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CN1027270C - 14，17β-桥亚乙基-14β-雌三烯和雌四烯的制备方法和含有它们的药物制剂 - Google Patents

14，17β-桥亚乙基-14β-雌三烯和雌四烯的制备方法和含有它们的药物制剂 Download PDF

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CN1027270C CN87105736A CN87105736A CN1027270C CN 1027270 C CN1027270 C CN 1027270C CN 87105736 A CN87105736 A CN 87105736A CN 87105736 A CN87105736 A CN 87105736A CN 1027270 C CN1027270 C CN 1027270C
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Abstract

式I的14，17β-桥亚乙基-14β-雌三烯和雌四烯具有强的雌激素活性，其中
R1为氢原子、甲基或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R2为氢原子或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R3为氢原子或甲基，并且
16
为C-C单键式C-C双键。
15

Description

本发明是关于具有雌激素作用如式（Ⅰ）的14，17β-桥亚乙基-14β-雌三烯和雌四烯，
Figure 871057360_IMG4
其中
R1为氢原子，甲基，或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R2为氢原子或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R3为氢原子或甲基，并且
Figure 871057360_IMG5
为C-C单键或C-C双键，
式Ⅰ中的酯基R1或R2可以从脂肪族、脂环-脂环族或芳香族一元羧酸衍生而来。环的部分有3～7个碳原子。酯残基R1和R2最好由乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸或者β-环戊基丙酸和苯甲酸衍生而来。因此，事实上最好的酰基是烃类;芳香族的这类基团通常有6～10个环原子（例如苯基，1-或2-萘基）。最好的基团为链烷酰基、环烷基链烷酰基和苯甲酰基。
本发明涉及式Ⅰa的新化合物，
Figure 871057360_IMG6
其中
R1为氢原子、甲基，或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R2为氢原子或为有1～12个碳原子的一元羧酸的酰基，
R3为氢原子或甲基，并且
Figure 871057360_IMG7
为C-C单键或C-C双键，
但须
（a）当R1是甲基，
Figure 871057360_IMG8
是双键并且R3为氢时，R2不是乙酰基或氢;
（b）当R是乙酰基，15 16是双键并且R3为氢时，R2不是乙酰基;和
（c）当R1是氢，15
Figure 871057360_IMG10
16是双键并且R3为氢时，R2不是氢。
式Ⅰa中酯残基R1和R2可以从脂肪族、脂环-脂肪族或芳香族一元羧酸衍生而来。环的部分有3～7个碳原子。酯残基R1和R2最好由乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸或β-环戊基丙酸和苯甲酸衍生而来。因此，事实上最好的酰基是烃类;芳香族的这类基团通常有6～10个环原子（例如苯基，1-或2-萘基）。最好的基团为链烷酰基，环烷基链烷酰基和苯甲酰基。
作为制备14α-甲酰基雌酮和其他14α-取代的化合物中间体的四个式Ⅰ化合物：14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯;14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇，14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯和14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇，已在“化学会杂志，化学通信”1986，451-453中叙述过。
已经发现，在艾-道二氏（Allen-Doisy）关于雌激素活性的试验中，经皮下和口服给药之后，上述化合物显示出比乙炔雌二醇更强的雌激素活性。
在艾-道二氏试验中，用切除卵巢的大白鼠，在单次给予受试物质后的第3、第4、第5和第6天，用阴道涂片进行评价。下述阶段显示出各自的特点：
1＝间动情期（含核上皮细胞和白细胞）
2＝动情前期（含核上皮细胞）
3＝动情期（无核的角质块）
4＝动情后期（无核的角质块、白细胞或上皮细胞）。
口服或皮下给予具有雌激素活性的物质，导致阴道上皮的增生和表皮细胞层的硬化。
其阈值是使50%的动物达到阶段3的雌激素的数量。
实验结果总结于表1中。按10微克口服化合物A、B、C、D和E，50%以上的动物达到阶段3，而在对照组中，用10微克乙炔基雌二醇，没有一只大白鼠完全达到阶段3。
令人惊奇的是，按照本发明不含有17α-乙炔基的化合物经口服比乙炔基雌二醇更有效。乙烯基雌二醇目前是最常用的口服雌激素。
因此，本发明还涉及到应用通式Ⅰ化合物治疗妇女雌激素缺乏症和控制生育力。
表1
化合物    艾-道二氏试验
剂量    阶段    大白鼠的
百分率（%）
14，17β-桥亚乙基    10微克    3    ＞50
-14β-雌-1，3，5（10）
三烯-3，17α-二醇（A）
14，17β-桥亚乙基    10微克    3    ＞50
-14β-雌-1，3，5（10），15
-四烯-3，17α-二醇（B）
14，17β-桥亚乙基    10微克    3    ＞50
-16-甲基-14β-
-雌-1，3，5（10），15-
四烯-3，17α-二醇（C）
14，17β-桥亚乙基    10微克    3    ＞50
-3-甲氧基-14β-雌
-1，3，5（10），15
-四烯-17α-醇（D）
14，17β-桥亚乙基    10微克    3    ＞50
-3-甲氧基-14β
-雌-1，3，5（10）-
三烯-17α-醇（E）
乙炔基雌二醇（F）    10微克    3    ＜50
本发明的化合物可以配制成制剂，并可按乙烯基雌二醇相同的方式应用。本发明化合物可以按照常规的药剂种类，以药学上已知的方法，与添加剂、赋形剂和矫味剂一起进行配制。口服制剂，特别可用片剂（普通的片剂或包糖衣的片剂）、胶囊剂、丸剂、悬浮液或溶液。非经肠道的制剂，可以用油溶液，例如芝麻油溶液或蓖麻油溶液，如果需要，油溶液中还可以含有添加剂、稀释剂（例如苯甲酸苄酯或苯甲醇）。
在药物组合物中，活性物质的浓度取决于应用 的形式及其应用的特点。例如，用于治疗雌激素缺乏症的胶囊剂或片剂可含有0.001～0.05毫克的活性物质（例如，每天服用一次），用于肌内注射的油溶液，每1毫升可含约50～100毫克活性物质，阴道软膏，每100毫升可含约0.1～10毫克活性物质。用于妇女避孕，本发明的雌激素可以和促孕激素并用。每天服用的片剂（普通片剂或包糖衣片剂）最好含有0.003～0.05毫克本发明的雌激素和0.05～0.5毫克促孕激素。
例如，一种较好的方式是选用实例13化合物的油溶液作为贮存药剂。1毫升该配方的肌内注射剂可有效2～3周。
本发明的化合物可用于治疗妇女雌激素缺乏症，如闭经、痛经、不孕、性感缺乏、子宫内膜异位、阴道炎和绝经等症。
通式Ⅰa化合物的制备是由式Ⅱ甾族苯基砜为起始化合物，
Figure 871057360_IMG11
其中
R1为甲基或乙酰基;
R3为氢原子或甲基;
R4为氢，R5为苯磺酰基（当R3为氢时）;并且当R3为甲基时，R4或R5中之一为苯磺酰基，另一个为氢，用汞齐或阮内镍还原除去苯磺酰基，如果需要，然后使△15双键氢化，如果需要，然后使3-甲基醚裂开，或使乙酰氧基皂化，和如果需要，再使酚羟基有选择地部分酯化，如果需要，接着使酚羟基和叔羟基有选择地酯化，如果需要，再使酚酯有选择地部分皂化。
应用还原剂，采用常规步骤除去苯磺酰基。较好的还原剂有汞齐，尤其是钠汞剂和阮内镍。
随后的氢化可按已知的方法进行。氢化最好在位于惰性载体上的贵金属催化剂存在下进行。
然后，按照常用的裂开甾体醚的方法，可使3-甲基醚有选择地裂开。例如可用路易期酸，于惰性溶剂中，在惰性溶剂的沸点下使3-甲基醚裂开。合适的路易斯酸有例如三氟化硼醚合物或氢化二异丁基铝（DIBAH）。合适的溶剂有苯、甲苯、四氢呋喃和二噁烷。
乙酰氧基的皂化可按已知的方法进行。例如，可用碱在含水-醇溶液（如在碳酸钾的含水甲醇溶液）中进行皂化。
对于酚羟基或叔羟基有选择的酯化，可以应用甾体化学中常用的酯化方法。例如，可以和相应的一元羧酸或其衍生物，尤其是与一元羧酸的酸酐或酰氯，于强酸（如三氟乙酸、高氯酸或对-甲苯磺酸）存在下，在室温或稍高温度下进行反应，或者可以采用已叙述的和酸酐或氯化物于叔胺存在下，在约20～80℃下进行反应。
如果同时应用吡啶和4-二甲氨基吡啶作为叔胺，最好在室温下进行酯化。
二个单酯衍生物的合成可按下述方式进行：
a）3-酰氧基-17α-羟基衍生物是以3，17α-二羟基化合物为起始原料，使酚羟基部分酯化而合成的。例如，在含氮杂环芳香族化合物（最好为吡啶）存在下，于室温和反应混合物沸腾温度之间，与相应的酸酐进行反应。
b）使3，17α-二酰氧基化合物部分皂化，得到3-羟基-17α-酰氧基衍生物。例如，可与弱碱（如碳酸钾或碳酸钙）在含水醇溶液（如含水甲醇溶液）中，于室温和反应混合物沸腾温度之间使反应完成。
式Ⅱ化合物可通过已知的17-乙酰氧基-3-甲氧基-雌-1，3，5（10），14，16-五烯（Steroids    1973，22，107）或雌-1，3，5（10），14，16-五烯-3，17-二醇二乙酸酯“有机化学”杂志，1972，37，2127）或3-甲氧基-16-甲基-雌-1，3，5（10），14，16-五烯-17-醇乙酸酯与苯基乙烯基砜反应而得到。
按所述方法，以3-甲氧基16-甲基-雌-1，3，5（10），15-四烯-17-酮（德国公开说明书3023568）为起始原料，可以制得3-甲氧基-16-甲基-雌-1，3，5（10），14，16-五烯-17-醇乙酸酯。
在“有机化学”杂志，1983，48，4976和“甾族化合物”1968，11，637中报道了单烯与双烯的类似反应。
起始化合物的制备
A.14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯
4克17-乙酰氧基-3-甲氧基-雌-1，3，5（10），14，16-五烯、6.23克苯基乙烯基砜和15毫升无水苯的混合物于封管中，在140℃加热90小时。将反应混合物冷至室温，并在硅胶柱上进行层析，用苯-乙酸乙酯（19∶1）为洗脱剂，得5.57克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯，用苯-己烷重结晶后熔点为181.5℃，[α]D＝+100°（氯仿）。
B.14，17β-桥亚乙基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯
1.23克雌-1，3，5（10），14，16-五烯-3，17-二醇二乙酸酯、1.77克苯基乙烯基砜和4.6毫升无水苯的混合物于封管中，在140℃加热90小时。将反应混合物冷至室温，并在硅胶柱上进行层析，用苯-乙酸乙酯（19∶1）为洗脱剂，得1.5克14，17β-桥亚乙基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯，用丙酮-己烷重结晶后熔点197℃，[α]D＝+96°（氯仿）。
C.14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯和14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-1′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯的混合物。
制备20.0克3-甲氧基-16-甲基-雌-1，3，5（10），15-四烯-17-酮在400毫升乙酸异丙烯酯和80毫升乙酐中的溶液。然后，加入6.0克对-甲苯磺酸，将该混合物于100℃搅拌20小时。将冷却的反应混合物注入冰水中，边搅拌，边用固体碳酸氢钠中和，搅拌持续1.5小时。混合物用苯提取三次。合并的苯层用水洗涤二次，经硫酸镁干燥，并浓缩，得23.5克棕色结晶状残余物在硅胶上层析，用苯-乙酸乙酯（50∶1）洗脱，得21.8克乙酸二烯酯。用乙酸乙酯-甲醇重结晶后得19.81克3-甲氧基-16-甲基-雌-1，3，5（10），14，16-五烯-17-醇乙酸酯（乙酸二烯酯）。
将19.81克乙酸二烯酯和10.34克苯乙烯基砜的35毫升无水二甲苯溶液，在惰性条件下于耐压安瓿中，并于140℃加热120小时。使反应混合物冷至室温，并在硅胶上进行层析，用苯-乙酸乙酯（1∶1）洗脱，得22.27克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯和14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-1′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯的混合物，其比例为1∶1。
D.14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯。
在-20℃，于氩气氛中，在搅拌下将31.5克钠汞齐（6%）加到2克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯和2.33克无水磷酸氢二钠在40毫升无水甲醇和10毫升无水四氢呋喃组成的混合物的溶液中。反应混合物于-20℃搅拌3小时。然后加入40毫升水遏止，倾出溶液并将汞齐依次用水和乙酸乙酯洗涤。分出水层并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得1.42克粗产品。粗产品溶于15毫升乙酸酐，并加入50毫克对-甲苯磺酸。于室温下将反应混合物搅拌16小时，然后加入冰和固体碳酸氢钠遏止。分出水层，并用苯萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得结晶状残余物，用甲醇重结晶，得1.19克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯，熔点121℃，[α]D＝+96°（氯仿）。
E.14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇
在-20℃，于氩气氛中，在搅拌下将20克钠汞齐（6%）加到1.05克14，17β-桥亚乙基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯和1.14克无水磷酸氢二钠大20毫升无水甲醇和5毫升无水四氢呋喃的溶液中。于-20℃将反应混合物搅拌2小时，然后加入20毫升水。倾出溶液，汞齐依次用水和乙酸乙酯洗涤。分出水层并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得0.69克粗产品。将粗产品溶于5毫升四氢呋喃中，并向该溶液加入10毫升1M氢氧化钾甲醇溶液。搅拌2小时后，将反应混合物注入100毫升水中。水层 用稀盐酸酸化到pH5，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤一次。经硫酸钠干燥，真空浓缩，得结晶状残余物，用苯-乙酸乙酯重结晶，得0.56克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇，熔点229℃，[α]＝+140°（氯仿）。
F.14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯
将1.25克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇溶于20毫升乙酸酐中，并加入催化量的对-甲苯磺酸。于室温下，将反应混合物搅拌16小时，然后加入冰和固体碳酸氢钠骤冷。分出水层，并用苯萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得2.6克粗产品。经硅胶层析，用苯-乙酸乙酯（19∶1）作为洗脱剂，得1.48克14，17β-桥亚乙工-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯，熔点103.5℃，[α]D＝+92°（氯仿）。
G.14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇
在室温和氩气氛中，于搅拌下将100毫升1M氢氧化钾甲醇溶液加到5.23克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯在30毫升四氢呋喃的溶液中。搅拌1小时后，将反应混合物注入200毫升水中。水层用稀盐酸酸化到pH5，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得结晶状残余物、用苯-己烷重结晶后得4.42克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇，熔点152℃，[α]D＝+143°（氯仿）。
实例
实例1
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二戊酸酯
在对-甲苯磺酸存在下，按F所述条件，用戊酸酐将14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇二戊酸酯。
实例2
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-三烯-17α-醇
在20毫克钯炭（5%）存在下，将61.2毫克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇在6毫升乙酸乙酯中的溶液于室温和常压下进行氢化。当停止吸氢时，滤去催化剂，滤液于减压下蒸发。通过硅胶柱过滤，用苯和乙酸乙酯的混合液（9∶1）洗脱，得到60毫克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-17α-醇，用甲醇重结晶后，于121℃熔化，[α]D＝+46°（氯仿）。
实例3
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-三烯-3，17α-二醇
在惰性保护气体（氩气）中，于搅拌下，将1.2毫升1.2摩尔氢化三异丁基铝的甲苯溶液加到128毫克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-17α-醇在6毫升甲苯的溶液中。加热回流24小时后，使反应混合物冷却，并用5毫升10%盐酸稀释。分离水相，用25毫升乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，并用氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。经硅胶柱层析，用氯仿/甲醇（19∶1）洗脱，得到111毫克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-3，17α-二醇，用氯仿/甲醇重结晶后，于241℃熔化，[α]D＝+46°（氯仿）。
实例4
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-3，17α-二醇二乙酸酯
将10毫克对-甲苯磺酸加到75毫克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-3，17α-二醇在1毫升乙酸酐的溶液中。反应混合物于室温下搅拌16小时，然后将冰水和碳酸氢钠加入，混合物用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。残余物用丙酮/己烷重结晶，得到72毫克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-3，17α-二醇二乙酸酯，熔点140℃，[α]D＝+30°（氯仿）。
实例5
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-17α-醇乙酸酯
将20毫克4-二甲基氨基吡啶加到50毫克14， 17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），-三烯-17α-醇在0.25毫升乙酸酐和0.5毫升吡啶混合物的溶液中，并于80℃加热3小时。冷却后加入10毫升水，过滤沉淀的产物，并将其溶于二氯甲烷中。溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物用丙酮/己烷重结晶，得到46毫克，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇乙酸酯，熔点124℃，[α]D＝+36°（氯仿）。
实例6
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇丙酸酯
按实例5所述条件，用丙酸酐将14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-3，15（10）-三烯-17α-醇丙酸酯，熔点98℃，[α]D＝+36°（氯仿）。
实例7
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇己酸酯
按实例5所述条件，用己酸酐将14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯17α-醇己酸酯
实例8
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇丁酸酯
按实例5所述条件，用丁酸酐将14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）15-四烯-17α-醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇丁酸酯
实例9
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二丙酸酯
按实例5所述条件，用丙酸酐将14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二丙酸酯，熔点137℃，[α]D＝+27°（氯仿）。
实例10
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二丁酸酯
按实例5所述条件，用丁酸酐将14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二丁酸酯。
实例11
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二异丁酸酯
按实例5所述条件，用异丁酸酐将14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二异丁酸酯。
实例12
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二己酸酯
按实例5所述条件，用己酸酐将14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二己酸酯。
实例13
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇双十一酸酯
按实例5所述条件，用十一酸酐将14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇双十一酸酯，为油状物，[α]D＝+17°（氯仿）。
实例14
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二苯甲酸酯
按实例5所述条件，用苯甲酸酐将14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二苯甲酸酯。
实例15
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇17-乙酸酯
将0.8克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二乙酸酯、0.8克碳酸钙、24毫升甲醇和4毫升水的混合物回流48小时。将反应混合物过滤并蒸发后，残余物经硅胶柱层析，用苯和乙酸乙酯（9∶1）洗脱。用甲醇重 结晶后得到0.4克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇17-乙酸酯，熔点250℃[α]D＝+32°（氯仿）。
实例16
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇17-丙酸酯
按实例15所述条件，以0.8克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇二丙酸酯为起始原料，得到0.5克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇17-丙酸酯，熔点237℃，[α]D＝+33°（氯仿）。
实例17
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇
制备22.27克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯和14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16甲基-1′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇乙酸酯的混合物在80毫升无水四氢呋喃及320毫升无水甲醇中的溶液。然后加入31.24克磷酸氢二钠（于高真空和100℃干燥3小时），混合物用冰水冷却，加入112克钠汞齐（6%），于0℃将混合物剧烈搅拌4小时，再于室温剧烈搅拌16小时。然后向反应混合物中加入50毫升水遏止，并减压浓缩至约1/3体积。残余物用300毫升水稀释，倾出，并用氯仿萃取。氯仿层用水洗涤一次，经硫酸镁干燥，浓缩，得到13.0克黄色固体。用硅胶层析，以苯-乙酸乙酯（19∶1）洗脱，得到11.5克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇，熔点149℃，[α]D＝+129°（氯仿）。
实例18
14，17β-桥亚乙基-16-甲基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇
将1.3毫升1.2M氢化二异丁基铝在甲苯中的溶液加到0.13克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-16-甲基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-17α-醇在6毫升无水苯的溶液中，混合物于氮气下回流，48小时后，再加入0.3毫升氢化二异丁基铝，继续回流72小时。向反应混合物中加入盐酸遏止（5%），再加入乙酸乙酯，分出有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过胶过滤，以乙酸乙酯-氯仿（1∶10）洗脱，得到0.10克14，17β-桥亚乙基-16-甲基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇，熔点203℃，[α]D＝+129°（乙醇）
实例19
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇3-乙酸酯
将0.27克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇、2.5毫升乙酸酐和5毫升吡啶的混合物于室温搅拌3小时，用10毫升冰水使反应混合物骤冷，滤出沉淀并溶于二氯甲烷中。溶液经干燥，真空蒸发，用二氯甲烷/乙醚的混合液重结晶，得到0.14克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇3-乙酸酯，熔点162℃，[α]D＝+40.5°（氯仿）。
实例20
14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇-3-丙酸酯
按实例19所述条件，使14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇与丙酸酐反应，得到14，17β-桥亚乙基-14β-雌1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇3-丙酸酯，熔点146℃，[α]D＝+41°（氯仿）。
实例21
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇丁酸酯
将0.2克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇、0.02克4-二甲基氨基吡啶、在2毫升吡啶和1毫升丁酸酐中的混合物于室温下搅拌24小时，用10毫升水使反应混合物骤冷，并搅拌3小时。滤出沉淀，经空气干燥，并用戊烷重结晶，得到0.12克14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇丁酸酯，熔点86℃，[α]＝+32°（氯仿）。
实例22
14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇癸酸酯
按实例21所述条件，使14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇与癸酸酐反应，得到14，17β-桥亚乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-17α-醇癸酸酯，熔点29℃，[α]D＝+24°，（氯仿）。
实例23
将0.003克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇和209.997克乳糖均匀地混合，取210毫克该混合物装入3号硬明胶胶囊内。
实例24
将0.010克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇和209.990克乳糖均匀地混合，取210毫克该混合物装入3号硬明胶胶囊内。
实例25
按常规方法，用以下成分可制得片剂。
0.025毫克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10）-三烯-3，17α-二醇
0.150毫克17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4-雌烯-3-酮（左炔诺孕酮）
44.225毫克乳糖
24.000毫克微晶纤维素
0.600毫克硬脂酸镁
80.000毫克（每片总重量）
实例26
按常规方法，用以下成分可制得片剂：
0.020毫克14，17β-桥亚乙基-14β-雌-1，3，5（10），15-四烯-3，17α-二醇（“化学学会”杂志化学通信1986    451
0.075毫克17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌二烯-3-酮（孕二烯酮）
55.305毫克乳糖
24.000毫克微晶纤维素
0.600毫克硬脂酸镁
80.000毫克（每片总重量）

Claims (1)

1、制备(Ⅰ)化合物的方法，
Figure 871057360_IMG2
式中R1为氢、甲基或具有1-12个碳原子的酰基，
R2为氢或具有1-12个碳原子的酰基，及
R3为氢或甲基，
所述方法的特征在于，将式(Ⅰb)化合物通过用汞剂或阮内镍还原除去苯磺酰基，氢化15-16位的双键，适当的话裂解3-甲基醚或皂化3-和/或17-乙酰氧基，适当的话将3-羟基部分酯化，适当的话将3-和17-羟基化合物再次酯化，并且适当的话将如此得到的3，17-二酰氧基化合物选择地皂化形成3-羟基-17-酰氧基化合物，
Figure 871057360_IMG3
式中R1′表示甲基或乙酰基，
R3表示氢或甲基，
当R3表示氢时，R4表示氢原子而R5表示苯磺酰基，
当R3表示甲基时，R4表示氢原子而R5表示苯磺酰基，或R4表示苯磺酰基而R5表示氢原子。
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