CN103012170A - 一种4-甲氧基苯乙胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-甲氧基苯乙胺的制备方法，其制备步骤如下：1）甲氧基苯的合成；2）4-甲氧基溴苯的合成；3）4-甲氧基苯乙醇的合成；4）4-甲苯磺酸（4-甲氧基）苯乙酯的合成；5）4-甲氧基苯乙胺的合成。本发明公开的制备方法简单，对设备要求低，且产率高，制备过程中后处理容易，易于工业化。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-甲氧基苯乙胺的制备方法。
背景技术
芳香乙胺（ArCH2CH2NH2）是有机合成和医药工业重要的中间体，其中羟基烷氧基取代的苯乙胺的开发研究备受广大化学研究者的关注。近年来，该类产品在国内外市场均有较大的需求量，但现有工业生产存在原料昂贵、工艺操作要求高、收率低等缺点，工业化生产难度较大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种4-甲氧基苯乙胺的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：4-甲氧基苯乙胺的制备方法，其制备步骤为：
1）甲氧基苯的合成：
反应器中加入水和KOH固体，搅拌溶解后，调节体系温度至-10～-5℃，加入苯酚，再滴加硫酸二甲酯，滴毕，调节温度至85±2℃，再加入25±2Wt.%的KOH水溶液以及硫酸二甲酯，在85±2℃搅拌反应2~3h，TLC检测苯酚消耗完全，蒸馏，馏出液用CCl4萃取，去除溶剂，得到甲氧基苯；
2）4-甲氧基溴苯的合成：
反应器中加入49~54%氢溴酸，调节温度至-2~2℃，加入吡啶，搅拌下滴加溴，滴毕，-2~2℃保温搅拌4.5~5h，得到过溴吡啶氢溴酸盐，待用；49~54%氢溴酸的加入量按1mol吡啶加入250~300mL计；
反应器中加入甲氧基苯和CCl4，搅拌溶解后，加入过溴吡啶氢溴酸盐，控制温度为0~5℃，搅拌反应12~13h，静置分层，上层液体用CCl4萃取，与下层液体合并，依次用饱和NaHSO3溶液和水洗涤至中性，除去溶剂，减压蒸馏收集馏分，得到4-甲氧基溴苯；
3）4-甲氧基苯乙醇的合成
反应器中，加入Mg粉以及无水四氢呋喃，控制反应温度为32~35℃，滴加4-甲氧基溴苯与无水四氢呋喃的混合溶液，搅拌至Mg消失，冷却至0~5℃，得到格氏试剂，保持0~5℃，往格氏试剂中通入无水环氧乙烷，通入完毕，调节温度为32~35℃，搅拌反应12h.反应完毕，滴加饱和NH4Cl溶液，倾出上层液体，下层固体用5~10Wt.%HCl水溶液溶解后，用CH2Cl2萃取，分别蒸去溶剂，将两部分剩余液体合并，减压蒸馏收集沸点为116~120/133Pa的馏分，得到4-甲氧基苯乙醇；
4）4-甲苯磺酸（4-甲氧基）苯乙酯的合成
0~5℃条件下，向反应器中加入4-甲氧基苯乙醇、对甲苯磺酰氯和无水CH2Cl2，搅拌下滴加三乙胺，12~15℃搅拌反应14~15h，抽滤，滤液依次用5~10Wt.%的盐酸水溶液和水洗涤至中性，蒸出溶剂，得到4-甲苯磺酸（4-甲氧基）苯乙酯；
5）4-甲氧基苯乙胺的合成
反应器中加入邻苯二甲酰亚胺钾和无水DMF，升温至62~65℃，加入4-甲苯磺酸（4-甲氧基）苯乙酯，62~65℃保温搅拌9~9.5h，倒入水中，抽滤，得到烷基化物；
反应器中加入烷基化物、甲醇和80Wt.%水合肼溶液，加热回流1.5±0.2h，冷却，加入30~35Wt.%盐酸水溶液，过滤，滤液用CH2Cl2萃取，水层用15~20Wt.%的KOH水溶液调节pH=10.0~12.0，用CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥，除去溶剂，减压收集104~106/1.07KPa的馏分，得到4-甲氧基苯乙胺。
所述4-甲氧基苯乙胺的制备过程，反应方程式为：
步骤1）中所述苯酚、硫酸二甲酯、固体KOH的摩尔比为1∶1~1.5：2~2.5。
步骤2）中所述吡啶、溴与甲氧基苯1.1~1.2:1.1~1.2:1。
步骤3）中所述Mg、4-甲氧基溴苯与环氧乙烷的摩尔比为1:1:1.5~1.6。
步骤4）中所述4-甲氧基苯乙醇、对甲苯磺酰氯与三乙胺的摩尔比为1:1~1.2:1.1~1.3。
步骤5）中所述邻苯二甲酰亚胺钾、4-甲苯磺酸(4-甲氧基）苯乙酯与水合肼的摩尔比为1：1:2.1~3。
本发明有益效果：本发明公开的制备方法简单，对设备要求低，且产率高，制备过程中后处理容易，易于工业化。
具体实施方式
实施例
1）甲氧基苯的合成：
反应器中加入1000mL水和224.4g（4.0mol）KOH固体，搅拌溶解后，调节体系温度至-10~-5℃，加入2.0mol苯酚，再滴加277.2g（2.2mol）硫酸二甲酯，滴毕，调节温度至87℃，再加入25Wt.%的KOH水溶液（KOH为0.5mol）以及0.8mol硫酸二甲酯，在87℃搅拌反应2~3h，TLC检测苯酚消耗完全，蒸馏，馏出液用CCl4萃取，去除溶剂，得到甲氧基苯（无色液体，b.p.152~154℃，nD 251.5145，收率94.1%）；
2）4-甲氧基溴苯的合成：
反应器中加入520mL的49%氢溴酸，调节温度至-2~2℃，加入1.1mol的吡啶，搅拌下滴加1.1mol溴，滴毕，-2~2℃保温搅拌4.5~5h，得到过溴吡啶氢溴酸盐，待用；
反应器中加入1.0mol甲氧基苯和350mL的CCl4，搅拌溶解后，加入过溴吡啶氢溴酸盐，控制温度为0~5℃，搅拌反应12h，静置分层，上层液体用CCl4萃取，与下层液体合并，依次用饱和NaHSO3溶液和水洗涤至中性，除去溶剂，减压蒸馏收集馏分，得到4-甲氧基溴苯（无色液体，b.p.65~68℃/133Pa，nD 221.5634，收率95.2%，含量98.3%）；
3）4-甲氧基苯乙醇的合成
反应器中，加入0.8mol的Mg粉以及50mL无水四氢呋喃，控制反应温度为32~35℃，滴加0.8mol的4-甲氧基溴苯与300mL无水四氢呋喃的混合溶液，搅拌至Mg消失，冷却至0~5℃，得到格氏试剂，保持0~5℃，往格氏试剂中通入1.2mol的无水环氧乙烷，通入完毕，调节温度为32~35℃，搅拌反应12h.反应完毕，滴加320mL饱和NH4Cl溶液，倾出上层液体，下层固体用5Wt.%HCl水溶液溶解后，用CH2Cl2萃取，分别蒸去溶剂，将两部分剩余液体合并，减压蒸馏收集沸点为116~120/133Pa的馏分，得到4-甲氧基苯乙醇（无色粘稠液体，收率83.7%）；
4）4-甲苯磺酸（4-甲氧基）苯乙酯的合成
0~5℃条件下，向反应器中加入0.68mol的4-甲氧基苯乙醇、0.75mol的对甲苯磺酰氯和400mL的无水CH2Cl2，搅拌下滴加0.8mol的三乙胺，12~15℃搅拌反应14~15h，抽滤，滤液依次用5Wt.%的盐酸水溶液和水洗涤至中性，蒸出溶剂，得到4-甲苯磺酸（4-甲氧基）苯乙酯（为白色针状晶体，m.p.25~26℃，收率98.2%）；
5）4-甲氧基苯乙胺的合成
反应器中加入0.1mol的邻苯二甲酰亚胺钾和150mL无水DMF，升温至65℃，加入0.1mol的4-甲苯磺酸（4-甲氧基）苯乙酯，65℃保温搅拌9.5h，倒入水中，抽滤，得到烷基化物；
反应器中加入烷基化物、500mL甲醇和80Wt.%水合肼（水合肼0.3mol）溶液，加热回流1.7h，冷却，加入30Wt.%盐酸水溶液，过滤，滤液用CH2Cl2萃取，水层用15Wt.%的KOH水溶液调节pH=10.0~12.0，用CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥，除去溶剂，减压收集104~106/1.07KPa的馏分（为无色液体，收率83.1%）。
对产品4-甲氧基苯乙胺进行分析，红外光谱IR（v/cm-1）：3366（N-H），1246（C-N），2933，2836，1464（-CH3）；质谱分析：FM+H +=151.8，M＝150.8，F2M+H +=302.8，M=150.9；m/z134.8（p-OCH3PhCH2CH2 +），证实最终产物为目标产品。
Claims (6)
1.一种4-甲氧基苯乙胺的制备方法，其制备步骤如下：
1）甲氧基苯的合成：
反应器中加入水和KOH固体，搅拌溶解后，调节体系温度至-10～-5℃，加入苯酚，再滴加硫酸二甲酯，滴毕，调节温度至85±2℃，再加入25±2Wt.%的KOH水溶液以及硫酸二甲酯，在85±2℃搅拌反应2~3h，TLC检测苯酚消耗完全，蒸馏，馏出液用CCl4萃取，去除溶剂，得到甲氧基苯；
2）4-甲氧基溴苯的合成：
反应器中加入49~54%氢溴酸，调节温度至-2~2℃，加入吡啶，搅拌下滴加溴，滴毕，-2~2℃保温搅拌4.5~5h，得到过溴吡啶氢溴酸盐，待用；49~54%氢溴酸的加入量按1mol吡啶加入250~300mL计；
反应器中加入甲氧基苯和CCl4，搅拌溶解后，加入过溴吡啶氢溴酸盐，控制温度为0~5℃，搅拌反应12~13h，静置分层，上层液体用CCl4萃取，与下层液体合并，依次用饱和NaHSO3溶液和水洗涤至中性，除去溶剂，减压蒸馏收集馏分，得到4-甲氧基溴苯；
3）4-甲氧基苯乙醇的合成
反应器中，加入Mg粉以及无水四氢呋喃，控制反应温度为32~35℃，滴加4-甲氧基溴苯与无水四氢呋喃的混合溶液，搅拌至Mg消失，冷却至0~5℃，得到格氏试剂，保持0~5℃，往格氏试剂中通入无水环氧乙烷，通入完毕，调节温度为32~35℃，搅拌反应12h.反应完毕，滴加饱和NH4Cl溶液，倾出上层液体，下层固体用5~10Wt.%HCl水溶液溶解后，用CH2Cl2萃取，分别蒸去溶剂，将两部分剩余液体合并，减压蒸馏收集沸点为116~120/133Pa的馏分，得到4-甲氧基苯乙醇；
4）4-甲苯磺酸（4-甲氧基）苯乙酯的合成
0~5℃条件下，向反应器中加入4-甲氧基苯乙醇、对甲苯磺酰氯和无水CH2Cl2，搅拌下滴加三乙胺，12~15℃搅拌反应14~15h，抽滤，滤液依次用5~10Wt.%的盐酸水溶液和水洗涤至中性，蒸出溶剂，得到4-甲苯磺酸（4-甲氧基）苯乙酯；
5）4-甲氧基苯乙胺的合成
反应器中加入邻苯二甲酰亚胺钾和无水DMF，升温至62~65℃，加入4-甲苯磺酸（4-甲氧基）苯乙酯，62~65℃保温搅拌9~9.5h，倒入水中，抽滤，得到烷基化物；
反应器中加入烷基化物、甲醇和80Wt.%水合肼溶液，加热回流1.5±0.2h，冷却，加入30~35Wt.%盐酸水溶液，过滤，滤液用CH2Cl2萃取，水层用15~20Wt.%的KOH水溶液调节pH=10.0~12.0，用CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥，除去溶剂，减压收集104~106/1.07KPa的馏分，得到4-甲氧基苯乙胺。
2.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基苯乙胺的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述苯酚、硫酸二甲酯、固体KOH的摩尔比为1∶1~1.5：2~2.5。
3.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基苯乙胺的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述吡啶、溴与甲氧基苯1.1~1.2:1.1~1.2:1。
4.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基苯乙胺的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述Mg、4-甲氧基溴苯与环氧乙烷的摩尔比为1:1:1.5~1.6。
5.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基苯乙胺的制备方法，其特征在于：步骤4）中所述4-甲氧基苯乙醇、对甲苯磺酰氯与三乙胺的摩尔比为1:1~1.2:1.1~1.3。
6.根据权利要求1所述的一种4-甲氧基苯乙胺的制备方法，其特征在于：步骤5）中所述邻苯二甲酰亚胺钾、4-甲苯磺酸（4-甲氧基）苯乙酯与水合肼的摩尔比为1：1:2.1~3。
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