CN102838515A - 肉桂酰磺酰胺类化合物的制备及其在抗癌治疗药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
一类肉桂酰磺酰胺衍生物，其特征是它有如下通式：
，结构式中R1为：
Description
技术领域
本发明涉及肉桂酰磺酰胺类化合物及其制备方法与抗肿瘤药物。
背景技术
细胞复制的失控是癌症发生的重要因素。在细胞复制的过程中，微观-最主要的细胞骨架，在细胞活动方面也发挥着重要的作用。微管在细胞有丝分裂过程中具有牵引染色体的作用，同时，正常状态下，微观处于于微观蛋白二聚体的动态平衡中。平衡破坏就会导致阻止细胞周期的正常进行和引起细胞凋亡。故而微观蛋白是最重要的癌症化疗作用靶点。
研究发现，一些小分子能够结合微观蛋白，影响微观聚合或者解聚从而阻止细胞周期，导致细胞凋亡。秋水仙碱是最先发现的能结合到微管蛋白的药物，其作用位点已经被研究地很透彻。其他的药物如E7010，CA-4，和HMN-214同秋水仙碱一样结合于相同的位点。这些结构中，查尔酮是一个具有抗微观蛋白活性的理想骨架。它们的生物学功能大致归功于α，β-不饱和酮基。而肉桂酰胺和查尔酮具有相同的活性结构，肉桂酰基团在很多具有生物活性的物质中被发现，我们的实验也证明了肉桂酸衍生物具有一定的抗癌活性。同时，以前的报道表明磺酰胺具有潜在的生物活性和低细胞毒性。它们中部分能结合到微管蛋白，影响其聚合从而体现出抗肿瘤活性。
前期工作中，我们已经合成了一批各种取代基的肉桂酸，并测试了其生物活性，此文中，这些肉桂酸和几种取代基磺酰胺通过酰胺键加成，形成了一系列的未经报道的新化合物。这些新化合物，可能体现出肉桂酸和磺酰胺在抗肿瘤中的协同性。我们测试了这批化合物的活性，并发现其对小鼠黑色素瘤细胞具有良好的抑制作用，且能与微管蛋白作用从而抑制细胞周期，引起细胞凋亡。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型肉桂酰磺酰胺衍生物化合物以及它们的制备方法与用途。
本发明的技术方案如下：
1.一类肉桂酰磺酰胺衍生物，其特征是它有如下通式：
结构式中R1为：
一种制备上述的肉桂酰磺酰胺衍生物的方法，它由下列步骤组成：
步骤1.将取代基苯甲醛(3.2mmol)，丙二酸(3.87mmol)分别溶于吡啶，磁搅拌并加热到80-90℃，逐滴滴加哌啶(0.387mmol)后继续加热回流搅拌24h(TLC检测反应进行程度)。反应结束后用真空泵抽干溶剂，并以10％的盐酸洗涤残留固体物。充分捣碎后，抽滤并以大量的水冲洗固体物，最后用正己烷洗涤3次，干燥得取代基肉桂酸。
步骤2.于100ml烧瓶中加入2mmol取代基苯磺酰胺，2.2mmolDMAP，2.2mmolEDCI，并溶解于20mmlCH2Cl2中，磁力搅拌并加入步骤1得到的纯净的化合物2mmol，常温搅拌反应12h(TLC检测)。反应结束后，冷却到5℃以下，反应液以10％HCl酸化至pH＝1，然后以CH2Cl2/MeOH(9∶1，3×100mL)萃取。将有机相水洗(3×100ml)后用无水Na2SO4干燥，再减压蒸干溶剂即得到固体物。重结晶或过柱纯化固体物可得到纯净的化合物9a-16e。
本发明的肉桂酰磺酰胺衍生物具有抗微观蛋白聚合和抑制小鼠黑色素瘤细胞B16-F10增殖的作用。因此本发明的肉桂酰磺酰胺衍生物可做潜在的抗肿瘤药物。
具体实施方式
实施例一：N-(对氟苯磺酰)肉桂酰胺(化合物9c)的制备
于100ml单口烧瓶内将苯甲醛(10mmol)，丙二酸(12.1mmol)分别溶于30ml吡啶，磁搅拌并加热到80-90℃，逐滴滴加哌啶(1.21mmol)后继续加热搅拌24h(TLC检测反应进行程度)。反应结束后用真空泵抽干溶剂，并以10％的盐酸洗涤残留固体物。充分捣碎后，抽滤并以大量的水洗涤，最后用正己烷洗涤3次，干燥得产物肉桂酸。将产物纯化，干燥后，称取2g加入到另一个100ml单口烧瓶内，加入等摩尔量的对氟苯磺酰胺，并加入2.2倍摩尔量的EDCI和DMAP，并用20ml CH2Cl2溶解，常温下磁力搅拌反应12h(TLC检测)。反应结束后，冷却到5℃以下，反应液以10％HCl酸化至pH＝1，并以CH2Cl2/MeOH(9∶1，3×100mL)萃取。将有机相水洗(3×100ml)，无水Na2SO4去除残余水分，减压蒸干溶剂即得到固体物。重结晶或过柱纯化固体物即可得到纯净的化合物9a(无色晶体)。Yield 85％；m.p.139℃ 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.40(d，J＝15.75Hz，1H)，7.20-7.26(t，J＝9.42Hz，2H，ArH)，7.38(d，J＝6.96Hz，3H)，7.47-7.49(t，J＝3.93Hz，2H，ArH)，7.70(d，J＝15.72Hz，1H，ArH)，8.14-8.19(m，2H，ArH)，8.44(s，1H，NH).ESI-MS：306.05(C15H13FNO3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC15H12FNO3S：C，59.01；H，3.96；N，4.59％.Found：C，59.34；H，4.15；N，4.68％.
实施例二：N-(对溴苯磺酰)肉桂酰胺(化合物9e)的制备
制备方法同实施例一。以对溴苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到无色晶体状目标化合物。Yield 90％；m.p.166-167℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.39(d，J＝15.57Hz，1H)，7.35-7.42(m，3H)，7.44-7.50(m，2H，ArH)，7.67-7.72(dd，J1＝3.3Hz，J2＝12.06Hz，3H，ArH)，8.00(d，J＝8.79Hz，2H，ArH)，8.49(s，1H，NH).ESI-MS：365.97(C15H13BrNO3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H12BrNO3S：C，49.19；H，3.30；N，3.82％.Found：C，49.35；H，3.46；N，3.92％.
实施例三：(E)-3-(4-氟苯基)-N-(苯磺酰)丙烯酰胺(化合物10a)的制备
制备方法同实施例一。以对氟苯甲醛代替例一中的苯甲醛，苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到浅黄色晶体状目标化合物。Yield 82％；m.p.165-166℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.34(d，J＝15.54Hz，1H)，7.04-7.10(m，2H，ArH)，7.45-7.50(m，2H)，7.54-7.57(m，2H，ArH)，7.59-7.68(m，2H，ArH)，8.10-8.17(m，3H).ESI-MS：306.05(C15H13FNO3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H12FNO3S：C，59.01；H，3.96；N，4.59％.Found：C，59.23；H，4.23；N，4.75％.
实施例四：(E)-3-(4-氟苯基)-N-(对甲苯磺酰)丙烯酰胺(化合物10b)的制备
制备方法同实施例一。以对氟苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对甲基苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到浅黄色晶体状目标化合物。Yield 86％；m.p.193-194℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.45(s，3H)，6.37(d，J＝15.54Hz，1H)，7.07(t，J＝8.60Hz，2H，ArH)，7.37(d，J＝8.04Hz，2H，ArH)，7.46-7.51(m，2H，ArH)，7.67(d，J＝15.57Hz，1H)，8.01(d，J＝8.43Hz，2H，ArH)，8.56(s，1H，NH).ESI-MS：320.07(C16H15FNO3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H14FNO3S：C，60.18；H，4.42；N，4.39.C，60.25；H，4.58；N，4.46％.Found：C，60.26；H，4.25；N，4.63％.
实施例五：(E)-3-(4-氟苯基)-N-(对氟苯磺酰)丙烯酰胺(化合物10c)的制备
制备方法同实施例一。以对氟苯甲醛代替例一中的苯甲醛。得到浅黄色晶体状目标化合物。Yield 80％；m.p.185-186℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.33(d，J＝15.54Hz，1H)，7.09(t，J＝8.60Hz，2H，ArH)，7.25(t，J＝8.69Hz，2H，ArH)，7.47-7.52(m，2H，ArH)，7.68(d，J＝15.72Hz，1H)，8.15-8.20(m，2H，ArH)，8.36(s，1H，NH).ESI-MS：324.04(C15H12F2NO3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11F2NO3S：C，55.72；H，3.43；N，4.33％.Found：C，55.65；H，3.29；N，4.21％.
实施例六：(E)-3-(4-氟苯基)-N-(对氯苯磺酰)丙烯酰胺(化合物10d)的制备
制备方法同实施例一。以对氟苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对氯苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到浅黄色晶体状目标化合物。Yield 84％；m.p.198-200℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.31(d，J＝15.75Hz，1H)，7.09(t，J＝8.51Hz，2H，ArH)，7.47-7.57(m，4H，ArH)，7.67(d，J＝15.54Hz，1H)，8.08(d，J＝8.43Hz，2H，ArH)，8.16(s，1H，NH).ESI-MS：340.01(C15H12ClFNO3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11ClFNO3S：C，53.02；H，3.26；N，4.12；C，53.21；H，3.34；N，4.15％.Found：C，53.17；H，3.12；N，4.39％.
实施例七：(E)-3-(4-氟苯基)-N-(对溴苯磺酰)丙烯酰胺(化合物10e)的制备
制备方法同实施例一。以对氟苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对溴苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到浅黄色晶体状目标化合物。Yield88％；m.p.194-195℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.30(2d，J＝15.54Hz，1H)，7.07(t，J＝8.51Hz，2H，ArH)，7.46-7.50(m，2H，ArH)，7.63(s，1H)，7.70(d，J＝8.97Hz，2H，ArH)，7.98(d，J＝8.76Hz，2H，ArH)，8.42(s，1H，NH).ESI-MS：383.96(C15H12BrFNO3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11BrFNO3S：C，46.89；H，2.89；N，3.65％.Found：C，46.83；H，2.78；N，3.51％.
实施例八：(E)-3-(4-氯苯基)-N-(苯磺酰)丙烯酰胺(化合物11a)的制备
制备方法同实施例一。以对氯苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到浅黄色晶体状目标化合物。Yield 88％；m.p.206-210℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.38(d，J＝15.54Hz，1H)，7.34-7.42(m，4H，ArH)，7.54-7.66(m，4H，ArH)，8.11(t，J＝4.29Hz，2H)，8.23(s，1H，NH).ESI-MS：322.02(C15H13ClNO3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H12ClNO3S：C，55.99；H，3.76；N，4.35.C，56.25；H，3.96；N，4.58％.Found：C，56.55；H，3.73；N，4.81％.
实施例九：(E)-3-(4-氯苯基)-N-(对氟苯磺酰)丙烯酰胺(化合物11c)的制备
制备方法同实施例一。以对氯苯甲醛代替例一中的苯甲醛。得到浅黄色晶体状目标化合物。Yield 82％；m.p.213-215℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.36(d，J＝15.54Hz，1H)，7.23(t，J＝9.42Hz，2H，ArH)，7.34-7.43(m，4H，ArH)，7.63(d，J＝15，54Hz，1H)，8.12-8.17(m，2H，ArH)，8.32(s，1H，NH).ESI-MS：340.01(C15H12ClFNO3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11ClFNO3S：C，53.02；H，3.26；N，4.12％.Found：C，53.32；H，3.45；N，4.28％.
实施例十：(E)-3-(4-氯苯基)-N-(对溴苯磺酰)丙烯酰胺(化合物11e)的制备
制备方法同实施例一。以对氯苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对溴苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到浅黄色晶体状目标化合物。Yield 88％；m.p.192-196℃ 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.35(d，J＝15.75Hz，1H)，7.34-7.43(m，4H，ArH)，7.61-7.71(m，3H)，7.98(dd，J1＝1，83Hz，J2＝6.75Hz，2H，ArH)，8.29(s，1H，NH).ESI-MS：399.93(C15H12BrClNO3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC15H11BrClNO3S：C，44.96；H，2.77；N，3.50％.Found：C，45.14；H，2.82；N，3.77％.
实施例十一：(E)-3-(4-溴苯基)-N-(苯磺酰)丙烯酰胺(化合物12a)的制备
制备方法同实施例一。以对溴苯甲醛代替例一中的苯甲醛，苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 86％；m.p.222-224℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ6.39(d，J＝15.72Hz，1H)，7.34(d，J＝8.61Hz，2H，ArH)，7.51-7.69(m，6H)，7.96(s，1H，NH)，8.12(d，J＝7.32Hz，2H，ArH).ESI-MS：365.97(C15H13BrNO3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H12BrNO3S：C，49.19；H，3.30；N，3.82％.Found：C，49.35；H，3.52；N，3.97％.
实施例十二：(E)-3-(4-溴苯基)-N-(对甲苯磺酰)丙烯酰胺(化合物12b)的制备
制备方法同实施例一。以对溴苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对甲基苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 90％；m.p.218-220℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.44(s，3H)，6.41(d，J＝15.72Hz，1H)，7.32-7.37(m，4H，ArH)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.61(d，J＝15.54Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，8.30(s，1H，NH).ESI-MS：379.99(C16H15BrNO3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H14BrNO3S：C，50.54；H，3.71；N，3.68％.Found：C，50.68；H，3.86；N，3.94％.
实施例十三：(E)-3-(4-溴苯基)-N-(对氟苯磺酰)丙烯酰胺(化合物12c)的制备
制备方法同实施例一。以对溴苯甲醛代替例一中的苯甲醛。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 86％；m.p.212-213℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.36(d，J＝15.72Hz，1H)，7.19-7.23(m，2H，ArH)，7.34(d，J＝8.61Hz，2H，ArH)，7.52(dd，J1＝1.65Hz，J2＝6.6Hz，2H，ArH)，7.62(d，J＝15.72Hz，1H)，8.11-8.17(m，2H，ArH)，8.20(s，1H，NH).ESI-MS：383.96(C15H12BrFNO3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC15H11BrFNO3S：C，46.89；H，2.89；N，3.65％.Found：C，46.64；H，2.76；N，3.55％.
实施例十四：(E)-3-(4-溴苯基)-N-(对氯苯磺酰)丙烯酰胺(化合物12d)的制备
制备方法同实施例一。以对溴苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对氯苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 92％；m.p.204-206℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.36(d，J＝15.72Hz，1H)，7.33(d，J＝8.43Hz，2H，ArH)，7.51-7.55(m，4H，ArH)，7.62(d，J＝15.72Hz，1H)，8.00(d，J＝8.79Hz，2H，ArH)，8.21(s，1H，NH).ESI-MS：399.93(C15H12BrClNO3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11BrClNO3S：C，44.96；H，2.77；N，3.50％.Found：C，44.72；H，2.54；N，3.43％.
实施例十五：(E)-3-(4-溴苯基)-N-(对溴苯磺酰)丙烯酰胺(化合物12e)的制备
制备方法同实施例一。以对溴苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对溴苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 93％；m.p.213-214℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.29(d，J＝15.57Hz，1H)，7.54-7.69(m，5H)，8.10(t，J＝10.61Hz，4H，ArH)，8.23(s，1H，NH).ESI-MS：443.88(C15H12Br2NO3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11Br2NO3S：C，40.47；H，2.49；N，3.15.C，40.22；H，2.37；N，3.02％.Found：C，40.72；H，2.34；N，3.32％.
实施例十六：(E)-3-(4-甲氧基苯基)-N-(苯磺酰)丙烯酰胺(化合物13a)的制备
制备方法同实施例一。以对甲氧基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到白色粉末状目标化合物。Yield 80％；m.p.173-175℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.85(s，3H)，6.30(d，J＝15.54Hz，1H)，6.90(d，J＝8.76Hz，2H，ArH)，7.45(d，J＝8.97Hz，2H，ArH)，7.57(t，J＝7.50Hz，2H，ArH)，7.66(t，J＝7.77Hz，2H)，8.13(t，J＝2.93Hz，2H，ArH)，8.27(s，1H，NH).ESI-MS：318.07(C16H16NO4S，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H15NO4S：C，60.55；H，4.76；N，4.41％.Found：C，60.61；H，4.73；N，4.82％.
实施例十七：(E)-3-(4-甲氧基苯基)-N-(对甲苯磺酰)丙烯酰胺(化合物13b)的制备
制备方法同实施例一。以对甲氧基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对甲基苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到白色粉末状目标化合物。Yield 86％；m.p.195-197℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.43(s，3H)，3.83(s，3H)，6.27(d，J＝15，54Hz，1H)，6.88(d，J＝8.79Hz，2H，ArH)，7.34(d，J＝8.04Hz，2H，ArH)，7.43(d，J＝8.79Hz，2H，ArH)，7.62(d，J＝15.54Hz，1H)，7.99(d，J＝8.22Hz，2H，ArH)，8.30(s，1H，NH).ESI-MS：332.09(C17H18NO4S，[M+H]+).Anal.Calcd forC17H17NO4S：C，61.61；H，5.17；N，4.23％.Found：C，61.83；H，5.25；N，4.31％.
实施例十八：(E)-3-(4-甲氧基苯基)-N-(对氟苯磺酰)丙烯酰胺(化合物13c)的制备
制备方法同实施例一。以对甲氧基苯甲醛代替例一中的苯甲醛。得到白色粉末状目标化合物。Yield 78％；m.p.175-177℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.83(s，3H)，6.26(d，J＝15.54Hz，1H)，6.87(d，J＝8.76Hz，2H，ArH)，7.18-7.26(m，2H，ArH)，7.43(d，J＝8.79Hz，2H，ArH)，7.65(d，J＝15.54Hz，1H)，8.13-8.18(m，2H，ArH)，8.50(s，1H，NH).ESI-MS：336.06(C16H15FNO4S，[M+H]+).Anal.Calcd forC16H14FNO4S：C，57.30；H，4.21；N，4.18％.Found：C，57.43；H，4.27；N，4.32％.
实施例十九：(E)-3-(4-甲氧基苯基)-N-(对氯苯磺酰)丙烯酰胺(化合物13d)的制备
制备方法同实施例一。以对甲氧基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对氯苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到白色粉末状目标化合物。Yield 84％；m.p.183-185℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.83(s，3H)，6.24(d，J＝15.54Hz，1H)，6.89(d，J＝8.76Hz，2H，ArH)，7.43(d，J＝8.61Hz，2H，ArH)，7.52(d，J＝8.58Hz，2H，ArH)，7.64(d，J＝15.54Hz，1H)，8.06(d，J＝8.61Hz，2H，ArH)，8.43(s，1H，NH).ESI-MS：352.03(C16H15ClNO4S，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H14ClNO4S：C，54.62；H，4.01；N，3.98％.Found：C，54.74；H，4.07；N，4.05％.
实施例二十：(E)-3-(4-甲氧基苯基)-N-(对溴苯磺酰)丙烯酰胺(化合物13e)的制备
制备方法同实施例一。以对甲氧基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对溴苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到白色粉末状目标化合物。Yield 88％；m.p.188-190℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.83(s，3H)，6.23(d，J＝15.54Hz，1H)，6.89(d，J＝8.79Hz，2H，ArH)，7.43(d，J＝8.79Hz，2H，ArH)，7.62(s，1H)，7.69(d，J＝8.79Hz，2H，ArH)，7.98(d，J＝8.76Hz，2H，ArH)，8.22(s，1H，NH).ESI-MS：395.98(C16H15BrNO4S，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H14BrNO4S：C，48.50；H，3.56；N，3.53％.Found：C，48.43；H，3.60；N，3.57％.
实施例二十一：(E)-3-(4-二甲氨基苯基)-N-(苯磺酰)丙烯酰胺(化合物14a)的制备
制备方法同实施例一。以对二甲氨基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 75％；m.p.202-204℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.05(s，6H，N(CH3)2)，6.20(d，J＝15.54Hz，1H)，6.66(d，J＝8.67Hz，2H，ArH)，7.32(d，J＝8.43Hz，2H，ArH)，7.54(d，J＝8.56Hz，2H，ArH)，7.62(d，J＝15.54Hz，1H)，7.76(d，J＝15.54Hz，1H，ArH)，8.01(d，J＝6.54Hz，2H，ArH)，8.12(s，1H，NH).ESI-MS：331.10(C17H19N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H18N2O3S：C，61.80；H，5.49；N，8.48％.Found：C，62.02；H，5.61；N，8.65％.
实施例二十二：(E)-3-(4-二甲氨基苯基)-N-(对甲基苯磺酰)丙烯酰胺(化合物14b)的制备
制备方法同实施例一。以对二甲氨基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对甲基苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 85％；m.p.218-220℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.43(s，3H)，3.03(s，6H，N(CH3)2)，6.18(d，J＝15.36Hz，1H)，6.68(d，J＝8.79Hz，2H，ArH)，7.32-7.39(m，4H，ArH)，7.61(d，J＝15.36Hz，1H)，7.93(s，1H，NH)，7.99(d，J＝8.40Hz，2H，ArH).ESI-MS：345.12(C18H21N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H20N2O3S：C，62.77；H，5.85；N，8.13％.Found：C，62.93；H，5.69；N，8.23％.
实施例二十三：(E)-3-(4-二甲氨基苯基)-N-(对氟苯磺酰)丙烯酰胺(化合物14c)的制备
制备方法同实施例一。以对二甲氨基苯甲醛代替例一中的苯甲醛。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 77％；m.p.207-209℃1H NMR(300MHz，CDC3)：δ3.04(s，6H，N(CH3)2)，6.15(d，J＝15.47Hz，1H)，6.67(d，J＝8.57Hz，2H，ArH)，7.32(d，J＝7.78Hz，2H，ArH)，7.34-7.37(m，2H，ArH)，7.62(d，J＝15.48Hz，1H)，7.73(t，J＝4.56Hz，2H，ArH)，8.09(s，1H，NH).ESI-MS：349.09(C17H18FN2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H17FN2O3S：C，58.61；H，4.92；N，8.04％.Found：C，58.73；H，5.05；N，8.13％.
实施例二十四：(E)-3-(4-二甲氨基苯基)-N-(对氯苯磺酰)丙烯酰胺(化合物14d)的制备
制备方法同实施例一。以对二甲氨基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对氯苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 81％；m.p.220-222℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.06(s，6H，N(CH3)2)，6.37(d，J＝15.54Hz，1H)，6.67(d，J＝8.85Hz，2H，ArH)，7.41(d，J＝15.52Hz，1H)，7.64(d，J＝8.94Hz，2H，ArH)，7.78(d，J＝7.84Hz，2H，ArH)，7.84(d，J＝7.73Hz，2H，ArH)，8.04(s，1H，NH).ESI-MS：365.06(C17H18ClN2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC17H17ClN2O3S：C，55.96；H，4.70；N，7.68％.Found：C，55.86；H，4.67；N，7.51％.
实施例二十五：(E)-3-(4-二甲氨基苯基)-N-(对溴苯磺酰)丙烯酰胺(化合物14e)的制备
制备方法同实施例一。以对二甲氨基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对溴苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 84％；m.p.226-228℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.04(s，6H，N(CH3)2)，6.54(d，J＝15.57Hz，1H)，6.67(d，J＝8.86Hz，2H，ArH)，7.40(d，J＝15.57Hz，1H)，7.70(d，J＝6.45Hz，2H，ArH)，7.86-7.90(m，4H，ArH)，8.13(s，1H，NH).ESI-MS：409.01(C17H18BrN2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H17BrN2O3S：C，49.89；H，4.19；N，6.84％.Found：C，49.76；H，4.03；N，6.73％.
实施例二十六：(E)-3-(4-硝基苯基)-N-(对氟苯磺酰)丙烯酰胺(化合物15c)的制备
制备方法同实施例一。以对硝基苯甲醛代替例一中的苯甲醛。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 75％；m.p.165-167℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.31(d，J＝15.57Hz，1H)，7.21-7.27(m，2H，ArH)，7.54-7.57(m，2H，ArH)，7.65(t，J＝6.86Hz，1H，ArH)，8.04(t，J＝4.85，2H，ArH)，8.10(s，1H，NH)，8.12-8.17(m，2H).ESI-MS：351.04(C15H12FN2O5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11FN2O5S：C，51.43；H，3.16；N，8.00％.Found：C，51.21；H，3.02；N，7.86％.
实施例二十七：(E)-3-(4-硝基苯基)-N-(对氯苯磺酰)丙烯酰胺(化合物15d)的制备
制备方法同实施例一。以对硝基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对氯苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 86％；m.p.178-180℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.36(d，J＝15.57Hz，1H)，7.53-7.70(m，6H，ArH)，8.03-8.14(m，4H)，8.64(s，1H，NH).ESI-MS：367.01(C15H12ClN2O5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11ClN2O5S：C，49.12；H，3.02；N，7.64％.Found：C，50.16；H，3.26；N，7.88％.
实施例三十八：(E)-3-(4-硝基苯基)-N-(对溴苯磺酰)丙烯酰胺(化合物15e)的制备
制备方法同实施例一。以对硝基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对溴苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 85％；m.p.175-176℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.29(d，J＝15.54Hz，1H)，7.53-7.60(m，2H，ArH)，7.65(d，J＝7.32Hz，1H，ArH)，7.72(d，J＝8.79Hz，2H，ArH)，8.00(d，J＝8.61Hz，2H，ArH)，8.05-8.12(m，2H)，8.49(s，1H，NH).ESI-MS：410.96(C15H12BrN2O5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11BrN2O5S：C，43.81；H，2.70；N，6.81％.Found：C，43.56；H，2.58；N，6.84％.
实施例二十九：(E)-3-(2-硝基苯基)-N-(苯磺酰)丙烯酰胺(化合物16a)的制备
制备方法同实施例一。以临硝基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 78％；m.p.225-227℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.52(d，J＝15.54Hz，1H)，7.35(d，J＝8.73Hz，2H，ArH)，7.66(d，J＝7.88Hz，2H，ArH)，7.73(d，J＝8.54Hz，2H，ArH)，7.82(d，J＝15.54Hz，1H)，8.01(d，J＝4.52Hz，2H，ArH)，8.21(s，1H，NH).ESI-MS：333.05(C15H13N2O5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H12N2O5S：C，54.21；H，3.64；N，8.43％.Found：C，54.33；H，3.87；N，8.65％.
实施例三十：(E)-3-(2-硝基苯基)-N-(对甲苯磺酰)丙烯酰胺(化合物16b)的制备
制备方法同实施例一。以临硝基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对甲苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 92％；m.p.189-190℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.45(s，3H)，6.55(d，J＝15.72Hz，1H)，7.37(d，J＝8.22Hz，2H，ArH)，7.63(d，J＝8.61Hz，2H，ArH)，7.71(d，J＝15.72Hz，1H)，8.00(d，J＝8.40Hz，2H，ArH)，8.24(d，J＝8.58，3H).ESI-MS：347.06(C16H15N2O5S，M+H]+).Anal.Calcd for C16H14N2O5S：C，55.48；H，4.07；N，8.09％.Found：C，55.53；H，4.15；N，8.22％.
实施例三十一：(E)-3-(2-硝基苯基)-N-(对氟苯磺酰)丙烯酰胺(化合物16c)的制备
制备方法同实施例一。以临硝基苯甲醛代替例一中的苯甲醛。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 75％；m.p.139-141℃.1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ6.75(d，J＝15.90Hz，1H)，7.49(t，J＝8.87Hz，2H，ArH)，7.68(d，J＝16.08Hz，1H)，7.85(d，J＝8.94Hz，2H，ArH)，8.03-8.08(m，2H，ArH)，8.27(d，J＝8.76Hz，2H)，12.52(s，1H，NH).ESI-MS：351.04(C15H12FN2O5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11FN2O5S：C，51.43；H，3.16；N，8.00％.Found：C，51.72；H，3.35；N，8.28％.
实施例三十二：(E)-3-(2-硝基苯基)-N-(对氯苯磺酰)丙烯酰胺(化合物16d)的制备
制备方法同实施例一。以临硝基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对氯苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 81％；m.p.198-200℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.48(d，J＝15.54Hz，1H)，7.55(d，J＝8.76Hz，2H，ArH)，7.62(t，J＝6.59Hz，2H，ArH)，7.73(d，J＝15.54Hz，1H)，8.08(d，J＝8.78Hz，2H，ArH)，8.11(s，1H，NH)，8.25(d，J＝8.79Hz，2H，ArH).ESI-MS：367.01(C15H12ClN2O5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11ClN2O5S：C，49.12；H，3.02；N，7.64％.Found：C，49.25；H，3.13；N，7.79％.
实施例三十三：(E)-3-(2-硝基苯基)-N-(对溴苯磺酰)丙烯酰胺(化合物16e)的制备
制备方法同实施例一。以临硝基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，以对溴苯磺酰胺代替例一中的对氟苯磺酰胺。得到黄色晶体状目标化合物。Yield 86％；m.p.209-212℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.48(d，J＝15.75Hz，1H)，7.63(d，J＝8.79Hz，2H，ArH)，7.72(d，J＝8.58Hz，2H，ArH)，7.75(s，1H)，7.98(d，J＝8.79Hz，2H，ArH)，8.25(d，J＝8.76，2H，ArH)，8.28(s，1H，NH).ESI-MS：410.96(C15H12BrN2O5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11BrN2O5S：C，43.81；H，2.70；N，6.81％.Found：C，43.73；H，2.59；N，6.65％.
实施例三十四：肉桂酰磺酰胺类衍生物对肿瘤抑制活性及抗微观蛋白活性的研究
采用MTT[3-(4，5)-双甲基-2-噻唑-(2，5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定肉桂酰磺酰胺类化合物对小鼠黑色素瘤B16-F10最低抑制浓度(minimal inhibitoryconcentration，MIC)。用微观蛋白装配检测来检测化合物在体外对微管蛋白的作用，采用流式细胞仪抗肿瘤活性最好的化合物进行抗细胞周期作用机制检测。
(1)培养液(每升)的配制：①悬浮细胞：RPMI-1640培养粉一袋(10.4g)，新生牛血清100ml，青霉素溶液(20万U/ml)0.5ml，链霉素溶液(20万U/ml)0.5ml，加三蒸水溶解后，用5.6％的NaHCO3溶液调PH值至7.2-7.4，最后定容至1000ml。过滤灭菌。②贴壁细胞：同上，再加入NaHCO32.00g，HEPES 2.38g。
(2)D-Hanks缓冲液(每升)的配制：NaCl 8.00g，KCl 0.40g，Na2HPO4·12H2O0.06g，KH2PO40.06g，NaHCO30.35g。高压灭菌。
(3)胰蛋白酶液的配制：利用D-Hanks缓冲液配成浓度为0.5％胰蛋白酶液。过滤除菌。
(4)实验药液的配制：将测试样品用少量的三蒸水溶解配成储备液，一般按实验最高浓度的10倍配制储备液。根据化合物溶解性不同，可用三蒸水直接溶解，或用少量DMSO助溶，再加三蒸水溶解。DMSO在培养液中的浓度不宜过大，加药后的每孔细胞悬液中DMSO的终浓度一般不超过0.05％-0.1％。储备液保存于-20℃冰箱中备用。
(5)小鼠黑色素瘤细胞B16-F10的培养：为贴壁生长细胞，常规培养于RPMI-1640培养液内(含10％小牛血清、100U/ml链霉素)，置37℃、5％CO2培养箱中培养，每隔3-4天传代一次。传代时先弃去原培养液，再用D-Hanks缓冲液洗涤；然后用0.5％胰蛋白酶消化30秒左右，加入少量新鲜培养液终止消化；吹打，使贴壁细胞从培养瓶壁上脱落下来；移取适量至新鲜培养瓶中，再补充新鲜培养液至原体积(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)。
(6)细胞孵育：取对数生长期的上述肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为2×104个ml-1。在96孔培养板中每孔加细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱中培养24h。培养24h后，分别按设计加入药液。
(7)加药：将测试药液按照最终浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药)。将加药后的96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养48h。秋水仙碱和CA-4coassayed作为阳性对照，按照测试样品的方法测定。
(8)存活细胞的测定：在培养了48h后的96孔板中，每孔加MTT40μl(用40μlPBS配成2.5mg/ml的MTT)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加100μl提取液(10％SDS-5％异丁醇-0.01M HCl)。37oC孵育过夜，最后，利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度(OD值)。
抑制率的计算：细胞生长的抑制率按照下列公式计算：
生长抑制率＝(1-存活率)×100％＝[1-(OD实验-OD空白)/(OD对照-OD空 白)]×100％(OD实验表示测试药物组的平均光密度，OD对照表示对照组的平均光密度，OD空白表示对照组的平均光密度)。
半数抑制浓度(IC50)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测定的光密度(OD值)，制作细胞生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。
测得的IC50见表2所示
(9)药物对微管蛋白聚合影响的测定
将不同浓度的药与10μM溶于谷氨酸缓冲液的牛脑微管蛋白溶液30℃预培养，然后冷却到0℃.加GTP，混合物转移到0℃预冷的分光光度计的玻璃管。升温到30℃，依靠浊度计法可以观察到微管蛋白的装配。IC50的计算方法是，20min孵育后，抑制微管蛋白装配达50％程度时所加的药物的浓度。
表1.9a-16e对B16-F10细胞增值和微管蛋白的聚合的抑制作用
a对肿瘤细胞生长的抑制.
b对微管蛋白聚合的抑制.
(10)流式细胞仪对化合物10c对细胞周期影响的分析
将B16-F10细胞用DMSO，秋水仙碱和各种浓度的化合物10c刺激24h后，用Annexin V-FITC(fluorescein isothiocyanate)和propidium iodide(PI)共同染色，然后用FACSCalibur流式细胞仪分析。
如下图显示(见说明书附图)，化合物10c能够强烈的导致B16-F10细胞周期G2/M期的阻止，且24h内其影响与加药的剂量无关。1和5μg/mL 10c的存在下，分别有30.2和49.0％的细胞发现被阻止在G2/M期。这些发现表明，化合物10c具有影响细胞复制的功能，是一种潜在的抗微管药物。
Claims (4)
1.一类肉桂酰磺酰胺衍生物，其特征是它有如下通式：
结构式中R1为：
2.一种制备上述的肉桂酰磺酰胺衍生物的方法，它由下列步骤组成：
步骤1.将取代基苯甲醛(3.2mmol)，丙二酸(3.87mmol)分别溶于吡啶，磁搅拌并加热到80-90℃，逐滴滴加哌啶(0.387mmol)后继续加热回流搅拌24h(TLC检测反应进行程度)。反应结束后用真空泵抽干溶剂，并以10％的盐酸洗涤残留固体物。充分捣碎后，抽滤并以大量的水冲洗固体物，最后用正己烷洗涤3次，干燥得取代基肉桂酸。
步骤2.于100ml烧瓶中加入2mmol取代基苯磺酰胺，2.2mmolDMAP，2.2mmolEDCI，并溶解于20mmlCH2Cl2中，磁力搅拌并加入步骤1得到的纯净的化合物2mmol，常温搅拌反应12h(TLC检测)。反应结束后，冷却到5℃以下，反应液以10％HCl酸化至pH＝1，然后以CH2Cl2/MeOH(9∶1，3×100mL)萃取。将有机相水洗(3×100ml)后用无水Na2SO4干燥，再减压蒸干溶剂即得到固体物。重结晶或过柱纯化固体物可得到纯净的化合物9a-16e。
3.根据权利要求2所述的肉桂酰磺酰胺衍生物的制备方法，其特征是：所述步骤2中选用的柱层析的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1-1∶10的溶液。
4.权利要求1所述的肉桂酰磺酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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