CN102757338B - 一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐、制备方法及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体公开了一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐，同时还涉及其制备方法及其用途。所述非诺贝特酸氨基酸乙酯盐由非诺贝特酸与氨基酸乙酯反应制得，包括步骤：将非诺贝特酸、氨基酸乙酯加入溶剂中，之后于室温下反应至析出白色沉淀，然后加热至45-60℃，保温反应15-30分钟，之后向反应体系中滴加乙醚，使反应体系至澄清，然后降至室温，继续反应50-100分钟，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥，制得非诺贝特酸氨基酸乙酯盐。本发明提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐可以有效治疗高血脂症、脂肪肝、高血脂高血糖疾病，且水溶性好，生物利用率高，副作用小。

Description

一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐、制备方法及其用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐，同时还涉及其制备方法及其用途。

背景技术

高血脂症是一类严重威胁人类健康的疾病，包括高胆固醇、高甘油三酯、高低密度脂蛋白等，这三种疾病造成一系列临床上的常见疾病，如冠心病、心绞痛、心肌梗死等。高血脂疾病为常见病，多发病，随着中国人口老龄化的到来，高血脂疾病将会逐年增多。

非诺贝特片剂已收载于中国药典，是目前治疗高血脂症的首选药物。非诺贝特类药物可以有效降低低密度脂蛋白和超低低密度脂蛋白水平，同时可以增加高密度脂蛋白水平，降低甘油三酯水平，适用于高胆固醇血症、高三酰甘油血症、混合型高脂蛋白血症、高尿酸血症、继发性高脂蛋白血症、高脂血症伴有糖尿病、高血压及其它心血管病的治疗。

目前非诺贝特类药物通常采用口服的方式。人体口服后，通常在十二指肠和其他胃肠道部位吸收，然后代谢出活性成分非诺贝特酸。非诺贝特是非常难溶于水的活性成分，不易吸收。通常需要采取特殊的方法来提高非诺贝特的生物利用率，特别是口服药物，问题更严重。目前市场上销售的非诺贝特类产品都是以粉末状包装于胶囊中或者制成片剂，但是，其较差的水溶性影响了它在有机体内的药效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐。

本发明的目的还在于提供一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐的制备方法。

本发明的目的还在于提供一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐的用途。

本发明的目的还在于提供一种含有非诺贝特酸氨基酸乙酯盐的药物组合物。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐，由非诺贝特酸与氨基酸乙酯反应制得。其中所述的氨基酸乙酯的结构通式如式Ⅰ所示：

R选自H、C₁-C₅的烷基、和中的任一种，其中1≤n≤5，1≤m≤5。

优选的，R选自H、甲基、异丙基、羟甲基和中的任一种。

所述非诺贝特酸氨基酸乙酯盐为：

所述的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐的制备方法，包括以下步骤：将非诺贝特酸、氨基酸乙酯加入溶剂中，非诺贝特酸的摩尔数︰氨基酸乙酯的摩尔数=（1-2）︰（0.9-1.5），之后于室温下反应至析出白色沉淀，然后加热至45-60℃，保温反应15-30分钟，之后向反应体系中滴加乙醚，使反应体系至澄清，然后降至室温，继续反应50-100分钟，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥，制得非诺贝特酸氨基酸乙酯盐。

其中的溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。

一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐在制备治疗高血脂症、脂肪肝和/或高血糖疾病的药物中的应用。

一种用于治疗高血脂症、脂肪肝和/或高血糖疾病的药物组合物，由非诺贝特酸氨基酸乙酯盐和药用辅料组成。所述药用辅料为淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙二水物、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、硫酸镁、糖浆、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。

本发明提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐可以有效治疗高血脂症、脂肪肝、高血脂高血糖疾病，且水溶性好，生物利用率高，副作用小。

具体实施方式

实施例1

本实施例提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐为：

其制备方法为：将0.8g非诺贝特酸（2.5mmol）加入20ml乙酸乙酯中，常温搅拌下，加入含0.38g L-缬氨酸乙酯（2.6mmol）的乙酸乙酯溶液5ml，并用3ml乙酸乙酯洗涤后加入反应体系，反应体系逐渐变为澄清，之后逐渐析出白色沉淀，反应体系加热至50℃并保持20min，之间滴加乙醚使反应体系澄清，缓慢降至室温，约需1.5小时，并在室温搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥后得白色固体0.35g，收率29%。该化合物在1ml纯水中的溶解度约3mg，属于微溶。该化合物的核磁分析数据如下：¹H-NMR(DMSO-d6)：7.65-7.79(m,4H),7.61(d,J=8.4,2H),6.91(d,J=8.8,2H),4.05-4.22(m,2H),3.37(d,J=4.8,1H),1.85-1.98(m,1H),1.54(s,6H),1.20(t,J=7.1,3H),0.89(d,J=5.0,3H),0.87(d,J=5.0,3H)。

实施例2

本实施例提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐为：

其制备方法为：将0.9g非诺贝特酸（2.8mmol）加入20ml乙酸乙酯中，常温搅拌下，加入含0.34g L-丙氨酸乙酯（2.9mmol）的乙酸乙酯溶液5ml，并用3ml乙酸乙酯洗涤后加入反应体系，反应体系逐渐变为澄清，之后逐渐析出白色沉淀，反应体系加热至50℃并保持20min，之间滴加乙醚使反应体系澄清，缓慢降至室温，约1.5小时，并在室温搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥后得白色固体0.50g，收率40%。该化合物在1ml纯水中的溶解度大于100mg，属于易溶。该化合物的核磁分析数据如下：¹H-NMR(D₂O)：7.62-7.78(m,4H),7.49-7.54(m,2H),6.85-6.93(m,2H),4.25(q,J=7.2,2H),4.11(q,J=7.2,1H),1.56(s,6H),1.51(d,J=7.6,3H),1.25(t,J=7.2,3H)。

实施例3

本实施例提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐为：

其制备方法为：将0.9g非诺贝特酸（2.8mmol）加入20ml乙酸乙酯中，常温搅拌下，加入含0.30g甘氨酸乙酯（2.8mmol）的乙酸乙酯溶液5ml，并用3ml乙酸乙酯洗涤后加入反应体系，反应体系逐渐变为澄清，之后逐渐析出白色沉淀，反应体系加热至50度并保持20min，之间滴加乙醚使反应体系澄清，缓慢降至室温，约1.5小时，并在室温搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥后得白色固体0.52g，收率43%。该化合物在1ml纯水中的溶解度大于100mg，属于易溶。该化合物的核磁分析数据如下：¹H-NMR(D₂O)：7.61(d,J=9.2,2H),7.56(d,J=8.4,2H),7.42(d,J=8.4,2H),6.81(d,J=8.8,2H),4.16(q,J=7.2,2H),3.76(s,2H),1.47(s,6H),1.16(t,J=7.2,3H)。

实施例4

本实施例提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐为：

其制备方法为：将0.8g非诺贝特酸（2.5mmol）加入20ml乙酸乙酯中，常温搅拌下，加入含0.35g L-丝氨酸乙酯（2.6mmol）的乙酸乙酯溶液5ml，并用3ml乙酸乙酯洗涤后加入反应体系，反应体系逐渐变为澄清，之后逐渐析出白色沉淀，反应体系加热至50度并保持20min，之间滴加乙醚使反应体系澄清，缓慢降至室温，约1.5小时，并在室温搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥后得白色固体0.36g，收率31%。该化合物在1ml纯水中的溶解度约30mg，属于可溶。该化合物的核磁分析数据如下：¹H-NMR(D₂O)：7.65(d,J=8.8,2H),7.61(d,J=8.4,2H),7.45(d,J=8.4,2H),6.44(d,J=8.8,2H),4.20(qd,J=7.2,2.2,2H),4.07(m,1H),3.98(dd,J=4.2,12.4,1H),3.87(dd,J=3.4,12.4,1H),1.49(s,6H),1.19(t,J=7.2,3H)。

实施例5

本实施例提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐为：

其制备方法为：将0.8g非诺贝特酸（2.5mmol）加入20ml乙酸乙酯，常温搅拌下，加入含0.22g L-赖氨酸乙酯（1.3mmol）的乙酸乙酯溶液5ml，并用3ml乙酸乙酯洗涤后加入反应体系，反应体系逐渐变为澄清，之后逐渐析出白色沉淀，反应体系加热至50度并保持20min，之间滴加乙醚使反应体系澄清，缓慢降至室温，约1.5小时，并在室温搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥后得淡黄色固体0.16g，收率16%。该化合物在1ml纯水中的溶解度大于100mg，属于易溶。该化合物的核磁分析数据如下：¹H-NMR(D₂O)：7.59(d,J=8.8,4H),7.53(d,J=8.4,4H),7.38(d,J=8.4,4H),6.80(d,J=8.8,4H),4.15(q,J=7.1,2H),3.90(t,J=6.5,1H),2.82-2.90(m,2H),1.75-1.85(m,2H),1.54-1.60(m,2H),1.47(s,12H),1.32-1.40(m,2H),1.16(t,J=7.2,3H)。

实施例6

本实施例提供的用于治疗高血脂症、脂肪肝和/或高血糖疾病的药物组合物，由实施例1提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐和淀粉组成，实施例1提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐在药物组合物中的含量为1%。

实施例7

本实施例提供的用于治疗高血脂症、脂肪肝和/或高血糖疾病的药物组合物，由实施例2提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐和糖粉、氧化镁、碳酸钙组成，实施例2提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐在药物组合物中的含量为10%。

实施例8

本实施例提供的用于治疗高血脂症、脂肪肝和/或高血糖疾病的药物组合物，由实施例3提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐和糊精、乳糖组成，实施例3提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐在药物组合物中的含量为0.1%。

实施例9

本实施例提供的用于治疗高血脂症、脂肪肝和/或高血糖疾病的药物组合物，由实施例4提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐和可压性淀粉、磷酸氢钙、碳酸镁组成，实施例4提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐在药物组合物中的含量为0.5%。

实施例10

本实施例提供的用于治疗高血脂症、脂肪肝和/或高血糖疾病的药物组合物，由实施例5提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐和微晶纤维素、甘露醇组成，实施例5提供的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐在药物组合物中的含量为5%。

实验例，本发明所制备的化合物与非诺贝特酸及环丙贝特的药物活性对比实验。

实验中所用HEK293细胞通过无抗生素培养基培养。所用转染试剂为X-tremegene9（罗氏）。操作步骤依据生产商提供的适用说明书。

具体操作步骤如下：

一：准备转染混合物，

1：每孔分别加入1ul pBind-NR(100ng/ul)，1ulpG5luc(100ng/ul)，总DNA量200ng。2.5ul DMEM，0.5ul X-tremeGENE9。混匀后，室温静止15min。

2：然后每孔加入100ul细胞(5×105cells/ml)。充分混匀后加入培养板孔内。

3.每孔(Costar3903)加入100ul细胞悬液，将培养板置37°C/5%CO2饱和湿度培养箱培养过夜。

二：用对照或待测化合物处理

1：激动模式：每孔加1ul不同浓度对照或待测试剂。将培养板置37°C/5%CO2饱和湿度培养箱培养18h。

2：拮抗模式：每孔加1ul不同浓度对照或待测试剂。将培养板置37°C/5%CO2饱和湿度培养箱培养30min。

每孔加入EC80浓度的激动剂，将培养板置37°C/5%CO2饱和湿度培养箱培养18h。

三：结果处理与分析

测出各孔的萤火虫和海马荧光信号，然后用promega的双荧光素酶报告分析系统分析。计算其%stimulation value.，数据用GraphPad Prism5.00.处理。具体测定结果如表1所示。

表1本发明化合物与非诺贝特酸及环丙贝特的结果对比表

实验表明本发明所合成的化合物非诺贝特酸氨基酸乙酯盐与非诺贝特酸及环丙贝特一样为PPARα的拮抗剂。

Claims (8)

1.一种非诺贝特酸氨基酸乙酯盐，其特征在于，由非诺贝特酸与氨基酸乙酯反应制得，所述氨基酸乙酯的结构通式如式Ⅰ所示：

R选自H、C₁-C₅的烷基和中的任一种，其中1≤n≤5，1≤m≤5。

2.根据权利要求1所述的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐，其特征在于，R选自H、甲基、异丙基和羟甲基中的任一种。

3.根据权利要求2所述的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐，其特征在于，所述非诺贝特酸氨基酸乙酯盐为：

4.一种权利要求1-3任一所述的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将非诺贝特酸、氨基酸乙酯加入溶剂中，非诺贝特酸的摩尔数︰氨基酸乙酯的摩尔数＝(1-2)︰(0.9-1.5)，之后于室温下反应至析出白色沉淀，然后加热至45-60℃，保温反应15-30分钟，之后向反应体系中滴加乙醚，使反应体系至澄清，然后降至室温，继续反应50-100分钟，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥，制得非诺贝特酸氨基酸乙酯盐。

5.根据权利要求4所述的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐的制备方法，其特征在于，所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。

6.一种权利要求1-3任一所述的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐在制备治疗高血脂症、脂肪肝和/或高血糖疾病的药物中的应用。

7.一种药物组合物，其特征在于，由权利要求1-3任一所述的非诺贝特酸氨基酸乙酯盐和药用辅料组成。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药用辅料为淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙二水物、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、硫酸镁、糖浆、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。