CN102958555A - 注射成型微针阵列和用于形成该微针阵列的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种注射成型器件，其包括在基底上的众微针。这些微针可以包括构造在其上的多个纳米尺寸结构。用于形成这些微针的模具可由多个模具部段组装而成，每个模具部段限定出微针的一部分。当组装多个模具部段时，形成微针阴腔。模具可以用在注射成型工艺中以形成微针阵列。器件可以用于与真皮连接组织的组成部分相互作用。

Description

注射成型微针阵列和用于形成该微针阵列的方法

相关申请的交叉援引

本申请要求申请日为2010年4月28日的美国临时专利申请61/328,723、申请日为2010年11月8日的美国临时专利申请61/411,071和申请日为2011年1月25日的美国临时专利申请61/435,939的权益，这些专利文献的全文通过援引纳入本文。

背景技术

主要的药物递送方法包括口服给药和注射，但这两种方法都存在困难。例如，注射带来疼痛。而且这两种方法都较容易产生制剂突变，而非优选的平稳的递送。此外，有效的长期使用口服给药和注射递送要求患者一直遵守这两种递送方法的时间要求。

现已研发出经皮递送物质，以期提供在一段持续时间内递送活性制剂的无痛疗程，且很少扰乱或不扰乱患者的日常生活。遗憾的是，天然的真皮特征，例如角质层的重叠角质细胞、颗粒层的紧密连接和棘层的朗格汉斯细胞，它们引起免疫反应和/或异质体反应，这全都存在对成功进行活性制剂经皮递送的隔障。

用于帮助活性制剂经皮递送的微针的使用已经改善了递送方式。一种微针经皮器件包括针阵列，其至少能穿透角质层到达皮肤底层。在一些器件中，微针设计成能够穿透一定深度而不刺激神经末梢引发疼痛反应。微针器件的例子已经由授予Allen等人的美国专利文献6,334,856和授予Prausnitz等人的美国专利文献7,226,439公开。这两篇文献的全部内容通过援引纳入本文。

为了利用微针器件的全部优点，需要研发用于大量生产这种可以递送多列制剂的器件的有效方法。已有尝试通过注射成型工艺制造微针排列。例如，Boone等人提交的美国专利申请公开号2007/0191761公开了一种包括将可模制材料注射进阴模嵌入件中的方法，该嵌入件的特征在于有微针的阴像。Ferguson等人提交的美国专利申请公开号2008/0088066公开了一种利用模具设备的方法，该模具设备包括具有微针阴像的模具嵌入件和压缩芯。该模具的壳体容许在模具嵌入件和压缩芯之间往复运动。当壳体处于闭合位置时，聚合物材料被注射进闭合的设备中。

遗憾的是，尽管具有注射成型微针，但是目前经皮器件仍限于递送小分子量制剂，这类制剂具有中度的亲油性且不带电荷。即使能成功地穿过天然真皮隔障，仍然存在保持递送制剂活性度和避免异质体和免疫反应的问题。

本技术领域中需要可以用于递送各种制剂的微针器件，包括高分子量制剂。本技术领域中还需要用于能够用于大规模生产的制造这种器件的方法，例如注射成型方法。

发明内容

本发明一个实施例中公开了形成微针阵列的方法。该方法可以包括将可模制材料注射进微针阴腔（凹腔）内。其中，该微针阴腔限定出在表面上的多个构造的纳米结构，该纳米结构设置成一构型。

本发明还公开一种注射成型微针阵列。该微针阵列包括基底、从该基底延伸出的多根微针、在至少一根该微针的表面上的多个纳米构型。该多个纳米构型设置成预定构型。还公开包含该注射成型微针阵列的经皮贴片。

附图说明

针对本领域普通技术人员，本申请主题的完整且能实施的公开内容，包括其最佳模式，在说明书的其余部分中结合附图具体描述，其中：

图1示意性示出微针器件的一个实施例；

图2是微针器件另一个实施例的扫描电子显微照片（SEM）；

图3示意性示出一个模具部分，该模具部分包括两个微针部分；

图4示意性示出微针的一个实施例，其包括限定出可以与细胞外基质（ECM）相互作用的纳米形貌的表面；

图5示出可以在微针表面形成的复杂构型的一个实施例；

图6示出包括图5中的复杂构型的多个重复的构型；

图7A-7C示出可以用于如本文所述的纳米尺寸结构的示例性堆叠密度，包括方形堆叠设计（图7A）、六边形堆叠设计（图7B）和圆形堆叠设计（图7C）；

图8A-8D示出复杂分形和类分形的纳米形貌；

图9示出可以形成在微针表面的另一种复杂构型；

图10示意性示出与模具的罩盖部分对准的注射成型部分；

图11示意性示出组装后模具的横截面；

图12示意性示出多个模具部分组装后微针阵列的俯视图；

图13示意性示出包括单个微针阵列的模具；

图14和15是可以根据本发明的实施例制成的微针阵列的部分截面图；

图16示出谢尔宾斯基三角形（Sierpinski triangle）分形；

图17A和17B示意性示出器件的一个实施例的分解图（图17A）和组装图（17B）；

图18是递送药物化合物之前经皮贴片的一个实施例的透视图；

图19是图18中的贴片的正视图；

图20是图18中的贴片的透视图，其中释放部件部分地从该贴片取出；

图21是图20中的贴片的正视图；

图22是去除释放部件以后且在使用过程中的图18中的贴片的透视图；

图23是图22中的贴片的正视图；

图24是递送药物化合物之前经皮贴片的另一个实施例的透视图；

图25是图24中的贴片的正视图；

图26是图24中的贴片的透视图，其中释放部件部分地从该贴片剥离；

图27是图26中的贴片的正视图；

图28是图24中的贴片的透视图，其中释放部件完全地从该贴片剥离；

图29是去除释放部件以后且在使用过程中的图24中的贴片的透视图；

图30A-30E示出本文所述的一些纳米拓扑构型；

图31是包括纳米构型表面的膜的SEM；

图32A和32B是包括其它纳米构型表面的膜的两张SEM；

图33是包括其它纳米构型表面的膜的SEM；

图34是包括其它纳米构型表面的膜的SEM；

图35是包括其它纳米构型表面的膜的SEM；

图36是包括其它纳米构型表面的膜的SEM；

图37是包括其它纳米构型表面的膜的SEM；

图38是包括其它纳米构型表面的膜的SEM；

图39是包括其它纳米构型表面的膜的SEM。

具体实施方式

现在将对本申请公开主题的多个实施例进行详细地描述，还将描述这些实施例的一个或多个实例。每个实例仅用于解释而非限制。事实上，对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，可以在本申请公开的内容上做出多种变形和改变而不脱离本申请主题的范围或精神。例如，作为一个实施例的一部分示出的或描述的特征可以用在另一个实施例中，以形成又一实施例。因此，本申请公开的内容打算覆盖在所附权利要求书及其等同内容的范围之内的这类变形和改变。

大体上，本文公开了用于形成微针阵列的注射成型方法以及根据这种方法加工成形的注射成型阵列。更具体地，注射成型微针阵列可以包括构造在针表面上的结构构型，这些结构构型的至少一部分是纳米尺寸级的构造的纳米结构。正如本文所用，术语“构造的”大体上涉及已经经过特定设计、制造和/或构造而存在于微针的表面的构造，而不等同于仅仅是注射成型加工方法的附属产物的表面结构。因此，在微针的表面将有预定的纳米结构的构型。

注射成型微针阵列可以按照利用多个模具部段形成一个微针的方法制成。更具体地，每个模具部段限定出至少一个微针部段。模具部段可以彼此对准以形成完整的模具。模具部段对准而使在邻近的模具部段上的微针部段也与相互对准。一旦至少两个微针部段对准，就可以限定出完整的微针腔体。此外，微针部段可以在表面上限定出预定纳米结构构型。

图1示出典型的微针阵列10。正如所见，该阵列包括多个独立的针12。每个针加工成的尺寸和形状使其穿透生物隔障而独立的微针不会破损。众微针可以是实心的、多孔的，或可以包括中空部分。微针可以包括中空部分，例如延伸穿过针的整体或分的环形开孔，该中空部分根据需要地平行于针状体的轴向延伸或分叉或在针状体的一侧穿出。例如，图2示出一个微针14阵列，每个微针包括沿针状体的长度的通道16，该通道可以例如用来递送制剂到皮下区域。比如，通道16可以与支座15内的孔至少部分对准，而在该孔与通道16之间形成连通，容许物质经通道16通过。

注射成型微针阵列可以利用模具形成。该模具在微针表面上限定出包括纳米结构的预定的构型。在一个实施例中，该模具可以由多个对齐的模具部段形成。图3示意性地示出单一的模具部段30的一个实施例，该模具部段包括两个邻近的微针部段31。每个微针部段31仅限定出单个微针的一部分。用于微针的完整的阴腔将通过对准位于相邻的模具部段上的微针部段而形成。

所述微针阴模腔能够提供任何希望的几何形状的微针。例如，由微针部段31形成的微针基本上可以符合微针部段31的形状，该微针部段包括直的（非渐缩的）部分32、渐缩的尖端33和渐缩的底部34。或者，微针部段具有沿整个长度都是直的杆部或渐缩的杆部。在一个实施例中，微针部段的横截面可以在微针部段的底端处最大，并朝向远离基部的端部位置渐缩。

微针部段可以限定出横截面是圆形的或非圆形的微针杆部的一部分。例如，成形的微针的横截面可以是多边形的（比如，星形、方形、三角形）、扁长或其它任何形状。

独立的微针模具部段31的尺寸可以基于希望的微针尺寸而最优化，例如基于微针的目标深度、为避免在特定的组织类型内破损的针状体的强度要求等。例如，模具部段31的横截面尺寸是100微米，但是注射成型经皮微针可以具有的横截面尺寸在约10纳米到1毫米之间，或者在约1微米到约200微米之间，或者在约10微米到约100微米之间。

一个微针阵列所包括的微针无需全都是相同尺寸的。一个阵列可以包括具有各种不同长度、外径、内径、横截面形状、纳米结构表面和/或微针间间隔的微针组合。例如，众微针可以在诸如矩形的或方形网格内、或者在众同心圆内均匀地间隔开。这个间隔取决于多种因素，包括众微针的高度和宽度，以及要通过这些微针移动的任何物质的量和类型。尽管众微针的多种排列方式都是有用的，但是尤为有用的微针排列方式是众微针之间的“尖端与尖端”间隔不小于约50微米，在一些实施例中，为约100微米到800微米，在一些实施例中，为约200微米到约600微米。

众微针的尺寸和形状也可以根据需要改变。例如，图3中的微针部段31包括矩形部分32，该矩形部分上设置有具有渐缩边缘的尖端33。然而，在其它实施例中，通过使用微针部段形成的众微针可以具有圆柱形杆部和锥形尖部，或整个为金字塔形或圆锥形。微针模具部段31通常包括基部40和尖部42。对于图2示出成形的微针，底部320是微针14中最接近支座15表面的部分。微针14的尖部322是微针中距离底部320最远的点。尽管尖部322可以加工成不同形式，但是它通常具有小于或等于约1微米的半径。

在应用中，由微针部段31形成的微针通常足够长以穿透角质层进入上皮层，但不穿透上皮层进入真皮层，这是希望使疼痛减到最小。在某些实施例中，众微针部段31具有介于约1微米到约1毫米之间的长度（从它们的尖部42到基部36），例如约500微米或更短。在一些实施例中，从10微米到约500微米。在一些实施例中，从约30微米到约200微米。

阴模腔的微针部段31可以限定出微针的众结构。例如，在一个形成的微针限定出在使用中供制剂从中通过的开孔或通道的实施例中，微针部段31可以包括微针通道模具35，以形成沿着微针长度的通道，例如图2中以16表示的通道。当可成型材料注射进所述腔时，该通道模具可以形成沿着最初形成的微针的长度的通道。

通道16（如有）的尺寸可以具体选为能引发药物化合物的毛细流动。通常，毛细流动发生在流体对通道壁的粘着力大于液体分子间的内聚力时。具体地，毛细管压与通道16的横截面尺寸成反比且与液体表面张力乘以接触形成该通道的材料的流体接触角的余弦成正比。因此，为促进在贴片中毛细流动，通道16的尺寸（例如宽度、半径等）可选择性受控，通常以较小尺寸获得较高的毛细管压。例如，在一些实施例中，该通道的横截面尺寸范围从约1微米到约100微米，在一些实施例中，从约5微米到约50微米，在一些实施例中，从约10微米到约30微米。该尺寸可以是不变的，或者可以与通道16的长度有关地变化。该通道的长度也可以变化以适应药物化合物的不同体积、流速和停留时间。例如，该通道的长度可以从约10微米到约800微米，在一些实施例中，从约50微米到约500微米，在一些实施例中，从约100微米到约300微米。

所述通道的横截面积也可以变化。例如，该横截面积可以从约50平方微米到约1000平方微米，在一些实施例中，从约100平方微米到约500平方微米，在一些实施例中，从约150平方微米到约350平方微米。另外，所述通道的纵横比（长度/横截面尺寸）的范围从约1到约50，在一些实施例中，从约5到约40，在一些实施例中，从约10到约20。在该横截面尺寸（例如宽度、直径等）和/或长度与长度有关地变化的情况下，该纵横比能由平均尺寸确定。

微针部段31可以构成为相对于所述模具部段的基部36以任意适合的角度取向。基部36形成支承基底的表面。在一个实施例中，微针部段31可以垂直于基部36取向，每单位面积的基底可形成较大密度的微针。然而，这不是必须的，且微针部段31相对于基部36的角度可以变化以按照需要对所述支承基底上的注射成型微针定向，形成的微针将在该基部处与基底连接。

除了通道模具35，微针部段31可以在表面上限定出多个构造的纳米尺寸结构或纳米尺寸阴模结构，这些结构能在注射成型微针的表面上形成预定的构型，包括纳米结构（纳米形貌）。图4示意性地示出两个典型的微针22的端部，这些微针包括位于表面上的构造的纳米结构。在这个特定的实施例中，微针22限定出用来经微针22递送制剂的中央开孔24。微针22的表面25限定出位于其上的纳米形貌26。在这个特定的实施例中，纳米形貌26在微针22的表面25上限定出不规则构型。

当加工其上具有构造的纳米形貌的微针时，微针部段31可以包括形成于所述表面上的多个相同结构构成的构型，或者包括具有不同的尺寸、形状或它们的结合的多个不同结构构成的构型。众结构的预定构型可以包括具有各种不同长度、直径、横截面形状和/或这些结构间的间隔的结构组合。例如，众结构可以在诸矩形或方形网格内或者在众同心圆内均匀地间隔开。在一个实施例中，构型组成部分的尺寸和/或形状可以变化，且可以形成复杂的纳米形貌。在一个实施例中，复杂的纳米形貌可以限定出分形或类分形的几何形状。

如本文所用，术语“分形”大体是指这样的几何结构或物理结构，其在最大尺度和最小尺度之间的全部测量尺度都具有分立的形状，从而结构的某些数学性质或物理性质呈现为就像该结构的维度大于空间维度。相关的数学性质或物理性质例如可以包括多孔介质中的曲线周长或流速。分形的几何形状可以分成多个部分，每个部分又定义有自相似性。另外，分形具有递归定义，且具有任意小尺度下的精细结构。

如本文所用，术语“类分形”大体是指具有分形的一个或多个但不是全部特征的几何结构或物理结构。例如，类分形结构可以包括含有多个自相似性部分的几何形状，但不包括在任意小尺度下的精细结构。另一个例子是，类分形几何形状或物理结构不能如分形那样在尺度迭代重复之间按尺度相等地地减小（或增加），但是它会在构型的几何形状的递归迭代之间增加或减小。类分形构型与分形相比更简单。例如，类分形构型可以是规则的，相对更容易用传统的欧几里得几何学语言描述，而分形却不可以。

成形微针上的众结构可以全部具有相同的基本形状（例如，柱状物），并具有相同或不同的测量尺度（例如，纳米级柱状物和微米级柱状物）。或者，众结构可以在尺寸和形状上都不同，或者仅在形状上不同而以相同的纳米级尺寸形成。另外，众结构可以规则排列地形成或者随机分布地形成。众结构的至少一部分可以是以纳米级尺寸形成的纳米结构，例如，限定出小于约500纳米的横截面尺寸，如小于约400纳米、小于约250纳米或小于约100纳米。众纳米结构的横截面尺寸大体上可以大于约5纳米，例如大于约10纳米，或者大于约20纳米。例如，纳米结构可以限定处在约5纳米和约500纳米之间的横截面尺寸，在约20纳米和约400纳米之间，或者在约100纳米和约300纳米之间。在众纳米结构的横截面尺寸与纳米结构的高度有关地变化的情况下，该横截面尺寸能按照从该纳米结构的基部到尖端的平均值确定，或者按照该结构的最大横截面尺寸而确定，例如锥形纳米结构的基部处的横截面尺寸。

图5示出可以在表面上形成的复杂纳米形貌的一个实施例。这个具体的构型包括以规则构型设置的、较大的中心柱状物100和较小尺寸的环绕的多个柱状物102，104。正如图所示，这个构型包括多个柱状物的重复迭代，每个柱状物形成相同的基本形状，但是横向尺寸不同。这个具体的复杂构型是类分形构型的一个例子，其不包括连续递归迭代之间的尺度上的相等改变。例如，柱状物102为第一纳米结构，其限定出为微米结构的较大柱状物100横向尺寸的约三分之一的横向尺寸；而柱状物104为第二纳米结构，其限定出柱状物102横向尺寸的约二分之一的横向尺寸。

包括不同尺寸结构的构型可以包括较小的纳米结构以及具有以大尺度成形的横截面尺寸的较大结构、例如具有大于约500纳米的横截面尺寸的微米结构的结合。在一个实施例中，复杂纳米形貌的微结构可以具有在约500纳米和约10微米之间的横截面尺寸，或在约600纳米和约1.5微米之间，或在约650纳米和约1.2微米之间。例如，图5中的复杂纳米构型包括微米尺寸柱状物100，其具有约1.2微米的横截面尺寸。

当构型包括一个或多个较大微米结构（例如，具有大于约500纳米的横截面尺寸，这由结构的平均横截面尺寸或者由该结构的最大横截面尺寸而确定）时，纳米形貌同样将包括纳米结构，例如，尺寸和/或形状不同的第一纳米结构、第二纳米结构等。例如，图5中的复杂纳米形貌的柱状物102具有约400纳米的横截面尺寸，柱状物104具有约200纳米的横截面尺寸。

纳米形貌可以由任意数量的不同元件构成。例如，元件构型可以包括两种不同的元件，如图5作为示例示出的三种不同的元件，四种不同的元件或更多。每种不同元件重复出现的相对比例也可以不同。在一个实施例中，构型内最小的元件将具有比较大元件更多的数量。例如，在图5的构型中，对每个柱状物102有八个柱状物104，对应中心的较大的柱状物100有八个柱状物102。随着元件的尺寸增加，总体上该复杂构型中的元件会较少重复出现。参照例子，第一元件具有较大的第二元件的约0.5、例如在约0.3到约0.7之间的横截面尺寸，则该第一元件在该形貌内可以存在有为第二元件的约五倍或更多数目。第一元件具有较大的第二元件的近似0.25、例如在约0.15到约0.3之间的横截面尺寸，则该第一元件在该形貌内可以存在有为第二元件的约十倍或更多的数目。

各独立元件之间的间隔也可以不同。例如，单独结构的中心到中心的间隔可以在约50纳米和约1微米之间，例如在约100纳米和约500纳米之间。例如，多个结构之间中心到中心的间隔可以为纳米尺寸级。例如，当考虑纳米尺寸结构的间隔时，众结构的中心到中心的间隔可以少于约500纳米。然而，这不是对形貌的规定，单独的结构可以彼此相隔更远。众结构的中心到中心的间隔可以因这些结构的尺寸而不同。例如，两个邻接的结构的横截面尺寸的平均值与这两个结构之间中心到中心的间隔的比值可以在约1：1（例如，相接触）到约1：4之间，在约1：1.5到约1：3.5之间，或者在约1：2到约1：3之间。例如，中心到中心的间隔可以近似是两个相邻的结构的横截面尺寸的平均值的两倍。在一个实施例中，各具有约200纳米横截面尺寸的两个相邻的结构可以具有约400纳米从中心到中心的间隔。因此，这种情况下，直径平均值与中心到中心间隔的比值是1：2。

结构间隔可以是相同的，即等距的，或者对于构型内的众结构是变化的。例如，构型的最小的结构可以间隔第一距离。在构型的这些最小的结构和较大结构之间的间隔或者构型的两个较大结构之间的间隔可以与这个第一距离相同或不同。

例如，在图5的构型内，最小的结构104具有约200纳米的中心到中心的间隔。较大的柱状物102和每个环绕的柱状物104之间的距离较小，约100纳米。较大的柱状物100和各环绕的柱状物104之间的距离还可以小于最小的柱状物104之间的中心到中心的间隔，约100纳米。当然，这不是必须的。所有结构之间可以彼此等距或者为任何不同的距离。在一个实施例中，不同的结构可以彼此接触，例如在下文进一步描述的一个在另一个的顶上，或者彼此相邻且彼此接触。

形貌的众结构可以形成相同高度，基本上在约10纳米和约1微米之间，但这不是必须的，构型的众独立结构可以具有一个、两个或三个不同的尺寸。在一个实施例中，形貌的所有结构或一些结构可以具有小于约20微米的高度，小于约10微米的高度，或小于约1微米的高度，例如，小于约750纳米的高度，小于约680纳米的高度，或小于约500纳米的高度。例如，众结构可以具有在约50纳米和约20微米之间或在约100纳米和约700纳米之间的高度。例如，纳米结构或微米结构可以具有在约20纳米和约500纳米之间、约30纳米到约300纳米之间或约100纳米到约200纳米之间的高度，但是应理解这些结构可以具有纳米尺寸的横截面尺寸并具有以微米级尺寸测量的高度，例如，大于约500纳米。微米尺寸结构可以具有与在相同构型上的纳米尺寸结构相同或不同的高度。例如，在另一个实施例中，微米尺寸结构具有在约500纳米和约20微米之间或者在约1微米和约10微米之间的高度。微米尺寸结构还可以具有微米级的大于约500纳米的横截面尺寸，具有纳米级尺寸的小于约500纳米的高度。

所述结构的纵横比（结构的高度与该结构的横截面尺寸的比）可以在约0.15和约30之间、在约0.2和约5之间、在约0.5和约3.5之间，或者在约1和约2.5之间。例如，纳米结构可以具有落入这些范围内的任何纵横比。

微针表面可以包括单一构型形式，如图5所示，或者可以包括相同或不同构型的多次重复。例如，图6示出包括在一表面上多次重复迭代的图5中的构型的表面构型。

当在微针部段的表面上形成所述结构的凹形（阴形）时，结构的叠合密度可以最大化。例如，方形堆叠（图7A）、六边形堆叠（图7B）或它们的一些变形可以用来构造微针部段上的元件的构型。当设计一种构型，其中的具有横截面区域A、B和C的各种不同尺寸元件在微针表面上彼此邻近时，可以使用如图7C所示的圆形堆叠。当然，堆叠密度的变化和确定与表面特征相关改变都是本领域技术人员理解能力之内的。通常，众独立结构的中心到中心的间隔可以在约50纳米和约1微米之间，例如在约100纳米和约500纳米之间。

图8A和8B是复杂纳米形貌另一个例子的多倍放大图。图8A和8B中的纳米形貌包括设置在基体上的纤维状柱状物70阵列。在各独立柱状物的远端，该柱状物分成多个更小的纤维60。在每个所述更小的纤维60的远端，每个纤维再分成多条细丝（在图8A和8B中不可见）。在表面上形成的、具有大于约1的纵横比的结构可以是柔韧的，如图8A和8B所示的那些，或者，这些结构可以是刚性的。

图8C和8D是复杂纳米形貌的另一个例子。在这个实施例中，多个柱状物72在基材上形成，每个柱状物包括从中穿过的环形中空部71。在每个中空柱状物的远端形成有多个较小的柱状物62。正如图所示，图8C和8D中的柱状物保持它们的刚性及竖直取向。另外，与前述构型相比，这个实施例中的较小柱状物62与较大柱状物72的形状不同。特别地，较小的柱状物62不是中空的，而是实心的。因此，包括形成不同尺寸的众结构的纳米形貌不需要使所有结构具有相同形状，这些结构可以在尺寸和形状上区别于不同尺度的结构。

图9示出包括可以形成于微针的表面的纳米尺寸结构的另一构型。正如所见，在这个实施例中，多个独立的构型结构可以相同的基本尺寸形成，但是彼此间具有不同的取向和形状。

再次参见图3，成型部段30可由单步骤方法制备，该方法中微针部段31、纳米构型的阴形（在图3中不可见）和微针模具的任何其它结构，例如通道模具35，在单步骤中形成。或者，可以使用多步骤方法，在该方法中，可以使基础的微针部段31预先成形要通过该部段形成的微针部段的大体形状，然后再将例如所述纳米形貌和通道模具35等附加结构特征加至模具部段31。当然，可以利用这些方法的结合方法。例如，包括所述纳米结构的微针部段可以在单个步骤中形成，模具部段在第二步骤里加入。根据一个实施例，首先制成原阳模，该阳模对应于成形微针的期望形状，然后，模具部段31可由该原阳模制成，模具部段31是该原阳模的阴形。

可以利用任何适合的材料或它们的结合制造模具部段，包括但不限于，例如铜、钢、镍、铝、黄铜的金属和其它金属，以及热塑性聚合物或热固性聚合物。

原阳模和/或阴模部段可以根据任何标准的微型制造技术或它们的结合制成，包括但不限于，平版印刷术；蚀刻技术，例如湿化学、干燥和光刻胶去除；硅热氧化；电镀层及非电镀层；扩散工艺，例如硼、磷、砷和锑扩散；离子植入；薄膜沉积，例如蒸发（灯丝、电子束、闪蒸及掩膜和阶梯覆盖），溅射，化学气相沉积（CVD），取向生长（汽相、液相和分子束），电镀，丝网印刷，层压，立体平版印刷术，激光加工，凹凸模，金属冲压以及激光烧蚀（包括投影消融）。

可以利用电化学蚀刻工艺，在该工艺中，实心硅电化学蚀刻为多孔硅，用于制造极精细（约0.01μm）硅网状物，其可以用作原阳模结构。这种方法可以利用硅在氢氟酸水溶液中的电解阳极氧化，可能结合光，以将在硅中蚀刻出通道。通过改变将被蚀刻的硅片的掺杂浓度、蚀刻过程中的电解电势、入射光强度和电解质浓度，可以实现控制最终的孔结构。未被蚀刻的材料（即，剩余的硅）形成原阳模上的微针体。

还可以利用等离子蚀刻，其中对硅执行深度等离子蚀刻以生成具有约0.1μm或更大直径的原阳模的微针体。通过控制电压可以间接地构造针体（像在电化学蚀刻中一样）。

平版印刷技术，包括光刻法、电子束平版印刷术、X射线平版印刷术等，可以用于模具部段的主构型轮廓限定和制造。也可以利用包括相分离嵌段共聚物、聚合物分层和胶体平版印刷术的自组装技术形成所述模具部段。

可以用于形成原阳模和/或阴模部段的其它方法包括利用超高精度激光加工技术，其例子已由Hunt等人（美国专利文献US6,995,336）和Guo等人（美国专利文献US7,374,864）描述，本文通过援引包含这两篇文献的内容。

阴模具部段可以由基底的激光烧蚀（利用受激准分子激光器）制成，以在希望的微针部段的形状上形成众腔。阴模部件还可以通过传统的光刻法、化学蚀刻、离子束蚀刻或本领域中已知的任何其它常规工艺制成。

所述纳米形貌的阴形可以按照任何适合的工艺形成在所述模具部段的表面上，或者该纳米形貌的阳形可以按照任何适合的工艺形成在所述原阳模的表面上。该纳米形貌可以形成在整个微针部段表面上，或仅形成在其一部分上。另外，根据需要，该纳米形貌可以延伸到所述支承基底表面，或被限制于微针阵列。

通过选择合适的材料和方法可以控制结构直径、形状和斜度。例如，可以将金属蒸发到带胶体构型的基底上，随后剥离胶体，基本上形成棱柱形柱状体。随后，可以利用蚀刻工艺按照希望完成结构。例如，带有胶体构型的基底可以暴露于活性离子蚀刻（RIE，也称为干法蚀刻），以使精修构造的纳米结构的特征，例如纳米柱直径、轮廓、高度、斜度等等。湿法蚀刻也可以用于制造构造的纳米结构的其它轮廓，这些构造的纳米构型起初按照不同的方法制成，例如，聚合物分层技术。也可以通过温控烧结技术构造有序非球形聚合纳米结构，该温控烧结技术在聚合物纳米颗粒的选择性溶解之后在胶体间隙内形成各种有序的三角形纳米结构特征。这些和其它适合的成形方法基本在本领域中已知（参见，例如Wood,J R Soc Interface,2007February22;4(12):1-17，通过援引引入本文）。

所述结构可以根据化学添加工艺形成。例如，薄膜沉积、溅射、化学气相沉积（CVD）、外延生长（汽相、液相和分子束）和电镀等可以用来在原阳模的表面上构件纳米结构。

本技术领域中已知的自组装单层工艺可以用来在表面上形成纳米结构构型。例如，嵌段共聚物自组织的能力可以用来在表面上形成单层构型。随后，该构型可根据单层构型用作期望结构的生长模板，例如胶体。举个例子，二维的交联聚合物网状物可以由带有至少两个反应部位的单体形成。这类交联单层体已可利用本领域技术中已知的自组装单层（SAM）技术（例如，金/烷基硫醇系）或者朗缪尔-布罗杰特（LB）单层技术（Ahmed等人，Thin Solid Films187:141-153（1990））。该单层可以是交联的，这可形成结构更牢固的单层。

用于形成带构型的单层的单体可以包括为影响期望的聚合技术和/或单层形成技术以及影响诸如整体溶解度的性能、分离方法和平版印刷方法所须的全部结构化部分。一种单体至少包括一个或多个、通常至少两个反应官能团。

形成有机单层的分子包括散布有亚甲基链的不同有机官能团中的任一种。例如，分子可以为带有亚甲基链的长链碳结构，以利于堆叠。亚甲基之间的堆叠会引起弱范德华键、增大形成的单层的稳定性和阻碍与形成有序相有关的熵值损失。除此之外，不同末端部分比如氢键可以存在于分子的一末端，以允许在形成的单层上进行结构生长,这种情况下,可聚合化学物部分可位于链的中间或者另一末端。任何合适的分子识别化学手段可用于形成所述组装。例如，结构可以基于静电作用、范德华相互作用、金属螯合作用、配位键（如路易斯酸/碱相互作用）、离子键和共价键或氢键在单层上组装。

当采用基于SAM的系统时，可以用另一种分子形成模板。为了形成SAM，这另一种分子在其中的一个末端可具有合适的功能性。例如，在金表面，可以包括末端的硫醇基。有很多有机分子可用于有效复制。拓扑化学的可聚合部分如双烯和联乙炔作为聚合的组成部分尤为有利。这些可散布有不同长度的亚甲基键。

因为分子识别部分对LB成形而言可以起到极性官能团的作用，对于LB单层只需一种单体分子。可以再转移到基底的LB单层上执行平版印刷，或者直接在槽中执行平版印刷。例如，联乙炔单体构成的LB单层可以通过掩膜由紫外照射构型或者由电子束构型。

可通过使用在单层相中进行拓扑化学聚合的分子来促成单层成形。通过将组装膜暴露于聚合催化剂，膜可以在原位生长，且从动态分子组装转变为更牢固的聚合组装，以用作阴模部段或原阳模。

可用于单层构型的技术方法包括但不限于光刻、电子束技术、聚焦离子束技术和软版印刷技术等领域。有很多保护方案诸如光致抗蚀剂可用于基于SAM的系统。同样的，嵌段共聚物构型可以在金相上形成并被选择性刻蚀以形成构型。在双组成成分系统中，可以通过容易获取的技术制得构型。

可用软平版印刷技术给单层构型，其中紫外线和掩膜可用于构型。例如，可将未构型的基础单层作为紫外/粒子束反应的单体单层组装的平台。随后，即使基础SAM不被构型，也可以通过紫外线光刻术、电子束平版印刷术或者离子束平版印刷术给该单体单层构型。

已构型单层上的结构生长可以通过多种生长机制例如通过金属盐合适还原的化学手段和采用晶种或以模板为介质的晶核成形获得。通过单层的识别元素，无机物生长可以用多种方法在界面被催化反应。例如，可以形成呈胶体形式的无机化合物，其支承被构型的有机单层的形状。例如，碳酸钙或二氧化硅结构的化合物可以通过羰基官能性如羧酸和酰胺模板化制成。无机物质生长的厚度和晶体形态可以通过控制晶体生长条件而被控制。二氧化钛也可以由这种方法模板化制成。

模板化的非电镀技术可以使用已存的有机官能团合成金属化合物。尤其，将金属原子螯合到有机物构型的羰基部分上，可在构型上催化反应非电镀的金属沉积，以形成带构型的金属化胶体。例如，Cu,Au,Ni,Ag,Pd,Pt和可在非电镀条件下被镀覆的许多其他金属可以用于在有机单层的形状中形成金属结构。通过控制非电镀条件，可控制被镀覆的金属结构的厚度。

本技术领域中已知的其它“自下而上”型生长方法可以用于形成在其上包含有构造的纳米结构的原阳模和/或模具部段，例如可利用授予Tuominen等人的美国专利文献7,189,435所述的方法，该专利通过援引纳入本文。根据这种方法，导体或半导体（例如，金属如Au）基底可以覆上嵌段共聚物（例如，甲基丙烯酸甲酯和苯乙烯的共聚物）膜，其中共聚物的一种组成部分在该共聚物的另一种组成部分的基体上形成纳米级柱。然后导电层被安置于共聚物顶部形成复合结构。在复合结构的垂直方向上，一些所述第一组成部分可以通过暴露于紫外辐射、电子束或者臭氧、降解之类被移除，以在该第二组成部分的这些区域形成纳米级孔。

在另一个实施例中，如授予Nealey等人的美国专利文献US6,926,953中所述，该专利文献通过援引纳入本文，共聚物结构可以如此形成，通过将其上具有成像层例如烷基硅氧烷或十八烷基三氯甲烷硅自组装单层的基部暴露于两束或更多束经选择的波长束下以在成像层上形成干涉图案从而根据该干涉图案改变成像层的润湿性。经选择的嵌段共聚物层、如聚苯乙烯和聚（甲基丙烯酸甲酯）构成的共聚物层可以沉积在暴露成像层上，并被退火以根据润湿的图案分离共聚物的组成部分并在共聚物层中复制成像层的图案。因此，分离的组成部分的条纹或孤立区可以周期性的尺寸、在100纳米或更小范围内形成。

在那些先形成原阳模的实施例中，该原阳模可以用于形成在注射成型工艺中使用的阴模具部段。举例说明，阴模具部段可以通过电铸工艺围绕原阳模制备。电铸工艺包括将原阳模放入电铸浴槽中，其使金属沉积凸模的结构特征周围。这可以用所有合适的金属。金属沉积至期望的厚度，此时原阳模可以与电铸的金属分开以形成阴模具部件。这种形式的模具通常称为电铸件。在之后的成型过程中，电铸件可以切割以适配于注射成型器件。

如图10所示，除了多个模具部段30，完整的模具还包括罩盖部分42。使用中，罩盖部分42将与模具部段30关联地设置，而在两者之间限定出基底腔38。在注射成型过程中，基底腔38将被填充以形成基底，多个微针将从该基底延伸出。该基底腔的厚度可以变化以满足器件的多种要求，例如为约1000毫米或更少，在一些实施例中，从约1毫米到约500毫米，在一些实施例中，从约10毫米到约200毫米。如图10所示，罩盖部分42包括嵌入件37。当已组装完整的模具时，嵌入件37会接触在微针部段31内的通道模具35的端部。在图10中的实施例中，罩盖部分42未结构化，但这不是必须的。在另一个实施例中，罩盖部分42可以限定出其它形状，例如，凸的和/或凹的结构特征，比如槽、狭缝、销等，例如用于将所述基底附接到器件的另一个部分，例如包含通过微针器件递送的制剂的贮存器。

在一个实施例中，罩盖部分可以包括通道模具。例如，不是如在示出的实施例中可见地在微针部段31内形成通道模具35，通道模具可以从罩盖42的嵌入件37延伸出。一旦模具部件对准并组装，罩盖的通道模具就可以向下伸入微针模具腔体的中心，以形成在注射成型微针内的中心开孔或中心通道。

对于限定出穿过针体的开孔的中空针体，该针的外径可以在约10微米和约100微米之间。中空针体的内径可以在约3微米和约80毫米之间。

图11是与罩盖42对准的模具部段30侧视图。正如图所示，各微针部段31与一嵌入件37对准。罩盖42在组装期间可以降低直到各嵌入件37接触对应的通道部段35。保持在模具部段30和罩盖部分42之间的基底腔38可以同来模制基底，多个微针可以从该基底延伸出。

图12示出多个阴模部段30a、30b、30c、30d和30e,，在对准和组装之后形成完整的10x10的微针阵列模具50。每个阴模部段例如30a等限定出多个微针部段31。完整的微针阴模腔体45a、45b、45c由两个微针部段31形成，其中每一个微针部段限定出微针表面的一部分。然而，应理解单个微针的阴模腔体可以由三个、四个或更多独立部件形成。

每个微针阴模腔体45a、45b、45c、55a、55b、55c的表面将合适限定出微针和在微针表面上的纳米形貌以及形成在该微针表面上的任何其它结构，例如，通道。例如，当所有微针部段31限定出通道模具35时，每个阴模腔体45可以包括两个通道模具35，每一个在模具腔体45的一侧。

应理解附图中示出的微针的数量仅用于解释。在注射成型阵列中形成的微针的实际数量可以例如从约500到约10000，在一些实施例中，从约2000到约8000，在一些实施例中，从约4000到约6000。

图13示出组装好的模具60，在其中央有单一微阵列模具50。应理解单一模具可以包括至少一个微阵列模具。在单一模具60上的微针阵列模具数量例如可以从1到几百，例如从10到约500，或者从约100到约300。

完整模具的模块化方面加强了可在单一阵列中形成各种独立的微针的可变性。例如，参见附图12，模具部段30a和30b可以在它们之间形成有第一尺寸和/或形状的阴模腔体45a、45b、45c。在组装完整的微阵列模具50时，模具部段30a、30b、30c、30d、30e等可以彼此对齐。模具部段30c和30d可以在它们之间形成阴模腔体55a、55b、55c，它们在尺寸、形状、特征等方面可以与模具腔体45a、45b和45c不同。因此，可以仅通过组合和匹配用于形成完整模具的模块化模具部段而在单一阵列中形成微针的多种变化形式。

被组装以形成完整模具的多种部件可由任何适合的材料或材料混合物形成。优选的材料取决于原阳模的材料（使用时）以及将用于在注射成型工艺中形成阵列的可模制材料。例如，阴模部段30a和30b等以及罩盖部分42可以包括镍材料，其可以成形并与原阳模分开。

在注射成型工艺中，完整的模具60被加热到例如比可模制材料的软化温度高约10°C以上的温度。在一个实施例中，模具60在被模制材料注射之前被加热到比被模制材料的软化温度高约20°C以上的温度。在另一实施例中，模具60在该材料注射之前被加热到比该材料的软化温度高约30°C以上的温度。

本文所用的软化温度指材料在正常载荷下、如在被模制部分从模具部段脱模时所遇到的载荷下软化和变形时的温度。软化温度可以由维卡软化温度常规地测得，该维卡软化温度测量平底针能刺入被测样品时的温度（例如，在美国工程材料协会（ASTM）D1525-00中规定的在针上有50N载荷且以120°C/h的升温速率的条件下）。对无定形材料而言，软化温度由材料的玻璃化转变温度决定，在某些情况下，玻璃化转变温度将基本等于维卡软化温度。玻璃转变温度可以通过本领域技术人员已知的方法测得，例如采用典型的10°C/min扫描速率以差示扫描量热法测得。对同时含有结晶材料和无定形材料的复合物而言，其中复合物的总体性能由结晶材料决定，软化温度由该材料的熔化所决定且由维卡软化温度表征。这些材料包括聚丙烯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚醚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯及其共混物。

可模制材料可以在与模具60隔离的炉腔内加热至模制温度。模制材料应加热的优选温度将总体取决于具体材料。例如，聚合物材料可以加热到其熔化温度以上的温度，从而其在标准惯例下是熔化的。

根据工艺，模制材料可以包括多种可被注射成型材料的任意种，包括金属、陶瓷、聚合物等及其复合物。举例说明，可利用硅胶(液体硅橡胶)、聚合物、复合物如结合有金属粉末的聚合物粘结剂。尤其，微针阵列由生物相容材料形成。术语“生物相容”一般指在器件装设区域对细胞或组织没有明显的消极影响的材料。它还打算指，该材料不会对活体的任何其他区域产生任何明显的、医学上不期望有的效果。生物相容性材料可以是合成材料或天然材料。有些合适的生物相容材料（同时也是生物可降解的）包括羟基酸例如乳酸和乙醇酸的聚合物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚乙二醇共聚物、聚酐类、聚（原酸）酯类、聚氨酯类、聚（丁酸）、聚（戊酸）和聚（丙交酯-己内酯）共聚物。其他合适的生物相容材料包括但不限于聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸、乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯和聚酯类。

加热后，将材料注入已加热的模具60。可以根据任何已知方法加热模具60，例如通过使用可用于控制形成腔的部件温度的油加热系统。在另一实施例中，可以通过电磁感应（EMI）加热对模具60进行快速、局部的加热。电磁感应加热器是已知的，且总体可包括含有电磁感应线圈的感应线圈壳体。感应加热器可以放置在模具附近，例如使感应线圈放在离模腔表面大约2毫米以内，以对模腔表面进行快速、局部的加热。在注射成型过程中，聚合物熔体所面对的表面温度可能影响模制产品的质量，而可利用电磁感应加热在每个模制周期快速升高模具的表面温度。

已加热的模制材料可填充模具60容积的的至少约90%，例如至少约95%。在一个实施例中，已加热的材料可以基本填满模具60的整个容积。

在注射成型过程中，已加热的材料可流淌以填充各连续的微针阴模腔并最终填充整个模具。模制形成微针的材料不应在填满模具的所有模腔之前冷却，因为这会在完成填充之前形成“表皮”或者在通道中固化并阻止材料的进一步流淌。

在填充模具之后，可在成形微针阵列移走之前冷却阴模腔。例如，在将部件彼此分开以及移走成形微针阵列之前，阴模腔可冷却到低于模制材料的软化温度以下约5°C的温度。在另一实施例中，阴模腔应在脱模之前冷却到低于模制材料的软化温度以下约10°C的温度。

在一个实施例中，模制材料的注射可以结合有填充或注射压力，这有助于材料填充阴模腔。在一个实施例中，这种压力可以大于约6,000psi。在另一实施例中，这种压力可以大于约10,000psi。在其他实施例中，这种压力可以大于约20,000psi。

为帮助填充模具的微针腔，希望给模具中的材料施加一压缩力。举例说明，可利用的压缩力方法包括在授予Uda等人的美国专利文献4,489,033、授予Hamner等人的美国专利文献4,515,543和授予Abe等人的美国专利文献6,248,281中描述的那些，这些专利通过援引纳入本文。

依据一个实施例，在填充模具过程中可采用超声能量，其有助于完成微针腔的填充。例如，超声能量可通过布置成与该模具相连的压电振荡器和超声变幅杆施加到模腔。超声变幅杆可将压电换能器产生的振动进行放大，这例如可获得空腔压力的减小和材料流入模腔的流动速率的增大。在一个实施例中，超声振动的受迫振动频率一般大于约10kHz，或者大于约20kHz。

模制器件包括连接到模具的溢流口，基本为本技术领域已知的。通过输入管道供应的熔化的聚合物材料通过注射门并进入模腔中。随着聚合物材料填充模腔，其替代原在该腔体中的空气，该被替代的空气可以从该溢流口逸出。因此，极少或没有被替代空气会被限在模腔内的凹穴处。溢流口起到出口门的作用以容许被替代空气离开腔体，进而容许用聚合物材料更均衡地填充模腔。该溢流口可以设置在模具外表面任何位置。

模制过程的周期时间，也就是将材料注射进模具和将成形的微针阵列脱模之间的时长基本上足以容许该模具由材料充分填充以及该材料随后被冷却至低于其软化点的温度。在一个实施例中，周期时间可以少于约5分钟，少于约3分钟，或者在一个实施例中少于约90秒。

包括多个微针和所述微针转连接至的基部的成形阵列可以是天然地无孔的或多孔的，在整个器件上就材料、固态性等而言可以是均质的或非均质的，可以具有刚性固定或半固定的形状。有益的是，整个阵列，包括基部、多个微针和形成在阵列上的任何结构特征可以在单注射成型方法中形成，该方法形成一体构造的微针阵列。

图14是从模具中取出的注射成型微针阵列的横截面图。在这个特定的实施例中，孔328通过连通部332与单一通道330对准。或者，如其它图中所示，单一的孔可以供应至少两条单独的通道330。

通道330可以从位于微针基部320处的连通部332延伸到尖端322。在另一个实施例中，通道330可以不沿微针318的整个长度延伸至尖端322。每根微针318可以包括多于一条的通道330，如图14和15示出的实施例中可见。如果需要，其它实施例可以包括更多条通道。通道330可以设置在外表面上的不同位置，形成从底部320朝尖端322基本线性的路径，或者沿着该外表面上形成蜿蜒或迂回的同路。在存在至少两条通道的微针中，众通道330可以环绕微针318以对称或非对称方式以多种间隔开。

图14示出微针318的多个实施例，其中孔328和通道330具有多个侧面，这些侧面不仅共同延伸，而且在沿着通路326的长度的至少一些距离上共面。图14示出的一个实施例，其中单一的孔318与在特定的微针318上的多于一条的通道330对准。本领域普通技术人员已知的其他几何变型也包含在本文中。

微针表面上增加的纳米形貌可以在不相应增加其体积的情况下增加其表面积。据信，表面积与体积的比值的增加改进了该表面与周围生物材料的相互作用。例如，增加表面积与体积的比值据信会促进纳米形貌与周围蛋白质如细胞外基质（ECM）蛋白质和/或质膜蛋白之间的机械相互作用。本文所用术语“蛋白质”一般指氨基酸分子主链，该氨基酸分子主链能够在结构上、通过酶或以其他方式与其它蛋白质、多肽或其他有机或无机分子相互作用。

一般地，微针阵列的表面积与体积的比值大于约10,000cm^-1、大于约15,000cm^-1，甚至大于约750,000cm^-1。表面积与体积比值的确定可以根据现有技术已知的任何标准方法进行。例如，表面的比表面积可由以氮气作为吸附气体的物理气体吸附法（即B.E.T.方法)获得，这基本是现有技术已知的且在Brunauer、Emmet和Teller等人发表的文章(J.Amer.Chem.Soc,60卷,1938年2月，309-319页)提到，该文献通过援引纳入本文。BET的表面积可以小于约5m²/g，在一个实施例中，例如在约0.1m²/g到约4.5m²/g范围之间，或在约0.5m²/g到约3.5m²/g范围之间。表面积与体积的值也可以通过几何学标准计算公式由形成表面的模具的几何形状估算得。例如，该体积可由每个构型元素的算得的体积和在给定区域内、如在单个微针的表面上的构型元素数量估算得。

可以通过确定微针上构型的分形维数表征微针表面纳米形貌。分形维数是描述分形怎样以越来越小的尺度持续进行递归迭代来呈现完全填充空隙的趋势的统计量。二维结构的分形维数可表示如下：

$D=\frac{\log N\left(e\right)}{\log \left(e\right)}$

其中N(e)表示当物体在各空间方向上减少1/e时覆盖整个物体所需要的自相似结构数目。

例如，当考虑如图16所示的被称作Sierpenski三角形的二维分形时，其中等边三角形的三边中点相连且围成的内部三角形被去掉，其分形维数可以用如下公式计算：

$D=\frac{\log N\left(e\right)}{\log \left(e\right)}$

$D=\frac{\log 3}{\log 2}$

D≈1.585

因此，Sierpenski三角形分形呈现大于原始二维等边三角形的线长。除此之外，面积并不随线长的增加而增大。

图5的分形维数大约为1.84。在一个实施例中，器件的表面纳米形貌的分形维数可以大于约1，比如在约1.2至约5之间、约1.5至约3之间或约1.5至约2.5之间。

作为表面积与体积比值和/或分形维数研究的附加或替代，在其上包含构造纳米形貌的微针表面特征还可在于其他方法，包括但不限于表面粗糙度、弹性模量、表面能等。

表面粗糙度的确定方法通常都是本技术领域已知的。例如，可根据标准惯例通过接触式或非接触式的原子力学显微镜方法确定材料的表面粗糙度。可用于表征微针的表面粗糙度可以包括平均粗糙度（RA）、均方根粗糙度、偏态和/或峰态。一般地，其上限定有构造纳米形态的表面的平均表面粗糙度（即国际25178系列文件规定的表面算术平均高度为粗糙度参数）可以小于约200nm、约190nm、约100nm，或者小于约50nm。例如，平均表面粗糙度可以在约10至约200nm之间、或者约50至约190nm之间。

微针可以通过纳米构型表面的弹性模量来表征，例如通过在表面上增加了纳米形貌时的弹性模量变化来表征。一般地，例如，在表面上增加形成纳米形貌的多个结构会减小该材料的弹性模量，因为表面上纳米尺寸结构物的增加将引起表面连续性降低和以及相关的表面积改变。与根据相同注射成型工艺和由相同材料构成、但在表面上无纳米形貌构型的相似表面相比，在其上具有纳米形貌的器件呈现降低了约35%至约99%，例如降低了约50%至约99%，或者降低了约75%至约80%的弹性模量。举例说明，带纳米构型的表面的有效压缩模量可以小于大约50MPa，或者小于约20MPa。在一个实施例中，有效压缩模量可以在约0.2Mpa至约50MPa、约5MPa至约35MPa或者约10MPa至约20MPa之间。有效剪切模量可以小于约320MPa或小于约220MPa。例如，有效剪切模量可以在约4MPa至约320MPa之间、或在一个实施例中在约50MPa至约250MPa之间。

其上包括纳米形貌的微针与不具有在其上限定出纳米形貌构型的表面的相似微针相比有增大的表面能。例如，其上形成有纳米形貌的微针与由相同材料构成且由相同注射成型方法形成的但不包含在表面上的纳米形貌构型的相似微针相比有增大的表面能。例如，其上有纳米形貌的表面的水接触角可以大于约80°，大于约90°，大于约100°，或大于约100°。例如，表面的水接触角可以在约80°和约150°之间,在约90°和约130°之间,或者在一个实施例中在约100°至约120°之间。

微针阵列可用于与组织相互作用，例如在递送生物活性剂到细胞时。例如，微针阵列可以作为经皮贴片的一个组成部分，该经皮贴片用于递送制剂至组织或组织的一类或多类细胞，用于结构支承组织，用于去除一部分组织或组织的组成部分等。微针阵列可以用在基质透过一层或多层皮肤输送的一个实施例。

在使用中，微针阵列可以与周围的生物组成部分相互作用且调节或调整（即改变）与细胞/细胞相互作用有关的细胞内和/或细胞间的信息转导、内吞作用、炎性反应等。例如，通过微针表面上的纳米形貌与周围生物材料或结构的相互作用，该器件可以调节和/或调整膜电位、膜蛋白质、和/或细胞间连接（即紧密连接、间隙连接和/或桥粒）。微针阵列可用于穿透诸如皮肤、血脑屏障、黏膜、血管和淋巴管等生物隔障以经皮递送制剂或取回材料，且不引发异质体反应或免疫反应。

纳米形貌的微针结构可以模拟和/或与单个或多个胶原蛋白、层粘连蛋白、纤维蛋白等细胞外基质蛋白质发生相互作用。由于微针表面例如因在表面的蛋白质吸附可以直接或间接地对局部环境进行更好的模拟，微针周围的局部区域细胞可以维持抗炎的微观环境。因此，可以通过使用该器件递送材料，而不促使异质体或免疫反应。

在一个实施例中，微针阵列可以通过细胞旁路和/或传细胞运输机制与接触的上皮组织的单个或多个组成部分相互作用来增加组织的孔隙率。可以通过微针阵列获得更多的孔隙的上皮组织包括单层和复层上皮组织，包括角质化上皮和移行上皮。本文包含的上皮组织包括上皮层的任何细胞类型，包括但不限于角质细胞、鳞状细胞、柱状细胞、立方形细胞和假复层细胞。

微针与细胞网络组成部分或众多皮层的相互作用可调整（即改变）的细胞间连接结构。细胞间连接是选自由紧密连接、间隙连接和桥粒构成的组中的至少一种连接。举例说明，生物组成部分和纳米形貌结构之间的相互作用会调整细胞网络的蛋白质，从而使颗粒层的紧密连接打开，从而提供了活性制剂、在一个特定实施例中为大分子量的活性制剂透过上皮的改进的递送。在颗粒层已发现有紧密连接，且打开该紧密连接可为细胞旁路提供活性制剂、尤其是大分子量活性制剂和/或低亲油性制剂的改善的递送，这样的大分子量活性制剂和/或低亲油性制剂以前会阻塞而不能经皮递送。

由于与周围生物组成部分的改善的相互作用,该器件可有助于改善所递送制剂的摄取。例如,借助包含纳米形貌构型的器件，蛋白质治疗剂的药物动力学（PK）属性(即上皮细胞膜吸收属性)得以加强。举例说明，具有超过100kDa的分子量（比如在约100至约200kDa、或者约150至约200kDa范围之间或者约150kDa）的蛋白质治疗剂可以用包含注射成型微针阵列的贴片经皮递送。在一个实施例中，贴片可以用于递送单次剂量的蛋白质治疗剂，例如大约200至约500μL或大约250μL的蛋白质治疗剂。经过经皮贴片贴附至皮肤之后，受体在约1至约4小时内的给药下，呈现的PK属性反应为血清浓度快速升高至约500至约1000毫微克治疗剂每毫升每平方厘米贴片面积，例如约750至约850毫微克每毫升每平方厘米贴片面积。这种反应穿透皮肤隔障的治疗剂快速摄取的、在开始阶段血清浓度的迅速升高可以在接下来的约20至约30小时之内、如24小时以较慢速度降低到可以忽略的治疗剂血清浓度。另外，这种递送治疗剂的快速摄取几乎没有或没有炎症发生。特别地，除了促进经皮肤隔障的改善的制剂递送之外，这种器件还可以限制异质体反应和如发炎等其它不良反应。使用现有已知器件如一些不具有在与皮肤接触表面上限定的纳米形貌的皮肤贴片通常会导致局部地方发炎和过敏。

其上包括构造纳米形貌的微针表面在使用过程中可以起到与组织或个体细胞有改善的相互作用的功能。例如，单个或多个生物分子诸如多聚核苷酸、多肽、整个蛋白质和多糖等可以在使用之前被粘附在结构化表面上。

在一些实施例中，其上形成有结构的表面可以具有合适的反应性，使表面上自发地带有额外的期望功能，而无需预处理表面。然而，在其他实施例中，结构表面在附上期望的化合物之前可经过预处理。例如，通过在表面上添加或产生氨基、羧酸、羟基、醛类、硫醇或酯基团能提高结构表面的反应性。在典型的实施例中，在其上形成有纳米结构构型的微针表面可以通过与含氨基的化合物如3-氨基丙基三乙基硅烷接触而被氨化，为了提高该表面的氨基功能性和通过增加的氨基功能性将单个或多个生物分子与该表面粘附。

希望可以粘附于微针阵列表面的材料可以包括ECM蛋白质，如层粘连蛋白、弹性蛋白原和/或弹性蛋白、原胶原蛋白和/或胶原蛋白、纤连蛋白等。短的多钛片段可粘附在成型器件表面，例如RGD序列，该RGD序列是粘附至许多ECM蛋白质的整合蛋白的识别序列的一部分。因此，带有RGD的微针表面促进器件与ECM蛋白质的相互作用并在使用中限制对器件的异质体反应。

注射成型微针阵列可以与通过微针阵列递送的制剂相关联。例如，经皮微针贴片可以用于递送至角质层下面的棘状层或生发层，甚至更深的真皮层。一般地，制剂可协同微针透过角质层输送，例如通过微针内部或表面。

所述器件可以包括贮存器，例如，容器、多孔基体等，该贮存器可以包括储存制剂并提供制剂用于递送。该器件本身内部可以具有贮存器。例如，该器件可以包括中空部或多个微孔用于携载至少一种制剂用于递送。所述制剂可以通过器件的一部分或整个器件降解而从器件中释放，或通过制剂的扩散而释放。

图17A和17B是包括贮存器的器件的透视图。器件110包括由不渗透性背衬层114和微针阵列116限定的贮存器112。背衬层和微针阵列116围绕该器件外缘在图中所示的118处连接在一起。不渗透背衬层114可以通过粘合剂、热封等类似方式连接。器件110还包括多个微针120。离型内衬122可以在器件使用之前除去以露出微针120。

包括至少一种制剂的剂型可以保存在贮存器112中。适合用作不渗透背衬层114的材料可以包括例如聚酯、聚乙烯、聚丙烯和其它合成聚合物。这些材料通常热封或以其它方式密封在所述背衬层上，以提供放置贮存器内容纳物横向流动的屏障。

由不渗透背衬层114和微针阵列116的基部之间的空间或空隙限定的贮存器112形成储存结构，在该结构中保持待给药的制剂为悬浮剂。贮存器可以由与容纳在其中的制剂相容的多种材料制成。举例说明，天然的或人造的聚合物、金属、陶瓷、半导体材料和它们的复合物可以制成该贮存器。

在一个实施例中，该贮存器可以附接到微针设置在上面的基部上。根据另一个实施例，该贮存器可以与微针阵列隔开并可移除地连接，或者与微针阵列流体连通，例如借助适合的管件、鲁尔锁等等。

所述器件可以包括用于储存待递送制剂的一个或多个贮存器。例如，该器件可以包括储存含一种或多种制剂的剂型的单一贮存器。或者，该器件可以包括多个贮存器，每个贮存器储存用于递送到微针阵列的全部或一部分的一种或多种制剂。多个贮存器各自可储存一种不同材料，所述材料可被组合以供递送。例如，第一贮存器可以包含一种制剂，如药物。第二贮存器可以包含一种媒介物，如盐水。不同的制剂可在递送之前被混合。混合可以通过任何手段触发，例如包括对分隔各腔的壁或膜进行机械破坏（即刺穿、弱化或打破），或改变孔隙率，或电化学降解。多个贮存器可容纳用于递送的不同活性制剂，其可彼此一起递送或依次递送。

在一个实施例中，该贮存器可以与所述经皮器件的至少一根微针流体连通。众微针可以限定出结构（例如，中央或侧开孔），以容许被递送的制剂输送至所述隔障层之下。

在其它实施例中，器件可以包括微针组件和贮存器组件，在使用禁止在两者之间的流动。例如，器件可以包括邻近贮存器和微针阵列设置的释放部件。该释放部件在使用前可以与该器件分离，以在贮存器和微针阵列的使用过程中使二者彼此流体连通。分离可以通过部分或完全取下释放部件完成。例如，参见图18-23，其中示出释放部件的一个实施例，该释放部件构造成可从经皮贴片取下以开始药物化合物的流通。更具体地，图18-19示出含有药物递送组件370和微针组件380的经皮贴片300。药物递送组件370包括邻近速率控制膜308设置的贮存器306。

所述速率控制膜可以帮助减慢所述药物化合物在释放时的流速。具体地，从药物贮存器经多条微流通道流到微针组件的流动的药物化合物可能经历压降，从而引起流速降低。如果压差太大，可以产生一些背压以阻碍化合物流动，并可能克服流体通过微流通道的毛细管压。因此，使用速率控制膜可以改善这种压差，容许药物化合物以更为受控的流速被引入微针。该速率控制膜的具体材料、厚度等可以基于多种因素而变化，例如，基于该药物化合物的粘度、希望的递送时间等。

所述速率控制膜可以由本领域技术中已知的渗透性的、半渗透性的或多微孔材料制造，以控制药物化合物的速率，且这些材料具有的渗透促进剂的渗透性低于药物贮存器的渗透促进剂。例如，用于制造该速率控制膜的材料可以具有从约50纳米到约5微米之间的平均孔尺寸，在一些实施例中，从约100纳米到约2微米的平均孔尺寸，在一些实施例中，从约300纳米到约1微米（如，约600纳米）的平均孔尺寸。适合的膜材料包括，例如，纤维纤网（如，织造的或非织造的）、有孔膜、泡沫、海绵等，它们由聚合物制成，例如聚乙烯、聚丙烯、聚乙酸乙烯酯、乙二醇正丁酯以及乙烯乙酸乙烯酯共聚物。这类膜材料也由美国专利文献US3,797,494,US4,031,894,US4,201,211,US4,379,454,US4,436,741,US4,588,580,US4,615,699,US4,661,105,US4,681,584,US4,698,062,US4,725,272,US4,832,953,US4,908,027,US5,004,610,US5,310,559,US5,342,623,US5,344,656,US5,364,630和US6,375,978更详细地公开，本文基于所有相关目的通过援引包含这些专利文献的全部内容。一种特别适合的膜材料可从Lohmann Therapie-Systeme获得。

参见图18-19，组件370可选地还包括邻近贮存器306设置的粘合剂层304。微针组件380同样包括支座331，从该支座延伸出具有通道331的多条微针330，如上所述。如果需要，药物递送组件370的众层和/或微针组件380的众层可以使用任何已知的结合技术附接在一起，例如通过粘结剂、热接合、超声波焊接等。

不管采用哪种特定构型，贴片300还包括设置在所述药物递送组件370和微针组件380之间的释放部件310。尽管释放部件310可选择性地与邻近的支座312和/或速率控制膜308结合，但是通常希望该释放部件只是轻度结合（如有），以使释放部件310可以容易地从贴片300上去除。如果需要，释放部件310还可以包括拉片部分371（图18-19），其至少部分延伸超过贴片300外围，以帮助使用者捏持释放部件并沿希望的方向拉动释放部件。在如图18-19示出的“未启用”构造中，贴片300的药物递送组件370可靠地保持药物化合物307，从而没有任何明显量的药物化合物流入微针330中。可以简单地通过对该释放部件施加力而“启用”该贴片，以使释放部件从该贴片上去除。

参见图20-21，其示出启用贴片300的一个实施例，其中，在轴向上拉动释放部件310。如图22-23所示，可以去除整个释放部件310，或者如图20-21所示可以简单地部分移除释放部件。然而，在每种情况下，先前形成在释放部件310和支座312的孔（为示出）之间的密封被破坏。这样一来，药物化合物307开始从药物递送机构170经支座112流入微针130的通道131。药物化合物307如何从贮存器306流入通道331的示例性图示如图22-23所示。显然，药物化合物307的流动是自主的，不需要任何主动排放机构（如，泵）。

在图18-23所示的实施例中，移除释放部件会即刻开始药物化合物流至微针的流动，因为药物递送组件已经与微针组件流体连通地设置。然而，在某些实施例中，希望为使用者提供对药物化合物释放的时机的更大控制度。这可以通过使用贴片构造实现，在该贴片构造中微针组件起初并不与药物递送组件流体连通。当希望使用该贴片时，使用者可以主动操纵使这两个分离的组件流体连通。释放部件可以在这类人工操作发生之前或之后被分离。

参见图24-29，其示出贴片200的一个特定实施例。图24-25示出使用前的贴片200、由微针组件280形成的第一部分250和由药物递送组件270形成的第二部分260。药物递送组件270包括邻近速率控制膜208设置的贮存器206，如前所述。组件270还可选地包括邻近贮存器206设置的粘合剂层204。微针总成280类似地包括支座212，从该支座延伸出具有通道231的多根微针230，如前所述。

在这个实施例中，支座212和速率控制膜208起初水平地彼此靠近地设置，释放部件210在支座212和速率控制膜208上延伸。在这个特定实施例中，通常希望释放部件210通过粘结剂（例如，压敏粘合剂）可移除地附接到支座212和速率控制膜208上。在处于如图24-25所示的“未启用”构造中，贴片200的药物递送组件270可靠地保持药物化合物207，以使不会有任何明显量的药物化合物流入微针230中。当希望“启用”该贴片时，可以将释放部件210剥离并去除，如图26-27所示，从而打破先前形成在释放部件210和支座212的孔（未示出）之间的密封。之后，第二部分260可以沿着图28中方向箭头绕折叠线“F”折叠，以使速率控制膜208在竖向上邻近支座212设置并与该支座流体连通。或者，可以折叠第一部分250。总之，部分250和/或部分260的折叠开始了药物化合物207从药物递送组件270经支座212流入微针230的通道231的流动（参见图29）。

器件中可以使用其它递送控制机构。根据一个实施例，经皮器件可以包括带有微电子或其它微姓机加工结构的壳体，以根据预设的程序或通过患者、医护人员或生物传感器的主动接入来控制递送速率。该器件可以在表面包括具有预定生物降解率的材料，以控制包含在该器件内的制剂的释放。递送速率可以通过操作多种因素被控制，包括被递送剂型的特征（例如，粘度、电荷和/或化学成分）；每个器件的尺寸（例如，任何孔的外径或容积）；在经皮贴片上的微针的数量；在承载基体内的独立器件的数量；驱动力的应用（例如，浓度梯度、电压梯度、压力梯度）；阀的使用，等等。

控制和监测经所述器件的制剂输送可以使用，例如，阀、泵、传感器、致动器和微处理器的多种不同组合。这些部件可以使用标准制造技术或微制造技术生产。对该器件有益的致动器可以包括微泵、微阀和定位件。例如，微处理器可以设定程序以控制泵和阀，由此控制递送速率。

经所述器件的制剂流动可以基于扩散作用或毛细管作用，或者可以使用常规机械泵或非机械驱动力例如电渗透或电泳，或对流引起。例如，在电渗透中，电极设置在生物体表面（例如，皮肤表面）、微针和/或邻近微针的基底上，以产生对流流体，其携带带相反电荷离子种类和/或中性分子流向或流入递送点。

可以通过选择制成微针表面的材料来控制制剂的流动。例如，可以利用邻近器件的微针表面的至少一条较大凹槽导引尤其是液态的药物通路。或者，可以控制该器件的物理表面性能以促进或禁止材料沿着表面输送，例如通过控制亲水性或疏水性。

可以利用本技术领域已知的阀或门调节制剂的流动。阀可以重复地打开及关闭，或者它们可以是一次性阀。例如，可破坏的屏障或单向门可以安装在器件内处于贮存器和阵列表面之间。当准备使用时，可以破坏该屏障或使门打开以容许流体流过并到达微针表面。其它可用在器件内的阀或门可以热作动、电作动、机械作动或电磁作动，以选择性地启动、调节或阻止分子流过该器件。在一个实施例中，使用速率限制膜作为“阀”控制流动。

通常，本技术领域已知的任何制剂递送控制系统，包括贮存器，流动控制系统，感应系统等等都可以结合在器件中。举例说明，美国专利文献US7,250,037,US7,315,758,US7,429,258,US7,582,069和US7,611,481公开了可以结合在器件中的贮存器和控制系统。

可通过器件递送的制剂可以是打算用于器件附近的局部区域，或者打算用于更广泛的分布。例如，在一个实施例中，该器件可以递送用于控制疼痛或炎症治疗剂至接合部附近的局部区域，如在骨关节炎或风湿性关节炎的治疗中。

器件的纳米形貌可改进制剂的递送，同时使异质体和免疫反应最小化。经证实，这在考虑递送寡核苷酸和其它治疗剂至核膜时尤为有利。在过去，至核膜的材料递送（例如，质粒、小分子干扰核糖核酸（siRNA）、干扰核糖核酸（RNAi）等）是存在问题的，因为即使当实现内吞作用时，至核膜的适当的内体递送也已证实是困难的，这很可能由于异质体和免疫反应。一旦在细胞质内，递送的材料经常借助晚期核内体及溶酶体内的退化而被循环。使用本发明公开的器件，微针和ECM（细胞外基质）间的相互作用可以在内吞作用之后阻止细胞内的异质体反应，并促进材料递送至核内。

在过去，蛋白质治疗剂的递送同样被证实有困难。例如，递送高分子量制剂，例如蛋白质治疗剂，已证实由于皮肤天然屏障而很难经皮路径递送。存在微针的纳米形貌可以有利地影响ECM的热动力效应，提高递送效率和摄取蛋白质治疗剂的效率。本文所用术语“蛋白质治疗剂”基本上指的是任何生物活性蛋白质化合物，包括但不限于天然的、合成的和重组化合物、融合蛋白、嵌合体等等，以及包括20标准氨基酸和/或合成氨基酸的化合物。例如，在颗粒层中或附近放置所述器件可以打开紧密连接而容许高分量制剂的转运输送。在一个实施例中，该器件可以用在经皮递送高分子量制剂中（例如，具有大于约400Da、大于约10kDa、大于约20kDa或大于约100kDa等、例如约150kDa的分子量的制剂）。另外，器件的表面积与容积的比例变化也可以用来改变该器件表面处的蛋白质吸收，这又改变材料的递送和细胞摄取。因此，可以通过优化器件的表面积/容积比例来优化特定物质的递送。

即使在考虑递送小分子量制剂时，由于器件与真皮相连组织的组成部分的相互作用，所述器件可以提供提高的效率并改善的摄取，伴随异质体反应的降低及改善区域的局部化学势。

当然，本发明器件并不限于制剂的目标递送。制剂的系统递送也包括在本发明中，同样还包含通过该器件从被试者抽取制剂。

可由器件递送的制剂没有特别的限定。制剂可以包括例如胰岛素、免疫球蛋白（如免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)和免疫球蛋白E(IgE)）、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、抗病毒药物等蛋白质制剂，和包括质粒、siRNA、RNAi、核苷的抗癌药物、疫苗等多核苷酸制剂，以及例如生物碱、苷类、酚类等小分子制剂。制剂可以包括抗感染类制剂、激素、调整心脏动作或血流量的制剂、疼痛控制剂等。可根据本发明递送的其他基质可以为用在预防、诊断、治疗或治愈疾病的制剂。非加以限制的制剂名单包括抗血管再生剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗组胺剂、抗炎症剂、布托啡诺、抗血盖素及其类似物、COX-II抑制剂、皮肤学制剂、多巴胺兴奋剂和拮抗剂、脑啡肽和其它阿片肽、表皮生长因子、红细胞生成素及其类似物、促卵泡激素、胰高血糖素、生长激素和类似物（包括生长激素释放激素）、生长激素拮抗剂、肝素、如水蛭肽的水蛭素和水蛭素类似物、IgE阻抑剂和其它蛋白质抑制剂、免疫抑制剂、胰岛素、促胰岛素及其类似物、干扰素、白介素、促黄体生长激素、促黄体生长激素释放激素和类似物、单克隆或多克隆抗体、运动病制剂、肌肉松弛剂、麻醉止痛剂、尼古丁、非类固醇类抗炎症剂、低聚糖、甲状旁腺素及其类似物、甲状旁腺素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、前列腺素、莨菪胺、镇静剂、血清素兴奋剂和拮抗剂、性机能减退剂、组织纤溶酶原激活剂、安定剂、带有或不带载体/佐剂的疫苗、血管扩张剂、大类诊断剂例如结核菌素剂和其它过敏性制剂，如题目为“皮内注射基质的方法”的美国专利文献6,569,143中所提到的，该专利文献通过援引纳入本文。疫苗剂型可以包括可以抵抗人类病原体或由其它病毒病原体产生免疫反应的抗原或抗原复合物。

在优选的实施例中，所述器件可用于在如风湿性关节炎的慢性病治疗过程中按受试者的需要递送稳定的制剂流至受试者。可通过所公开的器件递送的风湿性关节炎药物可以包括症状抑制化合物，例如止痛剂和抗炎症药，包括甾体类和非甾体类抗炎症药（NSAID）、改变病情抗风湿药（DMARDs）。

该器件可以包括并递送症状抑制化合物，诸如包括镇痛药、抗炎药以及包括生物DMARDs在内的DMARD化合物。尽管不打算受不受任何特定的理论限定，但人们应理解在器件表面构造的纳米级结构可以改进复合物经皮隔碍的递送。通过运用该器件，风湿性关节炎药物可以在持续时期内以稳定的浓度进行递送。这种器件可以防止在采用包括口服和注射来递送风湿性关节炎药物的现有已知方法时常见的最初的浓度突变。

结合下面的实例可以进一步理解本发明公开的内容。

实例1

类似于电气线路的设计与生产所用的手段，通过光刻技术制备不同的模具。各独立工艺步骤是现有技术已知的且已进行了描述。该成形的模具可用作形成本文所述的阴模部段的原阳模。

首先，通过用丙酮、甲醇、异丙醇清洗来准备硅基底，之后，该硅基底通过化学气相沉积工艺涂覆一层258纳米（nm）厚的二氧化硅。

然后，如现有技术已知地使用JEOL JBX-9300FS EBL系统通过电子束平版印刷工艺在每个基底成形构型。该工艺条件如下：

电子束电流=11nA

加速电压=100Kv

射距=14nm

用量=260μC/cm²

阻抗=ZEP520A,~330nm厚

显影剂=乙酸（正）戊酯

显影=浸泡2分钟之后用异丙醇冲洗30秒

然后用STS的先进氧化物刻蚀（AOE）执行二氧化硅蚀刻。每次用55标准立方厘米/分钟（sccm）的He、约22sccm的CF₄、20sccm的C₄F₈、在真空度为4m托、400W线圈、200W的反应离子刻蚀（RIE）和404~411V的直流偏流下刻蚀50秒。

紧接着，用STS氧化硅刻蚀（SOE）进行硅刻蚀。每次用20sccm的Cl₂、5sccm的Ar、在真空度为4m托、600W线圈、50W的RIE和96~102V的直流偏流下刻蚀2分钟。硅刻蚀深度为500nm。

用氧化物缓冲剂（BOE）除去剩余的氧化物，这包括3分钟的BOE浸泡和随后用去离子水冲洗。

用Obducat6纳米压印机在多个不同基底上形成纳米构型。用外部水作为冷却剂。UV模块采用用波长为200~1000nm、辐射强度1.8W/cm²的单脉冲灯。采用250~400nm波长的紫外滤光器。显影区为6英寸，最高温度为200°C、压强为80巴。纳米压印机包括半自动化分离单元和自动化控制脱模机构。

为有利于使纳米压印膜脱离模具，模具用十三烷-(1,1,2,2-四氢)-辛基三氯氢硅(F₁₃-TCS)进行处理。为了处理该模具，先用丙酮、甲醇和异丙醇清洗硅模具，并用氮气干燥。将陪替氏培养皿在氮气气氛下放置在加热台上并将1-5ml的F-13-TCS加入该陪替氏培养皿。硅模具备放在陪替氏培养皿并盖上盖10~15分钟，以在移除模具之前允许F₁₃-TCS蒸汽润湿遍硅模具。

下文表1给出的五种聚合物被用于形成各种不同的纳米形貌设计。

表1

图30A~30D为所形成的多种不同的纳米形貌构型代表性示意图。图30E示出的纳米形貌构型为从日本东京的NTT先进技术公司购买的平基底表面。该构型表示为DN1（图30A）、DN2（图30B）、DN3（图30C）、DN4（图30D）、和NTTAT2(图30E)。这些模具的SEM图像在图30A,图30B,图30C中示出，膜的图像在图30D、30E中示出。图15为用图30A的(DN1)的模具制成的纳米构型膜。在该特定的膜内，如前所述，聚合物的特征用温度的改变来控制。图30E的构型的表面粗糙度为34nm。

图14C和14D所示的构型也是由这种纳米压印工艺制成，该构型包括柱72和柱62，如图所示。较大的柱72有3.5微米（μm）的直径、30微米的高度、6.8微米的中心至中心间隔。柱62的高为500nm、直径为200nm、中心至中心间隔为250nm。

聚丙烯膜所采用的用纳米压印工艺条件如下表2所示。

表2

时间(s)	温度(°C)	压力(巴)
			10	50	10
10	75	20
			10	100	30
420	160	40
			180	100	40
180	50	40
			180	25	40

实例2

多个膜如上述实例1所描述地形成，包括多种不同的构型且可以由聚苯乙烯（PS）或聚丙烯（PP）构成。所述的构型为可结合在本文所述的模具部段的微针部段上的代表性构型。

采用的构型为用实例1描述的成形工艺得到的DN2,DN3或DN4。根底层基底厚度是变化的。构型的模具与洞深和结构特征间隔有关地变化，以形成具有所指定的构型的、多种不同尺寸的结构特征。样本编号8（标为BB1）由0.6微米孔隙的聚碳酸酯滤片制成模具。25微米的聚丙烯膜覆盖于滤片的顶部上，然后加热使聚丙烯膜熔化并流入滤片的孔隙中。随后冷却模具，并用二氯甲烷溶剂溶解聚碳酸酯模具。

所制备的膜的扫描电子显微镜图像如图31~39所示，其特征总结于下表3。

表3

¹构型特征如图所示

²横截尺寸值从模具或到并等于结构的最大尺寸的近似值，但是人们应理解任何给定的独立结构的实际尺寸与图中所示的稍有出入

³特征高度由多个独立确定的特征高度的均值得出

每个样本都用原子力学显微学表征膜。特点包括形成扫描电子显微镜图、确定表面粗糙度、确定测得的最大特征高度和确定分形维数。

原子力学显微探针为可从μMasch获得的一列的16硅探针和悬臂。悬臂的共振频率为170kHz、弹簧常量为40N/m、长度为230±5μm、宽为40±3μm、厚度为7.0±0.5μm。探针针尖为n型磷掺杂硅针，其中典型的探针针尖半径10nm、整个针尖锥角40°、针尖总高20-25μm、体电阻0.01-0.05ohm-cm。

表3给出的表面粗糙度为按照ISO25178系列定义的表面（Sa）积粗糙度参数的算术平均高度。

通过分析傅立叶振幅谱对不同角度计算分形维数；对不同角度得到傅立叶振幅曲线，并计算频率的对数和振幅坐标。对各方向的分形维数D，可以用以下公式计算：

D=(6+s)/2

其中，s为对数-对数曲线的斜率（负值）。所表述的分形维数为所有方向分形维数的均值。

分形维数也可以通过采用对数-对数函数由2D傅立叶谱求值而得。若表面为分形，对数-对数曲线为高度线性的，其中有负斜率(参见John C.Russ所著的Fractal Surfaces（分形表面）,Springer-Verlag New York,LLC于2008年7月出版)。

尽管已对本申请主题参照其具体实施例进行了详细描述，本领域的普通技术人员在理解了前述内容时会容易地想到这些实施例的各种变型、改变和等同替换。因此，本申请公开内容的保护范围应以所附的权利要求书及其任何等同确定。

Claims (19)

1.一种用于形成微针阵列的方法，其包括将模制材料注射进微针阴腔内，其中该微针阴腔在表面上限定出多个构造的纳米结构，该纳米结构以一构型布置。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法还包括将第一模具部段与第二模具部段对准，该第一模具部段包括第一微针部段，该第二模具部段包括第二微针部段，其中，当该第一模具部段与该第二模具部段对准时，二者之间形成所述微针阴腔，该第一微针部段和该第二微针部段各自形成该微针阴腔的一部分。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述微针阴腔限定出微针通道模具。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，该方法还包括将基部与所述微针阴腔对准以形成邻近该微针阴腔的基底腔。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，该方法还包括形成原阳模。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，该方法还包括在将所述模制材料注射进所述微针阴腔内之前加热该微针阴腔。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述模制材料是聚合物材料。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述模制材料在大于约6000磅每平方英寸的压力下被注射进所述微针阴腔。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，该方法还包括向所述微针阴腔施加超声能量。

10.一种注射成型微针阵列，包括：

基底；

从该基底的表面延伸出的多根微针；

在至少一根所述微针的表面上的多个纳米结构，该多个纳米机构以一预定的构型布置；其中

该基底、该多根微针和该多个纳米尺寸结构构成注射成型构造的全部。

11.根据权利要求10所述注射成型微针阵列，其特征在于，至少一根所述微针限定出沿着微针长度的通道。

12.根据权利要求10或11所述的注射成型微针阵列，其特征在于，所述纳米结构的至少一部分具有小于约500纳米且大于约5纳米的横截面尺寸。

13.根据权利要求10-12中任一项所述的注射成型微针阵列，其特征在于，所述构型还包括微米结构，所述纳米结构具有小于该微米结构的横截面尺寸。

14.根据权利要求13所述的注射成型微针阵列，其特征在于，该注射成型微针阵列还包括第二纳米结构，该第二纳米结构的横截面尺寸小于所述微米结构的横截面尺寸且大于所述第一纳米结构的横截面尺寸。

15.一种经皮贴片，其特征在于，包括根据权利要求10-14中任一项所述的注射成型微针阵列。

16.根据权利要求15所述的经皮贴片，其特征在于，该经皮贴片还包括用于保存药物化合物的贮存器。

17.根据权利要求16所述的经皮贴片，其特征在于，该经皮贴片还包括与所述贮存器流体连通的速率控制膜。

18.根据权利要求17所述的经皮贴片，其特征在于，该经皮贴片还包括释放部件，该释放部件基本上不渗透所述药物化合物且邻近所述速率控制膜地设置。

19.根据权利要求15所述的经皮贴片，其特征在于，所述药物化合物具有介于约20kDa和250kDa之间的分子量。

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