CN1028755C - 咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

通式(I)的唑类衍生物A为一高效血管紧张素II受体拮抗剂：

其中A、L、O、R¹、X、Y、Z和q的含义见说明书。对这类化合物的制备方法和药物制剂及其应用都进行了说明。

Description

开发新的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂受到越来越多的重视。如在EP-A-28834中为1-苯甲苯取代的咪唑衍生物，EP-A-253310和EP-A-0401030为带一个二芳基羧酸功能基的咪唑衍生物，EP-A-323841是吡唑和三唑衍生物，EP-A-0409332也是三唑衍生物，都具有二芳基羧酸功能基，EP-A-324377是带有二芳基四唑基团的咪唑衍生物。它们都因作为血管紧张素Ⅱ受体的拮杭剂使用而被熟知。

此外，在DE-A4010797中（相应的美国专利申请号07/679，233）载有被取代的唑类。其中含有磺酰脲基团。

作为新的有一个新的磺酰基脲基、磺酰氨甲酸酯基，或磺酰基磺胺基结构的唑类衍生物被发明，它在体外及体内都具有很高的血管紧张素Ⅱ受体的拮抗作用。

本发明涉及式（Ⅰ）化合物及其药用盐，

其中的符号具下列意义：

a）X，Y和Z相同或不同，为N或CR²，

b）R¹为1.（2-10碳）烷基，

2.（3-10碳）烯基。

3.（3-10碳）炔基，

4.-OR³，

5.（3-8碳）环烷基，

6.（4-10碳）环烷基烷基，

7.（5-10碳）环烷基烯基，

8.（5-10碳）环烷基炔基，

9.-（CH₂）m-B-（CH₂）n-R⁴，

10.苯甲基，

11.b）1，2，3或9其中之一定义的基团;它被CO₂R³单取代，

12.b）1，2，3或9其中之一定义的基团，其中的1个至全部氢原子被氟取代，或

13.在b）10所指基团，在其苯环上由1或2个相同或不同的如下基团取代：卤素、1-4碳烷氧基和硝基。

c）R²为1.氢，

2.卤素，

3.硝基，

4.CvF₂v+1，

5.五氟苯基，

6.氰基，

7.-O-R⁶，

8.苯基，

9.苯基-（1-3碳）烷基，

10.（1-10碳）烷基，

11.（3-10碳）烯基，

12.苯基-（2-6碳）烯基，

13.1-咪唑基-（CH₂）m-，

14.1，2，3-三唑基-（CH₂）n-，

15.四唑基-（CH₂）m-，

16.-（CH₂）_0-1-CHR⁷-OR⁵，

17.-（CH₂）₀-O-CO-R³，

18.-（CH₂）_o-S-R⁶，

19.-S（O）_r-R¹⁹，

20.-CH＝CH-（CH₂）_m-CHR³-OR⁶，

21.-CH₂＝CH-（CH₂）_m-CO-R⁸，

22.-CO-R⁸，

23.-CH＝CH-（CH₂）_m-O-CO-R⁷，

24.-（CH₂）_m-CH（CH₃）-CO-R⁸，

25.-（CH₂）_o-CO-R⁸，

28.-（CH₂）_o-NR⁷-CO-NHR⁹，

29.-（CH₂）_o-NR⁷-SO₂R⁹，

31.-（CH₂）_nF，

32.-（CH₂）_n-O-NO₂，

33.-CH₂-N₃，

34.-（CH₂）_n-NO₂，

35.-CH＝N-NR⁵R⁷，

36.苯二甲酰亚胺基-（CH₂）_n-，

37.-（CH₂）_n

，

41.苯基-SO₂-NH-N＝CH-，

43.-（CH₂）_n-SO₂-NR⁷-CS-NR⁶R⁹，

44.-（CH₂）_n-SO₂-NR⁷-CO-NR⁶R⁹，

45.-（CH₂）_o-SO₂R⁹，

46.c）8或9所定义的基团，其中的苯基被1或2个相同或不同的以下基团取代：卤素，羟基，甲氧基，三氟甲基，CO₂R³及苯基，

47.c）10，11或19中的定义基团，其中1个至所有氢原子被氟取代，

48.c）14定义的基团，它被1至2个相同或不同的下列基团取代：甲氧羰基和（1-4碳）烷 基，

49.-（CH₂）_n-SO₂-NR⁷-CO-R⁶，

50.-（CH₂）_n-SO₂-NR⁷-CS-R⁶，

d）R³为1.氢，

2.（1-8碳）烷基，

3.（3-8碳）环烷基，

4.苯基，

5.苯甲基，或

6.d）2.定义的基团，其中1至全部氢原子被氟取代，

e）R⁴为1.氢，

2.（1-6碳）烷基，

3.（3-8碳）环烷基，

4.（2-4碳）烯基，或

5.（2-4碳）炔基，

f）R⁵为1.氢，

2.（1-6碳）烷基，

3.（3-8碳）环烷基，

4.苯基，或

5.苯甲基;

g）R⁶，R⁹相同或不同，为

1.氢，

2.（1-6碳）烷基，它可被（1-6碳）烷氧基系 列中的1-3个基团取代，烷氧基本身又可被羟基，（1-6碳）烷氧基，氨基，单（1-6碳）烷胺基，二-（1-6碳）烷胺基中的1-3个基团所取代;它还可被（2-10碳）烯基，羟基，胺基，单-（1-6碳）烷胺基，二-（1-6碳）烷胺基，（1-6碳）烷氧羰胺基，（6-12碳）-芳基-（1-4碳）烷氧羰胺基，（6-10碳）-芳基，（6-10碳）芳基-（1-3碳）烷基，（1-9碳）杂芳基，羧基和（1-4碳）烷氧羰基取代;

3.（3-8碳）-环烷基，环烷基部分还可被（1-4碳）烷基和（2-4碳）-烯基系列中的1-3个基团所取代;

4.（3-8碳）-环烷基-（1-3碳）烷基，

5.（6-12碳）-芳基，优选是苯，

6.（6-10碳）-芳基-（1-4碳）烷基，

7.（1-9碳）-杂芳基，它可被部分或完全氢化，

8.g）5，6，7，9，15，16，17，19，20或21定义的一个基团，它可由卤族、羟基、（1-4碳）烷基、甲氧基、硝基、氰基、CO₂R³，三氟甲基、-NR¹¹R¹²和 中的1-2个相同或不同的基团取代，

9.（1-9碳）杂芳基-（1-3碳）烷基，其中杂芳基部分可被部分或完全氢化，

10.（1-6碳）烷基，其中1个至全部氢原子被氟取代，

11.（2-10碳）-烯基，（2-10碳）-链烯酰基或（2-10碳）链二烯基，

12.（3-8碳）环烯基，

13.（3-8碳）环烯基-（1-3碳）烷基，

14.双或三环的（4-10碳）环烯基-（1-4碳）烷基，它还可被1-3个（1-4碳）烷基取代，

15.（6-10碳）芳基-（1-4碳）烷基，

16.（6-10碳）芳基-（3-6碳）烯基，

17.（1-9碳）-杂芳基-（3-6碳）烯基，

18.（3-6碳）炔基，

19.（6-10碳）-芳基-（3-6碳）炔基，

20.（1-9碳）-杂芳基-（3-6碳）-炔基，

21.R⁶、R⁹与它们相连的N-原子共同构成一个杂芳基，也可部分或全部被氢化;

h）R⁷为1.氢，

2.（1-6碳）烷基，

3.（3-8碳）环烷基，

4.（6-12碳）-芳基-（1-6碳）烷基，优选 是苯甲基，

5.苯基，或

6.（1-9碳）杂芳基;

i）R⁸为1.氢，

2.（1-6碳）烷基，

3.（3-8碳）环烷基，

4.苯基-（CH₂）q-，

5.OR⁶，

6.NR¹¹R¹²，或

j）R¹⁰为氰基，硝基或CO₂R⁷，

k）R¹¹和R¹²相同或不同，可以是

1.氢，

2.（1-4碳）烷基，

3.苯基，

4.苯甲基，或

5.α-甲基苯甲基，

l）D为NR¹³，O或CH₂，

m）R¹³为氢，（1-4碳）烷基或苯

n）A为联苯基，可以被多至4、优选是2个下述R¹⁵基团或被R¹⁴和R¹⁵共同形成的基团取代，其中，R¹⁵为-SO₂-NR⁷-CO-NR⁶R⁹、-SO₂-NH-COO-R⁶、-SO₂-NH-SO₂-NR⁶R⁹、-SO₂-NH-CO-R⁶或-SO₂-NH-SO₂-R⁶，而R¹⁴和R¹⁵共同形成的基团为-CO-NH-SO₂-;

o）R¹⁴为1.卤素，

2.亚硝基，

3.硝基，

4.氨基，

5.氰基，

6.羟基，

7.（1-6碳）烷基，

8.（1-4碳）-链酰基，

9.（1-4碳）-链酰氧基，

10.CO₂R³，

11.甲磺酰胺基，

12.三氟甲磺酰胺基，

13.-CO-NH-OR⁹，

14.-SO₂-NR⁶R⁷，

15.-CH₂-OR⁷，

16.（1-9碳）杂芳基-（CH₂）q-，优选为1-四唑基，

17.（7-13碳）芳酰基，

20.（6-12碳）芳基;

p）R¹⁵为1.氢，

2.（1-6碳）烷基，

3.（3-8碳）环烷基，

4.（6-12碳）芳基，

5.（7-13碳）芳酰基，

6.（1-4碳）烷氧基，

7.（1-4碳）链酰氧基，

8.（1-9碳）杂芳基，

9.CO₂R³，

10.卤素，

11.氰基，

12.硝基，

13.NR⁶R⁷，

14.羟基，

15.-CO-NH-CHR⁵-CO₂R³，

16.磺酰基，

17.-SO₃R³，

18.-SO₂-NR⁷-CO-NR⁶R⁹或

-SO₂-NR⁷-CS-NR⁶R⁹

19.-NR⁷-CO-NR⁶-SO₂-CH₂-R⁵，

20.-C（CF₃）₂OH，

21.膦酰氧基，

22.-PO₃H₂，

23.-NH-PO（OH）₂，

24.-S（O）_rR⁶，

25.-CO-R⁸，

26.-CO-NR⁶R⁹，

27.-CR²⁰（OH）-PO（OH）₂，

28.在o）20.中定义的基团，

32.5-四唑基-NH-CO-，

33.-CO-NH-NH-SO₂CF₃，

40.-CO-NH-SO₂-R¹⁹

41.-SO₂-NH-CO-R⁶，或

42.p）4所定义的基团，它被卤素、氰基、硝基、 NR⁶R⁷及羟基中1或2个相同或不同的基团取代，

43.R¹⁵与R¹⁴共同为-CO-NH-SO₂-，

44.-SO₂-NH-CO-O-R⁶，

45.-SO₂-NH-SO₂-NR⁶R⁹，

46.-SO₂-NH-SO₂-R⁶;

q）B为O，NR⁷或S;

r）W为O或S;

s）L为（1-3碳）-亚烷基;

t）R¹⁶为CO₂R³或CH₂CO₂R³;

u）R¹⁷为氢，卤素，（1-4碳）烷基或（1-4碳）烷氧基;

v）R¹⁸为氢，（1-4碳）烷基或苯基;

W）R¹⁹为1.（1-6碳）烷基，

2.（3-8碳）环烷基，

3.苯基，

4.苯甲基，或

5.w）1.所定义的基团，其中1个至全部H原子被氟取代，

x）T为1.单键，

2.-CO-，

3.-CH₂-

4.-O-

5.-S-

6.-NR²¹-

7.-CO-NR²¹-

8.-NR²¹-CO-

9.-O-CH₂-

10.-CH₂-O-

11.-S-CH₂-

12.-CH₂-S-

13.-NH-CR²⁰R²²-

14.-NR²¹-SO₂-

15.SO₂-NR²¹-

16.-CR²⁰R²²-NH-

17.-CH＝CH-

18.-CF＝CF-，

19.-CH＝CF-，

20.-CF＝CH-，

21.-CH₂-CH₂-，

22.-CF₂-CF₂-，

23.-CH（OR³）-

24.-CH（OCOR⁵）-

y）R²⁰和R²²相同或不同，为

氢、（1-5碳）烷基，苯基，烯丙基或苯甲基;

z）R²¹为氢、（1-6碳）烷基，苯甲基或烯丙基;

a′）R²³为1.NR²⁰R²¹，

2.脲基，

3.硫脲基，

4.甲苯-4-磺酰基，或

5.苯磺酰胺基，

b′）R²⁴和R²⁵相同或不同，为（1-4碳）烷基或共同为-（CH₂）q-，

c′）Q为CH₂，NH，O或S;

d′）m为从0至5的整数，

e′）n从1至5的整数，

f′）o为从1至10的整数;

g′）q为0或1，

h′）r为0，1或2，或

i′）v为从1至6的整数;

式α化合物除外

烷基，烯基和炔基可以是直链或支链的，这也适用于相应于由此派生的基团，如链酰基或烷氧基。

环烷基也可被认为是烷基取代的环。

（6-12碳）芳基是如苯基、萘基或联苯基，尤其是苯基，这也适用于由此派生的基团，如芳酰基或芳烷基。

（1-9碳）杂芳基被认为是自苯或萘派生的特殊基团，其中一个或更多的CH-基被N替代，或至少两个相邻的CH-基被S，NH或O替代，形成五元芳香环。还可能在双环基团的并合部位有1或2个原子为氮原子（如吲嗪基）。

杂芳基主要指：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和噌啉基。

有时出现的立体中心可能是（R）-也可能是（S）构型。

A与亚烷基-桥L结合，主要通过亚甲基连接。

这个亚甲基尤指直接与联苯基连结。

式Ⅰ化合物的药用盐可以是有机的，也可是无机的。如它在Remington′s药物学（第17版1418页，1985年）中所叙述的。基于理化稳定性和溶解度，对酸性基团来说，最好是形成钠、钾、钙和铵盐、对碱性基团来说最好是形成盐酸、硫酸、磷酸 或羧酸、磺酸的盐如醋酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸和p-甲苯磺酸的盐。

式Ⅰ化合物最好是：

a）X为N，Y为CR²和Z为CR²;

b）X为CR²，Y为N和Z为CR²，

c）X为CR²，Y为CR²和Z为N，或

d）X，Y和Z都为N。

式Ⅰ化合物还可优选为其中的符号有以下含义的那些化合物：

X为N，Y为CR²，Z为CR²;

X为CR²，Y为N，Z为CR²;

X为CR²，Y为CR²，Z为N，或

X、Y和Z均为N;

a）R¹为1.（2-10碳）-烷基，

2.（3-10碳）烯基，

3.（3-10碳）炔基，

4.（3-8碳）环烷基，

5.苯甲基，或

6.苯甲基，它可如上面提到的（b.13）方式被取代，

b）R²为1.氢，

2.卤素，

3.硝基，

4.Cv F_2v+1

5.五氟苯基，

6.氰基，

7.-O-R⁶，

8.苯基，

9.苯基-（C₁-C₃）-烷基，

10.（C₁-C₁₀）-烷基，

11.（C₃-C₁₀）-链烯基，

12.苯基-（C₂-C₆）-链烯基，

13.1-咪唑基-（CH₂）m-，

14.1，2，3-三唑基-（CH₂）_o-，

15.四唑基-（CH₂）m-，

16.-（CH₂）_o-1-CHR⁷-OR⁵

17.-（CH₂）_o-O-COR³，

18.-COR⁸，

19.-（CH₂）_o-CO-R⁸，

20.-S（O）_rR¹⁹，

21.-CH＝CH-（CH₂）_m-CHR³-OR⁶，

22.-CH₂＝CH-（CH₂）_m-CO-R⁸，

23.-（CH₂）_o-NH-CO-OR⁹，

24.-（CH₂）_o-NH-SO₂-R⁹，

25.-（CH₂）_nF，

26.-（CH₂）_o-SO₃R⁹，

27.-（CH₂）_n-SO₂-NH-CO-NR⁶R⁹，

28.-（CH₂）_n-SO₂-NH-CS-NR⁶R⁹，或

29.b）8，9，10，11，14中定义的一个基团，对每个这种基团，它都按前述的c）46，47或48中所述那样被取代，

30.-（CH₂）_n-SO₂-NR⁷-CO-R⁶

31.-（CH₂）_n-SO₂-NR⁷-CS-R⁶

c）R⁸为氢，（1-5碳）烷基，OR⁶，NR¹¹R¹²或吗啉代基;

d）T为1.一个单键

2.-CO-

3.-CONR²¹-

4.-CH₂-CH₂-

5.-NR²¹-CO-

6.-O-CH₂-

7.-CH₂-O-

8.-S-CH₂-

9.-CH₂-S-

10.-NH-CH₂-

11.-CH₂-NH-或

12.-CH＝CH-

其余的基团和变化与前面说明的一致。

特别优选的是这样一些式Ⅰ化合物，其中

X为N，Y为CR²，Z为CR²;

X为CR²，Y为N，Z为CR²，

X为CR²，Y为CR²，Z为N或

X，Y和Z都为N，

a）R¹为（2-7碳）烷基，（3-7碳）烯基或（3-7碳）炔基;

b）R²为1.氯，

2.溴，

3.Cv F_2v+1，其中v＝1，2，或3，

4.五氟苯基，

5.O-R⁶，

6.-S（O）_rR¹⁹，

7.（CH₂）_o-1-CHR⁷-OR⁵，

8.（CH₂）_o-O-CO-R³，

9.-COR⁸，

10.-（CH₂）_o-CO-R⁸，

11.-CH₂-NH-CO-R⁸，

12.-（CH₂）_o-NH-SO₂-R⁹，

13.-CH＝CH-CHR³-OR⁶，

14.Tetrazolyl-（CH₂）_m-

15.-（CH₂）_nSO₂-NH-CO-NR⁶R⁹，

16.-（CH₂）_o-SO₃R⁹或

必要时是羟基取代的（1-6碳）-烷基，最好是羟甲基，

c）R³为氢、（1-4碳）烷基或苯甲基，

d）R⁶、R⁹相同或不同，为

1.氢，

2.（1-6碳）烷基，它可被（1-6碳）烷氧基系列中的1-3个基团取代，烷氧基本身又可被羟基，（1-6碳）烷氧基，氨基，单（1-6碳）烷胺基，二-（1-6碳）烷胺基中的1-3个基团所取代;它还可被（2-10碳）烯基，羟基，胺基，单-（1-6碳）烷胺基，二-（1-6碳）烷胺基，（1-6碳）烷氧羰胺基，（6-12碳）-芳基-（1-4碳）烷氧羰胺基，（6-10碳）-芳基，（6-10碳）芳基-（1-3碳）烷基，（1-9碳）杂芳基，羧基和（1-4碳）烷氧羰基取代;

3.（3-6碳）环烷基，

4.（3-6碳）环烷基-（1-3碳）烷基，

5.苯基，

6.苯基-（1-3碳）烷基，

7.（1-7碳）杂芳基、它可部分或全部氢化，

8.上面g）5，6，7或9，14-16以及18-20中定义一个基团，它被选自卤素、羟基、（1-4碳）烷基、甲氧基、硝基、氰基、CO₂R³、三氟甲基、-NR¹¹R¹²和-

中的1-2个相同或不同的基团取代，

9.（1-9碳）杂芳基-（1-3碳）烷基，其中杂芳基部分可被部分或完全氢化，

10.（1-6碳）烷基，其中1个至全部氢原子被氟取代，

11.（2-4碳）-烯基或3碳链烯酰基，

12.（3-6碳）环烯基，

13.（3-6碳）环烯基-（1-3碳）烷基，

14.双或三环的（4-10碳）环烯基-（1-4碳）烷基，它还可被1-3个（1-4碳）烷基取代，

15.6碳芳基-（1-3碳）烷基，

16.6碳芳基-3碳烯基，

17.（1-6碳）-杂芳基-3碳烯基，

18.3碳炔基，

19.6碳芳基-3碳炔基，

20.（1-6碳）杂芳基-3碳炔基，

21.R⁶、R⁹与它们相连的N-原子共同构成一个杂芳基，也可部分或全部被氢化;

e）R⁷为氢、（1-4碳）烷基，（1-9碳）杂芳基，或（6-12碳）-芳基-（1-4碳）-烷基;

f）R⁸为氢，（1-4碳）烷基，OR⁶或吗啉代基;

g）R¹⁴为1.（1-4碳）烷基，OR⁶或吗啉代基;

2.（1-4碳）烷氧基，

3.氰基，

4.氨基，

5.亚硝基，

6.硝基，

7.氟，

8.氯，

9.溴，

10.（1-9碳）杂芳基-CH₂-

11.（1-4碳）链烷酰氧基，

12.（1-4碳）链烷酰基，

13.苯甲酰基，

14.-NH-COR⁷，或

15.四唑基;

（h）R¹⁵为1.（1-4碳）烷基，

2.（6-12碳）-芳基，

3.（1-3碳）链烷酰氧基，

4.（1-4碳）烷氧基，

5.（1-9碳）杂芳基，优选为5-四唑基，

6.氰基，

7.硝基，

8.羟基，

9.-S（O）_rR⁶，

10.-SO₃R³，

11.氯，

12.溴，

13.苯甲酰基，

14.-CO₂R³，

15.-CO-NH-R⁶，

16.-CO-R⁸，

17.-SO₂-NR⁶R⁷，

18.-SO₂-NH-CO-NR⁶R⁹，

19.-PO₃H

20.-CO-CHR⁵-CO₂H，

21.-NH-CO-NH-SO₂-CH₂-R⁵，

22.5-四唑基-NH-CO-，

28.h）2中定义的基团，其取代与前述第p）42项所定义的相同，

29.R¹⁵与R¹⁴共同为-CO-NH-SO₂-，

30.-SO₂-NH-COO-R⁶，

31.-SO₂-NH-SO₂-NR⁶R⁹，

32.-SO₂-NH-SO₂-R⁶;

i）R¹⁸为氢，甲基或乙基;

j）T为-单键，-O-，-CO-，-NHCO-或-OCH₂-;

k）q＝O，L＝亚甲基，

其余的基团及其变化与前述相同。

此外，通式Ⅰ的唑类衍生物特别优选的是，其中Z代表一个氮原子，Y和X相互独地代表CR²，其余符号与前述的相同。

通式Ⅰ的唑类衍生物中，特别适宜的是各符号具有以下意义的那些及其生理适应的盐：

Z.为氮，

X.，Y.为相互独立的CR²，

R¹为（2-7碳）烷基，（3-7碳）烯基或（3-7碳）炔基，

R²为氢、卤素、硝基、（1-3碳）全氟烷基、氰基、（1- 10碳）-烷基、（3-10碳）-烯基、-CH₂OR⁵，-S（O）_r-R¹⁹，-CO-R⁸或-O-R⁶，R⁵为氢;或（1-6碳）-烷基，

R⁶，R⁹为1.氢

2.（1-6碳）烷基，它可被（1-6碳）烷氧基系列中的1-3个基团取代，烷氧基本身又可被羟基，（1-6碳）烷氧基、氨基、单（1-6碳）烷胺基、二-（1-6碳）烷胺基中的1-3个基团所取代;它还可被（2-10碳）烯基、羟基、胺基、单-（1-6碳）-烷胺基、二-（1-6碳）烷胺基，（1-6碳）烷氧羰胺基，（6-12碳）-芳基-（1-4碳）烷氧羰胺基，（6-10碳）-芳基，（6-10碳）芳基-（1-3碳）烷基，（1-9碳）杂芳基，羧基和（1-4碳）烷氧羰基取代;

3.（3-8碳）环烷基，

4.（3-6碳）环烷基-（1-3碳）烷基，

5.（6-12碳）-芳基，优选是苯，

6.（6-10碳）-芳基-（1-4碳）烷基，

7.（1-9碳）-杂芳基，它可被部分或完全氢化，

8.（1-9碳）-杂芳基-（1-3碳）-烷基，其中杂芳基可部分或全部氢化，

9.5，6，7，8其中定义的基团之一，它被选自卤素、羟基、（1-4碳）-烷基，甲氧基，硝基，氰基，CO₂R³，三氟甲基，-NR¹¹R¹²和 中的1个或2个相同或不同的基团取代，

10.（1-6碳）-烷基，其中1至全部氢原子被氟取代，

11.（2-6碳）-烯基或（3-6碳）-链烯酰基，

12.（3-8碳）环烯基，

13.（3-8碳）环烯基-（1-3碳）烷基，

14.（6-10碳）芳基-（1-4碳）烷基，

15.（6-10碳）芳基-（3-6碳）烯基，

16.（1-9碳）-杂芳基-（3-6碳）烯基，

17.（3-6碳）炔基，

18.（6-10碳）-芳基-（3-6碳）炔基，

19.（1-9碳）-杂芳基-（3-6碳）炔基，

20.R⁶，R⁹与它们相连的N原子共同构成杂芳基，它也可部分或全部被氢化，

R⁷为氢，

R⁸为氢或-OR⁶，

R¹¹，R¹²相互独立地为氢或（1-4碳）烷基，

D为-NR¹³，-O或-CH₂，

R¹³为氢或（1-4碳）烷基，

A为联苯基，它被R¹⁵或R¹⁴和R¹⁵共同取代，

R¹⁵为-SO₂-NR⁷-CO-NR⁶R⁹、-SO₂-NH-COO-R⁶、-SO₂-NH-SO₂-NR⁶R⁹、-SO₂-NH-CO-R⁶或-SO₂-NH-SO₂-R⁶或

R¹⁴和R¹⁵可共同为-CO-NH-SO₂-，

L为-CH₂-

q为零和

r为零、1或2。

本发明还涉及式Ⅰ化合物及其药用盐的制备方法，其特征是，使式（Ⅱ）化合物与式9Ⅲ）化合物进行烷基化反应：

其中R¹，X，Y，Z如上所述，

U-L-（O）_q-A （Ⅲ）

其中L、A和q如上文所述，U是一个离去基团，必要时暂时引入的保护基团再裂解掉，式Ⅰ的磺酰胺必要时转化为式Ⅰ的氨基甲酸酯，生成的式Ⅰ的磺酰胺或氨基甲酸酯必要时可转化为式Ⅰ的磺酰脲，必要时将所得的式Ⅰ化合物转化为其药用盐。

适宜的离去基团U最好是亲电性基团（参见Angew.Chem.72〔1960〕71）如卤素，邻-甲苯磺酸根、甲磺酰根或三氟甲烷磺酸根。

制备式Ⅱ原料的方法是已知的，见US4355044，EP-A-324377和EP-A-328841。

另一些方法是G.L′abbe（Chem.Rev.69，345（1969）），T.Srodsky（“The    Chemistry    of    the    Arido    Group”，Wiley，New    York，1971，S.331），H.Wamhoff（“Comprehensive    Heterocyclic    Chemistry）以及S.Katritzky    Ed.（Pergamon    Press，New    York（1984））等人的叙述。

式Ⅱ化合物的进一步的制备方法是从1-氰基乙醛酰酸-2-肟衍生物开始，用文献已知的还原剂还原肟后并在应用适当保护基团的情况下，将巯基化合物加成到腈基上而得到了该原料。它在脱水的条件下环化成咪唑。该环化步骤可用Pcl₅与二甲氨基吡啶（DMAP）的混合物、POcl₃和SOcl₂以及它们与DMAP的混合物。

式Ⅰ中R²为-S（O）_rR¹⁹，r＝0或1的含硫化合物可 氧化成相应的砜与亚砜，该反应最好用过酸在适宜的溶剂如二氯甲烷中进行。

式Ⅱ唑类的烷化，例如宜用相应的卤代甲苯、甲苯磺酸苄酯、甲磺酰苄酯、或三氟甲烷磺酸苄酯或相应的卤代烷、甲苯磺酸烷酯甲磺酸烷酯、或三氟甲烷磺酸烷酯。

烷化按照原则上是已知方法用类似的过程进行。

式Ⅱ唑类衍生物例如在碱的存在下而金属化，优选的碱是式MH的金属氢化物，如锂、钠、或钾的氢化物，以例如DMF或DMSO作溶剂，或作为式MOR的金属烷氧化合物，其中R为甲基、乙基、t-丁基，反应在相应的醇、DMF或DMSO中进行，这样形成的唑类盐溶解在质子性的溶剂中如DMF和DMSO中，并与适量的烷化剂进行反应。

另一个可以将唑类衍生物去质子化的方法是例如用碳酸钾在DMF或DMSO中进行反应。

反应在室温下至反应混合物沸点范围内进行，优选的温度是在+20℃至其沸点。反应时间为1至10小时。

联苯衍生物可由芳基硼酸衍生物通过与取代的芳烃卤化物反应并用过渡金属特别是钯作催化剂进行偶联合成的。有关的反应参见R.B.Miller等（Organometallics    1984，3，1261）和A.Zuzuki等（Synthetic    Commun.11（7），513（1981））的叙述。

式Ⅰ的磺酰氨甲酸酯可由式Ⅰ中相应的磺酰胺在惰性的高沸点溶剂如甲苯中、在约100℃或相应的溶剂的沸点下经过与氯代甲 酸酯（Chlorkohlensaureestern）反应而得到。

同样，磺酰基磺酰胺可从相应的磺酰胺与磺酰氯或氨磺酰氯反应而得到。

必要时，这个氨磺酰基团可由氨基通过Meerwein反应得到。为此，胺的盐酸盐首先被重氮化，然后在铜催化剂存在下与二氧化硫在醋酸中进行反应，氨逐渐转变为氨磺酰基。

另外，相应的硫代苯酚可被氯氧化，然后把氨转变为磺酰胺。

本发明的式Ⅰ化合物有血管紧张素Ⅱ受体的拮抗作用，因此可以用于血管紧张素Ⅱ受体依赖性的高血压治疗。还可进一步用于治疗心功能不全、心脏保护、心肌梗塞、心脏肥大、动脉硬化、肾病、肾机能衰竭以及脑血管病变如一时性局部缺血和脑溢血。

肾素是一天冬氨酰蛋白酶类的蛋白水解酶，可由容积下降，钠缺乏或β受体刺激产生。从近肾小球细胞分泌到血循环中，在肝脏转化为血管紧张素元，并裂解成血管紧张素Ⅰ（+肽），再通过血管紧张素转换酶（ACE）转变为血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ在血压调节中起重要作用，它通过收缩血管而直接升高血压，另外还刺激醛固酮从肾上腺中分泌，而且通过阻碍排钠而升高细胞外液溶量，起升高血压的作用。

受体后的作用是指对磷酸肌醇代谢（Ca⁺⁺释放），激活蛋白激酶C和促进cAMP依赖的激素受体作用。

式Ⅰ化合物对血管紧张素Ⅱ受体的亲和力可用¹²⁵Ⅰ-血管紧张素Ⅱ或³H-血管紧张素Ⅱ与牛肾上腺髓质膜受体的竞争结合来测定。为此这种膜制品被悬浮于pH7.4的缓冲液中。

为了避免放射配基在温孵期间的降解，还要加入一种肽酶抑制剂（Aprotinin），另外加入约14000cpm放射配基，比活性为74TBq/mmol（Amersham Buchler公司，Braunschweig，德国），并加入一定量的受体蛋白。约50%放射被结合。首先将50μl膜悬液加到100μl缓冲液与Aprotinin溶液中，再加50μl缓冲液，它含或不含血管紧张素Ⅱ或受体拮抗剂以及50μl放射配基，反应开始。经25℃60分钟温孵后将已结合和游离的放射配基用Whatmann

GF/C滤膜在Skatron细胞收集器上进行分离。

用0.3%聚乙烯亚胺（pH 10）（Sigma、Nr3143）处理滤膜，可减少非特异结合。在Gamma液闪计数器上测定放射性，以确定放射配基与受体竞争的强度。IC₅₀值即抑制50%配基结合的抑制剂浓度的测定见J.Theor.Biol.59，253（1970），式Ⅰ化合物的此值范围为10^-4-10^-9M。

另外，式Ⅰ化合物与血管紧张素Ⅱ受体的亲和力可通过¹²⁵Ⅰ-血管紧张素Ⅱ或³H-血管紧张素Ⅱ与不同器官的受体制剂（肝、肺、肾、脑等）的结合加以测定。

膜制剂悬浮于温孵液中（20mM Tris，pH7.4，含135mM Nacl，10mM kcl，10mM Mgcl₂，5mM葡萄糖，0.2%牛血清白蛋白以及蛋白酶抑制剂PMSF0.3mM和杆菌肽0.1mM）与放射标记的血管紧张素Ⅱ和不同浓度的待试化合物一起在25℃下温孵90分钟。 最后在细胞收集器上（Skatron）经微玻璃纤维滤器（GF51，Schleicher/schull）过滤，分离结合的和游离的放射配基。

通过测定滤膜上与受体结合的放射性，利用β或α计数器，确定待试化合物对放射配基与受体的竞争力。待试化合物竞争放射配基对受体的强度用IC₅₀表示，即从受体上竞争50%放射配基结合的抑制浓度，IC₅₀值的计算用PC-软件（LIGAND，G.A.Mepherson 1985，Elsevier-BIOSOFT.68Hills Road，Cambridge CB21LA，UK）进行。式Ⅰ化合物的ⅠC₅₀值范围为10^-5-10^-11M（下列表Ⅰ列出了本发明各化合物的ⅠC₅₀值）。

表1

实施例 IC₅₀[nM]

1    5000

2    8000

3    1100

4    1100

5    16000

22    2000

24    800

25    1400

29    1，1

30    2030，0

31    153，0

32    3，5

33    34，0

34    1，0

35    50，0

36    16，0

37    1，1

55    8，8

56    4，6

57    1100

58    3，0

59    1，3

60    2，2

61    1，1

62    3，6

63    1，3

表1（续）

实施例 IC₅₀[nM]

64    0，5

65    1，8

66    6，9

67    0，91

68    12，0

69    3，2

70    4，4

71    2，2

73    2，5

76    9，5

79    5，8

80    0，69

81    0，79

83    0，96

84    4，3

85    3，9

89    1，1

90    0，69

92    280，0

93    3，3

95    1，8

98    1，4

99    26，6

100    68，5

101    2，4

102    2，3

表1（续）

实施例 IC₅₀[nM]

105    3，0

107    2，5

108    0，95

109    0，6

110    0，5

111    2，9

112    1，5

113    0，3

115    0，9

116    2，4

117    1，2

124    1，8

125    2，8

127    3，0

128    5，6

129    1，5

134    180，0

135    5，6

138    1，7

139    2，8

140    8，2

141    4，4

144    5，3

146    40，0

151    0，4

152    1，5

153    0，88

表1（续）

实施例 IC₅₀[nM]

154    1，8

155    6，0

156    4，7

157    1，4

159    8，7

160    0，73

161    57，0

162    3，9

163    3，7

164    0，86

165    2，3

166    1，2

167    4，0

168    7，0

169    2，9

170    2，7

171    0，7

172    0，48

174    5，1

179    2，6

181    1，0

183    1，7

185    5，9

186    6，5

187    1，2

190    22，0

191    21，4

194    21，7

195    3，0

式Ⅰ化合物抗血管紧张素Ⅱ升高血压的作用在麻醉的SD大鼠上进行了测定。硫巴比妥钠（Byk    Gulldn商品名：Trapanal，德国）作为麻醉药、剂量为100mg/kg膜腔注射。静脉给药通过颈静脉，在颈动脉内测定血压，然后动物先给予酒石酸盘托林（10mg/kg    i.m.），使血压降至较低水平（神经节阻断）。血管紧张素Ⅱ（Hypertensin    CIBA）以0.1ml/100g体积在10分钟内静注完，剂量为0.5μg/kg。式Ⅰ化合物溶解在蒸馏水中，以0.1-1mg/kg静注或10和100mg/kg十二指肠给药。

式Ⅰ化合物的作用剂量为0.1-100mg/kg，但最佳作用剂量在0.1-3mg/kg。

本发明也涉及由式Ⅰ化合物和其它有效成份（如利尿剂和非甾体抗炎药有效成分组成的药物制剂，式Ⅰ化合物也可作为肾素-血管紧张素系统的诊断剂使用。

药物制剂包含式Ⅰ化合物的有效量和可能的其它有效成分，以及无机或有机药用赋型剂，可以鼻内给药、静脉、皮下或口服给药，其有效剂量与动物种属、体重、年龄和用药方法有关。

本发明的药剂学制剂可制成已知的溶液，混合剂，颗粒剂及糖衣丸。

对于口服剂型，这种有效化合物与常用添加剂，如赋形剂，稳定剂或惰性稀释剂混合并用常规方法制成一定剂型，如，片剂、糖衣丸、胶囊、水性、乙醇、油性混悬物或水、乙醇及油溶液。无活性赋赋形剂可用阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄 糖、硬脂酰富马酸镁或淀粉，尤其是玉米淀粉。制剂可用干的或湿的颗粒制成，当用油性添加剂或溶剂时，可选用植物或动物油，如葵花籽油和鱼肝油。

皮下或静脉给药时，这种活性化合物或其药用盐必要时与常用的物质如溶液的助溶介质、乳化剂或其它助剂形成溶液、悬液或乳液。作为溶剂可用水、生理盐水或醇类，如乙醇、丙二醇或甘油，以及糖溶液，如葡萄糖，甘露糖醇溶液或这些溶剂构成的混合物。

缩写表：

DMF    N，N-二甲基甲酰胺

NBS    N-溴琥珀酰亚胺

AIBN    α，α-偶氮双-异丁腈

EI    电子轰击

DCI    解吸化学电离

RT    室温

EE    乙酸乙酯

DIP    异丙醚

MTB    甲基叔丁基醚

mP    熔点

HEP    正庚烷

DME    二甲氧乙烷

FAB    快速电子轰击

CH₂cl₂二氯甲烷

本发明用以下实施例加以说明：

实施例1

1-〔（2′-苯胺羰胺磺酰基-联苯-4-基）-甲基-2-正丁基-4-氯-咪唑-5-甲醛的合成

a）4′-甲基联苯-2-胺的制备

23.9g（0.112Mol）4′-甲基-2-硝基联苯（R.B.Miller和S.Dugar，有机金属学1984，3，1261）加入50ml甲醇中，加入3g阮内-镍，在常压、常温下氢化，直至吸收了理论量的氢。然后过滤分出催化剂，滤液浓缩后，用SiO₂层析，（500g），EE/HEP（1/6）洗脱，得到19g本标题化合物，为油状物（92.5%）。

Rf（EE/HEP 1/4）＝0.3，MS（EI）＝183（M⁺）

b）4′-甲基联苯-2-铵盐酸盐

10g化合物1a溶于50ml    6NHcl和100ml二噁烷中，蒸掉溶液后，即得到所述之化合物，不需进一步纯化就可 使用。

c）4′-甲基联苯基-2-磺酰胺

31g（140mmol）化合物1b悬浮于200ml 6N Hcl中，在-10℃时加入7.9g（114mmol）亚硝酸钠，溶液变清，在0℃时加入由用SO₂饱和的200ml醋酸，17g Cucl₂·H₂O及25mlH₂O的溶液，然后于室温下搅拌2小时，然后加入250mlEE，分相，用硫酸镁干燥有机相，得到一油状物，将其溶于300ml丙酮，再加入150ml 25%氨水，搅拌2小时。浓缩后，加入500mlEE，EE相用H₂O洗一次，加MgSO₄干燥浓缩。用EE/HEP（1/1）进行SiO₂层析，得到本标题化合物4.6g。

Rf（EE/HEP 1/1）＝0.25，MS（DCI）＝248（M⁺+H）

熔点：122℃

d）4′-甲基联苯基-2-N，N-二甲胺甲酰磺酰胺

4.6g（18.6mmol）化合物1C）和2.5g（19.3mmol）N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛在30mlDMF中室温下搅拌2小时，然后加入100mlH₂O，形成的沉淀物吸滤，在空气中干燥，得到本标题化合物4.2g。

Rf（EE/HEP 1/1）＝0.2，MS（DCI）＝303（M⁺+H）

e）4′-溴甲基联苯基-2-N，N-二甲胺基-甲酰磺酰胺

3.76g（13.5mmol）化合物1d）和2.4gNBS（13.5mmol）溶于50ml氯苯中，加入150mg过氧化苯甲酰，回流4小时后，加入50mlEE，EE相用10%Na₂SO₄溶液和水各洗一次，用Na₂SO₄干燥后，浓缩，SiO₂层析（洗脱剂：EE/HEP 2/1）。得到1.2g本标题化合物。

Rf（EE/HEP 2/1）＝0.23，MS（DCI）＝381，383（M⁺+H）

2-正-丁基-4-氯-5-甲酰咪唑

20g（0.106mol）2-正-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑（按EP-A-253310合成）在350ml醋酸中10-15℃下，缓慢加入305ml 1M（NH₄）₂Ce（NO₃）₆水溶液，室温下2.5小时后，用2N KOH调PH值到4，（20℃时加入碱）。然后用CH₂cl₂提取4次，每次500ml，有机提取物合并，用饱和NaHCO₃水溶液洗3次，每次300ml，用Na₂SO₄干燥，浓缩，得本标题化合物（18g，92%），为无色固体。

熔点＝90℃

Rf（DIP/MTB    1/1）＝0.5

g）1-〔（2′-N，N-二甲胺基甲酰亚磺酰胺基联苯基-4-基）-甲基〕-2-正-丁基-4-氯-咪唑-5-甲醛。

690mg（1.98mmol）化合物1e），370mg（1.98mmol）化合物1f）和270mg（1.98 mmol）碳酸钾在DMF（10ml）中室温下搅拌2小时，然后加入50mlEE，水洗2次，有机相用Na₂SO₄干燥，浓缩，SiO₂层析，EE/HEP（2/1）为洗脱剂，得本标题化合物（380mg，40%）。

Rf（EE/HEP 2/1）＝0.15，MS（DCI）＝487（M⁺+H）

h）1-〔（2′-亚磺酰胺基联苯-4-基）甲基〕-2-正-丁基-4-氯-咪唑-5-甲醛

280mg（0.58mmol）化合物1g）溶在7ml甲醇和14ml水中，再加入110mg（2.88mmol）氢氧化钠，加热煮沸4小时，冷却后在室温下用4NHcl将pH调至6左右，用30mlEE提取3次，EE相干燥（Na₂SO₄），浓缩得190mg本标题化合物。

Rf（EE/HEP 2/1）＝0.45，MS（DCI）＝432（M⁺+H）

i）1-〔（2′-苯胺基羰基胺磺酰基联苯-4-基）-甲基〕-2-正-丁基-4-氯-咪唑-5-甲醛

730mg（1.69mmol）化合物1h）有10ml异腈酸苯酯中80℃下加热4小时后浓缩，SiO₂层析（洗脱剂为EE/HEP（2/1）），得到400mg本标题化合物。

Rf（EE/HEP 2/1）＝0.15，MS（DCI）＝551（M⁺+H）

化合物1d的另一制法

（4′-甲基-2-N，N-二甲胺基甲酰磺酰胺）

11g（37.9mmol）2-N，N-二甲胺基甲酰亚磺酰胺基溴苯（按1b-1d的类似方法从2-溴苯胺制备），1g三苯磷，8gNa₂CO₃加入150ml甲苯和40ml水中，在氩气氛下首先加入420mgPd（OAc）₂，然后加入溶于100ml乙醇中的5.66g（41.9mmol）4-甲基硼酸，煮沸4小时，浓缩，加入500ml乙醇乙酯和500mlH₂O，产生的沉淀物过滤，为本标题化合物，分离醋酸乙酯相，干燥（Na₂SO₄），SiO₂层析用乙酸乙酯洗脱，可获得另一部分本标题化合物。（共7.6g＝66%）

2-溴苯磺酰胺（1c的类似中间产物）的另一合成方法

4.7g2-溴苯硫酚在60mlH₂O中，0-10℃下向它通氯气30分钟，然后0℃搅拌30分钟，随后不必冷却通空气30分钟，加入60ml丙酮后，再冷却至0℃，缓慢滴入10ml饱和和NH₄OH溶液，再30分钟后，用4NHcl调PH至3，通过过滤得到产物4.5g（77%）。

熔点＝190-191℃，Rf（EE/H    1/1）＝0.4

实施例2

1-〔（2′-正-丙基胺基羰基胺基磺酰联苯-4-基）甲基〕-2-正-丁基-4-氯咪唑-5-甲醛的合成方法类似于实施例1。

Rf（EE）＝0.6，MS（FAB）＝517（M⁺+H）

实施例3

1-〔（2′-吡啶-2-胺基羰基胺磺酰基联苯-4-基）甲基〕-2-正-丁基-4-氯咪唑-5-甲醛的合成

a）1-〔（2′-乙氧羰基胺基磺酰基联苯-4-基）甲基〕-2-正-丁基-4-氯-咪唑-5-甲醛

1.1g（2.5mmol）化合物1h）和0.78g（5.6mmol）碳酸钾于20ml无水DME中，加入0.48ml（5.1mmol）氯甲酸乙酯，室温下放置1小时，冷却并加入50ml10%KH₂PO₄溶液，用EE提取后，以Na₂SO₄干燥并浓缩，用EE/HEP（2/1）洗 脱，作SiO₂层析，得（本标题化合物）840mg

Rf（EE/HEP 2/1）＝0.32，MS（DCI）＝504（M⁺+H）

b）1-〔（2′-吡啶-2-胺基羰基胺磺酰基联苯-4-基）甲基〕-2-正-丁基-4-氯咪唑-5-甲醛

150mg（0.3mmol）化合物3a）和28.5mg（0.3mmol）2-氨基吡啶在8ml无水甲苯中加热煮沸2小时，然后浓缩，SiO₂层析，洗脱剂EE，得34mg本标题化合物。

Rf（EE/甲醇 10/1）＝0.4，MS（FAB）＝552（M⁺+1）

实施例4-39的化合物合成方法类似于实施例3。

这些化合物具有如下的通式（A）结构

表2

MS

实施例 （FAB：M⁺H） 取代基的位置 R

4（16） 553 3′（2′）

5（17） 543 3′（2′）

6（18） 558 3′（2′）

7（19） 559 3′（2′）

8（20） 597 3′（2′）

9（21） 541 3′（2′）

表2（续）

实施例    MS    取代基位置    R

FAB;M⁺+H）

10（22） 596 3′（2′）

11（23） 596 3′（2′）

12（24） 569 3′（2′）

13（25） 569 3′（2′）

14（26） 631 3′（2′）

15（27） 631 3′（2′）

28 552 3′

29 580 2′

30 586 2′

31 584 2′

表2（续）

实施例    MS    取代基位置    R

FAB;M⁺+H）

32 572 2′

33 581 2′

34 595 2′

35 565 2′

36 565 2′

37 579 2′

38 583 2′

39 589 2′

实施例40

1-〔（2′-苯胺基羰基胺基磺酰基联苯-4-基）甲基〕-2-正-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑的合成。

100mg（0.18mmol）化合物1）溶于5ml乙醇中，在室温下与10mg（0.27mmol）氢化硼钠混合。20小时后加入10ml 5%硫酸氢钠溶液，用EE提取3次，有机相用Na₂SO₄干燥，浓缩。SiO₂层析，用EE/HEP（3/1）洗脱，得到55mg本标题化合物。

Rf（EE/HEP 3/1）＝0.25，MS（DCI）＝533（M⁺+H）

实施例41-54化合物（见式B）用类似于例40的方法由实施例2，3和16-27化合物进行合成（表3）

表3

实施例    MS    R

FAB;M⁺+H）

41    519    正丙基

42 554

43 555

44 545

45 560

46 561

表3（续）

实施例    MS    R

FAB;M⁺+H）

47 599

48 543

49 598

50 598

51 571

52 571

53 633

54 633

实施例55

1-〔（2′-烯丙基胺基羰基胺基磺酰基联苯-4-基）甲基〕-2-正-丁基-4-氯-咪唑-5-甲醛的制备

730mg（1.69mmol）化合物1h）在10ml异氰酸烯丙酯中加热至80℃。4小时后，浓缩并进行SiO₂层析（洗脱剂：EE/HEP（2/1）），由此得到400mg本标题化合物。

Rf（EE/HEP 2/1）＝0.15，MS（FAB）＝515（M⁺+H）

实施例56

1-〔（2′-烯丙基胺基羰基胺基磺酰基联苯-4-基）- 甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸的制备

a）2-氨基-2-氰基-乙酸乙酯

35g（0.246mol）2-氰基乙醛酸乙酯-2-肟加入350mlH₂O和280ml饱和碳酸氢钠溶液，在室温下分次加入（15分钟）119g联二亚硫酸钠。然后35℃加温1小时;然后加入Nacl，使它饱和并以二氯甲烷提取5次。有机相用氯化钙干燥后，浓缩，得到11.8g油状本标题化合物。

Rf（CH₂Cl₂/CH₃OH 9/1）＝0.6

b）2-氰基-2-正丁基-羰基胺基乙酸乙酯

3.6g（28.09mmol）化合物56a）于50ml无水CH₂cl₂和2.3ml（28.09mmol）吡啶中，在-5℃至0℃下滴入3.39ml（28.09mmol）于5mlCH₂cl₂中的戊酰氯。然后在室温下搅拌1小时。有机相 用H₂O洗三次，再用饱和Nacl溶液洗1次，用氯化钙干燥，浓缩，用DIP结晶，得1.7g本标题化合物。

Rf（CH₂Cl₂/CH₃OH 9/1）＝0.35

熔点：87℃

c）3-氨基-2-正丁基羰基胺基-甲基硫代丙烯酸乙酯

2.9g（13.67mmol）化合物56b）和0.19ml（1.36mmol）三乙胺于60ml无水乙醇中，在室温下加入2ml（27.26mmol）浓缩的甲硫醇。3天后再加0.5ml甲硫醇。24小时后室温下再次加入0.5ml甲硫醇和0.19ml三乙胺，室温下搅拌24小时。然后除去溶剂，剩余物用DIP结晶，得本标题化合物2.4g。

Rf（CH₂Cl₂/EE 4/1）＝0.3

熔点：120℃

d）2-正-丁基-4-甲硫代-咪唑-5-羧酸乙酯

4.17g（20.0mmol）五氯化磷于20mlCH₂cl₂中，在-78℃下将溶于12mlCH₂cl₂的2.44g（20.0mmol）4-二甲胺基吡啶滴入该溶液中。5分钟后滴入溶于25mlCH₂cl₂中的2.42g（10.0mmol）化合物56c。此时回至室温并以30mlCH₂cl₂进行稀释。2小时后在冰冷却下加入300ml 1N碳酸氢钠溶液，搅拌1小时。然后分开两相，水相用EE提取3次，将有机相合并，用氯化钙干燥，浓缩，SiO₂层析，用CH₂cl₂/EE（9/1）洗脱。

Rf（CH₂Cl₂/EE 9/1）＝0.6 MS（DCI）＝243（M⁺+H）

e）1-〔（2′-亚磺酰胺基联苯-4-基）甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯

1.35g（2.5mmol）1-〔（2′-N，N-二甲胺基-甲酰亚磺酰胺基联苯-4-基）甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯（从按实施例56d）和按实施例1e）按类似于实施例1g）的方法制得）溶于30ml甲醇中，加入15ml浓Hcl。回流90分钟后冷却至室温，用2N NaOH溶液调节PH值至5-6。然后每次用EE100ml提取3次。有机提取液用Na₂SO₄干燥并浓缩。得本标题化合物，为泡沫状物质，不必进一步纯化进入下一步反应步骤。

Rf（EE/HEP 1/1）＝0.2，MS（FAB）＝488（M⁺+H）

f）标题化合物56的制法是：

120mg1-〔（2′-烯丙基胺基羰基胺磺酰基-联苯-4-基）-甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯（类似于实施例55得到）于10ml乙醇和1ml 2N氢氧化钠溶液中室温下搅拌4天。然后浓缩，加入H₂O并用1N Hcl调PH值至4。过滤分离得到本标题化合物。

Rf（EE/MeOH    10/1）＝0.1，MS（FAB）＝543（M+H）

实施例57

1-〔（2′-吡啶乙基-2-胺基羰基胺磺酰基联苯-4-基）甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基咪唑-4-羧酸

a）1-〔（2′-乙氧基羰基磺酰基联苯-4-基）甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯

1.21g（2.5mmol）化合物56e）和0.78g（5.6mmol）碳酸钾在20ml无水DME中加热至沸腾。加入0.48ml（5.1mmol）氯甲酸乙酯。1小时后室温下冷却，混入50ml 10%KH₂PO₄溶液。用EE提取后，Na₂SO₄干燥和浓缩。用EE/HEP（2/1）作为洗脱剂作SiO₂层析，得到840mg本标题化合物。

Rf（EE/HEP 2/1）＝0.5，MS（DCI）＝559（M⁺+H）

b）1-〔（2′-吡啶基乙基-2-胺基羰基胺磺酰基联苯-4-基-甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯

168mg（0.3mmol）化合物57a）和37mg（0.3mmol）2-（2-氨乙基）-吡啶加入8ml无水甲苯中，2小时加热沸腾。随后浓缩，SiO₂层析（流动相EE），即得到34mg本标题化合物。

Rf（EE）＝0.15，MS（FAB）＝636（M⁺+H）

c）标题化合物57的制备方法类似于56f）

Rf（EE/MeOH 5/1）＝0.1，MS（FAB）＝608（M⁺+H）

表4化合物的合成类似于实施例57所述。

这些化合物具有分子式（c）。

表4

MS    R    R′    R″

实施例 FAB;M⁺+H

58 571 C₂H₅

H

59 585 H

H

60 599 H

H

61 583 H

62 611 H H

63 668 H

H

表4（续）

表4（续）

表4（续）

表4（续）

表4（续）

表4（续）

表4（续）

表4（续）

下面表5的化合物按类似于实施例57的方法合成，这些化合物的结构如式（D）

表5

MS    R    R′

实施例 FAB;M⁺+H

138 581 C₂H₅

139 553 H

140 601 C₂H₅

141 585 C₂H₅

142 557 H

143 573 H

表5（续）

MS    R    R′

实施例 FAB;M⁺+H

144 617 C₂H₅

145 603 C₂H₅

146 714 C₂H₅

147 589 H

148 686 H

149 575 H

实施例150

1-｛〔（2′-苯甲氧基羰基胺磺酰基）-联苯-4-基〕-甲基｝-2-正-丁基-4-氯-咪唑-5-甲醛的制备

标题化合物150的获得如下：215mg（0.5mmol）化合物1h，71.3μl（0.5mmol）氯甲酸苄酯和70mg（0.5mmol）K₂CO₃在10mlDMF（无水）中，回流加热1.5小时。随后浓缩，加入100mlEE，分别用40mlNaHSO₄和Nacl溶液洗涤一次，有机相用Na₂SO₄干燥和旋转蒸发。用MTB层析得到120mg（42%）的标题化合物150，m.p.＝56℃Rf（MTC）＝0.20，MS（FAB）＝566（M⁺+H）

表6化合物的合成类似于实施例150及57a，这些化合物具有如下分子式（E）

表6

实施例    MS    R    R′    R″

FAB;M⁺+H

151 674 -OC₂H₅-CH₂-CH₂-Ph -SMe

152 646 -OH -CH₂-CH₂-Ph -SMe

153 558 -OH -CH₂-CH₂-CH＝CH₂-SMe

154 556 -OH -CH₂-CH₂-C≡CH -SMe

155 558 -OH -CH₂

-SMe

156 618 -OC₂H₅-CH₂-CH₂-O-i-Pr -SMe

157 590 -OH -CH₂-CH₂-O-iPr -SMe

158 666 -OC₂H₅-CH₂-CH₂-O-CH₂-Ph -SMe

159 628 -OC₂H₅

-SMe

表6（续）

表6（续）

实施例178

1-〔（2′-二甲氨基磺酰胺基磺酰基联苯-4-基-甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯的制备

获得标题化合物178的方法：244mg（0.5mmol）化合物56e），108μl（1.0mmol）氨磺酰氯和140mg（1.0mmol）K₂CO₃在10mlDME（无水）中回流加热5天。用50mlEE稀释，用50mlKHSO₄/H₂SO₄（PH＝1.0）洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥旋转蒸发。用EE层析，得到69mg（23%）无色油状物。

Rf（EE）＝0.15，MS（FAB）＝617（M⁺+Na）

实施例179

1-〔1-（2′-二甲氨基磺酰基胺基磺酰基联苯-4-基 -甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸的制备

50mg（84mmol）实施例178的标题化合物，0.84ml    1NNaOH溶于3ml乙醇中，室温搅拌2天。蒸除乙醇，加入水5ml，用Hcl调节PH＝2，沉淀用1ml水洗2次，真空干燥。得到33mg（70%）本标题化合物，为无色粉末。

Rf（EE/甲醇 5/1）＝0.11，MS（FAB）＝567（M⁺+H）

实施例180

1-〔（2′-烯丙氧羰基氨磺酰基-联苯-4-基）甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯

244mg（0.5mmol）化合物56e），106μl（1.0mmol）氯甲酸烯丙酯，和140mg（1.0mmol）K₂CO₃回流煮沸1小时。然后加入10%KHSO₄溶液50ml，每次用50mlEE提取3次。有机相用Na₂SO₄干燥和蒸发。用MTB/DIP 1∶1层析，即得到115mg（40%）的无色油状物，

Rf（MTB/DIP 1∶1）＝0.15，MS（FAB）＝572（M⁺+H）

实施例181

1-〔（2′-烯丙氧基羰基氨磺酰基-联苯-4-基）甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸

95mg（0.17mmol）化合物180按实施例179所描述的方法皂化。即得到30mg（33%）的无色泡沫状物。

Rf（EE/甲醇    10/1）＝0.1，MS（FAB）＝544

实施例182

1-〔（2′-苄氧基羰基氨磺酰基-联苯-4-基）甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯

本化合物的合成类似于实施例180

Rf（MTB/DIP 1/1）＝0.15，MS（FAB）＝622（M⁺+H）

实施例183

1-〔（2′-苄氧基羰基氨磺酰-联苯-4-基）甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸

本标题化合物的合成类似于实施例181。

Rf（EE/甲醇 10/1）＝0.1，MS（FAB）＝594（M⁺+H）

实施例184

1-〔（2′-烯丙胺羰基氨磺酰基）-联苯-4-基-甲基〕-2-正丁基-4-甲氧基-咪唑-5-甲醛

a）1-〔2′-亚氨磺酰基联苯-4-基）-甲基〕-2-正丁基-4-甲氧基-咪唑-5-甲醛

215mg（0.5mmol）化合物1h）和1.5mol1N NaOH在10ml甲醇中回流煮沸19小时。然后旋转蒸除甲醇，用NaHSO₄溶液调PH值为2。用EE提取3次，每次50ml。有机相用Na₂SO₄干燥和旋转蒸发。用MTB/DIP（1∶1）层析，得到170mg（80%）标题化合物。熔点＝189℃

Rf（MTB/DIP 1/1）＝0.19，MS（DCI）＝428（M⁺+H）

b）标题化合物184的获得：150mg（0.35mmol）化合物184a）和3ml异氰酸烯丙酯回流加热5小时。然后旋转蒸发并用EE层析，即得到60mg（34%）无色泡沫状物质。

Rf（EE）＝0.34，MS（FAB）＝511（M⁺+H）

实施例185

1-｛〔（2′-乙氧羰基胺磺酰基）-联苯-4-基〕-甲基｝-2-正丁基-4-甲氧-咪唑-5-甲醛

1.0g（2.34mmol）化合物184a）溶于50ml无水丙酮中，加入650mgK₂CO₃加热回流，在这样温度下缓慢注入0.45ml氯甲酸乙酯，继续加热回流4小时，然后旋转蒸发，用NaHSO₄溶液将PH调至2，随后每次100mlEE，提取3次。Na₂SO₄干燥，最后旋转蒸发并用MTB/DIP/HOAc（15∶83∶2）层析，得到的油可于乙醚结晶，得到550mg无色结晶，熔点：134℃。

Rf（MTB）＝0.24，MS（FAB）＝500（M⁺+H）

实施例186

1-｛〔2′-苄氧羰基胺基磺酰基-联苯-4-基〕-甲基｝-2-正-丁基-4-甲氧基-咪唑-5-甲醛

实施例186的合成方法类似于实施例185。

Rf（MTB）＝0.16，MS（FAB）＝562（M⁺+H）

实施例187

1-｛〔（2′-苄胺羰基胺磺酰基）-联苯-4-基〕-甲基｝-2-正-丁基-2-咪唑-5-羧酸乙酯

150mg（0.24mmol）实施例73化合物溶于50 ml甲醇和5mlHOAc，并加入催化量pd/c，混合物在室温下氢气氛中搅拌12小时，然后将混合物旋转蒸发并用EE进行层析，可得30mg（22%）无色泡沫状产物。

Rf（EE）＝0.42，MS（FAB）＝575（M⁺+H）

实施例188

1-｛〔（2′-乙氧基羰基胺磺酰基）-联苯-4-基〕-甲基｝-2-正-丁基-咪唑-5-羧酸乙酯

300mg（0.5mmol）化合物57a溶于10ml乙醇中，加入约200mg阮内一镍，加热回流10小时。再加入200mg阮内镍，加热回流5小时，滤掉催化剂，溶剂旋转蒸发，剩余物用MTB层析，得50mg（18%）无色泡沫状产物。

Rf（EE）＝0.27，MS（FAB）＝514（M⁺+H）

实施例189

1-〔（2′-｛2-噻吩基磺酰胺基磺酰基｝-联苯-4-基）-甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯

244mg（0.5mmol）例56e的磺酰胺溶于10ml无水二乙二醇二甲基醚，然后再加入346mg（2.5mmol）K₂CO₃和81mg（0.5mmol）2-噻吩磺酰氯，回流加热2小时，冷却后将反应混合物倒入50ml5%NaHSO₄溶液中，用每次50ml的EE提取3次，Na₂SO₄干燥，旋转蒸发，并用EE进行层析。可得310mg淡黄色结晶。

m.p.＝120-122℃

Rf（EE）＝0.24，MS（FAB）＝634（M⁺+H）

实施例190

1-〔（2′-｛2-噻吩磺酰胺基磺酰基｝-联苯-4-基）-甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸

实施例189的乙酯的皂化与实施例56f类似。

Rf（EE/甲醇 5∶1）＝0.13，MS（FAB）＝606（M⁺+H）

下列表7化合物的合成类似于实施例189或190（或56f）。

这些化合物具有以下结构式F）

表7

MS（FAB）

实施例 M⁺+H R R′

191 673 C₂H₅4-硝基苯基

192    645    H    ″

193 579 C₂H₅C₂H₅

194 634 C₂H₅2-噻吩基

实施例195

1-〔2′-甲胺基羰基胺基磺酰基联苯-4-基）-甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯

在加压釜中1g例57a中的磺酰胺甲酸酯溶于50ml甲苯，在80℃中5分钟内通入甲胺，80℃加热8小时，然后在真空中浓缩，剩余物用硅胶层析（EE/n-HEP    2/1），即得到本标题化合物的无定形粉末。

Rf（EE/n-HEP 2/1）＝0.1，MS（FAB）＝545（M⁺+H）

类似于实施例195以及实施例56f，可合成下列表8化合物（实施例195化合物也列于表中）。

这类化合物的结构为式c。

表8

MS（FAB）;

实施例 M⁺+H R R′

195 545 -C₂H₅-CH₃

196 517 H -CH₃

197 559 -C₂H₅-C₂H₅

198 531 H -C₂H₅

199＊ 619 -C₂H₅-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-OH

200＊ 591 H -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-OH

^＊化合物按类似乎实施例57的方法合成。

Claims (5)

1、一种式Ⅰ化合物或其药用盐的制备方法，

其中，各符号有下列意义：

R¹为(C₂-C₁₀)-烷基、(C₃-C₁₀)-链烯基或(C₃-C₈)-环烷基；

R²为各自独立地选自氢、卤素、(C₁-C₁₀)-烷基、-(CH₂)-OR⁵、-S(O)_r-R¹⁹，-CO-R⁸或-O-R⁶的基团；

R⁵各自独立地为氢或(C₁-C₆)-烷基；

R⁶各自独立地为

(1)氢；

(2)(C₁-C₆)-烷基，它可被1-3个相同的或不同的、选自下列的基团取代：(C₁-C₆)-烷氧基、羟基、羧基、和(C₁-C₄)-烷氧羰基；

(C₂-C₄)-链烯基，它可被苯基取代；或(C₃-C₆)-炔基；

(3)(C₃-C₈)-环烷基、(C₃-C₈)-环烷基-(C₁-C₃)-烷基；

(4)(C₆-C₁₂)-芳基；

(5)(C₆-C₁₀)-芳基-(C₁-C₄)-烷基，它可被1或2个相同的或不同的选自下列的基团取代：三氟甲基、甲氧基、卤素和-NR¹¹R¹²；

(6)(C₁-C₉)-杂芳基，它可被部分或完全氢化；

(7)(C₂-C₁₀)-链烯酰基；

(8)(C₆-C₁₂)-芳基或(C₁-C₉)-杂芳基，该杂芳基被1或2个相同或不同的、选自下列的基团取代：卤素、羟基、甲氧基、硝基、氰基、三氟甲基和-NR¹¹R¹²；

(9)(C₁-C₉)-杂芳基-(C₁-C₃)-烷基，其中的杂基片断可被部分或全部氢化；

R⁸各自独立地为氢、-NR¹¹R¹²或-OR⁶；

R⁹为氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₈)-环烷基或(C₂-C₄)-链烯基；

R¹¹和R¹²相互独立地为氢或(C₁-C₄)-烷基；

A为一个被R¹⁵取代的联苯基；

R¹⁵为-SO₂-NH-CO-NR⁶R⁹、-SO₂-NH-COOR⁶、

SO₂-NH-COR⁶或-SO₂-NH-SO₂-NR⁶R⁹；

R¹⁹各独立地为(C₁-C₆)-烷基，其中的一个至全部氢原子可被氟取代；(C₃-C₈)-环烷基；苯基或苯甲基；

r为0、1或2；且其中

上面提到的(C₁-C₉)-杂芳基和(C₁-C₉)-杂芳基-独立地选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基。异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、醌醇基、异醌醇基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和噌啉基；

该方法包括，用式(Ⅲ)化合物使式(Ⅱ)化合物烷基化

其中R¹和R²如上定义，

U-CH₂-A (Ⅲ)

其中

A同上定义；

U为一个离去基团，

如适宜，消去临时引入的保护基，且若适宜，将得到的式Ⅰ磺酰胺转化成式Ⅰ尿烷，若适宜，将得到的式Ⅰ磺酰胺或式Ⅰ尿烷转化成式Ⅰ磺酰脲，且若适宜，将得到的式(Ⅰ)化合物转化成它们的药用盐。

2、根据权利要求1的方法，其中，如权利要求1所述制备式（Ⅰ）化合物或其药用盐，其中的符号有下列意义：

R¹为（C₂-C₁₀）-烷基、（C₃-C₁₀）-链烯基或（C₃-C₈）-环烷基;

R²各自独立地为氢、卤素、（C₁-C₁₀）-烷基、-（CH₂）-OR⁵、-S（O）_r-R¹⁹，-CO-R⁸或-O-R⁶;

R⁵各自独立地为氢或（C₁-C₆）-烷基;

R⁶各自独立地为

（1）氢;

（2）（C₁-C₆）-烷基，它可被1-3个相同的或不同的、选自下列的基团取代：（C₁-C₆）-烷氧基、羟基、羧基和（C₁-C₄）-烷氧羰基;

（C₂-C₄）-链烯基，或

（C₃-C₆）-炔基;

（3）（C₃-C₈）-环烷基、（C₃-C₈）-环烷基-（C₁-C₃）-烷基;

（4）（C₆-C₁₂）-芳基;

（5）（C₆-C₁₀）-芳基-（C₁-C₄）-烷基，它可被1或2个相同的或不同的、选自下列的基团取代：三氟甲基、甲氧基、卤素和-NR¹¹R¹²;

（6）（C₂-C₁₀）-链烯酰基;

（7）（C₆-C₁₂）-芳基，它被1或2个相同或不同的、选自下列的基团取代：卤素、羟基、甲氧基、硝基、氰基、三氟甲基和-NR¹¹R¹²;

（8）各自独立地为氢或-OR⁶;

（9）为氢、（C₁-C₆）-烷基、（C₃-C₈）-环烷基或（C₂-C₄）-链烯基;

R¹¹和R¹²相互独立地为氢或（C₁-C₄）-烷基;

A为一个联苯基，它被R¹⁵基团取代;

R¹⁵为-SO₂-NH-CO-NR⁶R⁹、-SO₂-NH-COOR⁶、-SO₂-NH-COR⁶或-SO₂-NH-SO₂-NR⁶R⁹;

R¹⁹独立地为（C₁-C₆）-烷基，其中的一个至全部氢原子可被氟取代;（C₃-C₈）-环烷基;苯基;或苄基;以及

r为0、1或2。

3、根据权利要求1的方法，其中，如权利要求1所述制备式（Ⅰ）化合物或其药用盐，其中的符号有下列意义：

R¹为（C₂-C₁₀）-烷基;

R²各自独立地为-SCH₃或-CO-R⁸;

R⁶各自独立地为氢或（C₁-C₆）-烷基;

R⁸各自独立地为氢或-OR⁶;

R⁹为氢、（C₁-C₆）-烷基或（C₂-C₄）链烯基;

A为一个被R¹⁵取代的联苯基;

R¹⁵为-SO₂-NH-CO-NR⁶R⁹。

4、根据权利要求1的方法，其中包括制备1-〔（2′-正丙基-氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基）甲基〕-2-正丁基-4-甲基硫代咪唑-5-羧酸乙酯或其药用盐。

5、根据权利要求1的方法，其中包括制备1-〔（2′-正丙基-氨基羰基氨基磺酰基联苯-4-基）甲基〕-2-正丁基-4-甲基硫代咪唑-5-羧酸或其药用盐。