯/正己烷中结晶）。
按：C16H15N3O2分析
计算值：C：68.31;H，5.37;N，14.94%
实测值：C，68.01;H，5.35;N，14.71%。
用作为该起始物质的6-〔5-氰基-2-羟基-α-（2-甲基丙烯基）-苄基嘧啶-1-氧化物是按下述制备：
（A）将10ml丁基锂在正己烷中的1.2M溶液加入到1.68ml二异丙胺在50ml四氢呋喃的溶液中，同时在-78℃在氮气氛中搅拌。将该溶液再搅拌15分钟，然后加入4-甲基嘧啶在20ml四氢呋喃中的溶液。将该溶液升温至20℃，搅拌2小时。然后将此溶液冷却至-78℃，加入2.33g    2-（4-氰基苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯在30ml四氢呋喃中的溶液，将此混合物升温至20℃，搅拌16小时。然后将此混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用氯化钠溶液洗涤该有机物相，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到0.69g    4-〔2-羟基-1，1-二甲基-3-（4-嘧啶基）-2-丙烯氧基〕苄腈黄色固体物，熔点115-117℃（从乙酸乙酯/正己烷中结晶）。
（B）0.013g硼氢化钠加入到0.098g    4-〔2-羟基-1，1-二甲基-3-（4-嘧啶）-2-丙烯氧基〕苄腈在3ml乙醇的溶液中，将此溶液在20℃搅拌16小时。蒸发除去溶剂，将该残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物相蒸发，用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯洗脱。得到0.073g    4-〔2-羟基-1，1-二甲基-3-（4-嘧啶基）丙氧基〕苄腈白色固体物，熔点96-98℃。
（C）将3.77g间-氯过苯甲酸加入到4.78g    4-〔2-羟基-1，1-二甲基-3-（4-嘧啶基）丙氧基〕苄腈在75ml二氯甲烷的溶液中，将此混合物在20℃搅拌16小时。再加入0.38g    间-氯过苯甲酸，将此混合物在20℃搅拌24小时。然后依次用水和氯化钠溶液洗涤此混合物。将有机物溶液蒸发，用硅胶色谱处理该残余物，应用二乙醚/甲醇（9∶1）洗脱，得到0.98g    6-〔3-（4-氰基苯氧基）-2-羟基-3-甲基丁基〕-嘧啶-1-氧化物白色固体物，熔点105-107.5℃（从乙酸乙酯中结晶）。
（D）将0.23g甲基磺酰氯加入到0.59g    6-〔3-（4-氰基苯氧基）-2-羟基-3-甲基丁基〕嘧啶-1-氧化物和0.2g三乙胺在10ml二氯甲烷的溶液中。将该混合物在20℃搅拌2小时，然后再加入0.46g甲基磺酰氯和0.4g三乙胺。2小时后，再加入0.6g三乙胺，将此混合物搅拌1.5小时。用水洗涤该混合物，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到0.25g    （E）-6-〔3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-1-丁烯基〕嘧啶-1-氧化物淡黄色固体物，熔点101-102℃。
（E）将0.24g    （E）-6-〔3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-1-丁烯基〕嘧啶    1-氧化物在30ml甲苯中的溶液加热回流16小时。然后蒸发除掉溶剂，用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯洗脱。得到0.08g    6-〔5-氰基-2-羟基-2-（2-甲基-丙烯基）苄基〕嘧啶-1-氧化物白色固体物，熔点190-192℃（从乙酸乙酯中结晶）。
实例56
按与实例8第一段所述之相似方式，从0.35g    6-〔5-氰基-2-羟基-α-（2-甲基丙烯基）苄基〕吡嗪-1-氧化物制得0.02g    2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡嗪-1-氧化物白色固体物，熔点166-188℃（从二乙醚中结晶）。
用作为该起始物质的6-〔5-氰基-2-羟基-α-（2-甲基丙烯基）苄基〕吡嗪-1-氧化物是按下述制备：
（A）10ml丁基锂在正己烷中的1.2M溶液加到1.68ml二异丙胺在10ml四氢呋喃的溶液中，同时在-78℃在氮气氛中搅拌。将此溶液连续搅拌15分钟，然后加入0.94g    2-甲基吡嗪在20ml四氢呋喃中的溶液。将此溶液升温至20℃，搅拌1小时。将此溶液再冷至-78℃，加入2.33g    2-（4-氰基苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯在30ml四氢呋喃中的溶液。将此混合物升温至20℃。用20ml水处理该混合物，蒸发除去溶剂。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到1.37g    4-〔1，1-二甲基-2-氧-3-（2-吡嗪基）丙氧基〕苄腈。
（B）将0.107g硼氢化钠加入到搅拌中0.79g    4-〔1，1-二甲基-2-氧-3-（2-吡嗪基）丙氧基〕苄腈在20ml乙醇的悬浮液中。在20℃搅拌此混合物1.5小时，然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取该溶液，用氯化钠溶液洗涤该有机物相，然后蒸发得到0.5g    4-〔2-羟基-1，1-二甲基-3-（2-吡嗪基）丙氧基〕苄腈白色固体物，熔点94-95℃（从二乙醚结晶）。
（C）将0.18g间-氯过苯甲酸加入到搅拌中的0.28g    4-〔2-羟基-1，1-二甲基-3-（2-吡嗪基）丙氧基〕苄腈在10ml二氯甲烷的溶液中。16小时后，再加入36mg间-氯过苯甲酸，将混合物搅拌24小时。蒸发除去溶剂，用硅胶色谱处理该残余物，用二乙醚/甲醇（95∶5）洗脱，得到0.09g    2-〔3-（4-氰基苯氧基）-2-羟基-3-甲基丁基〕-吡嗪-1-氧化物白色固体物，熔点103-104℃（从二乙醚中结晶）。
（D）将0.32g甲基磺酰氯加入到搅拌中的0.84g    2-〔3-（4-氰基苯氧基）-2-羟基-3-甲基丁基〕吡嗪-1-氧化物在5ml吡啶的溶液中。此混合物在20℃搅拌5小时，再加入0.32g甲基磺酰氯。此混合物在20℃搅拌70小时，然后倾入2M盐酸中。在二氯甲烷中萃取该溶液，用氯化钠溶液洗涤该有机物相，然后蒸发。在正己烷中研捣该残余物，得到0.95g    2-〔2-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-3-（甲基磺酰）丙基〕吡嗪-1-氧化物白色固体，熔点146-147℃。
（E）将0.89g    2-〔2-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-3-（甲基磺酰）丙基〕吡嗪-1-氧化物加入到71mg    80%氢化钠在5ml异丙醇的溶液中，将混合物在20℃搅拌16小时。蒸发除去溶剂，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用氯化钠溶液洗涤该有机物溶液，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/正己烷（4∶1）洗脱，得到0.5g（E）-2-〔2-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-丁烯基〕吡嗪-1-氧化物白色固体物，熔点107-109℃。
（F）将0.47g    （E）-2〔2-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-丁烯基〕吡嗪1-氧化物在10ml甲苯中的溶液加热回流16小时。混合物冷却后过滤，得到0.4g    6-〔5-氰基-2-羟基-α-（2-甲基丙烯基）苄基〕吡嗪-1-氧化物淡褐色固体物，熔点212-213℃。
实例57
将450mg间-氯过苯甲酸在室温加入到624mg    2，2-二甲基-4-（2-喹啉基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈在20ml二氯甲烷中的溶液中。在室温搅拌6小时后，用碳酸氢钠溶液洗涤该混合物，用硫酸钠干燥该有机物相，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（4∶1）洗脱，然后再次用硅胶色谱处理，用甲醇/乙酸乙酯（1∶9）洗脱。将产物从甲苯中重结晶，得到45mg    2-（6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）喹啉-1-氧化物，熔点177℃。
用作为该起始物质的2，2-二甲基-4-（2-喹啉基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制备：
（A）将5.1g    2-碘喹啉在室温加入到18mg氯化钯（Ⅱ）、52mg三苯膦和38mg碘化铜（Ⅰ）在100ml二乙胺的溶液中。加入3.7g    4-（1，1-二甲基-2-丙炔氧基）苄腈。在室温搅拌18小时后，将混合物蒸发，将残余物溶于乙酸乙酯和水中。用硫酸钠干燥该有机物相，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶2）洗脱，得到5.8g    4-〔1，1-二甲基-3-（2-喹啉基）-2-丙炔氧基〕苄腈黄色胶状物。
（B）将5.8g    4-〔1，1-二甲基-3-（2-喹啉基）-2-丙炔氧基〕苄腈在50ml二氯苯中加热回流2小时。将混合物冷至室温，蒸发至干。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶3）洗脱。将所得产物从异丙醇中重结晶，得到2.1g    2，2-二甲基-4-（2-喹啉基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔点102-104℃。
实例58
203mg间-氯过苯甲酸在室温加入到314mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-喹啉基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈在10ml二氯甲烷的溶液中。搅拌2小时后，先后用亚硫酸氢钠溶液及碳酸氢钠溶液洗涤该混合物。用硫酸钠干燥该有机物相，然后蒸发。将残余物在乙醚中重结晶，得到230mg    2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）喹啉-1-氧化物，熔点183-185℃。
用作为该起始物质的3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-喹啉基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制备：
624mg    2，2-二甲基-4-（2-喹啉基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈在25ml乙醇中在室温和氢气氛中与50mg    10%钯碳一起振摇。4小时后，将此混合物过滤，将滤液蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶2）洗脱。产物从异丙醇中重结晶，得到410mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-喹啉基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔点174-176℃。
实例59
1.02g    4-（2-甲氧苯基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈及736mg甲硫醇钠在10ml二甲基甲酰胺中在氮气氛中加热回流1.5小时，然后倾入二乙醚和水的混合物中。分出有机物相，用硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用石油醚/乙酸乙酯（3∶1）洗脱。所得固体物从二乙醚/石油醚中重结晶，得到210mg    4-（2-羟苯基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔点139-140℃。
用作为该起始物质的4-（2-甲氧苯基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制备：
（A）2.34g    2-碘苯甲醚在室温加入到9mg氯化钯（Ⅱ）、26mg三苯膦和19mg碘化铜（Ⅰ）在25ml二乙胺的溶液中。用1.85g    4-（1，1-二甲基-2-丙炔氧基）苄腈处理，将所得混合物搅拌48小时。将混合物蒸发，将残余物溶于乙酸乙酯及水的混合物中。分出有机物相，用硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶4）洗脱，得到0.99g    4-〔1，1-二甲基-3-（2-甲氧苯基）-2-丙炔氧基〕苄腈油状物。
（B）0.99g    4-〔1，1-二甲基-3-（2-甲氧苯基）-2-丙炔氧基〕苄腈溶于10ml    1，2-二氯苯中，加热回流1.5小时。冷却后，将该溶液蒸发，用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶4）洗脱。
从石油醚（沸程60-80℃）中重结晶后，得到480mg    4-（2-甲氧苯基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔点109-111℃。
实例60
1.58g    4-（4-氰基-2-甲氧苯基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈和1.05g甲硫醇钠在15ml二甲基甲酰胺中加热至100℃反应20分钟。将该混合物冷至室温，倾入水和二乙醚中。用2M盐酸酸化水溶液相，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥然后蒸发。将残余物用硅胶色谱处理，用乙酸乙酯/石油醚（2∶3）洗脱。将该产物从甲苯中重结晶后，得到1.1g    4-（5-氰基-2-羟苯基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔点213-215℃。
用作为该起始物质的4-（4-氰基-2-甲氧苯基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制备：
（A）5.18g    3-碘-4-甲氧基苄腈在室温加入到18mg氯化钯（Ⅱ）、52mg三苯膦及38mg碘化铜（Ⅰ）在100ml二乙胺的溶液中。加入3.7g    4-（1，1-二甲基-2-丙炔氧基）苄腈，并在氮气氛中将该混合物搅拌2天。将混合物蒸发，将残余物溶于乙酸乙酯和水中。用硫酸钠干燥该有机物相并蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶2）洗脱，得到4.8g    3-〔3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-1-丁炔1-基氧基〕-4-甲氧基苄腈固体物，不需进一步提纯即可应用。
（B）将4.8g    3-〔3-（4-氰基苯氧基）-3-甲基-1-丁炔-1-基氧基〕-4-甲氧基苄腈在50ml    1，2-二氯苯中加热回流2.5小时，然后冷却至室温。将此混合物蒸发，用硅胶色谱处理所得残余物，用乙酸乙酯/石油醚（1∶2）洗脱。将产物从异丙醇中重结晶，得到3.8g    4-（4-氰基-2-甲氧苯基）-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔点137-139℃。
实例61
400mg    3-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物溶于10ml乙酸酐中并加热回流8小时。蒸发除去溶剂后，将残余物溶于乙醇，并加入15mg    80%（重量/重量）氢化钠。搅拌30分钟后，将混合物蒸发，残余物溶于乙酸乙酯和水的混合物中。将水溶液相用稀盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠溶液调节至碱性，再用乙酸乙酯萃取。将各有机物相合并，用硫酸钠干燥，然后蒸发，用硅胶色谱处理残余物，用8%（体积/体积）甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到310mg    3-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-2（1H）-吡啶酮，从叔丁基甲基醚中重结晶后，熔点196-197℃。
用作为该起始物质的3-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物是按下述制备：
（A）10.25g    3-碘吡啶在室温加入到44mg氯化钯（Ⅱ）、131mg三苯膦和95mg碘化铜（Ⅰ）在200mg二乙胺的溶液中。然后加入9.25g    4-（1，1-二甲基-2-丙炔氧基）苄腈并将此混合物搅拌3天。蒸发该混合物，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用硫酸钠干燥该有机物相，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用乙酸乙酯/石油醚（11∶9）洗脱，得到11.8g    4-〔1，1-二甲基-3-（3-吡啶基）-2-丙炔氧基〕苄腈油状物。
（B）11.8g    4-〔1，1-二甲基-3-（3-吡啶基）-2-丙炔氧基〕苄腈在75ml    1，2-二氯苯中加热回流3.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后蒸发。用硅胶色处理该残余物，用乙酸乙酯洗脱。从环己烷中重结晶后，得到6.7g    2，2-二甲基-4-（3-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔点98-99℃。
（C）2.1g    2，2-二甲基-4-（3-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈溶于50ml乙酸乙酯，在室温及氢气氛中与50mg    10%钯碳振摇反应共30小时，其中更换催化剂数次。将该混合物过滤并将滤液蒸发。用硅胶色处理该残余物，用乙酸乙酯洗脱。得到910mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（3-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈油状物。
（D）610mg间-氯过苯甲酸加入792mg    3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（3-吡啶基）-2H-1-苯并吡喃-6-腈在15ml二氯甲烷的溶液中。在室温搅拌1小时后，先后用亚硫酸氢钠溶液和碳酸氢钠溶液洗涤该混合物。用硫酸钠干燥该有机物相，然后蒸发。将该残余物从叔丁基甲基醚中结晶，得到710mg    3-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶-N-氧化物固体物，熔点134-137℃。
实例62
0.95g    氯化铝在0℃加入0.6g    4-（2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-吡啶酚在50ml硝基甲烷的溶液中。将此混合物搅拌5分钟，然后在0℃加入0.51ml乙酰氯。在0℃再搅拌15分钟、在20℃再搅拌15分钟后，蒸发除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯和氢氧化钠稀水溶之间分配。用硫酸钠干燥该有机物相，然后蒸发。将该残余物溶于乙醇中并用0.1g    60%氢化钠在矿物油中的悬浮物处理。搅拌20分钟后，蒸发除去溶剂，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸酸化该水溶液相，并用乙酸乙酯干燥有机萃取液并蒸发而得到270mg的油。将该油状物溶于氯化氢乙醇溶液中，蒸发此溶液。将残余物从异丙醇中重结晶，得到4-（6-乙酰-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-吡啶酚盐酸盐，熔点229-231℃（分解）。
实例63
0.66g    N，N，N′，N′-四甲基乙二胺加入到30ml四氢呋喃中冷却至-78℃。加入2.3ml正丁基锂在正己烷中的2.5M溶液，在-78℃将此混合物搅拌10分钟，然后加入1g    3-（N，N-二乙基氨基甲酰氧基）吡啶在5ml四氢呋喃的溶液中。在另外的50分钟后，在-78℃逐滴加入1g    2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮在5ml四氢呋喃中的溶液，同时搅拌并将该混合物保持在-78℃1小时，然后升温至室温。蒸发除去溶剂，将残余物与水及乙酸乙酯振摇混合。用硫酸钠干燥其有机物相，然后蒸发。用硅胶色谱处理该残余物，用丙酮/石油醚（1∶1）洗脱，得到60mg    4-（2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-3-吡啶酚，从异丙醇中重结晶后，熔点228-230℃。
以下各实例是阐明含有本发明所制化合物的典型药物配方：
实例A
以常规方式制造含有以下成分的片剂：
成分    每片含有
按化学式Ⅰ的化合物    5mg
乳糖    125mg
玉米淀粉    65mg
滑石粉    4mg
硬脂酸镁    1mg
片重量    200mg
实例B
按常规方式制造含以下成分的胶囊剂。
成分    每片含有
按化学式Ⅰ的化合物    10mg
乳糖    165mg
玉米淀粉    20mg
滑石粉    5mg
胶囊装填重量    200mg

Claims (37)

1、制造按如下通式的化合物的一种方法：
其中R1是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、氨基甲酰基、单(低级烷基)氨基甲酰基或二(低级烷基)氨基甲酰基，R2是氢、低级烷基或苯基，R3是氢或低级烷基，R4和R5各自是氢或R4是羟基并且R5是氢，或者R4与R5一起是一个碳-碳键，还有R6是一个芳基或在其2-位置带有一个羟基的N-杂芳基，或者当R6是一个N-杂芳基的情况下，在该2-位置是一个N-氧化物基团，
以及化学式Ⅰ的该等化合物是碱类时，它们的适于用作药物的酸加成盐类，此方法包括：
(a)对于按化学式Ⅰ其中R6是芳基或在2-位置带有羟基的N-杂芳基的化合物之制造，是将具如下通式的一种化合物
(其中R1、R2、R3、R4、R5按权利要求1中所述相同定义，
R60是芳基或在2-位置带有低级烷氧基的杂芳基)
其中的低级烷氧基转化为一个羟基，或
(b)对于按化学式Ⅰ其中R6是在2-位置带有一个N-氧化物基的N-杂芳基的一种化合物之制造，是将具如下通式的化合物：
(其中R1、R2、R3、R4、R5按权利要求1中所述相同定义，R61是一个在2-位置带有一个氮原子的N-杂芳基)，
进行氧化，或
(c)对于按化学式Ⅰ其中R6是在2-位置带有羟基并且在3-位置有一个氮原子的N-杂芳基的一种化合物之制造，是将具如下通式的化合物：
Figure 881042005_IMG4
(其中R1、R2、R3、R4、R5按权利要求1中所述相同定义，R62是在2-位置有一个碳原子，在3-位置带有N-氧化物基的N-杂芳基)
与一种低级烷酸酐反应，并将所得到的产物水解，或
(d)对于按化学式Ⅰ其中R4及R5各自是氢，R6是在2-位置带有一个N-氧化物基的N-杂芳基的一种化合物之制造，是将按下述通式的化合物：
Figure 881042005_IMG5
(其中R1、R2、R3按权利要求1所述相同定义，R63是在2-位置带有一个N-氧化物基的N-杂芳基)，
进行环化，或
(e)对于按化学式Ⅰ其中R1是低级烷磺酰基的一种化合物之制造，是将按化学式Ⅰ其中R1是低级烷硫基的一种化合物进行氧化，或
(f)对于按化学式Ⅰ其中R1是低级烷酰基或芳酰基的化合物的制造，是将按化学式I其中R1是氢的化合物进行适当的烷酰化或芳酰化，或
(g)对于按化学式I其中R6是一种2-吡啶基N-氧化物基并在该N-氧化物基的邻-或对-位带有一个低级烷氧基的化合物的制造，是将按化学式I其中R6是一个2-吡啶基N-氧化物基并在该N-氧化物基的邻-或对-位置带有一个卤原子的化合物与一种碱金属低级醇盐在高温进行反应，或
(h)对于按化学式I其中R4和R5各自是氢，R6是在2-位置带有一个N-氧化物基的羟基取代的N-杂芳基的化合物之制造，是将按化学式I其中R4和R5各自是氢，R6是在2-位置带有一个N-氧化物基的一种苄氧基取代的N-杂芳基的化合物进行催化加氢，或
(i)对于按化学式I其中R4和R5一起成为一个碳-碳键，R6是一个3-羟基-4-吡啶基的化合物之制造，是将3-[N，N-二(低级烷基)氨基甲酰氧基]吡啶与具如下通式的化合物：
Figure 881042005_IMG6
(其中R1、R2、R3与权利要求1所述定义相同)，在一种碱金属烷基化合物存在下进行反应，以及/或者
(j)在需要时，将所得非对映异构外消旋物的混合物进行分离，成为非对映异构外消旋物或旋光纯的非对映异构体，以及/或者
(k)在需要时，将所得的外消旋物解析成为各该旋光对映体，以及/或者
(l)在需要时，将所得的顺式/反式混合物分离成为各该顺式及反式异构体，以及
(m)在需要时，将制得的按化学式I的一种碱类化合物转化成为适用于作为药物的酸加成盐。
2、按照权利要求1的一种方法，其中R1是氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、低级烷酰基、氨基甲酰基、单（低级烷基）氨基甲酰基或二（低级烷基）氨基甲酰基，R2和R3各自是氢或低级烷基，以及R4和R5各自是氢或者一起构成一个碳-碳键。
3、按权利要求1或2的一种方法，其中R1是硝基、氰基或低级烷酰基。
4、按权利要求3的一种方法，其中R1是硝基、氰基或乙酰基。
5、按权利要求1-4中任一项的一种方法，其中R2和R3各自是低级烷基。
6、按权利要求5的一种方法，其中R2和R3各自是甲基。
7、按权利要求1-6中任一项的一种方法，其中R4和R5各自是氢，或R4和R5一起构成一种碳-碳键。
8、按权利要求1-7中任一项的一种方法，其中R6是在2-位置带有一个N-氧化物基的一个N-杂芳基。
9、按权利要求8的一种方法，其中R6是一个2-吡啶基N-氧化物基，并任选由卤素、氨基、羟基、苄氧基、苯基、（低级烷基）苯基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧羰基所取代。
10、按权利要求1-9中任一项的一种方法，其中R1是硝基、氰基或乙酰基、R2和R3各自是甲基、R4和R5各自是氢或R4和R5一起构成一个碳-碳键，以及R6是一个2-吡啶基N-氧化物基并任选由卤素、氨基、羟基、苄氧基、苯基、（低级烷基）苯基、低级烷基或低级烷氧羰基所取代。
11、按权利要求2的一种方法，制备成2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶N-氧化物。
12、按权利要求2的一种方法，制备成2-（6-乙酰-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶N-氧化物。
13、按权利要求2的一种方法，制备成2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶N-氧化物。
14、按权利要求1的方法，制备成2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶N-氧化物。
15、一种特别适用于治疗和预防高血压、充血性心力衰竭、心绞疼、外围和脑血管疾病以及平滑肌失调的药物的一种制造方法，包括将权利要求1所提出的按化学式Ⅰ的一种化合物或当该化合物是一种碱时由之所制成的适用于作为药物的酸加成盐，制成一种植物制剂剂量的剂型。
16、一种药物，含有按权利要求1所提出的按化学式Ⅰ的一种化合物或当该化合物是一种碱时由之所制成的适用于作为药物的酸加成盐以及一种对医疗是惰性性质的赋形剂。
17、用于治疗和预防高血压、充血性心力衰竭、心绞疼、外围及脑血管疾病以及平滑肌失调的一种药物，含有按权利要求1所提出的化学式Ⅰ的一种化合物或当该化合物是一种碱时由之所制成的适用于作为药物的酸加成盐以及一种对医疗是惰性性质的赋形剂。
18、将按权利要求1所提出的化学式Ⅰ的一种化合物或当该化合物是一种碱时由之所制成的适用于作为药物的酸加成盐用于制造一种治疗或预防高血压、充血性心力衰竭、心绞疼、外围及脑血管疾病以及平滑肌失调的药物。
19、按如下通式的化合物：
Figure 881042005_IMG7
其中R1是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、氨基甲酰基、单（低级烷基）氨基甲酰基或二（低级烷基）氨基甲酰基，R2是氢、低级烷基或苯基，R3是氢或低级烷基，R4和R5各自是氢或R4是羟基并且R5是氢，或者R4与R5一起是一个碳-碳键，还有R6是一个芳基或在其2-位置带有一个羟基的N-杂芳基，或者当是一个N-杂芳基的情况下，在该2-位置是一个N-氧化物基团，
以及化学式Ⅰ的该等化合物是碱类时，它们的适于用作药物的酸加成盐类，是按权利要求1所提出的方法或由该方法的显而易见的等效化学方法制备而成。
20、按权利要求19，其中R1是氢、卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、低级烷酰基、氨基甲酰基、单（低级烷基）氨基甲酰基或二（低级烷基）氨基甲酰基，R2和R3各自是氢或低级烷基，R4和R5各自是氢或两者一起构成一个碳-碳键的化合物，是按权利要求2所提出的方法或由该方法的显而易见的等效化学方法制备而成。
21、按权利要求19或20其中R1是硝基、氰基或低级烷酰基的化合物，是按权利要求3所提出的方法或由该方法的显而易见的等效化学方法制备而成。
22、按权利要求21其中R1是硝基、氰基或乙酰基的化合物，是按权利要求4所提出的方法或由该方法的显而易见的等效化学方法制备而成。
23、按权利要求19-22中任一项其中R2和R3各自是低级烷基的化合物，是按权利要求5所提出的方法或由该方法的显而易见的等效化学方法制备而成。
24、按权利要求23其中R2和R3各自是甲基的化合物，是按权利要求6所提出的方法或由该方法的显而易见的等效化学方法制备而成。
25、按权利要求19-24中任一项其中R4和R5各自是氢，或R4和R5一起构成一个碳-碳键的化合物，是按权利要求7所提出的方法或该方法的显而易见的等效化学方法制备而成。
26、按权利要求19-25中任一项其中R6是在2-位置带有一个N-氧化物基团的N-杂芳基的化合物，是按权利要求8所提出的方法或由该方法的显易而见的等效化学方法制备而成。
27、按权利要求26其中R6是一个N-吡啶基N-氧化物基团并任选由卤素、氨基、羟基、苄氧基、苯基（低级烷基）苯基、低级烷基、低级烷氧基、或低级烷氧羰基所取代的化合物，是按权利要求9所提出的方法或由该方法显而易见的等效化学方法制备而成。
28、按权利要求19-27中任一项其中R1是硝基、氰基或乙酰基、R2和R3各自是甲基，R4和R5各自是氢或R4和R5一起构成一个碳-碳键以及R6是一个2-吡啶基N-氧化物基并且任选由卤素、氨基、羟基、苄氧基、苯基、（低级烷基）苯基、低级烷基或低级烷氧羰基所取代的化合物，是按权利要求10所提出的方法或由该方法的显而易见的等效化学方法制备而成。
29、2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶N-氧化物，是按权利要求11所提出的方法或由该方法的显而易见的等效化学方法制备而成。
30、2-（6-乙酰-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶N-氧化物，是按权利要求12所提出的方法或由该方法的显而易见的等效化学方法制备而成。
31、2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）吡啶N-氧化物，是按权利要求13所提出的方法或由该方法的显而易见的等效化学方法制备而成。
32、2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）-5-苯基吡啶N-氧化物，是按权利要求14所提出的方法或由该方法的显而易见的等效化学方法制备而成。
33、如前所详述的本发明。
34、具有如下通式的一种化合物：
Figure 881042005_IMG8
其中R1是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、氨基甲酰基、单（低级烷基）氨基甲酰基或二（低级烷基）氨基甲酰基，R2是氢、低级烷基或苯基，R3是氢或低级烷基，R4和R5各自是氢或R4是羟基或及R5是氢或者R4和R5一起构成一个碳-碳键，还有R60是一个芳基或在2-位置带有一个低级烷氧基的N-杂芳基。
35、具有如下通式的一种化合物：
其中R1是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、氨基甲酰基、单（低级烷基）氨基甲酰基、二（低级烷基）氨基甲酰基，R2是氢、低级烷基或苯基，R3是氢、低级烷基，R4和R5各自是氢或R4是羟基而R5是氢或者R4和R5一起构成一个碳-碳键，还有R61是一个在2-位置有一个氮原子的N-杂芳基。
36、具如下通式的一种化合物：
其中R1是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、氨基甲酰基、单（低级烷基）氨基甲酰基或二（低级烷基）氨基甲酰基，R2是氢、低级烷基或苯基，R3是氢或低级烷基，R4和R5各自是氢或R4是羟基而R5是氢或者R4和R5一起构成一个碳-碳键，以及R62是一个在2-位置有一个碳原子并且在3-位置带有一个N-氧化物基的N-杂芳基。
37、具如下通式的一种化合物：
Figure 881042005_IMG11
其中R1是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、氨基甲酰基、单（低级烷基）氨基甲酰基或二（低级烷基）氨基甲酰基，R2是氢、低级烷基或苯基，R3是氢或低级烷基以及R63是在2-位置带有一个N-氧化物基的N-杂芳基。
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