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CN102816175A - 一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途 - Google Patents

一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途 Download PDF

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CN102816175A CN2011101542507A CN201110154250A CN102816175A CN 102816175 A CN102816175 A CN 102816175A CN 2011101542507 A CN2011101542507 A CN 2011101542507A CN 201110154250 A CN201110154250 A CN 201110154250A CN 102816175 A CN102816175 A CN 102816175A
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Abstract

本发明涉及一种具有以下通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物，该杂环并吡啶酮类化合物作为酪氨酸激酶抑制剂、特别是c-Met抑制剂使用。本发明还涉及制备该杂环并吡啶酮类化合物的中间体以及制备方法；本发明更涉及含有该杂环并吡啶酮类化合物作为活性成分的药物组合物，以及其作为药物用以治疗与酪氨酸激酶c-Met相关的疾病，特别是c-Met相关的癌症的用途。

Description

一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种杂环并吡啶酮类化合物，其中间体、制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，以及其作为药物用以治疗与酪氨酸激酶c-Met相关的疾病，特别是c-Met相关的癌症的用途。 
发明背景 
癌症是威胁全世界人类生命健康的头号杀手。虽然医学的进步使人类对于癌症的治疗具有很多新的手段，但癌症目前仍被认为是尚未解决的医学难题。导致癌症的病因很多，近年来，分子肿瘤学、分子药理学等学科的发展使肿瘤的本质正在逐步阐明，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。作为参与细胞信号传导的最为重要的成员，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTKs，简称酪氨酸激酶)是最常见的生长因子受体，与肿瘤的发生和发展密切相关。酪氨酸激酶的活性过高，导致其下游信号途径激活，从而导致细胞转化、增殖、对抗细胞凋亡、促进细胞生存，最终导致肿瘤的形成。因此，近年来抗肿瘤药物的研发趋势开始从传统的细胞毒药物转向针对细胞内异常信号转导的药物，并陆续有相关药物应用于临床。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，这类分子靶向药物疗效强、毒副作用小，逐渐成为当前抗肿瘤药物研发的热点。 
酪氨酸激酶分受体型酪氨酸激酶和非受体型酪氨酸激酶两种，受体型酪氨酸激酶有表皮生长因子受体(EGFR)家族、血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族等，非受体酪氨酸激酶Src激酶家族、Jak，FAK等，每个激酶家族中又包括多种亚型。 
肝细胞生长因子受体c-Met是受体型酪氨酸激酶的一种(Park et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：6379-83，1987；Bottaro et al.，Science 2S 1：802-4，1991)，由高度糖基化的外部α亚单位及β亚单位连同胞外域、跨膜片段和细胞质酪氨酸激酶域组成。其内源性配体为肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)(Nature，327：239-242(1987)；J.Cell Biol.，111：2097-2108(1990))，配体结合诱导c-Met二聚化，生成自磷酸化的活化受体，促进下游的信号转导，在肿瘤细胞中介导多种应答，包括上皮细胞和内皮细胞的增值、刺激上皮细胞运动性、细胞存活及形态改变和促进侵入等。此外，HGF调节血管生成，对于肿瘤的生长和扩散非常重要。c-Met及其配体在多种肿瘤(包括甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌等)中的过表达也说明了其在这些肿瘤的发展过程中的作用。 
目前，在c-Met受体活化起到关键作用的原发性肿瘤和继发性肿瘤转移中，靶向HGF或c-Met的生物物质(核酶、抗体和反义RNA)可抑制肿瘤的生成，靶向c-Met的选择性小分子抑制剂也被预测具有治疗潜力。WO2004/076412，WO2006/021881，WO2010/011538，WO2010/059771，WO2010/048131等专利中均包含了选择性的c-Met小分子抑制剂，其制备方法和用途。 
本发明所涉及的作为酪氨酸激酶抑制剂的杂环并吡啶酮类化合物，作为酪氨酸激酶抑制剂、特别是c-Met抑制剂，从未被报道过。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一是提供一种杂环并吡啶酮类化合物。 
本发明所要解决的技术问题之二是提供一种制备上述杂环并吡啶酮类化合物的中间体。 
本发明所要解决的技术问题之三是提供一种制备上述中间体的方法。 
本发明所要解决的技术问题之四是提供上述杂环并吡啶酮类化合物的制备方法。 
本发明所要解决的技术问题之五是提供以上述杂环并吡啶酮类化合物为活性成分的药物组合物。 
本发明所要解决的技术问题之六是提供上述杂环并吡啶酮类化合物的应用。 
作为本发明第一方面的杂环并吡啶酮类化合物，为具有以下通式(I)的化合物： 
Figure BSA00000513857700031
其中， 
R1选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基以及C(＝O)NR10R11； 
R2选自氢、卤素、烷氧基、胺基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、羟基烷基、胺基烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环基、取代杂环基； 
R3选自氢、卤素、烷基、杂芳基； 
R4选自如下结构式(1)至(5)的基团，其中Z＝CH或N； 
Figure BSA00000513857700041
R5选自NH2，NH(C＝O)R12，NHC(＝O)NR10R11，O(CH2)nOR12(n为1～4)，NR10R11或杂环，芳杂环； 
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12同时或不同时选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、取代胺基烷基、取代烷基胺基、芳基胺基、取代芳基胺基、杂芳基胺基、取代杂芳基胺基、杂环基、取代杂环基； 
W，X洗自CH，N； 
Figure BSA00000513857700051
选自如下结构式(6)至(38)的基团： 
Figure BSA00000513857700052
其中，R13，R14，R15分别独自选自于氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、取代胺基烷基、取代烷基胺基、芳基胺基、取代芳基胺基、杂芳基胺基、取代杂芳基胺基、杂环基、取代杂环基。 
在本发明的一些优选实施例中，所述 选自如下结构式(6)至(10)的基团： 
其中，R13～R14定义如上。 
在本发明的一些优选实施例中，所述 
Figure BSA00000513857700063
选自如下结构式(39)至(44)的基团： 
Figure BSA00000513857700064
在本发明的一些优选实施例中，所述Z优选为CH；R7、R8、R9分别选自H。 
在本发明的一些优选实施例中，所述R4选自如下结构式(45)～(52)的基团： 
Figure BSA00000513857700065
在本发明的一些优选实施例中，所述R4选自如下结构式(53)～(54)的基团： 
Figure BSA00000513857700071
其中，R16选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、取代胺基烷基、取代烷基胺基、芳基胺基、取代芳基胺基、杂芳基胺基、取代杂芳基胺基、杂环基或取代杂环基。 
特别的：R16优选下列(55)～(61)基团： 
Figure BSA00000513857700072
在本发明的一些优选实施例中，R1选自苯基、对氟苯基、2-羟乙基苯基或苄基。 
在本发明的一些优选实施例中，R2选自氢、卤素、烷氧基或胺基。 
在本发明的一些优选实施例中，W、X优选为CH，R3优选氟。 
在本发明的一些优选实施例中，所述通式(I)的化合物选自如下(I-1)至(I-59)所示结构的化合物： 
Figure BSA00000513857700091
Figure BSA00000513857700101
。 
所述通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的一种或任意两者或三者的混合物。 
所述通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物为药学可接受的衍生物。 
本发明所述通式(I)的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。 
本发明所述药学上可接受的盐为通式(I)化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐。 
作为本发明第二方面的中间体，为具有以下通式(II)的化合物： 
Figure BSA00000513857700111
其中，R1选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基或C(＝O)NR10R11； 
R2选自氢、卤素、烷氧基、胺基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、羟基烷基、胺基烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、 杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环基、取代杂环基； 
选自结构式为(6)至(38)的基团： 
Figure BSA00000513857700122
其中，R13，R14，R15分别独自选自于氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、取代胺基烷基、取代烷基胺基、芳基胺基、取代芳基胺基、杂芳基胺基、取代杂芳基胺基、杂环 基或取代杂环基。 
在本发明的一些优选实施例中，R1优选自苯基、取代苯基、苄基；R2优选自氢、卤素、烷氧基或胺基。 
在本发明的一些优选实施例中，所述 
Figure BSA00000513857700131
选自如下结构式(39)至(44)的基团： 
Figure BSA00000513857700132
在本发明的一些优选实施例中，所述中间体(II)选自如下化合物中的一种： 
所述通式(II)的中间体为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的一种或任意两者或三者的混合物。 
所述通式(II)的中间体为药学可接受的衍生物。 
本发明所述通式(II)的中间体可以以药学上可接受的盐的形式存在。 
本发明所述药学上可接受的盐为通式(II)的中间体的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐。 
作为本发明第三方面的通式(II)中间体的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700141
选自噻唑环基团且R2选自氢时，其制备方法是：烷基或芳基胺(M-1)与二硫化碳或硫光气反应，得到异硫氰酸酯(M-2)，该异硫氰酸酯(M-2)在叔丁醇钾的存在下与异氰基乙酸乙酯加成，得到中间体(M-3)；该中间体(M-3)与丙二酸甲酯酰氯反应，得到酰胺(M-4)；酰胺(M-4)以甲醇钠处理，环化为吡啶酮(M-5)，吡啶酮(M-5)通过苯基二三氟甲磺酰亚胺形成三氟甲磺酸酯(M-6)，三氟甲磺酸酯(M-6)再还原脱氧的方法可得到中间体(M-7)，将中间体(M-7)的酯基水解得到通式(IIa)的羧酸；其中R1的定义与上述一样，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700151
作为本发明第三方面的通式(II)中间体的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700152
2-二甲基胺基噻唑环且R2选自氢时，其制备方法是：将2-甲氧基-5-氨基吡啶(M-8)在硫氰酸钾和液溴的条件下转化为中间体(M-9)，中间体(M-9)再经Sandmeyer反应将中间体(M-9)的胺基转化为溴代物(M-10)；该溴代物(M-10)与二甲胺反应，得到中间体(M-11)，中间体(M-11)再通过溴代、氰代和水解的方法将之转化为中间体(M-14)；中间体(M-14)以二氯亚砜和甲醇转化为相应的甲酯(M-15)后进行偶联、水解得到通式(IIb)的羧酸。其中R1的定义与上述一样，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700153
作为本发明第三方面的通式(II)中间体的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700161
选自咪唑环时且R2选自氢时，其制备方法是：起始原料(M-17)参照已报道的方法制备(Letters in Organic Chemistry，2004，1，326-330)，将其经铁粉还原得中间体(M-18)，中间体(M-18)再与硼酸[R1-B(OH)2]进行偶联得到中间体(M-19)，中间体(M-19)酯基水解为通式(IIc)的羧酸；其中R1的定义与上述一样，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700162
作为本发明第三方面的通式(II)中间体的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700163
选自吡唑环且R2选自氢时，其制备方法是：2-乙氧基亚甲基丙二腈(M-20)与甲基肼在乙醇中回流反应得吡唑(M-21)，吡唑(M-21)中的氰基还原得到中间体(M-22)；中间体(M-22)与丙二酸二乙酯在碱的存在下反应，环合为吡啶酮(M-23)；吡啶酮(M-23)与适当的烷基或芳基硼酸进行偶联反应、水解得到通式(IId)的羧酸；其中R1的定义与上述一样，具体反应式如下： 
作为本发明第三方面的通式(II)中间体的制备方法，当 选自吗啡啉环且R2选自氢时，其制备方法是：参照文献方法(Journal of Medicinal Chemistry，2007，50，3730-3742.)制备化合物(M-25)作为原料，经溴代、氰代和水解的转化，得到中间体(M-28)；将中间体(M-28)以氯化亚砜和甲醇转化为甲酯(M-29)，在氢化钠/碘甲烷的条件下将胺基甲基化得到化合物(M-30)；化合物(M-30)经吡啶氧化重排的方法转化为吡啶酮(M-31)，吡啶酮(M-31)再经与硼酸偶联、水解得到通式(IIe)的羧酸；其中R1的定义与上述一样，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700173
作为本发明第三方面的通式(II)中间体的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700181
选自吗啡啉环且R2选自氢时，其制备方法是：起始原料(M-33)经氧氯化磷和甲醇的作用，制备得到化合物(M-34)，化合物(M-34)中的氯原子以羟基乙酸甲酯取代得到化合物(M-35)，化合物(M-35)在铁粉、醋酸的条件下还原、环化得中间体(M-36)，中间体(M-36)酰胺氮原子以碘甲烷甲基化为化合物(M-37)，化合物(M-37)中的酰胺键还原得化合物(M-38)，化合物(M-38)再经吡啶氧化重排的方法转化为吡啶酮(M-39)，吡啶酮(M-39)与硼酸偶联、水解得到通式(IIf)所示的羧酸；其中R1的定义与上述一样，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700182
作为本发明第三方面的通式(II)中间体的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700183
选自噻唑环基团且R2选自乙氧基时，其制备方法是：以烷基或芳基胺(M-1)为起始原料，将其转化为吡啶酮(M-5)后，吡啶酮(M-5)以碘乙烷进行烷基化，得到中间体(M-41)，将中间 体(M-41)的酯基水解得到通式(IIg)所示的羧酸；其中R1的定义与上述一样，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700191
作为本发明第三方面的通式(II)中间体的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700192
选自噻唑环基团且R2选自二甲胺基或N-甲基-2-羟基乙胺基时，其制备方法是：以烷基或芳基胺(M-1)为起始原料，将其转化为中间体(M-6)后，中间体(M-6)以二甲胺基或N-甲基-2-羟基乙胺基进行取代，得中间体(M-42)，将中间体(M-42)中的酯基水解得到通式(IIh)的羧酸；其中R1的定义与上述一样，A＝-CH3或-CH2CH2OH，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700193
作为本发明第四方面的通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物的制备方法，通过通式(II)中间体和芳胺(III)的酰胺缩合反应获得，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700201
其中，芳胺(III)可通过取代的酚类化合物对卤代物的亲核取代反应获得硝基化物，再进行硝基的还原得到，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700202
式中R1、R2、R3、R4的定义与上述一致。 
作为本发明第四方面的通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700203
选自噻唑环基团且R2选自氢时，其制备方法是：烷基或芳基胺(M-1)与二硫化碳或硫光气反应，得到异硫氰酸酯(M-2)，该异硫氰酸酯(M-2)在叔丁醇钾的存在下与异氰基乙酸乙酯加成，得到中间体(M-3)；该中间体(M-3)与丙二酸甲酯酰氯反应，得到酰胺(M-4)；酰胺(M-4)以甲醇钠处理，环化为吡啶酮(M-5)，通过苯基二三氟甲磺酰亚胺形成三氟甲磺酸酯(M-6)，三氟甲磺酸酯(M-6)再还原脱氧的方法可得到中间体(M-7)，将中间体(M-7)的酯基水解得到通式(IIa)的羧酸，通式(IIa)的羧酸再与相应的芳 胺在氨基酸缩合剂的存在下缩合得到如通式(Ia)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义与上述一样，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700211
作为本发明第四方面的通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700212
2-二甲基胺基噻唑环且R2选自氢时，其制备方法是：将2-甲氧基-5-氨基吡啶(M-8)在硫氰酸钾和液溴的条件下转化为中间体(M-9)，中间体(M-9)再经Sandmeyer反应将中间体(M-9)的胺基转化为溴代物(M-10)；该溴代物(M-10)与二甲胺反应，得到中间体(M-11)，中间体(M-11)再通过溴代、氰代和水解的方法将之转化为中间体(M-14)；中间体(M-14)以氯化亚砜和甲醇转化为相应的甲酯(M-15)后进行偶联、水解得到通式(IIb)的羧酸，通式(IIb)的羧酸再与相应的芳胺进行缩合反应，即可得到通式(Ib)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义与上述一样，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700221
作为本发明第四方面的通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700222
选自咪唑环时且R2选自氢时，其制备方法是：起始原料(M-17)参照已报道的方法制备(Letters in Organic Chemistry，2004，1，326-330)，将其经铁粉还原得中间体(M-18)，中间体(M-18)再与硼酸[R1-B(OH)2]进行偶联得到中间体(M-19)，中间体(M-19)酯基水解为通式(IIc)的羧酸，通式(IIc)的羧酸再与相应的芳胺进行缩合反应，即可得到通式(Ic)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义与上述一样，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700231
作为本发明第四方面的通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700232
选自吡唑环且R2选自氢时，其制备方法是：2-乙氧基亚甲基丙二腈(M-20)与甲基肼在乙醇中回流反应得吡唑(M-21)，吡唑(M-21)中的氰基还原得到中间体(M-22)；中间体(M-22)与丙二酸二乙酯在碱的存在下反应，环合为吡啶酮(M-23)；吡啶酮(M-23)与适当的烷基或芳基硼酸进行偶联反应、水解得到通式(IId)的羧酸，通式(IId)的羧酸再与相应的芳胺进行缩合反应，即可得到通式(Id)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义与上述一样，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700233
作为本发明第四方面的通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700241
选自吗啡啉环且R2选自氢时，其制备方法是：参照文献方法(Journal of Medicinal Chemistry，2007，50，3730-3742.)制备化合物(M-25)作为原料，经溴代、氰代和水解的转化，得到中间体(M-28)；将中间体(M-28)转化为甲酯(M-29)，在氢化钠/碘甲烷的条件下将胺基甲基化得到化合物(M-30)；化合物(M-30)经吡啶氧化重排的方法转化为吡啶酮(M-31)，吡啶酮(M-31)再经与硼酸偶联、水解得到通式(IIe)的羧酸，通式(IIe)的羧酸再与相应的芳胺进行缩合反应，即可得到通式(Ie)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义与上述一样，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700242
作为本发明第四方面的通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700243
选自吗啡啉环且R2选自氢时，其制备方法是：起始原料(M-33)经氧氯化磷和甲醇的作用，制备得到 化合物(M-34)，化合物(M-34)中的氯原子以羟基乙酸甲酯取代为化合物(M-35)，化合物(M-35)在铁粉、醋酸的条件下还原、环化得中间体(M-36)，中间体(M-36)中的酰胺氮原子以碘甲烷甲基化为化合物(M-37)，化合物(M-37)中的酰胺键还原得化合物(M-38)，再经吡啶氧化重排的方法转化为吡啶酮(M-39)，吡啶酮(M-39)与硼酸偶联、水解得到通式(IIf)所示的羧酸，通式(IIf)所示的羧酸再与相应的芳胺(III)进行缩合反应，即可得到通式(If)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义与上述一样，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700251
作为本发明第四方面的通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700252
选自噻唑环基团且R2选自乙氧基时，其制备方法是：以烷基或芳基胺(M-1)为起始原料，将其转化为吡啶酮(M-5)后，吡啶酮(M-5)以碘乙烷进行烷基化，得到中间体(M-41)，将中间体(M-41)中的酯基水解得到通式(IIg)的羧酸，通式(IIg)的羧酸再与相应的芳胺(III)进行缩合反应，即可得到通式(Ig)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义与 上述一样，具体反应式如下： 
作为本发明第四方面的通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700262
选自噻唑环基团且R2选自二甲胺基或N-甲基-2-羟基乙胺基时，其制备方法是：以烷基或芳基胺(M-1)为起始原料，将其转化为中间体(M-6)后，中间体(M-6)以二甲胺基或N-甲基-2-羟基乙胺基进行取代，得中间体(M-42)，将中间体(M-42)中的酯基水解得到通式(IIh)的羧酸，通式(IIh)的羧酸再与相应的芳胺(III)进行缩合反应，即可得到通式(Ih)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义与上述一样，A＝-CH3或-CH2CH2OH，具体反应式如下： 
Figure BSA00000513857700271
作为本发明第五方面的一种药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物和药学可接受的赋形剂。 
作为本发明第五方面的一种药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物的药学可接受的衍生物和药学可接受的赋形剂。 
作为本发明第五方面的一种药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物的药学上可接受的盐和药学可接受的赋形剂。 
所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、注射剂。 
作为本发明第六方面的应用，其中是通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物在制备调 节蛋白激酶催化活性制品中的应用。 
作为本发明第六方面的应用，其中是通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物的药学可接受的衍生物在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。 
作为本发明第六方面的应用，其中是通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物的可药用的盐在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。 
作为本发明第六方面的应用，其中是药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的应用。 
所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。 
所述癌症选自甲状腺癌、结肠直肠癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头部和颈部癌症、胰腺癌、胆囊癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、成胶质细胞瘤/星形细胞瘤、黑色素瘤或间皮瘤。 
本发明所涉及的通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物还可用于生物学或药理学现象的研究、酪氨酸激酶参与的信号传导通路的研究、以及对于新的酪氨酸激酶抑制剂的比较评价。 
具体实施方式
本发明提供以上所定义的通式(I)所示的杂环并吡啶酮类化合物、使用这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法和使用这些化合物的方法。 
以下所列出的是对用于描述本发明化合物的各种术语的定义。将这些定义应用于在说明书各处所使用的术语(除非在特定的情况下另有限定)，无论这些术语单独使用还是作为更大基团的部分。 
除非另有定义，本申请所使用的术语“烷基”(单独使用或作为另一基团的部分)指烷烃衍生的包含1至12个碳原子的一价基团。优选的烷基具有1至6个碳原子。烷基为任选取代的直链、支链或环状饱和烃基。示范性的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。“取代烷基”的取代基选自以下的基团：烷基、芳基、芳基氧基、卤素(如氟、氯、溴、碘)、卤代烷基(如三氯甲基、三氟甲基)、烷氧基、烷硫基、羟基、氰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基、氨甲酰基、脲或巯基。 
本申请所使用的术语“烯基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指包含2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状烃基。烯基也可在任意可用的连接点被取代。用于烯基的示范性取代基包括以上就烷基所列出的那些取代基，尤其包括C3至C7环烷基，诸如环丙基、环戊基和环己基，这些环烷基可进一步取代有例如氨基、氧代、羟基等。 
本申请所使用的术语“炔基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指包含2至12个碳原子和至少一个碳-碳叁键的直链、支链或环状烃基。炔基也可在任意可用的连接点被取代。用于炔基的示范性取代基包括以上就烷基所列出的那些取代基，诸如氨基、 烷基胺基等。 
符号“C”后的下标数字定义了具体基团可包含的碳原子的个数。例如“C1至C6烷基”，指具有一至六个碳原子的直链或支链饱和碳链；实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基和正己基。基于上下文，“C1至C6烷基”也可指连接两个基团的C1至C6亚烷基；实例包括丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、2-甲基-丁烷-1，4-二基等。“C2至C6烯基”指具有至少一个碳-碳双键并且具有两至六个碳原子的直链或支链碳链；实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基。基于上下文，“C2至C6烯基”也可指连接两个基团的C2至C6亚烯基；实例包括乙烯-1，2-二基(亚乙烯基)、2-甲基-2-丁烯-1，4-二基、2-己烯-1，6-二基等。“C2至C6炔基”指具有至少一个碳-碳叁键和两至六个碳原子的直链或支链碳链；实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和己炔基。 
本申请所使用的术语“酰基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指通过拨基连接的烷基或-C(＝O)R，其中R为所述烷基。 
本申请所使用的术语“烷氧基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指通过氧原子连接的优选具有1至6个碳原子的烷基，诸如-OR，其中R为所述烷基。 
本中请所使用的术语“烷氧基羰基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指-C(＝O)OR，其中R为所述烷基。 
本申请所使用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”(单独使用或作为另一个基团的部分) 指通过以上所描述的烷基连接的芳族环(例如苄基)。 
本申请所使用的术语“卤代烷基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指通过烷基连接的卤素原子，诸如-CF3。 
本申请所使用的术语“氨基烷基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指通过烷基连接的氨基(-NR′R″)。 
本申请所使用的术语“芳基烷基氨基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指通过烷基连接的芳基，所述烷基通过氨基连接。 
本申请所使用的术语“芳基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指单环芳族环或双环芳族环，例如苯基、取代的苯基等及稠合的基团例如萘基、菲基等。因而，芳基包含至少一个具有至少6个原子的环，包含至多五个这样的环(其中包含至多22个原子)，并且相邻的碳原子或合适的杂原子之间具有交替的(共轭的)双键。优选的芳基在环中包含6至14个碳原子。芳基可任选取代有一或多个基团，所述基团包括但不限于卤素(诸如F，Cl或Br)、烷基(诸如甲基、乙基、丙基)、烷氧基(诸如甲氧基或乙氧基)、羟基、羧基、氨甲酰基、烷氧基羰基、硝基、烯基氧基、三氟甲基、氨基、环烷基、芳基、杂芳基、氰基、烷基S(＝O)m(m＝0，1，2)或巯基。 
本申请所使用的术语“氨基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指-NH2。“氨基/胺基”可任选取代有一或两个取代基(NR′R″)，其中R′和R″可以是相同或不同的，诸如烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷基、杂环烷 基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羚基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、羰基或羧基。这些取代基可进一步取代有羧酸或本申请所列出的烷基或芳基取代基中的任意一个。在一些实施方案中，氨基取代有羧基或羰基，形成N-酰基或N-氨甲酰基衍生基团。 
本申请所使用的术语“环烷基”(单独使用或作为另一个墓团的部分)指3至9个碳原子，优选为3至7个碳原子的完全饱和或部分饱和的烃环。此外，环烷基可以是取代的。取代的环烷基指具有一、二或三个选自以下的取代基的环：卤素、烷基、取代的烷基(其中取代基如以上就烷基取代基所定义)、烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷氧基、烷硫基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2-烷基、-C(＝O)烷基、酮基、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、杂芳基、五或六元缩酮(即1，3-二氧杂环己烷或1，3-二嗯烷)、-NR’R”、-C(＝O)NR′R″、-CO2NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-NR′CO2R″、-NR′C(＝O)R″、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″中的各自独立选自氢、烷基、取代的烷基和环烷基，或R′和R″，一起形成杂环烷基或杂芳基环。 
本申请所使用的术语“杂芳基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指取代和未取代的芳族5或6元单环基团、9或10元双环基团和11至14元三环基团，这些基团在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)。包含杂原子的杂芳基的每个环都可包含一或两个氧原子或硫原子和/或一至四个氮原子，条件为每个环中杂原子的总数均为四个或更少，并且每个环都具有至少一个碳原子，形成上述双环基团和三环基团的稠合的环可只包含碳原子，并且可以是饱和或部分饱和的。氮原子和硫原子可以是氧化的，并且氮原子可以是季胺化的。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳族的环，但 其它稠合的环或多个环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可在任意环的任意可用氮原子或碳原子处连接。杂芳基环系可包含零、一、二或三个选自以下的取代基：卤素、烷基、取代的烷基、烯基、块基、芳基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2-烷基、-C(＝O)烷基、苯基、苄基、苯基乙基、苯基氧基、苯硫基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、杂芳基、-NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-CO2NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-NR′CO2R″、-NR′C(＝O)R″、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″中的各自独立选自氢、烷基、取代的烷基和环烷基，或R′和R″，一起形成杂环烷基或杂芳基环。 
单环杂芳基的实例包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、恶唑基、二唑基、异恶唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、恶二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。 
双环杂芳基的实例包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并恶唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并呋喃基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。 
三环杂芳基的实例包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基等。 
本申请所使用的术语“杂环基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指环中的一个碳原子被选自O、S或N的杂原子代替和至多3个额外碳原子可被所述杂原子代替的环烷基(非芳族)。本申请所使用的术语“杂环基”(单独使用或作为另一个基团的部分)指包 含5至7个环原子(碳原子和选自氮、硫和/或氧的其它原子)的稳定的饱和或部分不饱和的单环环系。杂环可以是5、6或7元单环，并且包含一、二或三个选自氮、氧和/或硫的杂原子。杂环可以是任选取代的，这意味着杂环可在一或多个可取代的环位置取代有一或多个独立选自以下的基团：烷基(优选为低级烷基)、杂环烷基、杂芳基、烷氧基(优选为低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选为低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选为二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选为三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选为低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选为低级烷氧基低级烷基)、烷氧基羰基(优选为低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(优选为低级烷基羰基氧基)和芳基(优选为苯基)，所述芳基任选取代有卤素、低级烷基和低级烷氧基。这些杂环烷基的实例包括：哌嗪、哌啶、吗啉、高吗啉、硫吗啉、吡咯烷和氮杂环丁烷。 
术语“杂原子”指独立选择的O、S或N。应该注意的是，化合价不满足的任意杂原子都被认为连接有氢原子，从而满足化合价。 
术语“卤素”指独立选择的氟、氯、溴或碘。 
术语“抗癌药”包括可用于治疗癌症的任意已知的药物，包括：(1)细胞毒类药物：氮芥类药物，如美法仑、环磷酰胺；铂配位络合物，诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂；(2)抗代谢类抗肿瘤药：5-氟尿嘧啶、卡培他滨、甲氨蝶呤、亚叶酸钙、雷替曲塞、嘌呤拮抗剂(例如6-硫代鸟嘌呤和6-巯基嘌呤)；(3)激素类：17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾铜、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基睾酮、 泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、托瑞米芬；(4)酪氨酸激酶抑制剂：EGFR抑制剂，包括吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、西妥昔单抗、赫赛汀(Herceptin)等；VEGF抑制剂，诸如抗VEGF抗体(阿瓦斯丁(Avastin))和小分子诸如Vandetanib、Cediranib、BAY 43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；Bcr-Abl抑制剂(格里维克(Gleevac))；Src抑制剂BMS-354825、AZD-0530、SKI-606和AP-23464；MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、c-Met抑制剂、极光激酶(aurora kinase)抑制剂、PDGF抑制剂(诸如伊马替尼)等；(5)作用于微管蛋白的药物，诸如长春碱类药物、紫杉醇类药物、埃坡霉素类药物如伊沙匹隆(ixabepilone)等；(6)拓扑异构酶I抑制剂，如拓扑替康、伊立替康；(7)其它：生物应答调节剂；生长抑制剂；谷氨酸胺拮抗剂；抗血管生成和抗脉管药物；基质金属蛋白酶抑制剂等。 
“哺乳动物”包括人类和家畜，如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔等。优选地，为了本发明的目的，所述哺乳动物为人类。 
“任选(的)”或“任选(地)”表示随后描述的环境事件可能存在或不存在，并且所述描述包括所述事件或环境发生的情况和不发生的情况。例如，“任选被取代的芳基”表示所述芳基可能或不可能被取代且所述描述包括取代的芳基和未取代的芳基。 
“药学可接受的衍生物”表示向接受者给药时，能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制性的活性代谢物或残余物的任何无毒的盐、酯、酯的盐或其他衍生物。 
“药学可接受的赋形剂”包括但不限于已由国家食品和药品监督管理局批准作为可用于人类或家畜的任何辅剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、分散剂、稀释剂、防腐剂、助悬剂、稳定剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。 
“药学可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。 
“药学可接受的酸加成盐”指这样的盐，它们保留了游离碱的生物学效应和性质，不会在生物学或其他方面产生不良后果，并且是与无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸例如但不限于下列酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、对乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、粘酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕桐酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、十一烯酸等形成。 
“药学可接受的碱加成盐”指这样的盐，它们保留了游离酸的生物学效应和性质，不会在生物学或其他方面不合适。这些盐由将无机碱或有机碱加成到游离酸上而制得。源自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选 的无机盐是铵、钠、钾、钙和镁盐。源自有机碱的盐包括但不限于下述物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、异丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌啶、哌嗪、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。 
“药物组合物”指本发明的化合物和将生物学活性化合物递送至哺乳动物如人类中的领域中通常接受的介质的制剂。这样的介质包括对此的所有的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。 
“治疗有效量”指当向哺乳动物给药时(优选人类)，足以对哺乳动物(优选人类)的相关疾病或病症实现如下文所定义的治疗的本发明的化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的量会根据例如所应用的具体化合物的活性：所述化合物的代谢稳定性和作用时长；患者的年龄、体重、整体健康、性别和饮食；给药模式和时间；排泄速率；联合用药；特定疾患或病症的严重性；以及经历治疗的个体而变化，但它可以由本领域普通技术人员根据其自身知识和本公开常规地确定。 
“进行治疗”或“治疗”用于本文时涵盖对具有相关疾病或病症的哺乳动物，优选人类的相关疾病或病症的治疗，并且包括： 
(i)预防哺乳动物中发生疾病或病症，尤其是当这样的哺乳动物易患病但还没有诊断出患病时； 
(ii)抑制疾病或病症，即阻止它发展； 
(iii)缓解疾病或病症，即引起疾病或病症消退； 
(iv)稳定疾病或病症。 
用于本文时，术语“疾病”和“病症”可以互换使用或者可以不同，原因是特定疾病或病症可能没有已知的诱因(从而还没有研究出病因)，因此还没有被认为是疾病而只作为非正常的状况或综合征，其中临床医生已经或多或少地识别出了具体的症候群。 
本文所示的本发明化合物和它们的结构还表示包括所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构(或构象异构))形式，它们可以根据对于氨基酸的绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或者(D)-或(L)-。本发明表示包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋的、对映体富集的和任选的纯的形式。旋光(+)和(-)，(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成或手性试剂制备，或者可以使用常规技术例如但不限于使用手性柱的HPLC拆分。当本文所述的化合物包含烯基双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，预期所述化合物包括E和Z几何异构体两者。同样，预期还包括所有互变异构体形式。 
“立体异构体”指由相同的原子以相同的键键合构成但具有不同三维结构的化合物，它们不可互换。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物并包括“对映异构体”，对映异构 体指其分子互为不可重叠的镜像的两种立体异构体。 
“互变异构体”指质子从分子的一个原子从原位置移动到同一分子的另一个位置上。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。 
另外，除非另有说明，本发明的化合物还意欲包括结构仅不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳的化合物处于本发明的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。 
本发明的一个实施方案提供以下方法：通过将治疗有效量的如以上所定义的通式(I)化合物与至少一种其它抗癌药组合给予(同时或先后)需要这种治疗的患者，经由调节c-Met激酶来治疗增生性疾病(诸如癌症)。在优选的实施方案中，增生性疾病为癌症。 
具体地，通式(I)化合物可用于治疗多种癌症，最具体为依赖于c-Met活化的那些癌症。c-Met活化可通过基因扩增、突变(多种突变)和/或HGF刺激来调节，其中HGF由肿瘤(自分泌)或宿主(旁分泌)组织提供。通常，可将本发明的化合物用于治疗以下癌症： 
A)实体瘤，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列 腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)； 
B)淋巴谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性原始淋巴细胞白血病，B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金林巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett′s Iymphoma)； 
C)骨髓谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病； 
D)间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤； 
E)中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤； 
F)其它肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤。 
通式(I)化合物还可用于治疗特征为细胞异常增殖的任意疾病过程，例如为良性前列腺增生、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、血管成形术或脉管手术之后出现的再狭窄、炎性肠病、移植排斥反应、内毒素性休克和真菌感染。 
通式(I)化合物可调节细胞RNA和DNA合成的水平。因此，可将这些物质用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德 毕斯病毒和腺病毒)。 
通式(I)化合物可用于癌症的化学预防。将化学预防定义为通过阻断初始的致突变事件或通过阻断已遭受损伤的恶变前细胞的进展来抑制侵袭性癌症的发展或抑制肿瘤复发。 
通式(I)化合物可用于抑制肿瘤血管生成和转移。 
本发明的化合物也可与已知的抗癌药(包括但不限于上述“抗癌药”中提到的那些)或抗癌治疗(诸如放射治疗)组合使用(一起给予或先后给予)。 
某些通式(I)化合物通常可按照以下路线1至路线10来制备。通式(I)化合物的互变异构体和溶剂化物(例如水合物)也在本发明的范围内。溶剂化物的制备方法在本领域中通常是已知的。因此，本发明的化合物可以是游离形式或水合物形式，并且可通过以下方案所示例的方法来得到。 
在下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要被适宜的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。用于羟基的适合的保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。用于氨基、脒基和胍基的适宜保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基等。用于巯基的适宜保护基包括-C(＝O)-R″(其中R″，是烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。用于羧酸的适宜保护基包括烷基、芳基或芳基烷基醋。用于杂芳基比如例如吲哚或吲唑环的 NH官能团的适宜保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、苯甲酰基、2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基(SEM)等。 
保护基可以根据本领域技术人员已知的方法(Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，1999年，第3版，Wiley)和本文所述的标准技术添加或去除。所述保护基也可以是聚合物树脂如Wang树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。 
同时，尽管本发明化合物的这些受保护衍生物本身可能不具有药理学活性，但它们可以被给药至哺乳动物，然后在体内代谢以形成具有药理学活性的本发明化合物。这样的衍生物因此被描述为“前药”。本发明化合物的所有前药均包括在本发明的范围内。 
本发明通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物，可通过通式(II)中间体和芳胺(III)的酰胺缩合反应获得，具体反应式路线1。 
Figure BSA00000513857700421
其中，芳胺(III)可通过取代的酚类化合物对卤代物的亲核取代反应获得硝基化物，再进行硝基的还原得到，具体反应式如路线2。 
路线2： 
式中R1、R2、R3、R4的定义与上述一致。 
作为本发明的通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700432
选自噻唑环基团且R2选自氢时，其制备方法是：烷基或芳基胺(M-1)与二硫化碳或硫光气反应，得到异硫氰酸酯(M-2)，该异硫氰酸酯(M-2)在叔丁醇钾的存在下与异氰基乙酸乙酯加成，得到中间体(M-3)；该中间体(M-3)与丙二酸甲酯酰氯反应，得到酰胺(M-4)；酰胺(M-4)以甲醇钠处理，环化为吡啶酮(M-5)，吡啶酮(M-5)通过形成三氟甲磺酸酯(M-6)再还原脱氧的方法可得到中间体(M-7)，将中间体(M-7)的酯基水解得到通式(IIa)的羧酸，通式(IIa)的羧酸再与相应的芳胺在氨基酸缩合剂的存在下缩合得到如通式(Ia)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义与上述一样，具体反应式如路线3。 
路线3： 
Figure BSA00000513857700441
作为本发明通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700442
2-二甲基胺基噻唑环且R2选自氢时，其制备方法是：将2-甲氧基-5-氨基吡啶(M-8)在硫氰酸钾和液溴的条件下转化为中间体(M-9)，中间体(M-9)再经Sandmeyer反应将中间体(M-9)的胺基转化为溴代物(M-10)；该溴代物溴代物(M-10)与二甲胺反应，得到中间体(M-11)，中间体(M-11)再通过溴代、氰代和水解的方法将之转化为中间体(M-14)；中间体(M-14)以氯化亚砜和甲醇转化为相应的甲酯(M-15)后进行偶联、水解得到通式(IIb)的羧酸，通式(IIb)的羧酸再与相应的芳胺进行缩合反应，即可得到通式(Ib)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义与上述一样，具体反应式如路线4。 
路线4： 
Figure BSA00000513857700451
作为本发明通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700452
选自咪唑环时且R2选自氢时，其制备方法是：起始原料(M-17)参照已报道的方法制备(Letters in Organic Chemistry，2004，1，326-330)，将其经铁粉还原得中间体(M-18)，再与硼酸[R1-B(OH)2]进行偶联，得到中间体(M-19)，中间体(M-19)中的酯基水解为通式(IIc)的羧酸，通式(IIc)的羧酸再与相应的芳胺进行缩合反应，即可得到通式(Ic)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义与上述一样，具体反应式如路线5。 
路线5： 
Figure BSA00000513857700461
作为本发明通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700462
选自吡唑环且R2选自氢时，其制备方法是：2-乙氧基亚甲基丙二腈(M-20)与甲基肼在乙醇中回流反应得吡唑(M-21)，吡唑(M-21)中的氰基还原得到中间体(M-22)；中间体(M-22)与丙二酸二乙酯在碱的存在下反应，环合为吡啶酮(M-23)；吡啶酮(M-23)与适当的烷基或芳基硼酸进行偶联反应、水解得到通式(IId)的羧酸，通式(IId)的羧酸再与相应的芳胺进行缩合反应，即可得到通式(Id)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义与上述一样，具体反应式如路线6。 
Figure BSA00000513857700463
作为本发明通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700471
选自吗啡啉环且R2选自氢时，其制备方法是：参照文献方法(Journal of Medicinal Chemistry，2007，50，3730-3742.)制备化合物(M-25)作为原料，经溴代、氰代和水解的转化，得到中间体(M-28)；将中间体(M-28)以氯化亚砜和甲醇转化为甲酯(M-29)，甲酯(M-29)在氢化钠/碘甲烷的条件下将胺基甲基化得到化合物(M-30)；化合物(M-30)经吡啶氧化重排的方法转化为吡啶酮(M-31)，吡啶酮(M-31)再经与硼酸偶联、水解得到通式(IIe)的羧酸，通式(IIe)的羧酸再与相应的芳胺进行缩合反应，即可得到通式(Ie)所示的化合物。其中R1、R3、R4的定义与上述一样，具体反应式如路线7。 
Figure BSA00000513857700472
作为本发明通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700473
选自吗啡啉环且R2选自氢时， 其制备方法是：起始原料(M-33)经氧氯化磷和甲醇的作用，制备得到化合物(M-34)，化合物(M-34)中的氯原子以羟基乙酸甲酯取代为化合物(M-35)，化合物(M-35)在铁粉、醋酸的条件下还原、环化得中间体(M-36)，中间体(M-36)中的酰胺氮原子以碘甲烷甲基化为化合物(M-37)，化合物(M-37)中的酰胺键还原得化合物(M-38)，化合物(M-38)再经吡啶氧化重排的方法转化为吡啶酮(M-39)，吡啶酮(M-39)与硼酸偶联、水解得到通式(IIf)所示的羧酸，通式(IIf)所示的羧酸再与相应的芳胺(III)进行缩合反应，即可得到通式(If)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义与上述一样，具体反应式如路线8。 
Figure BSA00000513857700481
作为本发明通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700482
选自噻唑环基团且R2选自乙氧基时，其制备方法是：以烷基或芳基胺(M-1)为起始原料，将其转化为吡啶酮(M-5) 后，吡啶酮(M-5)以碘乙烷进行烷基化，得到中间体(M-41)，将中间体(M-41)中的酯基水解得到通式(IIg)的羧酸，通式(IIg)的羧酸再与相应的芳胺(III)进行缩合反应，即可得到通式(Ig)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义与上述一样，具体反应式如路线9。 
Figure BSA00000513857700491
作为本发明通式(I)化合物的制备方法，当 
Figure BSA00000513857700492
选自噻唑环基团且R2选自二甲胺基或N-甲基-2-羟基乙胺基时，其制备方法是：以烷基或芳基胺(M-1)为起始原料，将其转化为中间体(M-6)后，中间体(M-6)以二甲胺基或N-甲基-2-羟基乙胺基进行取代，得中间体(M-42)，将中间体(M-42)中的酯基水解得到通式(IIh)的羧酸，通式(IIh)的羧酸再与相应的芳胺(III)进行缩合反应，即可得到通式(Ih)所示 的化合物；其中R1、R3、R4的定义与上述一样，A＝-CH3或-CH2CH2OH，具体反应式如路线10。 
其中，下述是常用的缩写： 
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯； 
TBTU：2-(1H-苯并三偶氮-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯； 
TBDPS：叔丁基二苯基硅基； 
DMF：N，N-二甲基甲酰胺； 
DMSO：二甲基亚砜； 
CDCl3：氘代氯仿； 
1H NMR：核磁共振氢谱； 
ESI-MS：电喷雾电离质谱； 
s：单峰 
d：双峰 
t：三重峰 
dd：双重双峰 
br：宽峰 
m：多重峰 
℃：摄氏度 
mol：摩尔 
TLC：薄层色谱法 
本领域技术人员可以使用适当的原料、采用类似的方法，制备上文反应路线中没有具体公开的本发明的其他化合物。 
通过用适宜的无机或有机碱或酸处理，可以将按照上文制备以游离碱或酸形式存在 的所有本发明化合物转化成它们的药学可接受的盐。上文制备的化合物的盐可以通过标准技术转化成它们的游离碱或酸形式。 
本发明的化合物所有多包括其所有晶型、无定型形式、脱水物、水合物、溶剂合物和盐。此外，所有包含酯基团和酰胺基团的本发明的化合物都可以通过本领域技术人员已知的方法或者通过本文描述的方法转化成相应的酸。同样，包含羧酸基团的本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的方法转化为相应的酯和酰胺。也可以通过本领域技术人员已知的方法(例如氢化、烷基化、与酰氯反应等)进行分子上的其他取代。 
要制备本发明的环糊精包合物，可以将上文发明概述中定义的通式(I)的化合物溶于药理学可接受的溶剂例如(但不限于)醇(优选乙醇)、酮(例如丙酮)或醚(例如乙醚)中，并在20℃至80℃与α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，优选β-环糊精的水溶液混合；或者可以将上文发明概述中定义的通式(I)的化合物的酸以其盐(例如钠或钾盐)的水溶液形式与环糊精共混，然后与等当量酸(例如HCl或H2SO4)的溶液共混，以提供相应的环糊精包合物。 
此时或者在冷却后，相应的环糊精包合物晶体能够结晶析出。或者当通式(I)化合物为油状和结晶时，通过在室温下长时间的搅拌(例如1小时至14天)，加入环糊精的水溶液处理，也可以转化为相应的环糊精包合物。然后通过过滤和干燥，可以将包合物分离为固体、具有流动性的晶体。 
用于本发明的环糊精可商购(例如从Aldrich Chemical Co.)，或者通过本领域技 术人员采用已知的方法制备。参见例如Croft，A.P.等人，″Synthesis of Chemically Modified Cyclodextrins″，Tetrahedron 1983，39，9，1417-1474。适宜的环糊精包括与上文所列式(I)的化合物制备包合物的各种类型。 
通过选择适量的环糊精和水，可以按照化学计量组成获得可重复的有效物质含量的包合物。包合物可以为干燥吸水形式或者含水、但较不吸水的形式使用。环糊精与通式(I)的化合物的典型摩尔比为2∶1(环糊精∶化合物)。 
包含通式(I)化合物作为活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如为片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、注射剂。可口服使用的组合物可按照本领域已知的用于制备药物组合物的任意方法来制备，并且这些组合物可包含一或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质，以便提供药学上精美和适口的制剂。片剂包含活性成分，及混有适于制备片剂的无毒可药用赋形剂或载体。这些赋形剂或载体可例如为惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如维晶纤维素、羧甲纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或可通过已知的技术来包衣，从而遮蔽令人不悦的药物味道，或在胃肠道中延迟崩解和吸收，由此在较长的时段内提供持续的作用。例如，可使用水溶性的味道遮蔽物质(诸如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基-纤维素)或时间延迟物质(诸如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。 
也可将用于口服使用的制剂制备成硬明胶胶囊剂，其中将活性成分与惰性固体稀释 剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或也可将用于口服使用的制剂制备成软明胶胶囊剂，其中将活性成分与水溶性载体(诸如聚乙二醇)或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。 
水性混悬剂包含活性物质，及混有适于制备水性混悬剂的赋形剂。这些赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸醋)或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七氧乙烯鲸蜡醇(heptadecaethylene-oxycetanol))或氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸醋)或氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇醉混合物衍生的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸醋)。水性混悬剂也可包含一或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙醋或正丙醋)、一或多种着色剂、一或多种调味剂和一或多种甜味剂(诸如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。 
油性混悬剂可通过将活性成分混悬在植物油(例如花生油、橄榄油、麻油或椰油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(诸如以上所列出的那些)和调味剂，从而提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加杭氧化剂(诸如丁羟茴醚或α-生育酚)来防腐。 
适于通过添加水来制备水性混悬剂的可分散的粉剂和颗粒剂包含活性成分，及混有分散剂或润湿剂、助悬剂和一或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为以上所已提及的那些。也可包含其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合 物可通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来防腐。 
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、从脂肪酸和己糖醇醉混合物衍生的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。乳剂也可包含甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。 
糖浆剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)来配制。这些制剂也可包含缓和剂、防腐剂、调味剂、着色剂和抗氧化剂。 
药物组合物可以是无菌可注射水溶液的形式。可使用的可接受载体和溶剂有水、林格溶液(Ringer′s solution)、等渗的氯化钠溶液和葡萄糖溶液。 
无菌可注射制剂也可以是无菌可注射水包油型微乳，其中将活性成分溶解在油相中。例如，首先将活性成分溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将所得到的油浓液溶导入到水和甘油的混合物中并且处理，从而形成微乳。 
可注射溶液或微乳可通过局部推注来导入到患者的血流中。可替换地，可能有利的是，以某种方式给予所述溶液或微乳，从而维持恒定的本发明化合物的循环浓度。为了维持这种恒定的浓度，可使用输液泵等连续静脉内给药装置。 
药物组合物可以是用于肌内或皮下给药的无菌可注射水性或油性混悬液的形式。这种混悬液可按照已知的技术使用以上所已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂 来配置。无菌可注射制剂也可以是无毒可药用稀释剂或溶剂的无菌可注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇的溶液。另外，无菌非挥发油可方便地用作溶剂或混悬介质。为了这个目的，任意温和的非挥发油都可使用，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(诸如油酸)可在制备注射剂中使用。 
通式(I)化合物也可按用于直肠给药的栓剂的形式来给予。这些组合物可通过混合药物与合适的无刺激性赋形剂来制备，所述赋形剂在常温为固体但在直肠温度为液体，因此在直肠中融化，从而释放药物。这些物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。 
就局部使用而言，可使用包含通式(I)化合物的乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、溶液剂或混悬剂等。 
本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内载体和给药装置以鼻内形式来给予，或使用那些本领域技术人员所众所周知的经皮皮肤贴剂的形式通过经皮途径来给予。就以经皮给药系统的形式来给药而言，药物给予在整个给药方案中当然应该是连续的，而不是间歇的。本发明的化合物也可按使用诸如以下那样的基质的栓剂的形式来给予：可可脂、甘油明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸醋。 
当将本发明的化合物给予到人类受试对象体内时，每日剂量一般由开具处方的医生确定，并且所述剂量通常随患者的年龄、体重、性别和反应及患者的症状的严重程度而变化。通常，对于70kg的患者有效日剂量约为0.001mg/kg至100mg/kg，优选为0.01 mg/kg至50mg/kg，更优选为1mg/kg至25mg/kg。 
如果配制成固定剂量，那么这些组合产品使用在以上所描述的剂量范围内的本发明化合物和在其批准的剂量范围内的其它药用活性剂治疗。当组合制剂不合适时，通式(I)化合物也可与已知的抗癌药或细胞毒性药先后给予。本发明不受给药顺序的限制；通式(I)化合物可在给予已知的抗癌药(多种抗癌药)或细胞毒性药(多种细胞毒性药)之前或之后来给予。 
本发明的化合物是c-Met介导的疾病或c-Met介导的病症的抑制剂。术语“c-Met介导的疾病”和“c-Met介导的病症”表示已知c-Met具有作用的任何疾病状态或其他有害病症。术语“c-Met介导的疾病”和“c-Met介导的病症”还表示通过用c-Met抑制剂治疗得到缓解的那些疾病或病症。这些疾病和病症包括但不限于癌症和其他增殖性疾患。 
因此，所述化合物可用于治疗例如哺乳动物，尤其是人类中的下列疾病或疾患：食道癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、甲状腺癌、脑癌、乳癌、前列腺癌、肺癌和其他实体瘤癌症；动脉粥样硬化；调节血管发生；血栓形成和肺纤维化。 
本发明所涉及的化合物还可用于生物学或药理学现象的研究、酪氨酸激酶参与的信号传导通路的研究、以及对于新的酪氨酸激酶抑制剂的比较评价。 
本申请所涉及的化合物包括但不局限于上述路线1至路线10所给出的结构类型，熟知本领域技术的人员可通过适当的起始原料，应用类似的方法获得。 
下列提供的具体合成制备(用于制备本发明的化合物)和生物学实施例(用于证明 本发明化合物用途的检测)是为了帮助实践本发明，它们不应被认为是限制本发明的范围。 
实施例1 
N-(4-(2-氨基吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，结构式如下： 
Figure BSA00000513857700581
步骤1.4-氟-苯基异硫氰酸酯的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700582
氮气保护下，4-氟苯胺(22g，198mmol)和三乙胺(94mL)溶解于无水四氢呋喃(200mL)，滴加二硫化碳(21.6mL)，加毕降温至0℃加入三乙胺(20mL)，室温搅拌过夜。再降温至0℃，向反应混合物中分批加入对甲基苯磺酰氯(45.2g，237mmol)，室温搅拌1小时。降温至0℃，滴加1N盐酸(100mL)。混合物以石油醚萃取，有机相以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚)得白色固体(27g，89％)。 
步骤2.5-(4-氟苯基胺基)噻唑-4-甲酸乙酯的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700591
叔丁醇钾(21.85g，195mmol)溶解于无水四氢呋喃(250mL)中，室温下缓慢滴加异氰基乙酸乙酯(19.5mL，177mmol)。搅拌片刻，分批加入4-氟-苯基异硫氰酸酯(27.17g，177mmol)，室温搅拌2小时。滴加冰醋酸调至pH 6，向反应液中加水，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～5/1)得黑色油状物(22g，54％)。 
步骤3.5-(N-(4-氟苯基)-2-甲氧基羰基乙酰胺基)噻唑-4-甲酸乙酯的合成，反应式如下： 
5-(4-氟苯基胺基)噻唑-4-甲酸乙酯(21g，79mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(200mL)中，加入丙二酸甲酯酰氯(13mL，118mmol)，反应混合物回流搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示原料消失，反应混合物减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，乙酸乙酯萃取。萃取液饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得淡黄色固体(20g，69％)。 
步骤4.4-(4-氟苯基)-6-(甲氧基羰基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-氧基钠盐的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700601
5-(N-(4-氟苯基)-2-甲氧基羰基乙酰胺基)噻唑-4-甲酸乙酯(16.44g，44.9mmol)溶解于无水甲醇(68mL)，缓慢滴加至新鲜制备的甲醇钠/甲醇(金属钠(1.14g，49.6mmol)溶于无水甲醇(22mL)制得)溶液中，室温搅拌过夜。反应混合物过滤、烘干，得灰白色固体(9.62g，63％)。 
步骤5.4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700602
氮气保护下，4-(4-氟苯基)-6-(甲氧基羰基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-氧基钠盐(7.6g，22.2mmol)悬浮于无水DMF(70mL)中，向其中滴加PhNTf2(8.67g，26.6mmol)的无水DMF(30mL)溶液。加毕室温搅拌过夜。向反应体系中一次性加入PdCl2(PPh3)2(779mg，1.11mmol)，三乙胺(9.2mL，66.6mmol)和三乙基硅烷(5.16g，44.4mmol)，加热至80℃搅拌3小时。冷至室温，向体系中加入乙酸乙酯，过滤，滤液浓缩，残余物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得棕色固体(5.0g，两步收率74％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.91(s，1H)，8.67(s，1H)，7.67～7.61(m，2H)，7.51～7.44(m，2H)，3.78(s，3H)。 
步骤6.4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700611
4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(490mg，1.61mmol)悬浮于四氢呋喃(3.5mL)和水(3.5mL)的混合溶剂中，向其中加入LiOH·H2O(136mg，3.24mmol)，室温搅拌半小时。反应混合物减压浓缩，残余物以1N盐酸酸化至pH 5，过滤得黄色固体(460mg，～100％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.91(br，1H)，9.07(s，1H)，8.93(s，1H)，7.76～7.71(m，2H)，7.55～7.48(m，2H)。 
步骤7.N-(4-(2-氨基吡啶4-氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺的合成，反应式如下： 
氮气保护下，4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸(2.26g，7.79mmol)和3-氟-4-(2-氨基吡啶-4-氧基)苯胺(1.13g，5.15mmol，制备参考文献：US20050245530)共同溶解于无水DMF中，加入TBTU(2.0g，6.23mmol)和二异丙基乙基胺(3.4mL，15.6mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸除DMF，残余物溶解于二氯甲烷，二氯甲烷溶液依次以1N盐酸洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥，减压浓缩。残余物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得黄色固体(470mg，19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.48(br，1H)，11.97(s，1H)，9.06(d，1H)，8.09～8.14(dd，1H)，7.97～7.99(d，1H)，7.74～7.82(m，4H)，7.44～7.63(m，4H)，6.17～6.18(dd，1H)，5.76(s，1H)。 
实施例2 
N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，结构式如下： 
步骤1.3-氯-4-(2-氟-4-硝基苯基氧基)吡啶-2-胺的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700622
3，4-二氯-2-氨基吡啶(500mg，3.07mmol，制备参考文献：Synthetic Communications，1997，27(5)，861-870.)和2-氟-4-硝基苯酚(1.928g，12.27mmol)加热至120℃使熔融，搅拌24小时。冷却至室温，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得类白色固体(137mg，16％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.38(dd，1H，J＝10.5，2.4Hz)，8.14～8.09(m，1H)，7.86(d，1H，J＝5.4Hz)， 7.42～7.36(m，1H)，6.60(br，2H)，6.27(d，1H，J＝5.4Hz)。 
步骤2.4-(4-氨基-2-氟苯基氧基)-3-氯吡啶-2-胺的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700631
3-氯-4-(2-氟-4-硝基苯基氧基)吡啶-2-胺(250mg，0.881mmol)溶解于DMF/H2O/EtOH(4mL/4mL/4mL)中，加入还原铁粉(492mg，8.814mmol)、氯化铵(943mg，17.628mmol)，加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液中加少量水，氢氧化钠水溶液碱化，二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色固体(190mg，85％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.70(d，1H，J＝5.7Hz)，6.98～6.91(m，1H)，6.50～6.36(m，2H)，6.31(br，2H)，5.82(dd，1H，J＝6.0，1.2Hz)，5.45(br，2H)。 
步骤3.N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶4-氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700632
氮气保护下，4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸(57mg，0.197mmol)溶解于无水DMF(2mL)，加入HATU(75mg，0.197mmol)和二异丙基乙基 胺(51mg，0.394mmol)，室温搅拌10分钟。加入3-氟-4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基)苯胺(50mg，0.197mmol)，室温搅拌过夜。向反应体系中加水，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液浓缩后硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝20/1)得黄色固体(55mg，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，9.04(s，2H)，7.99～8.04(m，1H)，7.73～7.77(m，3H)，7.50～7.56(m，3H)，7.28～7.34(t，1H)，6.43(s，2H)，5.91～5.94(d，1H)。 
实施例3 
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700641
氮气保护下，4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸(209mg，0.72mmol)和3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-氧基)苯胺(205mg，0.72mmol，制备参考文献：Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，3688-3691)共同溶解于无水DMF中，加入TBTU(347mg，1.08mmol)和二异丙基乙基胺(279mg，2.16mmol)，加毕室温搅拌过夜。减压蒸除DMF，残余物以二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物硅胶柱层析，得黄色固体(25mg，6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.8(s，1H)，9.40(s，1H)，8.66(s，1H)，8.59～8.60(m，1H)，8.27(d，1H)，7.97(dd，1H)， 7.47～7.50(m，2H)，7.25～7.42(m，3H)，7.19～7.24(m，2H)，6.42(d，2H)，3.97(s，3H)；ESI-MS m/z 557(M+H)。 
实施例4 
N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢噻唑[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700651
氮气保护下，4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸(60mg，0.206mmol)溶解于无水DMF(2mL)，加入HATU(78mg，0.206mmol)和二异丙基乙基胺(53mg，0.412mmol)，室温搅拌10分钟。向其中加入3-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯胺(50mg，0.206mmol，制备参考文献：Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，17，5330-5341.)，反应体系室温搅拌过夜。向其中加入水，产生的固体过滤，烘干后硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得淡黄色固体(38mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，11.78(s，1H)，9.05(s，1H)，9.04(s，1H)，8.01～8.07(m，2H)，7.73～7.78(m，2H)，7.50～7.56(m，3H)，7.34～7.40(m，2H)，6.37～6.39(d，1H)，6.23～6.24(t，1H)。 
实施例5 
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700661
氮气保护下，4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸(70mg，0.241mmol)溶解于无水DMF(2mL)，加入HATU(94mg，0.241mmol)和二异丙基乙基胺(62mg，0.482mmol)，室温搅拌10分钟。加入3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-吗啡啉基丙基氧基)喹啉-4-氧基)苯胺(94mg，0.219mmol，制备参考文献：US20080004273)，加毕室温搅拌过夜。向反应体系中加水，所得固体过滤，烘干，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得淡黄色固体(117mg，76％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，9.05(s，1H)，9.05(s，1H)，8.45～8.47(d，1H)，8.05～8.10(m，1H)，7.74～7.78(m，2H)，7.48～7.59(m，4H)，7.39～7.45(m，2H)，6.45～6.47(d，1H)，4.17～4.21(t，2H)，3.93(s，3H)，3.58(m，4H)，2.48～2.49(t，2H)，2.38(t，4H)，1.97(m，2H)。 
实施例6 
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩[3，2-b]吡啶-7-氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700671
4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸(100mg，0.34mmol)溶于甲苯(2mL)中，然后加入氯化亚砜(2mL)，室温搅拌反应2小时。减压蒸除溶剂，得到黄色固体105mg。取该黄色固体(55mg)加入到四氢呋喃(2mL)中，形成悬浊液，滴加3滴DM F，溶液变澄清透明，再滴2滴二异丙基乙基胺。反应液降至0℃，加入3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-氧基)苯胺(58mg，0.19mmol，制备参照文献WO2007054831A2)，在0℃下反应搅拌1小时。反应液减压浓缩得粗品，柱层析纯化得目标产物(60mg，收率61％)。ESI-MS：m/z[M+H]＝613； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，9.08(s，1H)，9.06(s，1H)，8.16(d，J＝14.1Hz，1H)，7.91-7.86(m，2H)，7.84-7.72(m，3H)，7.55-7.51(m，2H)，6.90(s，1H)，6.13(d，J＝4.8Hz，1H)，3.62(s，3H)。 
实施例7 
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺 
Figure BSA00000513857700672
参考文献WO2007054831A2制备3-氟-4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-氧基)苯胺，代替实施例6中的3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-氧基)苯胺，即可制备得到该目标化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，9.08(s，1H)，9.06(s，1H)，8.16(d，J＝13.2Hz 1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.83-7.70(m，3H)，7.54-7.50(m，2H)，6.90(s，1H)，6.13(d，J＝7.2Hz，1H)，3.98-3.91(m，2H)，1.32(t，3H)。 
实施例8 
N-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700681
4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸(120mg，0.41mmol)溶于DMF(3mL)中，加入HATU(156mg，0.41mmol)和二异丙基乙基胺(106.9mg，0.82mmol)，反应搅拌15分钟，然后加入3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-氧基)苯胺(156mg，0.41mmol，制备参考文献WO2007103308A2)， 室温反应搅拌过夜。反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干，硅胶柱层析纯化得白色固体。将该白色固体溶于三氟乙酸中，在65℃下搅拌3小时。减压蒸除三氟乙酸，用饱和Na2CO3溶液碱化，乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，浓缩得粗品，硅胶柱层析纯化得目标产物，为淡黄色固体(150mg，83％)。ESI-MS：[M+H]＝531；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，11.60(s，1H)，9.06(s，1H)，9.05(s，1H)，8.25(d，J＝5.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝12.6，1.8Hz，1H)，7.78-7.72(m，2H)，7.60-7.47(m，4H)，6.21(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，2.60(s，3H)。 
实施例9 
N-(3-氟-4-(2-(四氢吡咯-1-甲酰胺)吡啶-4-氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700691
N-(4-(2-氨基吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺(150mg，0.305mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，加入三乙胺(62mg，0.61mmol)，搅拌片刻加入氯甲酸苯酯(53mg，0.336mmol)，加毕室温搅拌2小时。加入四氢吡咯(65mg，0.915mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取三次。萃取液合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶制 备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得白色固体(83mg，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.93(br，1H)，9.05(s，1H)，9.04(s，1H)，8.73(br，1H)，8.00～8.11(m，2H)，7.73～7.78(m，2H)，7.46～7.56(m，4H)，7.34(t，1H，J＝8.1Hz)，6.60(dd，1H，J＝5.7，6.0Hz)，3.33(s，4H)，1.79(s，4H)。 
实施例10 
N-(3-氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-甲酰胺)吡啶-4-氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，结构式如下： 
Figure BSA00000513857700701
仿照实施例9制备N-(3-氟-4-(2-(四氢吡咯-1-甲酰胺)吡啶-4-氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺的方法，将其中的四氢吡咯以甲基哌嗪代替，即可得该目标产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.92(br，1H)，9.25(br，1H)，9.05(s，1H)，9.04(s，1H)，8.11(d，1H，J＝6.6Hz)，8.03(d，1H，J＝12.9Hz)，7.74～7.78(m，2H)，7.51～7.56(m，3H)，7.31～7.37(m，2H)，6.60(dd，1H，J＝3.0，1.8Hz)，3.38(t，4H，J＝3.9Hz)，2.23(t，4H，J＝4.1Hz)。 
实施例11 
N-(3-氟-4-(2-(吗啡啉-1-甲酰胺)吡啶-4-氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并 [5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，结构式如下： 
Figure BSA00000513857700711
仿照实施例9制备N-(3-氟-4-(2-(四氢吡咯-1-甲酰胺)吡啶-4-氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺的方法，将其中的四氢吡咯以吗啡啉代替，即可得该目标产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.92(br，1H)，9.30(br，1H)，9.04(s，1H)，9.03(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8.1Hz)，8.03(dd，1H，J＝12.9，12.6Hz)，7.73～7.78(m，2H)，7.50～7.56(m，3H)，7.32～7.37(m，2H)，6.62(dd，1H，J＝6.0，2.1Hz)，3.53(t，4H，J＝4.5Hz)，3.38(t，4H，J＝4.7Hz)。 
采用与实施例9至实施例11相似的方法还可制备如下化合物： 
Figure BSA00000513857700721
Figure BSA00000513857700731
实施例18 
N-(4-(2-氨基吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-4-(2-(2-羟乙基)苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，结构式如下： 
Figure BSA00000513857700732
步骤1.2-叔丁基二苯基硅基氧乙基-苯胺的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700733
氮气保护下，2-氨基苯乙醇(1.30g，9.5mmol)溶解于无水四氢呋喃(100mL)，缓慢滴加至氢化钠(60％，0.42g，10.4mmol)的无水四氢呋喃(20mL)的悬浊液中， 室温搅拌15分钟，加入叔丁基二苯基氯硅烷(2.86g，10.4mmol)，室温搅拌20小时。向反应体系中加水，甲基叔丁基醚萃取，萃取液合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕色油状物(3.75g)。 
步骤2.2-叔丁基二苯基硅基氧乙基-苯基异硫氰酸酯的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700741
步骤1所得的2-叔丁基二苯基硅基氧乙基-苯胺(3.75g)溶解于乙酸乙酯(50mL)中，加入三乙胺(3.1mL，22mmol)。降温至0℃，加入硫光气(0.84mL)的乙酸乙酯(10mL)溶液，加毕室温搅拌2小时。小心加水，乙酸乙酯相以水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得红色油状物(4.5g)。 
步骤3.5-(2-(2-(叔丁基二苯基硅基氧)乙基)苯基胺基)噻唑-4-甲酸乙酯的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700742
叔丁醇钾(1.34g，12mmol)溶解于无水四氢呋喃(50mL)中，室温下缓慢滴加异氰基乙酸乙酯(1.1mL，10mmol)。搅拌片刻，分批加入步骤2所得的2-叔丁基二苯基硅基氧乙基-苯基异硫氰酸酯(4.5g)，室温搅拌2小时。滴加冰醋酸调至pH 6，向反应液中加水，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残 余物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～5/1)得淡黄色固体(3.2g，三步收率60％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，7.89(s，1H)，7.53～7.25(m，14H)，4.43(q，2H，J＝6.9Hz)，3.86(t，2H，J＝6.0Hz)，2.98(t，2H，J＝6.0Hz)，1.44(t，3H，J＝6.9Hz)，0.96(s，9H)。 
步骤4.5-(2-(2-(叔丁基二苯基硅基氧)乙基)苯基-2-甲氧基羰基乙酰胺基)噻唑-4-甲酸乙酯的合成，反应式如下： 
氮气保护下，5-(2-(2-(叔丁基二苯基硅基氧)乙基)苯基胺基)噻唑-4-甲酸乙酯(2.2g，4.1mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(30mL)，加入丙二酸甲酯酰氯(2.0mL，18.6mmol)，回流搅拌3小时。冷却至室温，小心滴加饱和碳酸氢钠溶液，有机相以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析得粘稠油状物(1.4g，54％)。 
步骤5.4-(2-(2-(叔丁基二苯基硅基氧基)乙基)苯基)-6-(甲氧基羰基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-氧基钠盐的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700752
5-(2-(2-(叔丁基二苯基硅基氧)乙基)苯基-2-甲氧基羰基乙酰胺基)噻唑-4-甲酸乙酯(1.27g，2.0mmol)溶解于无水甲醇，滴加至甲醇钠(0.13g，2.4mmol)的 无水甲醇(10mL)溶液中，加毕室温搅拌过夜。产生的固体过滤，烘干，得白色固体(0.84g，69％)。 
步骤6.4-(2-(2-(叔丁基二苯基硅基氧基)乙基)苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700761
4-(2-(2-(叔丁基二苯基硅基氧基)乙基)苯基)-6-(甲氧基羰基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-氧基钠盐(0.84g，1.38mmol)悬浮于无水DMF(20mL)，加入PhNTf2(0.84g，2.58mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入PdCl2(PPh3)2(70mg)和三乙基硅烷(0.33g，2.8mmol)，加热至80℃，搅拌2小时。减压蒸除DMF，残余物溶解于乙酸乙酯，乙酸乙酯相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物硅胶柱层析得淡黄色固体(0.69g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.85(s，1H)，8.37(s，1H)，7.52～7.17(m，14H)，3.93(s，3H)，3.73(m，2H)，2.70(m，2H)，0.97(s，9H)。 
步骤7.4-(2-(2-(叔丁基二苯基硅基氧基)乙基)苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸的合成，反应式如下： 
4-(2-(2-(叔丁基二苯基硅基氧基)乙基)苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(0.69g，1.2mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，向其中加入LiOH·H2O(0.21g，4.8mmol)的水(20mL)溶液，室温搅拌过夜。冰水冷却，滴加3N盐酸酸化至pH 5～6。以二氯甲烷萃取，萃取液合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体(0.65g，98％)。 
步骤8.N-(4-(2-氨基吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-4-(2-(2-羟乙基)苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700771
氮气保护下，4-(2-(2-(叔丁基二苯基硅基氧基)乙基)苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸(119mg，0.2mmol)溶解于无水DMF(5mL)，加入二异丙基乙基胺(52mg，0.4mmol)和HATU(76mg，0.2mmol)，室温搅拌15分钟。加入3-氟-4-(2-氨基吡啶-4-氧基)苯胺(44mg，0.2mmol)，40℃继续搅拌6小时。向反应体系中加水，搅拌15分钟过滤，固体烘干得粗品(140mg)。将该粗品溶解于四氢呋喃(5mL)，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.0mL)，室温搅拌24小时。减压蒸除四氢 呋喃，残余物中小心加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物四氢呋喃-石油醚重结晶，得白色固体(34mg，33％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.93(s，1H)，9.10(s，1H)，9.06(s，1H)，8.01(dd，1H，J＝12.6，2.4Hz)，7.79(d，1H，J＝6.0Hz)，7.60～7.49(m，6H)，7.31(m，1H)，6.09(br，2H)，5.81(d，1H，J＝2.1Hz)，4.56(br，1H)，3.43(m，2H)，2.51(m，2H)；ESI-MS：m/z 518(M+H)。 
利用实施例18中的方法，采用实施例2至实施例5中的取代苯胺代替其中的3-氟-4-(2-氨基吡啶-4-氧基)苯胺，可制备得到以下化合物： 
Figure BSA00000513857700791
Figure BSA00000513857700801
实施例23 
N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-2-(二甲胺基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢噻唑[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700802
步骤1.2-氨基-5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700811
6-甲氧基-3-氨基吡啶(20g，161mmol)溶解于冰醋酸(400mL)中，控温20℃以下滴加硫氰酸钾(79.9g，822mmol)的冰醋酸(20mL)溶液，加毕滴加液溴(10mL)的冰醋酸(20mL)溶液。搅拌2小时后升至室温，过滤。滤饼依次以冰醋酸(100mL)、石油醚洗，然后分批加至饱和碳酸氢钠溶液中，以乙酸乙酯萃取。萃取液合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得红色固体(21g，72％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H，J＝9.0Hz)，6.70(d，1H，J＝9.0Hz)，5.13(br，2H)，3.94(s，3H)。 
步骤2.2-溴-5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶的合成，反应式如下： 
氮气保护下，CuBr2(14.8g，66.2mmol)悬浮于无水乙腈(100mL)，缓慢滴加亚硝酸异戊酯(11.0mL，82.8mL)(20分钟)。加毕加入2-氨基-5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶(10.0g，55.2mmol)，回流搅拌2小时。冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物中加饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，过滤，滤液以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品硅胶柱层析纯化，得红色固体(7.7g，57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，1H，J＝9.0Hz)，6.83(d，1H，J＝9.0Hz)，3.99(s，3H)。 
步骤3.5-甲氧基-2-N，N-二甲基胺基噻唑并[5，4-b]吡啶的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700813
2-溴-5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶(5.5g，22.5mmol)溶解于乙腈(100mL)，加入二甲胺水溶液(33％，32mL)，室温搅拌过夜。反应完成后，减压蒸除溶剂，残余物以乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品硅胶柱层析纯化，得目标产物(3.85g，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H，J＝9.0Hz)，6.66(d，1H，J＝9.0Hz)，3.92(s，3H)，3.16(s，6H)。 
步骤4.6-溴-5-甲氧基-2-N，N-二甲基胺基噻唑并[5，4-b]吡啶的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700821
氮气保护下，5-甲氧基-2-N，N-二甲基胺基噻唑并[5，4-b]吡啶(3.85g，18.4mmol)溶解于无水DMF(90mL)，搅拌下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(4.26g，23.9mmol)，加毕加热至75℃搅拌2小时。冷却至室温，减压蒸除DMF，残余物以乙酸乙酯溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体(5.0g，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，4.01(s，3H)，3.19(s，6H)。 
步骤5.2-(二甲胺基)-5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲腈的合成，反应式如下： 
氮气保护下，6-溴-5-甲氧基-2-N，N-二甲基胺基噻唑并[5，4-b]吡啶(2.96g，10.3mmol)溶解于无水DMF(50mL)，加入无水氰化锌(2.41g，20.6mmol)、锌粉(20mg，0.31mmol)、dppf(683mg，1.23mmol)、Pd2(dba)3(564mg，0.60mmol)， 加热至100℃搅拌1小时。冷却至室温，减压蒸除DMF，残余物硅胶柱层析得黄色固体(2.1g，87％)。 
步骤6.2-(二甲胺基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700831
2-(二甲胺基)-5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲腈(500mg，2.13mmol)溶解于氢溴酸(40％，3mL)中，回流搅拌2小时。减压蒸除氢溴酸，残余物烘干得2-(二甲胺基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑[5，4-b]吡啶-6-甲酸粗品(520mg)。该粗品溶解于无水甲醇(10mL)，氮气保护下滴加二氯亚砜(1.0mL)，加毕回流搅拌过夜。冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物溶于二氯甲烷，小心地以饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固2-(二甲胺基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(229mg，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.30(br，1H)，8.20(s，1H)，3.99(s，3H)，3.20(s，6H)。 
步骤7.2-(二甲胺基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700832
干燥条件下，2-(二甲胺基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(900mg，3.55mmol)溶解于无水乙腈(15mL)，加入4-氟苯硼酸(994mg，7.71mmol)、碘化亚铜(169mg，0.89mmol)、2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物(694mg，4.44mmol)、吡啶(1.1mL)和活化分子筛粉末(200mg)，瓶口加无水氯化钙干燥管，40℃搅拌24小时。反应完成后体系直接减压浓缩，残余物硅胶柱层析纯化，得白色固体(400mg，32％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.09～7.04(m，4H)，3.91(s，3H)，3.19(s，6H)。 
步骤8.2-(二甲胺基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑[5，4-b]吡啶-6-甲酸的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700841
2-(二甲胺基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg，0.29mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)，加入LiOH·H2O(100mg，2.3mmol)的水溶液(1mL)，室温搅拌3小时。TLC监测原料消失后，反应液以冰水冷却，滴加3N盐酸酸化至pH3～4，再以二氯甲烷萃取。萃取液合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体(79mg，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.16～7.13(m，4H)，3.21(s，6H)。 
步骤9.N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-2-(二甲胺基)-4-(4-氟苯基)-5- 氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺的合成，结构式如下： 
Figure BSA00000513857700851
氮气保护下，2-(二甲胺基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑[5，4-b]吡啶-6-甲酸(50mg，1.5mmol)溶解于无水DMF(2mL)，加入HATU(57mg，0.15mmol)、二异丙基乙基胺(39mg，0.30mmol)，室温搅拌15分钟。加入3-氟-4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基)苯胺(38mg，0.15mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完成后，加水(5mL)，以乙酸乙酯萃取，萃取液合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经硅胶制备板分离得白色固体(29mg，34％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，8.04(s，1H)，7.92(d，1H，J＝12.3Hz)，7.72(d，1H，J＝5.1Hz)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(t，1H，J＝9.0Hz)，7.25～7.22(m，4H)，6.44(b r，2H)，5.91(d，1H，J＝5.7Hz)，3.13(s，6H)；ESI-MS：m/z 569(M+H)。 
采用类似的方法，可以制备如下化合物： 
Figure BSA00000513857700871
实施例28 
N-(4-(2-氨基吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺，结构式如下： 
Figure BSA00000513857700881
步骤1.5-氨基-4-氰基-1-甲基-1H-吡唑的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700882
乙氧基亚甲基丙二腈(24.4g，20mmol)和甲基腈(9.2g，20mmol)加至无水乙醇(300mL)中，回流搅拌2小时。冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物中加水(200mL)，搅拌半小时。过滤，滤饼烘干为黄色固体(19.0g，78％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.00(s，1H)，6.54(br，2H)，3.50(s，3H)。 
步骤2.5-氨基-4-醛基-1-甲基-1H-吡唑的合成，反应式如下： 
5-氨基-4-氰基-1-甲基-1H-吡唑(2.0g，16.4mmol)溶解于70％HOAc(30mL)，加入Raney Ni催化剂(湿重1.5g)，30psi氢气压力下剧烈搅拌6小时。反应停止后 过滤，滤渣以醋酸洗，滤液合并后减压浓缩，得绿色粘稠胶状物(5.0g)。 
步骤3.1-甲基-6-氧-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700891
步骤2所得的粘稠胶状物(5.0g)溶解于无水乙醇(150mL)，加入丙二酸二乙酯(12.0mL)、哌啶(8.0mL)，氮气保护下回流搅拌20小时。冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物硅胶柱层析纯化，得白色固体(1.6g，两步收率44％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ12.00(s，1H)，8.65(s，1H)，7.96(s，1H)，4.46(q，2H，J＝7.5Hz)，4.03(s，3H)，1.44(t，3H，J＝7.5Hz)。 
步骤4.7-(4-氟苯基I)-1-甲基-6-氧-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700892
1-甲基-6-氧-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(0.89g，4.0mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)，加入4-氟苯硼酸(1.12g，8.0mmol)、无水醋酸铜(1.45g，8.0mmol)、2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物(0.78g，5.0mmol)、吡啶(2.0mL)和活化分子筛粉末(2.0g)，室温搅拌20小时(瓶口加无水氯化钙干燥管)。反应完成后直接减压浓缩，残余物硅胶柱层析得白色固体(0.248g，20％)。 
步骤5.7-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸的合成 
Figure BSA00000513857700901
7-(4-氟苯基I)-1-甲基-6-氧-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸乙酯(180mg，0.57mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入LiOH·H2O(120mg，2.86mmol)的水溶液(3mL)，室温搅拌过夜。TLC检测原料消失后，冰水冷却下滴加3N盐酸酸化反应液至pH3。反应液以二氯甲烷萃取，萃取液合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色固体(160mg，98％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.93(s，1H)，8.06(s，1H)，7.26～7.14(m，4H)，3.86(s，3H)，1.44(t，3H，J＝7.5Hz)。 
步骤6.N-(4-(2-氨基吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700902
氮气保护下，7-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧-6，7-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(57mg，0.2mmol)溶解于无水DMF(3mL)，加入二异丙基乙基胺(52mg，0.4mmol)、HATU(76mg，0.2mmol)，室温搅拌15分钟。加入3-氟-4-(2-氨基吡啶-4-氧基)苯胺(44mg，0.2mmol)，加热至40℃搅拌过夜。反应完成后向体系中加水， 乙酸乙酯萃取，萃取液合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得白色固体(64mg，66％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.75(s，1H)，8.57(s，1H)，8.17(s，1H)，7.94(dd，1H，J＝12.6，2.4Hz)，7.80(d，1H，J＝6.0Hz)，7.51(dd，1H，J＝6.0，2.4Hz)，7.42～7.27(m，5H)，6.24(dd，1H，J＝6.0，2.4Hz)，6.18(br，2H)，5.82(d，1H，J＝2.1Hz)，3.78(s，3H)；ESI-MS：m/z 489(M+H)。 
仿照上述类似的方法可以制备下面的化合物： 
Figure BSA00000513857700911
Figure BSA00000513857700921
实施例33 
N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧-4，5-二氢-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺，结构式如下： 
步骤1.3-甲基-5-氧-4，5-二氢-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700932
原料2-((1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)丙二酸二乙酯(290mg，0.98mmol，参考文献Letters in Organic Chemistry，2004，1，326-330)溶解于冰醋酸(25mL)中，加入还原铁粉(0.56g，10mmol)，回流搅拌2小时。冷却至室温，减压蒸除冰醋酸，残余物中小心加饱和碳酸氢钠溶液调至碱性，以二氯甲烷萃取。萃取液合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体(150mg，69％)。 
步骤2.4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧-4，5-二氢-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700933
干燥条件下，3-甲基-5-氧-4，5-二氢-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(150mg，0.68mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)，加入4-氟苯硼酸(190mg，1.36mmol)、无水醋酸铜(247mg，1.36mmol)、2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物(128mg，0.82mmol)、吡 啶(0.5mL)和活化分子筛粉末(0.5g)。瓶口加无水氯化钙干燥管，室温搅拌24小时。反应完成后反应液直接减压浓缩，粗品硅胶柱层析纯化，得白色固体(150mg，70％)。 
步骤3.4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧-4，5-二氢-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-6-甲酸的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700941
4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧-4，5-二氢-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(150mg，0.47mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，加入LiOH·H2O(100mg，2.38mmol)的水溶液(5mL)，室温搅拌过夜。反应完成后反应液冰水冷却，滴加3N盐酸酸化至pH3，以二氯甲烷萃取，萃取液合并后以无水硫酸钠干燥，减压浓缩得目标产物粗品(90mg，75％)。 
步骤4.N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧-4，5-二氢-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺的合成，结构式如下： 
氮气保护下，4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧-4，5-二氢-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-6-甲酸(30mg，0.104mmol)溶解于无水DMF(3mL)，向其中加入二异丙基乙基胺(1滴)和 HATU(40mg，0.104mmol)，室温搅拌15分钟。加入3-氟-4-(2-氨基吡啶-4-氧基)苯胺(27mg，0.104mmol)，加热至30℃搅拌过夜。反应完成后向体系中加水，乙酸乙酯萃取，萃取液合并后以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得白色固体(36mg，66％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.41(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95(dd，1H，J＝13.5，2.7Hz)，7.75(d，1H，J＝5.7Hz)，7.53(d，1H，J＝9.3Hz)，7.40～7.22(m，5H)，6.67(br，2H)，5.99(d，1H，J＝6.0Hz)，3.63(s，3H)；ESI-MS：m/z 523(M+H)。 
采用类似的方法可制备得到如下的化合物： 
Figure BSA00000513857700961
实施例38 
N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-甲基-6-氧-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲酰胺 
Figure BSA00000513857700962
步骤1.1-(7-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-4(3H)-基)乙酮的合成，反应式如下： 
氮气保护下，1-(2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-4(3H)-基)乙酮(26.0g，146mmol， 参考文献：Journal of Medicinal Chemistry，2007，50，3730-3742.)溶解于无水DMF(240mL)，分批加入NBS(33.8g，190mmol)，加热至75℃搅拌2小时。冷却至室温，减压蒸除DMF，残余物中加二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体(41.0g，～100％)。 
步骤2.4-乙酰基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲腈的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700971
氮气保护下，1-(7-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-4(3H)-基)乙酮(10.0g，38.9mmol)，Zn(CN)2(9.14g，77.8mmol)溶解于无水DMF(20mL)，加入锌粉(153mg，2.33mmol)、dppf(2.59g，4.67mmol)、Pd2(dba)3(2.14g，2.33mmol)，回流搅拌过夜。反应完成后冷却至室温，减压蒸除DMF，残余物以二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得灰白色固体(5.0g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(d，1H，J＝2.4Hz)，7.42(d，1H，J＝2.4Hz)，4.30(t，2H，J＝4.5Hz)，4.09(t，2H，J＝4.5Hz)，2.65(s，3H)。 
步骤3.3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲酸的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700972
4-乙酰基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲腈(5.0g)溶解于乙醇(60mL)， 加入10％氢氧化钾水溶液(60mL)，回流搅拌过夜。反应完成后冷却至室温，减压蒸除乙醇，残余碱液滴加1N盐酸酸化，二氯甲烷萃取，萃取液合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体(4.0g，72％)。 
步骤4.3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700981
氮气保护下，3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲酸(1.0g，5.5mmol)溶于无水甲醇(15mL)，滴加氯化亚砜(1.0mL)。加毕回流搅拌2小时，冷却至室温后减压浓缩。残余物以二氯甲烷溶解，小心加饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体(1.0g，93％)。 
步骤5.4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯的合成，反应式如下： 
氮气保护下，3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯(500mg，2.57mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)，向其中加入氢化钠(60％，74mg，1.85mmol)，室温搅拌15分钟，加入碘甲烷(1.83g，12.9mmol)，加毕室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，残余物以二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物硅胶柱层得白色固体(250mg，47％)。 
步骤6.4-甲基-6-氧-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯的合成，反应 式如下： 
Figure BSA00000513857700991
4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯(500mg，2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入间氯过氧苯甲酸(605mg，3mmol)，室温搅拌60小时。反应完成后加二氯甲烷稀释反应液，小心地以饱和碳酸氢钠溶液洗三次，再以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物中加乙酸酐(10mL)，回流搅拌4小时。冷却至室温，减压蒸除乙酸酐，残余物以二氯甲烷溶解，二氯甲烷溶液小心地以饱和碳酸氢钠溶液洗，减压浓缩得黑色油状物。该黑色油状物以甲醇(10mL)溶解，加入无水碳酸钠(725mg，6.84mmol)，室温搅拌2小时。减压蒸除甲醇，残余物以二氯甲烷溶解，二氯甲烷溶液以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，得白色固体(210mg，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.43(s，1H)，4.14(t，2H，J＝4.5Hz)，3.87(s，3H)，3.52(t，2H，J＝4.5Hz)，3.22(s，3H)。 
步骤7.5-(4-氟苯基)-4-甲基-6-氧-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857700992
4-甲基-6-氧-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol)溶解于无水乙腈(5mL)，加入4-氟苯硼酸(125mg，0.90mmol)、碘化亚铜 (21mg，0.11mmol)、2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物(87mg，0.56mmol)、吡啶(0.3mL)和活化分子筛粉末(100mg)。瓶口加无水氯化钙干燥管，加热至40℃搅拌60小时。反应混合物直接减压浓缩，残余物拌样进行硅胶柱层析，得白色固体(65mg，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.07～7.01(m，4H)，4.15(t，2H，J＝4.5Hz)，3.83(s，3H)，3.44(t，2H，J＝4.5Hz)，2.86(s，3H)。 
步骤8.5-(4-氟苯基)-4-甲基-6-氧-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲酸的合成，反应式如下： 
Figure BSA00000513857701001
5-(4-氟苯基)-4-甲基-6-氧-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，向其中加入LiOH·H2O(100mg，2.3mmol)的水溶液(5mL)，加热至40℃搅拌过夜。反应完成后以冰水冷却反应液，小心滴加3N盐酸酸化至pH 4～5。混合物以乙酸乙酯萃取，萃取液合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，得目标产物(59mg，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.17～7.08(m，4H)，5.30(s，1H)，4.15(t，2H，J＝4.5Hz)，3.46(t，2H，J＝4.5Hz)，2.85(s，3H)。 
步骤9.N-(4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-甲基-6-氧-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲酰胺的合成，结构式如下： 
Figure BSA00000513857701011
氮气保护下，5-(4-氟苯基)-4-甲基-6-氧-3，4，5，6-四氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-7-甲酸(45mg，0.15mmol)溶解于无水DMF(2mL)，加入二异丙基乙基胺(38mg，0.30mmol)、HATU(56mg，0.15mmol)，室温搅拌15分钟。加入3-氟-4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基)苯胺(38mg，0.15mmol)，加热至40℃搅拌过夜。反应完成后向体系中加水，以乙酸乙酯萃取，萃取液合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，得白色固体(40mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，7.90(d，1H)，7.71(s，1H)，7.37(s，1H)，7.18～7.32(m，5H)，6.41(s，2H)，5.88(d，2H)，4.15(t，2H)，3.46(t，2H)，2.79(s，3H)；ESI-MS：m/z 540(M+H)。 
利用类似实施例38的方法，可以制备以下的化合物： 
Figure BSA00000513857701012
实施例43 
N-(4-(2-氨基吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧-2，3，5，6-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]恶嗪-7-甲酰胺，结构式如下： 
Figure BSA00000513857701031
步骤1.6-(2-甲氧基-2-羰基乙氧基)-5-硝基烟酸甲酯的制备，反应式如下： 
Figure BSA00000513857701032
6-氯-5-硝基烟酸甲酯(5.0g，23mmol)溶解于四氢呋喃(60mL)和DMF(30mL)的混合溶剂中，加入羟乙酸甲酯(2.1mL，27.7mmol)和碳酸钾(9.57g，69.3mmol)，40℃搅拌16小时，TLC显示原料未反应完全，补加羟乙酸甲酯(1mL)和碳酸钾(2g)，40℃继续搅拌8小时，减压蒸除四氢呋喃，加入水(40mL)中，用乙酸乙酯萃取多次，有机相再用水洗，饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得褐色固体化合物(5.1g，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(d，1H)，8.90(d，1H)，5.15(s，2H)，3.97(s，3H)，3.78(s，3H)。 
步骤3.2-氧-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯的制备，反应式如下： 
Figure BSA00000513857701033
氮气保护下，将6-(2-甲氧基-2-羰基乙氧基)-5-硝基烟酸甲酯(5.0g，18.5mmol)和铁粉(4.13g，74.0mmol)加入冰醋酸(75mL)，加热至70℃，搅拌2小时，减 压蒸除冰醋酸，加入水(50mL)中，用K3PO4·3H2O调节体系至pH 6。过滤，所得滤液用乙酸乙酯萃取，所虑得固体用甲醇浸泡，洗涤，所得洗液与前面萃取液合并，减压蒸除有机溶剂，得黄色固体(2.49，62％)。 
步骤4.1-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯的制备，反应式如下： 
Figure BSA00000513857701041
氮气保护下，将将原料(1.0g，4.8mmol)加入NaH(55％，210mg，4.8mmol)的DMF(5mL)溶液中，搅拌30分钟，滴加碘甲烷(0.36mL，5.76mmol)，室温搅拌18小时，加入水(9mL)淬灭，搅拌10分钟，静置，待固体沉淀，过滤，所得固体干燥，得黄色固体(600mg，56％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.81(s，1H)，4.96(s，2H)，3.86(s，3H)，3.29(s，3H)。 
步骤5.1-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯的制备，反应式如下： 
氮气保护下，1-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯(2.0g，9mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，降温至0℃，将硼烷二甲硫醚复合物的四氢呋喃溶液(2.0M，18mL，36mmol)缓慢加入体系中，升温至40℃，搅拌2.5小时。 加入1N的盐酸(40mL)，加热至回流搅拌1小时，冷却至室温，小心分批加入碳酸氢钠粉末将体系pH调至碱性，用乙酸乙酯反复萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙酸乙酯，经硅胶柱层析得明黄色固体(1.4g，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.41(s，1H)，4.49(t，2H)，3.88(s，3H)，3.29(t，2H)，2.93(s，3H)。 
步骤6.1-甲基-6-氧-2，3，5，6-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯的制备 
Figure BSA00000513857701051
1-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯(1.0g，4.8mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(85％，1.21g)，室温搅拌16小时。原料未反应完全，补加间氯过氧苯甲酸(200mg，1mmol)，继续室温搅拌5小时。反应完成后，加入碳酸氢钠粉末(504mg，6mmol)，搅拌片刻后滤除固体，减压蒸除溶剂，得黄色固体化合物1.1g。在氮气的保护下，将上述黄色化合物加至乙酸酐(20mL)中，加热至回流，搅拌4小时，减压蒸除溶剂，得黑色油状物1.5g。将该油状物溶于甲醇(20mL)中，加入无水碳酸钠(1.93g，18.25mmol)，室温搅拌16小时，减压蒸除甲醇，残余物经硅胶柱层析得目标化合物(200mg，19％)。 
步骤7.5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧-2，3，5，6-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯的制备 
Figure BSA00000513857701061
1-甲基-6-氧-2，3，5，6-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol)溶解于无水乙腈(5mL)，加入4-氟苯硼酸(125mg，0.90mmol)、碘化亚铜(21mg，0.11mmol)、2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物(87mg，0.56mmol)、吡啶(0.3mL)和活化分子筛粉末(100mg)。瓶口加无水氯化钙干燥管，加热至40℃搅拌60小时。反应混合物直接减压浓缩，残余物拌样进行硅胶柱层析，得白色固体(45mg，29％)。 
步骤8.5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧-2，3，5，6-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]恶嗪-7-甲酸的制备 
Figure BSA00000513857701062
5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧-2，3，5，6-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]恶嗪-7-甲酸甲酯(100mg，0.31mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，向其中加入LiOH·H2O(100mg，2.3mmol)的水溶液(5mL)，加热至40℃搅拌过夜。反应完成后以冰水冷却反应液，小心滴加3N盐酸酸化至pH 4～5。混合物以乙酸乙酯萃取，萃取液合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，得目标产物(69mg，72％)。ESI-MS：m/z 305(M+H)。 
步骤9.N-(4-(2-氨基吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧-2，3，5，6-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]恶嗪-7-甲酰胺，结构式如下： 
氮气保护下，5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-氧-2，3，5，6-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]恶嗪-7-甲酸(45mg，0.15mmol)溶解于无水DMF(2mL)，加入二异丙基乙基胺(38mg，0.30mmol)、HATU(56mg，0.15mmol)，室温搅拌15分钟。加入3-氟-4-(2-氨基吡啶-4-氧基)苯胺(33mg，0.15mmol)，加热至40℃搅拌过夜。反应完成后向体系中加水，以乙酸乙酯萃取，萃取液合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物硅胶柱层析纯化，得白色固体(39mg，51％)。ESI-MS：m/z 506(M+H)。 
利用与实施例43类似的方法，可以制备得到以下的化合物： 
Figure BSA00000513857701072
Figure BSA00000513857701081
实施例48 
N-(4-(2-氨基吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-7-乙氧基-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，结构式如下： 
步骤1.7-乙氧基-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯的制备，反应式如下： 
Figure BSA00000513857701092
4-(4-氟苯基)-6-(甲氧基羰基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-氧基钠盐仿照实施例1中的制备方法得到。将该化合物(3.42g，10mmol)悬浮于DMF(20mL)中，加入碘乙烷(1.87g，12mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，残余物以二氯甲烷溶解，水洗，饱和食盐水洗，浓缩柱层析得目标产物(1.82g，52％)。ESI-MS：m/z349。 
步骤2.7-乙氧基-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸的制备，反应式如下： 
Figure BSA00000513857701101
7-乙氧基-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(560mg，1.6mmol)悬浮于四氢呋喃(3.5mL)和水(3.5mL)的混合溶剂中，向其中加入LiOH·H2O(136mg，3.24mmol)，室温搅拌半小时。反应混合物减压浓缩，残余物以1N盐酸酸化至pH5，过滤得黄色固体(540mg，～100％)。ESI-MS：m/z 335。 
步骤3.N-(4-(2-氨基吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-7-乙氧基-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，反应式如下： 
Figure BSA00000513857701102
氮气保护下，7-乙氧基-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸(50mg，1.5mmol)溶解于无水DMF(2mL)，加入HATU(57mg，0.15mmol)、二异丙基乙基胺(39mg，0.30mmol)，室温搅拌15分钟。加入3-氟-4-(2-氨基吡啶-4-氧基)苯胺(33mg，0.15mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完成后，加水(5mL)，以乙酸乙酯萃取，萃取液合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经硅胶制备板分离得白色固体(29mg，36％)。ESI-MS：m/z 536(M+H)。 
仿照实施例48类似的方法，可以制备以下化合物： 
Figure BSA00000513857701111
实施例52 
N-(4-(2-氨基吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-7-(二甲胺基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，结构式如下： 
Figure BSA00000513857701112
步骤1.7-(二甲胺基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯的制备，反应式如下： 
Figure BSA00000513857701121
4-(4-氟苯基)-6-(甲氧基羰基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-氧基钠盐仿照实施例1中的制备方法得到。将该化合物(3.42g，10mmol)悬浮于DMF中，加入PhNTf2(3.9g，12mmol)，室温搅拌过夜。加入二甲胺的四氢呋喃溶液(2M，10mL)，室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，残余物以二氯甲烷溶解，水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩柱层析，得淡黄色固体(1.5g，43％)。ESI-MS：m/z 348(M+H)。 
步骤2.7-(二甲胺基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸的制备，反应式如下： 
Figure BSA00000513857701122
7-(二甲胺基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯(348mg，1.0mmol)悬浮于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)的混合溶剂中，向其中加入LiOH·H2O(126mg，3.0mmol)，室温搅拌4小时。反应混合物减压浓缩，残余物以1N盐酸酸化至pH6，过滤得黄色固体(280mg，84％)。ESI-MS：m/z 334。 
步骤3.N-(4-(2-氨基吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-7-(二甲胺基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酰胺，反应式如下： 
Figure BSA00000513857701131
氮气保护下，7-(二甲胺基)-4-(4-氟苯基)-5-氧-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-6-甲酸(50mg，1.5mmol)溶解于无水DMF(2mL)，加入HATU(57mg，0.15mmol)、二异丙基乙基胺(39mg，0.30mmol)，室温搅拌15分钟。加入3-氟-4-(2-氨基吡啶-4-氧基)苯胺(33mg，0.15mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完成后，加水(20mL)，以乙酸乙酯萃取，萃取液合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经硅胶制备板分离得白色固体(49mg，61％)。ESI-MS：m/z 535(M+H)。 
仿照实施例52的方法，可以制备得到以下的化合物： 
Figure BSA00000513857701141
Figure BSA00000513857701151
生物测试实施例1 
化合物c-Met激酶活性测定 
体外条件下化合物对c-Met激酶的抑制活性通过以下的方法进行测定。 
下面所述的方法可用来测定本发明化合物对c-Met激酶活性的抑制能力，并通过IC50值表示。化合物的半数抑制浓度IC50(将酶活性抑制至50％时所需的化合物浓度)是通过将一定量的激酶与特定底物及不同浓度的待测化合物混合反应，随后用抗磷酸化酪氨酸抗体及放射性同位素标记的抗体对底物进行标记，并最终以时间分辨荧光的方法对c-Met激酶活性进行定量测定。 
具体实验的实施是使用Z′-LYTE激酶分析试剂盒(Invitrogen，货号PV4122)。首先是用ATP溶液(Invitrogen，货号PV3227)将待测化合物从100μM开始按1∶5的间距稀释成8个不同浓度备用；然后分别吸取5μL 2×的c-Met(Invitrogen，货号PV3143)和2×的Z′-LYTE Tyr 6肽基底物，加入到384孔酶标板中，并按顺序加入5μL已稀释好的不同浓度待测化合物，合上盖子，于室温(20～25℃)孵育60min；接着加入5μL的激发试剂A，合上盖子，于室温(20～25℃)孵育60min；然后加入5μL终止试剂至各反应孔中，以终止反应。最后于荧光分析仪(激发波长：400nm)中测定各孔的荧光强度(OD400值)。计算抑制率，并根据各浓度抑制率，计算化合物半数抑制浓度(IC50值)。 
阴性对照除不加待测化合物(以5μL ATP溶液代替)以外，其余所有试剂均加。 另设无酶对照组(即空白组)。 
本发明部分化合物对c-Met激酶的抑制作用如下： 
Figure BSA00000513857701181
Figure BSA00000513857701191
备注：“+”代表100nM＜IC50＜1uM；“++”代表10nM＜IC50＜100nM；“+++”代表IC50＜10nM；“-”代表没有活性。 
生物测试实施例2 
化合物对人胃癌细胞SNU-5的体外增殖抑制作用 
方法： 
人胃癌细胞SNU-5用IMDM培养基培养，内含20％胎牛血清，培养条件为37℃，5％CO2。肿瘤细胞接种于96-孔板，贴壁生长24小时后，加入9个不同浓度(1～30000nM)的药物，药物处理72小时后，弃去培养液，用冷三氯醋酸固定细胞，再用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)溶液染色。洗去未结合SRB后，用Tris溶解与蛋白结合的SRB，用酶标仪在510nm波长下测定OD值，以下列公式计算细胞生长抑制率： 
抑制率＝(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100％ 
根据各浓度抑制率，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。 
本发明部分实施例化合物对SNU-5的抑制作用如下： 
Figure BSA00000513857701201
Figure BSA00000513857701211
备注：“+”代表500nM＜IC50＜5uM；“++”代表100nM＜IC50＜500nM；“+++”代表IC50＜100nM。 
生物测试实施例3 
化合物对人恶性胶质瘤U87-MG裸小鼠移植瘤的疗效 
方法： 
人恶性胶质瘤U87-MG购自美国ATCC(American Type Culture Collection)。 
BALB/cA-nude裸小鼠，♀，6-7周龄，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。饲养环境：SPF级。 
体外培养的恶性胶质瘤U87-MG细胞接种于裸小鼠皮下，待肿瘤生长至100-250mm3后，将动物随机分组(d0)。受试药剂量为100mg/kg，口服给药，每天1次，连续16天。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。 
根据抑瘤率评价抗肿瘤疗效，抑瘤率的计算公式为： 
抑瘤率＝1-(T-T0)/(C-C0)，其中T、C分别为实验结束时的受试药组和空白组小鼠的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。 
本发明部分实施例化合物对人恶性胶质瘤U87-MG裸小鼠移植瘤的抑制作用如下： 
Figure BSA00000513857701221
Figure BSA00000513857701231

Claims (59)

1.杂环并吡啶酮类化合物，为具有以下通式(I)的化合物：
Figure FSA00000513857600011
其中，
R1选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基以及C(＝O)NR10R11；
R2选自氢、卤素、烷氧基、胺基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、羟基烷基、胺基烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环基、取代杂环基；
R3选自氢、卤素、烷基、杂芳基；
R4选自如下结构式(1)至(5)的基团，其中Z＝CH或N；
Figure FSA00000513857600012
R5选自NH2，NH(C＝O)R12，NHC(＝O)NR10R11，O(CH2)nOR12(n为1～4)，NR10R11或杂环、芳杂环；
R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12同时或不同时选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、取代胺基烷基、取代烷基胺基、芳基胺基、取代芳基胺基、杂芳基胺基、取代杂芳基胺基、杂环基、取代杂环基；
W，X选自CH、N；
Figure FSA00000513857600021
选自如下结构式(6)至(38)的基团：
Figure FSA00000513857600031
其中，R13，R14，R15分别独自选自于氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、取代胺基烷基、取代烷基胺基、芳基胺基、取代芳基胺基、杂芳基胺基、取代杂芳基胺基、杂环基、取代杂环基。
2.如权利要求1所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述
Figure FSA00000513857600032
选自如下结构式(6)至(10)的基团：
Figure FSA00000513857600041
其中，R13～R14定义同权利要求1。
3.如权利要求2所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述选自如下结构式(39)至(44)的基团：
Figure FSA00000513857600043
4.如权利要求1所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述Z为CH，R7、R8、R9分别选自H。
5.如权利要求1所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述R4选自如下结构式(45)～(52)的基团：
Figure FSA00000513857600044
6.如权利要求1所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中R4选自如下结构式(53)～(54)的基团：
Figure FSA00000513857600051
其中，R16选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、取代胺基烷基、取代烷基胺基、芳基胺基、取代芳基胺基、杂芳基胺基、取代杂芳基胺基、杂环基或取代杂环基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R16选自下列(55)～(61)基团：
Figure FSA00000513857600052
8.如权利要求1所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中R1选自苯基、对氟苯基、2-羟乙基苯基或苄基。
9.如权利要求1所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中R2选自氢、卤素、烷氧基或胺基。
10.如权利要求1所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中W、X为CH，R3为氟。
11.如权利要求1所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述通式(I)的化合物选自如下(I-1)至(I-59)所示结构的化合物：
Figure FSA00000513857600061
Figure FSA00000513857600071
Figure FSA00000513857600081
。
12.如权利要求1所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的一种或任意两者或三者的混合物。
13.如权利要求1所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物为药学可接受的衍生物。
14.如权利要求1所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述通式(I)的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。
15.如权利要求14所述的杂环并吡啶酮类化合物，其中所述药学上可接受的盐为通式(I)化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐。
16.一种制备权利要求1所述的杂环并吡啶酮类化合物的中间体，为具有以下通式(II)的化合物：
Figure FSA00000513857600091
其中，R1选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基或C(＝O)NR10R11；
R2选自氢、卤素、烷氧基、胺基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、羟基烷基、胺基烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂环基、取代杂环基；
Figure FSA00000513857600101
选自结构式为(6)至(38)的基团：
Figure FSA00000513857600102
其中，R13，R14，R15分别独自选自于氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、取代胺基烷基、取代烷基胺基、芳基胺基、取代芳基胺基、杂芳基胺基、取代杂芳基胺基、杂环基或取代杂环基。
17.如权利要求16所述的中间体，其中R1选自苯基、对氟苯基、2-羟乙基苯基、苄基；R2选自氢、卤素、烷氧基或胺基。
18.如权利要求16所述的中间体，其中所述通式(II)的中间体选自如下化合物中的一种：
Figure FSA00000513857600111
19.如权利要求16所述的中间体，其中所述通式(II)的中间体为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的一种或任意两者或三者的混合物。
20.如权利要求16所述的中间体，其中所述通式(II)的中间体为药学可接受的衍生物。
21.如权利要求16所述的中间体，其中所述通式(II)的中间体可以以药学上可接受的盐的形式存在。
22.如权利要求16所述的中间体，其中所述药学上可接受的盐为通式(II)的中间体的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐。
23.一种制备权利要求16的中间体的方法，其中当
Figure FSA00000513857600121
选自噻唑环基团且R2选自氢时，其制备方法是：烷基或芳基胺(M-1)与二硫化碳或硫光气反应，得到异硫氰酸酯(M-2)，该异硫氰酸酯(M-2)在叔丁醇钾的存在下与异氰基乙酸乙酯加成，得到中间体(M-3)；该中间体(M-3)与丙二酸甲酯酰氯反应，得到酰胺(M-4)；酰胺(M-4)以甲醇钠处理，环化为吡啶酮(M-5)，吡啶酮(M-5)通过形成三氟甲磺酸酯(M-6)再还原脱氧的方法可得到中间体(M-7)，将中间体(M-7)的酯基水解得到通式(IIa)的羧酸；其中R1的定义与权利要求16一样，具体反应式如下：
24.一种制备权利要求16的中间体的方法，其中当
Figure FSA00000513857600132
选自2-二甲基胺基噻唑环且R2选自氢时，其制备方法是：将2-甲氧基-5-氨基吡啶(M-8)在硫氰酸钾和液溴的条件下转化为中间体(M-9)，中间体(M-9)再经Sandmeyer反应将中间体(M-9)的胺基转化为溴代物(M-10)；该溴代物(M-10)与二甲胺反应，得到中间体(M-11)，中间体(M-11)再通过溴代、氰代和水解的方法将之转化为中间体(M-14)；中间体(M-14)以氯化亚砜和甲醇转化为相应的甲酯(M-15)后进行偶联、水解得到通式(IIb)的羧酸；其中R1的定义与权利要求16一样，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600133
25.一种制备权利要求16的中间体的方法，其中当选自咪唑环时且R2选自氢时，其制备方法是：将起始原料(M-17)经铁粉还原得中间体(M-18)，中间体(M-18)再与硼酸[R1-B(OH)2]进行偶联，得到中间体(M-19)，中间体(M-19)中的酯基水解为通式(IIc)的羧酸；其中R1的定义与权利要求16一样，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600142
26.一种制备权利要求16的中间体的方法，其中当
Figure FSA00000513857600143
选自吡唑环且R2选自氢时，其制备方法是：2-乙氧基亚甲基丙二腈(M-20)与甲基肼在乙醇中回流反应得吡唑(M-21)，吡唑(M-21)中的氰基还原得到中间体(M-22)；中间体(M-22)与丙二酸二乙酯在碱的存在下反应，环合为吡啶酮(M-23)；吡啶酮(M-23)与适当的烷基或芳基硼酸进行偶联反应、水解得到通式(IId)的羧酸；其中R1的定义与权利要求16一样，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600151
27.一种制备权利要求16的中间体的方法，其中当
Figure FSA00000513857600152
选自吗啡啉环且R2选自氢时，其制备方法是：化合物(M-25)经溴代、氰代和水解的转化，得到中间体(M-28)；将中间体(M-28)在氯化亚砜和甲醇的条件下转化为甲酯(M-29)，甲酯(M-29)在氢化钠/碘甲烷的条件下将胺基甲基化得到化合物(M-30)；化合物(M-30)经吡啶氧化重排的方法转化为吡啶酮(M-31)，吡啶酮(M-31)再经与硼酸偶联、水解得到通式(IIe)的羧酸；其中R1的定义与权利要求16一样，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600153
28.一种制备权利要求16的中间体的方法，其中当
Figure FSA00000513857600161
选自吗啡啉环且R2选自氢时，其制备方法是：起始原料(M-33)经氧氯化磷和甲醇的作用，制备得到化合物(M-34)，化合物(M-34)中的氯原子以羟基乙酸甲酯取代得化合物(M-35)，化合物(M-35)在铁粉、醋酸的条件下还原、环化得中间体(M-36)，中间体(M-36)中的酰胺氮原子以碘甲烷甲基化为化合物(M-37)，化合物(M-37)中的酰胺键还原得化合物(M-38)，化合物(M-38)再经吡啶氧化重排的方法转化为吡啶酮(M-39)，吡啶酮(M-39)与硼酸偶联、水解得到通式(IIf)所示的羧酸；其中R1的定义与权利要求16一样，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600162
29.一种制备权利要求16的中间体的方法，其中当
Figure FSA00000513857600163
选自噻唑环基团且R2选自乙氧基时，其制备方法是：以烷基或芳基胺(M-1)为起始原料，将其转化为吡啶酮(M-5)后，吡啶酮(M-5)以碘乙烷进行烷基化，得到中间体(M-41)，将中间体(M-41)的酯基水解得到通式(IIg)所示的羧酸；其中R1的定义与权利要求16一样，具体反应式如下：
30.一种制备权利要求16的中间体的方法，其中当
Figure FSA00000513857600172
选自噻唑环基团且R2选自二甲胺基或N-甲基-2-羟基乙胺基时，其制备方法是：以烷基或芳基胺(M-1)为起始原料，将其转化为中间体(M-6)后，中间体(M-6)以二甲胺基或N-甲基-2-羟基乙胺基进行取代，得中间体(M-42)，将中间体(M-42)的酯基水解得到通式(IIh)的羧酸；其中R1的定义与权利要求16一样，A＝-CH3或-CH2CH2OH，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600173
31.一种制备权利要求1所述的通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物的方法，其特征在于，是通过芳胺(III)和中间体(II)的酰胺缩合反应获得，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600181
其中，芳胺(III)通过取代的酚类化合物对卤代物的亲核取代反应获得硝基化物，再进行硝基的还原得到，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600182
式中R1、R2、R3、R4的定义同权利要求1。
32.如权利要求31所述的方法，其中当
Figure FSA00000513857600191
选自噻唑环基团且R2选自氢时，其制备方法是：烷基或芳基胺(M-1)与二硫化碳或硫光气反应，得到异硫氰酸酯(M-2)，该异硫氰酸酯(M-2)在叔丁醇钾的存在下与异氰基乙酸乙酯加成，得到中间体(M-3)；该中间体(M-3)与丙二酸甲酯酰氯反应，得到酰胺(M-4)；酰胺(M-4)以甲醇钠处理，环化为吡啶酮(M-5)，吡啶酮(M-5)通过形成三氟甲磺酸酯(M-6)再还原脱氧的方法可得到中间体(M-7)，将中间体(M-7)的酯基水解得到通式(IIa)的羧酸，通式(IIa)的羧酸再与相应的芳胺在氨基酸缩合剂的存在下缩合得到如通式(Ia)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义如同权利要求1，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600192
33.如权利要求31所述的方法，其中当
Figure FSA00000513857600193
选自2-二甲基胺基噻唑环且R2选自氢时，其制备方法是：将2-甲氧基-5-氨基吡啶(M-8)在硫氰酸钾和液溴的条件下转化为中间体(M-9)，中间体(M-9)再经Sandmeyer反应将中间体(M-9)的胺基转化为溴代物(M-10)；该溴代物(M-10)与二甲胺反应，得到中间体(M-11)，中间体(M-11)再通过溴代、氰代和水解的方法将之转化为中间体(M-14)；中间体(M-14)转化为相应的甲酯(M-15)后进行偶联、水解得到通式(IIb)的羧酸，通式(IIb)的羧酸再与相应的芳胺进行缩合反应，即可得到通式(Ib)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义如同权利要求1，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600201
34.如权利要求31所述的方法，其中当
Figure FSA00000513857600202
选自咪唑环时且R2选自氢时，其制备方法是：将起始原料(M-17)其经铁粉还原得中间体(M-18)，中间体(M-18)再与硼酸[R1-B(OH)2]进行偶联，得到中间体(M-19)，中间体(M-19)中的酯基水解为通式(IIc)的羧酸，通式(IIc)的羧酸再与相应的芳胺进行缩合反应，即可得到通式(Ic)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义如同权利要求1，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600211
35.如权利要求31所述的方法，其中当
Figure FSA00000513857600212
选自吡唑环且R2选自氢时，其制备方法是：2-乙氧基亚甲基丙二腈(M-20)与甲基肼在乙醇中回流反应得吡唑(M-21)，吡唑(M-21)中的氰基还原得到中间体(M-22)；中间体(M-22)与丙二酸二乙酯在碱的存在下反应，环合为吡啶酮(M-23)；吡啶酮(M-23)与适当的烷基或芳基硼酸进行偶联反应、水解得到通式(IId)的羧酸，通式(IId)的羧酸再与相应的芳胺进行缩合反应，即可得到通式(Id)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义如同权利要求1，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600221
36.如权利要求31所述的方法，其中当
Figure FSA00000513857600222
选自吗啡啉环且R2选自氢时，其制备方法是：将化合物(M-25)经溴代、氰代和水解的转化，得到中间体(M-28)；将中间体(M-28)转化为甲酯(M-29)，甲酯(M-29)在氢化钠/碘甲烷的条件下将胺基甲基化得到化合物(M-30)；化合物(M-30)经吡啶氧化重排的方法转化为吡啶酮(M-31)，吡啶酮(M-31)再经与硼酸偶联、水解得到通式(IIe)的羧酸，通式(IIe)的羧酸再与相应的芳胺进行缩合反应，即可得到通式(Ie)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义如同权利要求1，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600231
37.如权利要求31所述的方法，其中当
Figure FSA00000513857600232
选自吗啡啉环且R2选自氢时，但并环方式与上述相反时，其制备方法是：起始原料(M-33)经氧氯化磷和甲醇的作用，制备得到化合物(M-34)，化合物(M-34)中的氯原子以羟基乙酸甲酯取代得化合物(M-35)，化合物(M-35)在铁粉、醋酸的条件下还原、环化得中间体(M-36)，中间体(M-36)中的酰胺氮原子以碘甲烷甲基化为化合物(M-37)，化合物(M-37)中的酰胺键还原得化合物(M-38)，再经吡啶氧化重排的方法转化为吡啶酮(M-39)，吡啶酮(M-39)与硼酸偶联、水解得到通式(IIf)所示的羧酸，通式(IIf)所示的羧酸再与相应的芳胺(III)进行缩合反应，即可得到通式(If)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义如同权利要求1，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600241
38.如权利要求31所述的方法，其中当
Figure FSA00000513857600242
选自噻唑环基团且R2选自乙氧基时，其制备方法是：以烷基或芳基胺(M-1)为起始原料，将其转化为吡啶酮(M-5)后，吡啶酮(M-5)以碘乙烷进行烷基化，得到中间体(M-41)，将吡啶酮(M-5)中的酯基水解得到通式(IIg)的羧酸，通式(IIg)的羧酸再与相应的芳胺(III)进行缩合反应，即可得到通式(Ig)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义如同权利要求1，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600251
39.如权利要求31所述的方法，其中当
Figure FSA00000513857600252
选自噻唑环基团且R2选自二甲胺基或N-甲基-2-羟基乙胺基时，其制备方法是：以烷基或芳基胺(M-1)为起始原料，将其转化为中间体(M-6)后，中间体(M-6)以二甲胺基或N-甲基-2-羟基乙胺基进行取代，得中间体(M-42)，将中间体(M-42)中的酯基水解得到通式(IIh)的羧酸，通式(IIh)的羧酸再与相应的芳胺(III)进行缩合反应，即可得到通式(Ih)所示的化合物；其中R1、R3、R4的定义如同权利要求1，A＝-CH3或-CH2CH2OH，具体反应式如下：
Figure FSA00000513857600261
40.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1至11通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物和药学可接受的赋形剂。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、注射剂。
42.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求12通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物的药学可接受的衍生物和药学可接受的赋形剂。
43.如权利要求42所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、注射剂。
44.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求13至14通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物的药学上可接受的盐和药学可接受的赋形剂。
45.如权利要求43所述的药物组合物，其中所述的药物组合物制成片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、注射剂。
46.一种权利要求1至12所述的通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。
47.如权利要求46所述的应用，其中所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
48.一种权利要求13所述的通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物的药学可接受的衍生物在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。
49.如权利要求48所述的应用，其中所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
50.一种权利要求14至15所述的通式(I)的杂环并吡啶酮类化合物的可药用的盐在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。
51.如权利要求50所述的应用，其中所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
52.一种权利要求40或41药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的应用。
53.如权利要求52所述的应用，其中所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
54.一种权利要求40或41药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
55.如权利要求54所述的应用，其中所述癌症选自甲状腺癌、结肠直肠癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头部和颈部癌症、胰腺癌、胆囊癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、成胶质细胞瘤/星形细胞瘤、黑色素瘤或间皮瘤。
56.一种权利要求42或43药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
57.如权利要求56所述的应用，其中所述癌症选自甲状腺癌、结肠直肠癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头部和颈部癌症、胰腺癌、胆囊癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、成胶质细胞瘤/星形细胞瘤、黑色素瘤或间皮瘤。
58.一种权利要求44或45药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
59.如权利要求58所述的应用，其中所述癌症选自甲状腺癌、结肠直肠癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、头部和颈部癌症、胰腺癌、胆囊癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、成胶质细胞瘤/星形细胞瘤、黑色素瘤或间皮瘤。
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