CN102871981B - 包含左乙拉西坦的片剂药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含左乙拉西坦的片剂药物组合物。具体地，该药物组合物包括左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂。更具体地，左乙拉西坦500重量份，崩解剂10-50重量份，粘合剂2-10重量份，助流剂1-5重量份，润滑剂1-5重量份。本发明药物组合物具有良好的药学特征，并且可用于治疗或预防癫痫、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相性精神障碍、慢性疼痛、神经性疼痛、或者支气管、哮喘或者过敏病症。

Description

包含左乙拉西坦的片剂药物组合物

技术领域

本发明涉及新的包含左乙拉西坦的片剂药物组合物及其制备方法。

背景技术

欧洲专利EP0162036B公开了一种左旋化合物左乙拉西坦，其化学名为(S)-(-)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，该药物可以作为治疗和预防中枢神经系统低氧和局部缺血型攻击的保护剂。该化合物可有效治疗癫痫，对于该治疗指征已经证明其右旋对映异构体(R)-(-)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺完全没有活性(AJ.Gowe等，Eur.J.Pharmacol.，222，1992，193-203)。

左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有抗癫痫药物无相关性。在多种抗癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨基酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。

体内、体外试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突然放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步性和癫痫发作的传播。

左乙拉西坦在浓度高至10μM时，对多种已知受体无亲合力，如苯并二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点，但该结合位点的鉴定和功能目前尚不明确。

左乙拉西坦的确切抗癫痫作用机制尚不完全明确。目前普遍认为其与传统抗癫痫药物的作用机制不同，对γ-氨基丁酸能及谷氨酸能神经传导通路无直接作用，与苯二氮卓受体无亲和力，对神经元的电压门控钠离子通道、低电压门控T型钙离子通道无直接联系。主要通过以下途径发挥作用：①与中枢神经元内广泛分布的突触小泡蛋白2A发生作用，调节突触囊泡的胞外分泌功能和突触前神经递质的释放。动物实验表明SV2A基因敲除小鼠表现出生长受限、神经元兴奋性增加及严重的惊厥易感性。左乙拉西坦与SV2A在脑内有很高的亲和性，并与抑制痫性放电密切相关。②对抗γ-氨基丁酸受体阻滞剂，从而间接增强γ-氨基丁酸受体的作用、抑制海马CA3区等处神经元的兴奋性。③抑制高电压激活的N型钙离子通道，似对钾离子通道也有作用。④一些分子研究表明，神经元兴奋性增高与海马内用于合成脑源性神经营养因子及神经肽γ的mRNA水平上调有关。左乙拉西坦则可减少这些基因表达的上调，从而抑制与之相关的神经元兴奋性增高。

在Rote Liste Service Gmbh"Rote Liste 2003，2002，ECV-Editio Cantor，Aulendorf，Germany中记载了含有250mg、500mg或1000mg左乙拉西坦的薄膜包衣片。成分是玉米淀粉、聚维酮K30、滑石、胶体无水二氧化硅、硬脂酸镁，以及配制成包衣材料中的羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000、二氧化钛。

由于左乙拉西坦的剂量较大，通常口服制剂的单剂量为250mg、500mg、750mg、1000mg。因此在制成制剂时期待有尽可能小的尺寸和重量，尽可能少的添加药用辅料。

左乙拉西坦期待制成片剂特别是衣材用量较少的薄膜包衣片剂，然而本发明人发现未包衣的素片固有的性质对于片剂包衣会有不期望的影响，例如有可能会影响包衣片剂成品率的影响。

因此，本领域技术人员期待获得一种包衣片剂成品率高的左乙拉西坦包衣片剂。

发明内容

本发明的目的在于获得一种左乙拉西坦包衣片剂，期待这种片剂具有包衣片剂成品率等特点。

发明概述

在一些实施方案中，本发明提供了：

[1]、一种药物组合物，其包括：左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂。

[2]、根据前述任一项目的药物组合物，其包括：

[3]、根据前述任一项目的药物组合物，其中所述崩解剂选自：淀粉羟基乙酸钠和交联羧甲纤维素钠；进一步地，相对于每500重量份的活性成分而言，崩解剂的量为10-50重量份，例如10-40重量份，例如15-30重量份。

[4]、根据前述任一项目的药物组合物，其中所述助流剂选自滑石粉、淀粉、硬脂酸与无水胶体二氧化硅；进一步地，相对于每500重量份的活性成分而言，助流剂的量为1-5重量份，例如2-5重量份。

[5]、根据前述任一项目的药物组合物，其中所述粘合剂选自聚维酮(又称为聚乙烯吡咯烷酮，简称为PVP)及其各种规格(例如K15、K25、K30、K60、K90)、聚乙二醇、微晶纤维素、蔗糖、甘露糖醇或者山梨糖醇；进一步地，相对于每500重量份的活性成分而言，粘合剂的量为2-10重量份，例如3-10重量份，例如4-10重量份。

[6]、根据前述任一项目的药物组合物，其中所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁或者硬脂酸钙；进一步地，相对于每500重量份的活性成分而言，润滑剂的量为1-5重量份，例如2-5重量份。

[7]、根据前述任一项目的药物组合物，其中包括活性成分左乙拉西坦和相对于每500重量份的活性成分而言的以下成分：

交联羧甲纤维素钠，量为10-50重量份，例如10-40重量份，例如15-30重量份；

微粉硅胶，量为1-5重量份，例如2-5重量份；

聚维酮K30，量为2-10重量份，例如3-10重量份，例如4-10重量份；和/或

硬脂酸镁，量为1-5重量份，例如2-5重量份。

[8]、根据前述任一项目的药物组合物，其中包括

[9]、根据前述任一项目的药物组合物，其中包括

[10]、根据前述任一项目的药物组合物，其中存在的崩解剂、助流剂、粘合剂和润滑剂的总和相对于药物组合物的总重量小于或等于20%重量，优选小于或等于15%重量，更优选小于或等于10%重量；优选地，所述药物组合物中存在交联羧甲纤维素钠、微粉硅胶、聚维酮K30和硬脂酸镁的总和优选小于或等于10%重量。

[11]、根据前述任一项目的药物组合物，其是未包衣的或用包衣材料包衣的片剂；进一步地，该药物组合物包括相对于药物组合物总重量1.0%至6.0%重量、2.0%至5.0%重量、2.5%至4.5%重量的包衣材料；进一步地，包衣材料选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物；进一步地，包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体；进一步地，包衣材料是是羟丙基甲基纤维素含水分散体；进一步地，包衣材料选自85F20694、

85F32004、

85F23452、

85G60978和85F18422。

[12]、根据前述任一项目的药物组合物，其包括：

相对于药物组合物总重量1.0%至6.0%重量的包衣材料，优选2.0%至5.0%重量的包衣材料，更优选2.5%至4.5%重量的包衣材料。

[13]、根据前述任一项目的药物组合物，其包括：

相对于药物组合物总重量1.0%至6.0%重量的包衣材料，优选2.0%至5.0%重量的包衣材料，更优选2.5%至4.5%重量的包衣材料。

[14]、根据前述任一项目的药物组合物，在包括左乙拉西坦作为活性成分的药物组合物中，存在的崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂和包衣材料的总和相对于药物组合物的总重量小于或等于20%重量，优选小于或等于15%重量，更优选小于或等于10%重量。

[15]、根据前述任一项目的药物组合物，其包括：

相对于药物组合物总重量1.0%至6.0%重量的包衣材料优选2.0%至5.0%重量的包衣材料更优选2.5%至4.5%重量的包衣材料

[16]、根据前述任一项目的药物组合物，其包括：

相对于药物组合物总重量1.0%至6.0%重量的包衣材料

优选2.0%至5.0%重量的包衣材料

更优选2.5%至4.5%重量的包衣材料

[17]、根据前述任一项目的药物组合物，在包括左乙拉西坦的药物组合物中的交联羧甲纤维素钠、聚维酮K30、微粉硅胶(即二氧化硅)、硬脂酸镁和Opadry@的总和相对于药物组合物的总重量优选小于或等于10%重量。

[18]、制备前述任一项目的药物组合物特别是片剂的方法，所述药物组合物包括

该方法包括步骤：将活性成分与各辅料混合，制成颗粒；将所得颗粒压制成片剂；和任选地，对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣。

[19]、制备前述任一项目的药物组合物特别是片剂的方法，所述药物组合物包括

该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂充分混合，将得到的混合物压实；

ii)将步骤i)得到的压实混合物粉碎；和

iii)向步骤ii)所得粉碎混合物中加入润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

iv)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂充分混合；

ii)加入润滑剂；

iii)充分混合左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂；

iv)压实在步骤iii)中获得的混合物(成块状)；

v)粉碎步骤iv)中的压实混合物(形成可过20目筛的粒子)；

vi)压缩步骤v)中的混合物，形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

vii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、助流剂充分混合，用0~85%乙醇将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于5%特别是低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

iii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂充分混合，用0~85%乙醇将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于5%特别是低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入助流剂和润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

iii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)。

[20]、制备前述任一项目的药物组合物特别是片剂的方法，所述药物组合物包括

该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂充分混合，将得到的混合物压实；

ii)将步骤i)得到的压实混合物粉碎；和

iii)向步骤ii)所得粉碎混合物中加入润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

iv)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂充分混合；

ii)加入润滑剂；

iii)充分混合左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂；

iv)压实在步骤iii)中获得的混合物(成块状)；

v)粉碎步骤iv)中的压实混合物(形成可过20目筛的粒子)；

vi)压缩步骤v)中的混合物，形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

vii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、助流剂充分混合，用0~85%乙醇将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于5%特别是低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

iii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂充分混合，用0~85%乙醇将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于5%特别是低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入助流剂和润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

iii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)。

[21]、制备前述任一项目的药物组合物特别是片剂的方法，所述药物组合物包括

相对于药物组合物总重量1.0%至6.0%重量的包衣材料

优选2.0%至5.0%重量的包衣材料

更优选2.5%至4.5%重量的包衣材料

该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂充分混合，将得到的混合物压实；

ii)将步骤i)得到的压实混合物粉碎；和

iii)向步骤ii)所得粉碎混合物中加入润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；

iv)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂充分混合；

ii)加入润滑剂；

iii)充分混合左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂；

iv)压实在步骤iii)中获得的混合物(成块状)；

v)粉碎步骤iv)中的压实混合物(形成可过20目筛的粒子)；

vi)压缩步骤v)中的混合物，形成本发明药物组合物例如片剂；

vii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、助流剂充分混合，用0~85%乙醇将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于5%特别是低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；

iii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂充分混合，用0~85%乙醇将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于5%特别是低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入助流剂和润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

iii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)。

[22]、根据前述任一项目的药物组合物或前述任一项目方法所得药物组合物，其中不包括包衣的所述药物组合物(例如临压片前的颗粒状物料、未包衣的素片、或者经过包衣的片芯)具有55~95°的接触角，特别是具有60~85°的接触角。

[23]、前述任一项目的药物组合物在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：致癫痫性疾病、癫痫发作病症、惊厥、帕金森氏病、由多巴胺替代治疗诱发的运动障碍、由施用安定类药物诱发的迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病以及其它神经障碍包括双相性精神障碍、躁狂、抑郁、焦虑、注意缺陷障碍(ADHD)、偏头痛、三叉神经痛及其他神经痛、慢性痛、神经性疼痛、脑局部缺血、心律失常、肌强直、可卡因滥用、中风、肌阵挛、震颤、特发性震颤、简单型或复杂性抽搐、图雷特多综合征、腿多动综合征及其他运动失调、新生儿脑出血、肌萎缩性侧索硬化、痉挛状态和变性疾病、支气管性哮喘、哮喘持续状态和过敏性支气管炎、哮喘综合征、支气管高反应性和bronchospastic syndromes以及过敏性和血管舒缩性鼻炎和鼻结膜炎；特别是在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：癫痫、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相性精神障碍、慢性疼痛、神经性疼痛、或者支气管、哮喘或者过敏病症。

发明详述

本发明第一方面提供了一种药物组合物，其包括：左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂。

根据本发明第一方面的药物组合物，其包括：

如本文所述，左乙拉西坦是作为活性成分用于本发明组合物中的，术语“活性成分”定义为具有治疗效果的物质。

在本发明药物组合物中存在的活性成分的量可以根据组合物所施用的哺乳动物和所治疗的疾病而变化。

本文术语“崩解剂”定义为在水中或胃肠液中促进片剂崩解或活性成分分散的材料。崩解剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。

崩解剂的典型实例是淀粉或其衍生物、交联羧甲纤维素钠(也称为交联羧甲基纤维素钠)等。根据本发明优选的崩解剂是淀粉羟基乙酸钠和交联羧甲纤维素钠。根据本发明更优选的崩解剂是交联羧甲纤维素钠。

优选地，根据本发明的药物组合物包括崩解剂，相对于每500重量份的活性成分而言，崩解剂的量为10-50重量份，例如10-40重量份，例如15-30重量份。

本文术语“助流剂”定义为可改善粉末流动性并因此可填充入压片机压缩室的材料。助流剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。

助流剂的实例是滑石粉、淀粉、硬脂酸与无水胶体二氧化硅(亦称为二氧化硅或者微粉硅胶)。

优选地，根据本发明的药物组合物包括助流剂，相对于每500重量份的活性成分而言，助流剂的量为1-5重量份，例如2-5重量份。

如本文所用，术语“粘合剂"定义为能够粘合不能仅仅通过压缩力结合的颗粒的材料。粘合剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。

粘合剂的实例是聚维酮(又称为聚乙烯吡咯烷酮，简称为PVP)及其各种规格(例如K15、K25、K30、K60、K90)、聚乙二醇、微晶纤维素、蔗糖、甘露糖醇或者山梨糖醇。根据本发明优选的粘合剂是聚维酮。根据本发明最优选的粘合剂是聚维酮K30。

优选地，根据本发明的药物组合物包括粘合剂，相对于每500重量份的活性成分而言，粘合剂的量为2-10重量份，例如3-10重量份，例如4-10重量份。

如本文所用，术语“润滑剂”定义为能够减少粉末对冲头的粘附和颗粒之间摩擦力的材料。润滑剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。润滑剂的实例是硬脂酸镁或者硬脂酸钙；优选的润滑剂是硬脂酸镁。

优选地，根据本发明的药物组合物包括润滑剂，相对于每500重量份的活性成分而言，润滑剂的量为1-5重量份，例如2-5重量份。

优选地，根据本发明的药物组合物能够确保随时间推移活性成分的释放基本稳定。

优选地，根据本发明的药物组合物能够有尽可能小的尺寸和重量以便患者服用。然而为缩小药物的尺寸和重量，可以加入的制剂赋形剂必将受到限制，制剂成型可能会出现困难，例如需要使压制的片剂保持足够的机械性能。

优选地，根据本发明的药物组合物包括交联羧甲纤维素钠，相对于每500重量份的活性成分而言，交联羧甲纤维素钠的量为10-50重量份，例如10-40重量份，例如15-30重量份。

优选地，根据本发明的药物组合物包括微粉硅胶，相对于每500重量份的活性成分而言，微粉硅胶的量为1-5重量份，例如2-5重量份。

优选地，根据本发明的药物组合物包括聚维酮K30，相对于每500重量份的活性成分而言，聚维酮K30的量为2-10重量份，例如3-10重量份，例如4-10重量份。

优选地，根据本发明的药物组合物包括硬脂酸镁，相对于每500重量份的活性成分而言，硬脂酸镁的量为1-5重量份，例如2-5重量份。

根据本发明第一方面的药物组合物，其包括：

根据本发明第一方面的药物组合物，其包括：

在一个特定的实施方案中，根据本发明第一方面的药物组合物，其包括：

在一个特定的实施方案中，根据本发明第一方面的药物组合物，其包括：

在本发明的一个实施方案中，在包括左乙拉西坦作为活性成分的药物组合物中存在的崩解剂、助流剂、粘合剂和润滑剂的总和相对于药物组合物的总重量小于或等于20%重量，优选小于或等于15%重量，更优选小于或等于10%重量。

上述崩解剂、助流剂、粘合剂和润滑剂的总和的值为特定数量的活性成分提供了进一步减少药物组合物尺寸和重量的优点，由此增加施用于患者的易用性。

最优选地，根据本发明的包括左乙拉西坦的药物组合物中存在交联羧甲纤维素钠、微粉硅胶、聚维酮K30和硬脂酸镁的总和优选小于或等于10%重量。

优选地，经口服施用根据本发明的药物组合物。

优选地，根据本发明的药物组合物是固体形式，优选为片剂形式。

片剂可以是未包衣的或用包衣材料包衣。

在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物包括相对于药物组合物总重量1.0%至6.0%重量的包衣材料，优选2.0%至5.0%重量的包衣材料，更优选2.5%至4.5%重量的包衣材料。

根据本发明第一方面的药物组合物，其包括：

相对于药物组合物总重量1.0%至6.0%重量的包衣材料，优选2.0%至5.0%重量的包衣材料，更优选2.5%至4.5%重量的包衣材料。

根据本发明第一方面的药物组合物，其包括：

相对于药物组合物总重量1.0%至6.0%重量的包衣材料，优选2.0%至5.0%重量的包衣材料，更优选2.5%至4.5%重量的包衣材料。

包衣材料的实例是乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物。

优选的包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体。

根据本发明更优选的包衣材料是

是羟丙基甲基纤维素含水分散体。

的实例是

85F20694、85F32004、

85F23452、

85G60978和85F18422。在下文具体实施方案中，如未另外说明，所用

的具体型号是

85G60978。

在根据本发明的一个特定的实施方案中，在包括左乙拉西坦作为活性成分的药物组合物中存在的崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂和包衣材料的总和相对于药物组合物的总重量小于或等于20%重量，优选小于或等于15%重量，更优选小于或等于10%重量。

在一个特定的实施方案中，根据本发明第一方面的药物组合物，其包括：

相对于药物组合物总重量1.0%至6.0%重量的包衣材料优选2.0%至5.0%重量的包衣材料

更优选2.5%至4.5%重量的包衣材料

在一个特定的实施方案中，根据本发明第一方面的药物组合物，其包括：

相对于药物组合物总重量1.0%至6.0%重量的包衣材料

优选2.0%至5.0%重量的包衣材料

更优选2.5%至4.5%重量的包衣材料

在另一个特定的实施方案中，在包括左乙拉西坦的药物组合物中的交联羧甲纤维素钠、聚维酮K30、微粉硅胶(即二氧化硅)、硬脂酸镁和Opadry@的总和相对于药物组合物的总重量优选小于或等于10%重量。

任选地，根据本发明的药物组合物可以含有稀释剂或者填充剂。

如本文所用，术语“稀释剂”或者“填充剂”定义为用于增加药物组合物的重量和/或尺寸的惰性材料，例如当为片剂时。

稀释剂或填充剂在组合物中可以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。

优选地，当活性成分和其它赋形剂的量太少不能获得适宜尺寸的片剂时加入稀释剂或填充剂。

根据本发明的稀释剂或填充剂的实例是淀粉，乳糖，甘露糖醇，糖或者矿物盐。

可根据本领域技术人员熟知的常规方法来确定根据本发明药物组合物所必需的稀释剂或填充剂的重量百分数。

任选地，根据本发明的药物组合物可以含有甜味剂，例如蔗糖或糖精，着色剂或调味剂。

任选地，根据本发明的药物组合物可以包括掩味剂。

优选地，根据本发明的药物组合物包括具有掩味特征的包衣材料。

因此，在另一方面，本发明涉及制备一种药物组合物特别是本发明所述药物组合物的方法，所述药物组合物包括

该方法包括步骤：将活性成分与各辅料混合，制成颗粒；将所得颗粒压制成片剂；和任选地，对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣。

在一个特定的实施方案中，本发明涉及制备一种药物组合物特别是本发明所述药物组合物的方法，所述药物组合物包括

该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂充分混合，将得到的混合物压实；

ii)将步骤i)得到的压实混合物粉碎；和

iii)向步骤ii)所得粉碎混合物中加入润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

iv)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂充分混合；

ii)加入润滑剂；

iii)充分混合左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂；

iv)压实在步骤iii)中获得的混合物(成块状)；

v)粉碎步骤iv)中的压实混合物(形成可过20目筛的粒子)；

vi)压缩步骤v)中的混合物，形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

vii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、助流剂充分混合，用0~85%乙醇将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于5%特别是低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

iii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂充分混合，用0~85%乙醇将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于5%特别是低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入助流剂和润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

iii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)。

如本文所用，将术语“压实”定义为通过压缩(例如通过滚压机)将粉末转换成指定形状的紧凑的试样(coherent specimen)，例如将粉末通过适宜的机械预先压制成大块的片状物，此大块的片状物可用于后续粉碎以制备适宜制造片剂时压片用的颗粒。

如本文所用，将术语“粉碎"定义为通过筛分减小颗粒大小。

如本文所用，将术语“压缩"定义为通过压片机的冲头在粉末上应用足够的力将其压缩成片剂，亦即片剂制造工业中的“压片”操作。

优选地，左乙拉西坦、崩解剂、助流剂或粘合剂中至少一种在混合之前经受解聚(desagglomeration)处理。

如本文所用，将术语“解聚"定义为粉末中团块的分裂，亦即在各种物料混合之前，先对原料进行粉碎，例如粉碎到粒子径小于80目等。

优选地，通过在小于5mm，更优选小于3mm，最优选小于1.5mm的筛网上完成粉碎步骤。

优选地，该方法包括进一步的包衣步骤，其中将水，优选纯水加到包衣材料中并将所得混悬液喷雾到本发明所得的药物混合物特别是片剂上。

优选的包衣材料是

更优选的包衣材料选自

85F20694、Opadry@85F32004、

85F23452、

85G60978和

85F18422。

本发明进一步涉及制造药物组合物的方法，该药物组合物包括如上定义的优选的，更优选的和最优选的重量百分数的左乙拉西坦、如上定义适于这些药物组合物崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂和包衣材料，该方法包括如上所述各种制备实施方案。

在本发明药物组合物特别是片剂的一些实施方案中，所述片剂的片芯(即素片)是通过将左乙拉西坦、崩解剂和粘合剂三者混合在一起制粒，然后再将所得颗粒与助流剂和润滑剂一起混合后压片而制得的。

在本发明药物组合物特别是片剂的一些实施方案中，所述片剂的片芯(即素片)是通过将左乙拉西坦、崩解剂和粘合剂三者混合在一起制粒，然后再将所得颗粒与助流剂和润滑剂一起混合后压片而制得的。由此得到的素片可以进一步地进行包衣。

在一个特定的实施方案中，本发明涉及制备一种药物组合物特别是本发明所述药物组合物的方法，所述药物组合物包括

该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂充分混合，将得到的混合物压实；

ii)将步骤i)得到的压实混合物粉碎；和

iii)向步骤ii)所得粉碎混合物中加入润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

iv)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂充分混合；

ii)加入润滑剂；

iii)充分混合左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂；

iv)压实在步骤iii)中获得的混合物(成块状)；

v)粉碎步骤iv)中的压实混合物(形成可过20目筛的粒子)；

vi)压缩步骤v)中的混合物，形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

vii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、助流剂充分混合，用0~85%乙醇将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于5%特别是低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

iii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂充分混合，用0~85%乙醇将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于5%特别是低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入助流剂和润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

iii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)。

在一个特定的实施方案中，本发明涉及制备一种药物组合物特别是本发明所述药物组合物的方法，所述药物组合物包括

相对于药物组合物总重量1.0%至6.0%重量的包衣材料

优选2.0%至5.0%重量的包衣材料

更优选2.5%至4.5%重量的包衣材料

该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂充分混合，将得到的混合物压实；

ii)将步骤i)得到的压实混合物粉碎；和

iii)向步骤ii)所得粉碎混合物中加入润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；

iv)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂充分混合；

ii)加入润滑剂；

iii)充分混合左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂；

iv)压实在步骤iii)中获得的混合物(成块状)；

v)粉碎步骤iv)中的压实混合物(形成可过20目筛的粒子)；

vi)压缩步骤v)中的混合物，形成本发明药物组合物例如片剂；

vii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、助流剂充分混合，用0~85%乙醇将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于5%特别是低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；

iii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)，

或者，该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂充分混合，用0~85%乙醇将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于5%特别是低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入助流剂和润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物例如片剂；任选地

iii)对以上步骤所得药物组合物例如片剂进行包衣(例如将包括羟丙基甲基纤维素的

混悬液喷雾到以上步骤获得的混合物例如片剂上，对所得药物组合物例如片剂进行包衣)。

本发明进一步涉及制造药物组合物的方法，该药物组合物包括通常的、特定的、优选的、更优选的和最优选的重量百分数的左乙拉西坦、如上定义的适合这些药物组合物的交联羧甲纤维素钠、二氧化硅、聚维酮K30、硬脂酸镁和

该方法包括如上各方法中定义的步骤。

在另一个方面本发明涉及用于治疗和预防疾病的药物组合物，该药物组合物包括

以及任选的，相对于药物组合物总重量1.0%至6.0%重量的包衣材料

优选2.0%至5.0%重量的包衣材料

更优选2.5%至4.5%重量的包衣材料

在本发明中，活性成分左乙拉西坦具有如下化学结构式：

根据本发明药物组合物特别是片剂，其片芯(对于未包衣片剂，是指整个片；对于包衣片剂，是指完全刮除衣层得到的片子内部芯)研碎后测定干燥失重(105°C干燥至恒重)低于5%，特别是低于3%。

本发明出人意料地发现，本发明组合物制备成的片剂片芯，具有出人意料的优点，而这些片芯可以选择诸多种包衣材料，例如可以包薄膜衣，例如该薄膜衣的材料可以是以羟丙基甲基纤维素为主要成分的(其中可以加入适量的聚乙烯醇，例如商品化产品

系列)，当然，出于本发明目的，亦可使用其它包衣材料，例如以乙基纤维素为主要成分的包衣材料。因此，为了本发明目的，可以不对本发明组合物的包衣材料作限定。

另外，出人意料的发现，本发明得到的药物组合物，其中不包括包衣的所述药物组合物(例如临压片前的颗粒状物料、未包衣的素片、或者经过包衣的片芯)具有55~95°的接触角，例如下文各实施例得到的片剂(素片或片芯)具有60~85°的接触角，例如实施例1、3的接触角分别为77°和71°；而下文各比较例得到的片剂(素片或片芯)接触角小于55°或者大于90°。接触角是指与水的接触角。具体地，接触角是指滴加于片剂等固体制剂组合物表面的水滴与组合物表面接触的角度。本领域技术人员知晓有许多测定接触角的方法和装置，在本发明中，一个示例性的测定方法如下：在针头(例如型号为SNSO52/026；HAMILTON公司产，不锈钢制、内径0.26mm、外径0.52mm；或者也可用具有类似规格的针头)的针尖形成1μl纯水(MILLI-Q；MILLIPORE公司)液滴，再通过接触角测定装置(例如OCA-15型，Data physics公司；或者具有类似功能的其它品牌或型号的接触角测定装置)测定水滴加到片剂表面60毫秒后的接触角。片剂表面有曲率时，在解析时要校正为直线后再测定接触角；通常是室温下测定。在本发明中，如未另外说明，本发明所述接触角是由以下方法测定的：在室温下，在针头(SNSO52/026；HAMILTON公司产，不锈钢制、内径0.26mm、外径0.52mm)的针尖形成1μl纯水(MILLI-Q；MILLIPORE公司)液滴，再通过接触角测定装置(OCA-15型，Data physics公司)测定水滴加到片剂表面60毫秒后的接触角。由于以上述类似条件测定得到的接触角，在不同环境(例如不同实验室)、不同设备(例如使用其它公司生产的接触角测定装置)，这些结果不会有明显的区别，因此在定义本发明所述组合物的接触角时，无需对接触角的具体测定过程和测定条件作限定。对于不是片剂的固体制剂，例如胶囊剂、颗粒剂、散剂等，可以通过将制剂中含有的粉末、颗粒、半固体物质等压制成片剂形状，再进行测定，例如对于胶囊剂，可通过取出胶囊内容物，取其中约200mg压制成直径8mm、厚度3.5mm的表面平坦且光滑的片剂来测定接触角。即使对于不能有效反映其真实属性的片剂，例如包薄膜衣、肠溶衣或者糖衣的片剂，也可以通过将片剂表面上的衣层刮去，然后再将片剂研碎，再参照上述胶囊剂的方式，将片剂研碎所得粉末重新压制成片后再测定。对于本发明组合物，其在制备未压制成片时，可以取粉末适量压制成片后进行测定；其在制备成未包衣的素片时，可以直接进行测定；其在经包衣制成包衣片时，可以将片剂表面上的衣层刮去，然后再将片剂研碎，再将所得粉末重新压制成片后测定。

经由术语“疾病”，我们理解疾病选自：致癫痫性疾病(或者可以理解为癫痫)、癫痫发作病症、惊厥、帕金森氏病、由多巴胺替代治疗诱发的运动障碍、由施用安定类药物诱发的迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病以及其它神经障碍包括双相性精神障碍、躁狂、抑郁、焦虑、注意缺陷障碍(ADHD)、偏头痛、三叉神经痛及其他神经痛、慢性痛、神经性疼痛、脑局部缺血、心律失常、肌强直、可卡因滥用、中风、肌阵挛、震颤、特发性震颤、简单型或复杂性抽搐、图雷特多综合征、腿多动综合征及其他运动失调、新生儿脑出血、肌萎缩性侧索硬化、痉挛状态和变性疾病、支气管性哮喘、哮喘持续状态和过敏性支气管炎、哮喘综合征、支气管高反应性和bronchospasticsyndromes以及过敏性和血管舒缩性鼻炎和鼻结膜炎(rhinoconj unctivitis)。

如本文所用，术语“治疗”指治愈性治疗和预防性治疗。

经由术语“治愈性”指治疗障碍或病症正在发作的症状的效力。

经由“预防性”指障碍或病症发生或复发的预防。

本发明还涉及通过使用药物组合物治疗人类患者的方法。

本发明还涉及用作治愈上述疾病的药剂的药物组合物。

本发明还涉及药物组合物制备在上述疾病中用于治疗应用的药剂的用途。

优选地，上述疾病选自：致癫痫性疾病、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相性精神障碍、慢性疼痛、神经性疼痛、或者支气管、哮喘或者过敏病症。更优选地上述疾病为癫痫。

本发明还涉及制备在上述疾病中用于治疗应用的药剂的方法，其特征在于使用根据本发明的药物组合物。

本发明还涉及通过施用药物组合物对人类进行治疗以缓解疾病的方法。

具体实施方式

所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。以下各实施例和比较例压制的片剂，如未另外说明，片剂均用同一型号的压片机进行压制(使用适合片重约500~550mg的椭圆形浅凹冲模)。并且各种片剂在压制时，将片剂的硬度均控制在5-6kgf(即49~59N)的范围内(使用同一型号的片剂硬度测试仪测定片剂硬度)。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，以投料5万单位制剂例如(片)的量制备，每片含活性成分为500mg。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各种物料在使用前均进行粉碎并且可以通过80目筛子。以下制备组合物的例子中，如是湿法制粒，如未另外说明，粘合剂是用水或者0~85%乙醇配制成8%溶液使用的。

实施例

实施例1：制备本发明药物组合物(片剂)

处方：

欧巴代配制成14%水悬液使用，处方中3%表示因包衣而使片剂增加的重量(即干衣材重量)相对于包衣后药物组合物总重量的百分数，在下面制备组合物的实施例和比较例中均有相同含义。

制法：

该方法包括步骤：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂充分混合，将得到的混合物压实；

ii)将步骤i)得到的压实混合物粉碎；和

iii)向步骤ii)所得粉碎混合物中加入润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物片剂，其可以称为片芯或者素片；

iv)对以上步骤所得片剂进行包衣，得到本发明药物组合物片剂，其为包衣片剂。

实施例2：制备本发明药物组合物(片剂)

处方：同实施例1。

制法：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂充分混合；

ii)加入润滑剂；

iii)充分混合左乙拉西坦、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂；

iv)压实在步骤iii)中获得的混合物(成块状)；

v)粉碎步骤iv)中的压实混合物(形成可过20目筛的粒子)；

vi)压缩步骤v)中的混合物，形成本发明药物组合物片剂，其可以称为片芯或者素片；

vii)对以上步骤所得片剂进行包衣，得到本发明药物组合物片剂，其为包衣片剂。

实施例3：制备本发明药物组合物(片剂)

处方：同实施例1。

制法：

i)将左乙拉西坦、崩解剂、助流剂充分混合，用50%乙醇将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物片剂，其可以称为片芯或者素片；

iii)对以上步骤所得片剂进行包衣，得到本发明药物组合物片剂，其为包衣片剂。

实施例4：制备本发明药物组合物(片剂)

处方：同实施例1。

制法：

i)将左乙拉西坦、崩解剂充分混合，用水将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入助流剂和润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物片剂，其可以称为片芯或者素片；

iii)对以上步骤所得片剂进行包衣，得到本发明药物组合物片剂，其为包衣片剂。

实施例5：制备本发明药物组合物(片剂)

处方：同实施例1。

制法：

i)将左乙拉西坦、崩解剂充分混合，用50%乙醇将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入助流剂和润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物片剂，其可以称为片芯或者素片；

iii)对以上步骤所得片剂进行包衣，得到本发明药物组合物片剂，其为包衣片剂。

实施例6：制备本发明药物组合物(片剂)

处方：同实施例1。

制法：

i)将左乙拉西坦、崩解剂充分混合，用85%乙醇将粘合剂溶解制成粘合剂溶液，用该粘合剂溶液制软材，制湿颗粒，干燥(至干颗粒在105°C下测定干燥失重低于3%)，得干颗粒；

ii)向步骤i)所得粉碎混合物中加入助流剂和润滑剂，混合均匀，将其压缩形成本发明药物组合物片剂，其可以称为片芯或者素片；

iii)对以上步骤所得片剂进行包衣，得到本发明药物组合物片剂，其为包衣片剂。

实施例7：制备本发明药物组合物(片剂)

处方：

制法：照实施例2的方法进行。

实施例8：制备本发明药物组合物(片剂)

处方：

制法：照实施例4的方法进行。

实施例9：制备本发明药物组合物(片剂)

处方：

制法：照实施例6的方法进行。

实施例10：制备本发明药物组合物(片剂)

处方：

制法：照实施例2的方法进行。

实施例11：制备本发明药物组合物(片剂)

处方：

制法：照实施例4的方法进行。

实施例12：制备本发明药物组合物(片剂)

处方：

制法：照实施例6的方法进行。

实施例13：制备本发明药物组合物(片剂)

处方：

制法：照实施例4的方法进行。

实施例14：制备本发明药物组合物(片剂)

处方：

制法：照实施例4的方法进行。

比较例1：每片处方量：左乙拉西坦500mg、交联羧甲基纤维素钠21.50mg、聚乙二醇6000为5.00mg、无水胶体二氧化硅10.375mg、硬脂酸镁0.625mg、

为16.125mg。制法：同实施例2。

比较例2：处方同比较例1。制法：同实施例4。

比较例3：处方同比较例1。制法：同实施例6。

比较例4：处方基本上与实施例1相同，但是将其中的交联羧甲纤维素钠替换为淀粉羟基乙酸钠。制法：同实施例2。

比较例5：处方同比较例4。制法：同实施例4。

比较例6：处方基本上与实施例1相同，但是将其中的聚维酮K30替换为聚维酮K15。制法：同实施例2。

比较例7：处方同比较例6。制法：同实施例4。

比较例8：处方基本上与实施例1相同，但是将其中的聚维酮K30替换为聚维酮K60。制法：同实施例2。

比较例9：处方同比较例8。制法：同实施例4。

比较例10：除了崩解剂的用量改为50重量份外，处方和制法同实施例4。

比较例11：除了崩解剂的用量改为5重量份外，处方和制法同实施例4。

比较例12：除了粘合剂的用量改为10重量份外，处方和制法同实施例4。

比较例13：除了粘合剂的用量改为1重量份外，处方和制法同实施例4。

比较例14：除了助流剂的用量改为8重量份外，处方和制法同实施例4。

试验例1：片剂的脆碎度

取上文实施例和比较例制备的片剂(均取未包衣的素片)，检查它们的脆碎度。照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XG中“片剂脆碎度检查法”项下的方法进行，计算减失重量(%)，并观察片剂是否有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。

结果表明，各实施例的各样品减失重量(%)均在0.15%~0.5%之间，未见有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况，例如实施例1、2、4、6各样品的减失重量(%)分别为0.33%、0.16%、0.42%、0.27%。各比较例的样品减失重量(%)均在1.1%~1.8%之间，并且有些样品出现有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。例如比较例2、3、5、7、9、13的各样品减失重量(%)均在1.2%~1.5%之间，对照例2、5、7的各样品出现有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。

试验例2：包衣片性能考察

将上文实施例和比较例制备的包衣片剂(片剂表面正常，衣层无裂痕)，每个试样至少250片，置于温度55℃、相对湿度75%下放置30天，观察由此处置30天后片剂表面衣层是否出现裂痕。计算每批试样裂痕率(即裂痕出现的百分数，系出现裂痕的片数除以试验所用总片数所得的百分数)。结果显示，各实施例的样品裂痕率均在1~5%之间，例如实施例1、4、6、9的裂痕率分别为3.7%、2.1%、3.4%、1.4%；而各比较例的样品裂痕率均在8~17%之间，例如比较例2、4、7、8、12的裂痕率分别为13.3%、12.1%、8.8%、10.5%。

实验例3：包衣片溶出性考察

溶出度测定方法：中国药典2010年版二部附录XC第二法(桨法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，经15分钟时取样，滤过，照以下HPLC色谱条件用HPLC法测定溶出量，计算出每片的溶出量。

HPLC色谱条件：色谱柱：C18柱，柱温：25℃，流动相:0.25g/L的磷酸二氢钾溶液（用2%的氢氧化钾溶液调节pH值5）-甲醇（90：10），流速：1ml/min，检测器：UV检测（波长210nm），系统适应性：理论板数按左乙拉西坦峰计算应不低于3000。

将上文实施例和比较例制备的包衣片剂，置于温度50℃、相对湿度75%下密封保存4个月，测定各试样在未经上述高温处置情况下20分钟的溶出百分数，另外测定各试样在经上述高温处置情况下20分钟的溶出百分数，计算经高温处置后溶出度变化百分数(%，高温处置样品20分钟溶出百分数除以未经高温处置样品20分钟溶出百分数再乘以100%)。结果显示，各实施例的样品溶出度变化百分数均在93~98%之间；但是有多个比较例(比较例2~5、比较例7、比较例9~13)的样品溶出度变化百分数均在68~83%之间，例如比较例2、3、5的样品溶出度变化百分数分别为73%、81%、79%。

以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (1)

1.片剂药物组合物，其处方组成为：

左乙拉西坦 500重量份，

交联羧甲基纤维素钠 20重量份，

聚维酮K30 5重量份，

微粉硅胶 4重量份，

硬脂酸镁 3重量份，

欧巴代 3%；

其中，欧巴代配制成14%水悬液使用，处方中3%表示因包衣而使片剂增加的重量相对于包衣后药物组合物总重量的百分数。

2．片剂药物组合物，其处方组成为：

左乙拉西坦 500重量份，

交联羧甲基纤维素钠 40重量份，

聚维酮K30 2重量份，

微粉硅胶 5重量份，

硬脂酸镁 2重量份，

欧巴代 4.5%；

其中，欧巴代配制成14%水悬液使用，处方中4.5%表示因包衣而使片剂增加的重量相对于包衣后药物组合物总重量的百分数。

3．片剂药物组合物，其处方组成为：

左乙拉西坦 500重量份，

交联羧甲基纤维素钠 10重量份，

聚维酮K30 8重量份，

微粉硅胶 2重量份，

硬脂酸镁 5重量份，

欧巴代 2.5%；

其中，欧巴代配制成14%水悬液使用，处方中2.5%表示因包衣而使片剂增加的重量相对于包衣后药物组合物总重量的百分数。

4．片剂药物组合物，其处方组成为：

左乙拉西坦 500重量份，

交联羧甲基纤维素钠 15重量份，

聚维酮K30 6重量份，

微粉硅胶 3重量份，

硬脂酸镁 4重量份，

Opadry®85F32004 2.5%；

其中，Opadry®85F32004配制成14%水悬液使用，处方中2.5%表示因包衣而使片剂增加的重量相对于包衣后药物组合物总重量的百分数。

5．片剂药物组合物，其处方组成为：

左乙拉西坦 500重量份，

交联羧甲基纤维素钠 30重量份，

聚维酮K30 3重量份，

微粉硅胶 5重量份，

硬脂酸镁 2重量份，

欧巴代 4.5%；

其中，欧巴代配制成14%水悬液使用，处方中4.5%表示因包衣而使片剂增加的重量相对于包衣后药物组合物总重量的百分数。