CN102641236A - 防治口腔疾病的可膨胀性生物粘附缓控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种防治口腔疾病的可膨胀性生物粘附缓控释制剂，该制剂由水相、表面活性剂、油相组成；防治口腔疾病的活性成分存在于水相和/或油相中；其中，水相为内相，油相为外相，油相与水相的界面由表面活性剂构建并维持，使两相处于均一并且完全接触的状态。此外，本发明还公开了该生物粘附缓控释制剂的制备方法。本发明制剂形成缓控释药模式，使产品持久起效，减少产品的使用频次，增加产品顺应性，降低使用成本；由于释药剂型在给药靶位是以可塑性的物理形态出现，因此可以使产品中的活性成分有效覆盖给药靶位，甚至包括具有复杂生理构造的给药靶位，譬如口腔内牙齿和齿龈间的牙周袋等等。

Description

防治口腔疾病的可膨胀性生物粘附缓控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种生物粘附缓控释制剂，尤其涉及一种防治口腔疾病的可膨胀性生物粘附缓控释制剂及其制备方法；本发明可以应用于包括但不限于：局部给药、非局部形式的给药、洞孔填充或组织修补和其表面处理的医疗器械。

背景技术

乳剂一般由互不相溶的两相组成，其中一相以细微的颗粒形态均匀地分散于另一相。根据哪一相作为分散相（内相）或者哪一相作为连续相（外向），可粗略地分为水包油和油包水两种基本类型。本发明所构建的体系为后者。目前，工业上使用油包水体系时，所遇到的困难主要是生产工艺复杂，产品稳定性差。

目前用于治疗或者减缓人体口腔内腔道相关疾病的症状的方法包括物理方法和化学方法。物理方法一般需要医生或者专业人员借助仪器进行，并需要患者通过坚持使用牙刷、牙线或者牙签配合治疗。但这种方法常常会因为牙齿的解剖结构的限制而难以接触到一些深部的死角，尤其在抗菌手段中，化学方法仍是最有效的办法（如抗生素的使用）。化学方法包括目前市场上可得到的多种类型的制剂，如固体制剂（贴剂、片剂、栓剂等），液体制剂（如泡沫、洗剂、搽剂等）以及半固体制剂（乳膏、凝胶、霜剂等）。一般情况下，固体制剂在用药时，如口含片，一方面是难以达到所需要的缓释效果（数个小时或者更久），另一方面大量的药物并没有与病灶部位接触而是随着口水被咽下；第二，给药形状不能令人满意，甚至一些制剂在给药时会产生不适或给患者带来不便，例如口腔贴片；相对来说液体给药形式对于患者来说可能更容易接受，但是很难达到缓释的目的：因为洗剂一般很难在病灶部位长时间保留足够的药物；所以，固体和液体给药系统都存在一个相同的缺陷，就是均难以达到需要治疗的深层部位并保持足够长的时间。

为了解决以上问题，有人开发出了多种局部治疗方案；例如美国专利（专利号为：US5599553）公开的二甲四环素盐酸盐和聚己酸内酯以条带形式组成的药物制剂，该制剂可以在牙周袋部位持续释药7天。但是，在药物释放过程中，依然很难将制剂完全填满牙周袋，并且七天后需要将制剂基质除去，因为其在体内的分解非常难缓慢。美国专利（专利号为：US4913882）公开了一种聚合微粒可分散于可溶于水的分散相的药物制剂，优点是可以独立释放药物并不会使病人感到不快，但需要频繁给药，因为其释药只有6小时。中国专利申请（专利申请号为：03116412.9）所公开的一种口腔贴片，实际上将其应用到牙齿周围的医学空隙中仍然是有困难的。中国专利申请（专利申请号为：91105673.4）所公开的口胶制备方法，在缓释性能上仍不理想。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一是提供一种防治口腔疾病的可膨胀性生物粘附缓控释制剂，其形成缓控释药模式，使产品持久起效，减少产品的使用频次，增加产品顺应性，降低使用成本；由于释药剂型在给药靶位是以可塑性的物理形态出现，因此可以使产品中的活性成分有效覆盖给药靶位，甚至包括具有复杂生理构造的给药靶位，譬如口腔内牙齿和齿龈间的牙周袋等等。

本发明要解决的技术问题之二是提供该生物粘附缓控释制剂的制备方法。

本发明涉及一类基于水相和油相混合物或基质的可膨胀的乳膏系统。这种系统可以长时间地附着于生物粘膜或者皮肤表面，并且可以按照预定设计的缓释或者控释的方式释放所含有的活性成分而达到长效作用的目的。本类制剂的关键特征是产品形态因可膨胀性而具有可塑性，因而所制备的制剂产品在施用过程中可以形成与给药靶位生理构造相匹配的可塑形状或者可以在给药靶位实现自动填充。

本发明所涉及的一种可实现缓控释的可膨胀性生物粘附制剂，具有良好的稳定性，适用于生物腔道内的缓慢释放生物活性物质，并实现自动填充。此制剂为一种由油相、表面活性剂、水相及辅助辅料共同构建的油包水型乳剂，其膨胀性、粘附性和活性成分的控释性均与所构建的油相与水相的界面能（亦成为表面能，既增加物系表面积所需要的能量或者功）相关。而界面能的影响因素又与分散相的种类和比例，温度，分散相液滴大小及粒径分布，油、水的物性及油水界面特性，乳化剂的性质及含量，生产工艺等因素相关。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种防治口腔疾病的可膨胀性生物粘附缓控释制剂，该制剂由水相、表面活性剂、油相组成；防治口腔疾病的活性成分存在于水相和/或油相中；其中，水相为内相，油相为外相，油相与水相的界面由表面活性剂构建并维持，使两相处于均一并且完全接触的状态。

所述生物粘附缓控释制剂可以是一种半固体或者液体的体系。该体系具有一定的相对长期的生物黏附性，而黏附时间的长短取决于该体系中的界面能。该体系给药方式可以局部或者非局部给药。该体系在局部给药方式中所包含的给药途径主要是口腔。所述局部给药方式是用于牙周袋、牙龈、压根组织、龋齿孔洞、牙体、口腔内壁，或者医学上可接受的孔穴。

所述活性成分可以溶解或混悬在水相和/或油相中。

优选的，所述活性成分混悬在水相和/或油相中时，其是微粉化的，以保证其稳定均一地存在于水相和/或油相中。

所述活性成分可以作为表面活性剂或者助表面活性剂。

所述活性成分包括抑菌剂、消炎剂、止血剂、抗骨质疏松剂、组织修复剂、营养剂、止痛剂。

该生物粘附缓控释制剂的黏度应大于1Pa·S，优选的，该生物粘附缓控释制剂的黏度应大于3Pa·S。

所述生物粘附缓控释制剂的半固体或者液体的粘性、稳定性、活性成分的释放特征可以通过添加赋形剂有效地进行调整。所使用的赋形剂包括矫味剂、pH调节剂、稳定剂、溶剂、渗透压调节剂、稀释剂、表面活性剂、增稠剂、延迟释放剂、防腐抑菌剂、螯合剂、吸附剂、软化剂、保湿剂、抗氧化剂、清香剂、着色剂、避光剂的一种或者几种。所述赋形剂选自：甘露醇、山梨醇、丙二醇、蔗糖、蜂蜜、甘油、麦芽糖醇、木糖醇、黄原胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素(钠)、聚维酮、羟丙甲纤维素、硼酸、硼酸盐、卡波姆、二氧化钛、疏水氧化硅微粉、鲸蜡、石蜡、凡士林、蜂蜡中的任意一种或几种。

所述油相选自：矿物油、植物油、脂肪酸（醇、酯、醚）中的任意一种或者几种的混合物；优选为：矿物油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油、杏仁油、棉籽油、单硬脂酸甘油酯、中链脂肪酸甘油酯、十六醇、硅油、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸聚环丙氧丙烷-15醚的一种或者几种混合物。

所使用的表面活性剂为非离子型表面活性剂、天然表面活性剂、部分离子型表面活性剂中的一种或者几种。优选为：聚硅氧烷醇共聚体、聚甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯/醇酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯醚蜡、聚氧乙烯硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、聚醚有机硅蜡、琥珀酸磺酸酯盐、环氧乙烷和环氧丙烷共聚体、山梨醇脂肪酸酯中的一种或者几种。

所述生物粘附缓控释制剂中，油相的重量百分比为1~40%；表面活性剂的重量百分比为0.5~35%；水相的重量百分比为25~98.5%。

此外，本发明还提供上述生物粘附缓控释制剂的制剂工艺。本发明一种由水相和油相组成的半固体或者液体的体系，油与水的界面由表面活性剂（乳化剂）构建并维持，使两相处于均一并且完全接触的状态。此体系具有一定的相对长期的生物黏附性，而黏附时间的长短取决于体系中的界面能。活性成分可以分布在其中的一相或者两相，并且可按照设计的释放曲线、释放水平和持续时间从制剂系统中扩散出来。其制备方法，包括如下步骤：

a)选择油相和表面活性剂，若为固体，熔融或者加入溶剂辅之，并搅拌均匀；

b)制备水相；

c)在搅拌状态下将水相缓慢加入油相直至结束，制得乳膏，按照剂量分装即得；

在步骤a)和/或步骤b)中加入防治口腔疾病的活性成分，搅拌均匀；

步骤a)和步骤b)的顺序可互换。

在步骤a)和/或步骤b)中还可以加入赋形剂。

方案1：

首先制备载有活性成分的水溶液或者混悬液，所形成液体的粘性和溶解性可以通过添加赋形剂有效地进行调整；添加的赋形剂包括但不限于：甘油、山梨醇、丙二醇、蔗糖、蜂蜜、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、黄原胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素(钠)、聚维酮、羟丙甲纤维素等。然后使用表面活性剂以及所需要的赋形剂溶解在矿物油或者植物油中制成油相，所述的赋形剂可以是疏水氧化硅微粉、石蜡、凡士林等。最后将制得的水相和油相在室温下混合，搅拌制得成分稳定和均匀的乳剂。

方案1的具体步骤如下：

a)选择油相和表面活性剂，若为固体，熔融或者加入溶剂辅之，加入赋形剂（可选），并搅拌均匀；

b)制备水相：将活性成分分散在水中，并加入赋形剂（可选），搅拌均匀；

c)在搅拌状态下将水相缓慢加入油相直至结束，制得乳膏，按照剂量分装即得；

步骤a)和步骤b)的顺序可以互换。

方案2：

根据上述方法制备油相和水相，将活性成分加入到油相中。在乳化过程中，不同的活性成分可以分别保留在相对独立的两相中，亦可以通过油水界面相互渗透。产品施用后，各相中的活性成分释出并发挥作用。按照活性成分自身的药动学释药特征，设计控制释放模式，以实现制剂所需要的作用。

方案2的具体步骤如下：

a)选择油相和表面活性剂，若为固体，熔融或者加入溶剂辅之，加入活性成分和赋形剂（可选），并搅拌均匀；

b)制备水相：该水相由水和可选的赋形剂组成；

c)在搅拌状态下将水相缓慢加入油相直至结束，制得乳膏，按照剂量分装即得；

步骤a)和步骤b)的顺序可以互换。

方案3：

根据上述方法制备油相和水相，将复方制剂中多个活性成分的若干成分加入到油相中，其余的活性成分加入至水相。在乳化过程中，不同的活性成分可以分别保留在相对独立的两相中，亦可以通过油水界面相互渗透。产品施用后，各相中的活性成分分别释出，共同作用。按照每一种活性成分自身的药动学释药特征，设计控制释放模式，以实现复方制剂所需要的协同作用。

方案3的具体步骤如下：

a)选择油相和表面活性剂，若为固体，熔融或者加入溶剂辅之，加入活性成分和赋形剂（可选），并搅拌均匀；

b)制备水相：将水溶性活性成分分散在水中，并加入赋形剂（可选），搅拌均匀；

c)在搅拌状态下将水相缓慢加入油相直至结束，制得乳膏，按照剂量分装即得；

步骤a)和步骤b)的顺序可以互换。

此外，还对本发明生物粘附缓控释制剂进行释放性和膨胀性实验：

A.活性成分的释放

一般情况下，药物必须从制剂中释放出来才会发挥必要的疗效。通过测定药物在体外不同时间段的释放情况，以模拟药物的体内释放情况。

B.膨胀性实验

当乳剂样品置于水中时，会保持一完整形体；随着时间的变化，其体积会明显增加，持续向各个方向膨胀。通过测量样品起始和最终的体积，并计算其比值，可以获得该样品在一定时期内的膨胀性的评价指标：膨胀系数，进而可以得到该样品在靶位有效覆盖能力的量化标准。

本发明与现有技术相比，有如下有益效果：本发明所达到的效果是将活性成分按照预定的给药方式有效地递送到病灶部位，并按照设计的速率释药，在膨胀过程中制剂与病灶部位充分接触，这种改进的药物递送系统的优点包括：

1.本发明制剂具有良好的生物粘附性和缓释效果，可以长期作用于局部，释药缓慢，减少给药使用次数，降低毒副作用；且给药方式灵活，自助性强；具有一定的黏度，生物粘附性好，用药后不会产生滴漏，具有长期的稳定性；

2.本发明制剂所具有的膨胀性可自动填满生物空间，与病灶部位表面充分接触，应用时只须注入小量药剂使其自行充满需填充的生物空间，与靶向部位更充分接触，其柔软可塑性不但方便给药，而且比固体制剂更易于被接受；

3.本发明制剂可广泛应用于治疗牙科疾病、个人卫生保健的新型产品的开发。所涉及的产品可包含单一活性成分或者复方（含中、西药），既可以属于药学或医疗器械领域，也可以作为卫生用品使用；

4.本发明所涉及的处方和工艺简单，成本低廉。

附图说明

图1是实施例1-4中所制备乳膏的缓释性能实验结果示意图。

具体实施方式

下面实例对本发明进一步说明，但本发明并不限于以下所列实施例：

实施例1-1

制备方法：

a)将油相与表面活性剂混合均匀；

b)将水相各组分与活性成分混合，持续搅拌以保证各个成分分散均匀；

c)将制备的水相在搅拌条件下（200~600rpm）缓慢加入油相，边加边搅拌直至结束，然后再高速搅拌（1000rpm以上）2min，得到黏度约4Pa·S的乳膏制剂，分装即得。

实施例1-2

制备方法同实施例1-1，得到的乳膏黏度约68Pa·S。

实施例1-3

制备方法同实施例1-1，得到的乳膏黏度约230Pa·S。

实施例1-4

a)所制备乳膏的缓释性能试验：

检测条件：5g样品均匀地涂抹在直径为6cm的表面皿中，涂药的表面皿置于500ml水中，采用中国药典标准溶出仪的浆法，转速50rpm，32℃水浴，在不同的时间点取样并测定颜料的含量（紫外法），累积释放效果如图1所示，由图1可以明显地预知，可以通过调节处方以有效地调节药物的释放速率和水平。

b)所制备乳膏的膨胀性能试验：

测试方法：取约1.0g样品置于室温下的装有40ml水的量筒中，读出的液体体积即样品体积V1，以后每次测定时将原有的液体小心倒出，再加入定量液体，即可得到一段时间后样品膨胀后的体积V2，样品在该时间段的膨胀系数C=V2/V1，结果见表1：

表1 制备的样品在水中的膨胀系数

实施例2

制备方法同实施例1-1，该实施例中的活性成分醋酸氯己定可以作为表面活性剂。

膨胀性能试验：方法同实施例1-4，三天（72h）的膨胀系数大于1.4。

缓释性能试验：方法同实施例1-4，活性成分在72h内释放少于40%。

实施例3

制备方法：

a)将油相（活性成分）各组分与表面活性剂混合，并搅拌分散均匀；

b)将水相各组分混合，持续搅拌以保证各个成分分散均匀；

c)将制备的水相在搅拌条件下（200~600rpm）缓慢加入油相，边加边搅拌直至结束，然后再高速搅拌（1000rpm以上）2min，得到黏度约1700Pa·S的乳膏制剂，分装即得。

膨胀性能试验：方法同实施例1-4，三天（72h）的膨胀系数大于1.5。

缓释性能试验：方法同实施例1-4，活性成分在72h内释放少于40%。

实施例4

制备方法：

a)将油相与表面活性剂混合，并搅拌分散均匀，然后加入丁香油、冰片、荜茇提取物等活性成分后，并充分搅拌混合均匀；

b)将水相各组分与微粉化的甲硝唑、醋酸氯己定混合，持续搅拌以保证各个成分分散均匀；

c)将制备的水相在搅拌条件下（200~600rpm）缓慢加入油相，边加边搅拌直至结束，然后再高速搅拌（1000rpm以上）2min，得到黏度约810Pa·S的乳膏制剂，分装即得。

膨胀性能试验：方法同实施例1-4，三天（72h）的膨胀系数大于1.7。

缓释性能试验：方法同实施例1-4，活性成分在72h内释放少于35%。

Claims (20)

1.一种防治口腔疾病的可膨胀性生物粘附缓控释制剂，其特征在于，由水相、表面活性剂、油相组成；防治口腔疾病的活性成分存在于水相和/或油相中；其中，水相为内相，油相为外相，油相与水相的界面由表面活性剂构建并维持，使两相处于均一并且完全接触的状态。

2.按权利要求1所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，所述生物粘附缓控释制剂是一种半固体或者液体的体系。

3.按权利要求1所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，所述活性成分溶解或混悬在水相和/或油相中。

4.按权利要求3所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，所述活性成分混悬在水相和/或油相中时，其是微粉化的，以保证其稳定均一地存在于水相和/或油相中。

5.按权利要求1所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，所述活性成分作为表面活性剂或者助表面活性剂。

6.按权利要求1所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，所述活性成分包括抑菌剂、消炎剂、止血剂、抗骨质疏松剂、组织修复剂、营养剂、止痛剂。

7.按权利要求2所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，该体系具有一定的相对长期的生物黏附性，而黏附时间的长短取决于该体系中的界面能。

8.按权利要求2所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，该体系给药方式可以局部或者非局部给药。

9.按权利要求8所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，该体系在局部给药方式中所包含的给药途径主要是口腔。

10.按权利要求9所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，所述局部给药方式是用于牙周袋、牙龈、压根组织、龋齿孔洞、牙体、口腔内壁，或者医学上可接受的孔穴。

11.按权利要求1所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，该生物粘附缓控释制剂的黏度应大于1Pa·S。

12.按权利要求11所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，该生物粘附缓控释制剂的黏度应大于3Pa·S。

13.按权利要求2所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，所述半固体或者液体的粘性、稳定性、活性成分的释放特征可以通过添加赋形剂有效地进行调整。

14.按权利要求13所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，所使用的赋形剂包括矫味剂、pH调节剂、稳定剂、溶剂、渗透压调节剂、稀释剂、表面活性剂、增稠剂、延迟释放剂、防腐抑菌剂、螯合剂、吸附剂、软化剂、保湿剂、抗氧化剂、清香剂、着色剂、避光剂的一种或者几种。

15.按权利要求14所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，所述赋形剂选自：甘露醇、山梨醇、丙二醇、蔗糖、蜂蜜、甘油、麦芽糖醇、木糖醇、黄原胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素(钠)、聚维酮、羟丙甲纤维素、硼酸、硼酸盐、卡波姆、二氧化钛、疏水氧化硅微粉、鲸蜡、石蜡、凡士林、蜂蜡中的任意一种或几种。

16.按权利要求1所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，所述油相选自：矿物油、植物油、脂肪酸（醇、酯、醚）中的任意一种或者几种的混合物；所使用的表面活性剂为非离子型表面活性剂、天然表面活性剂、部分离子型表面活性剂中的一种或者几种。

17.按权利要求16所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，所述油相选自：矿物油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油、杏仁油、棉籽油、单硬脂酸甘油酯、中链脂肪酸甘油酯、十六醇、硅油、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸聚环丙氧丙烷-15醚的一种或者几种混合物；所述表面活性剂选自聚硅氧烷醇共聚体、聚甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯/醇酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯醚蜡、聚氧乙烯硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、聚醚有机硅蜡、琥珀酸磺酸酯盐、环氧乙烷和环氧丙烷共聚体、山梨醇脂肪酸酯中的一种或者几种。

18.按权利要求1所述的生物粘附缓控释制剂，其特征在于，所述生物粘附缓控释制剂中，油相的重量百分比为1~40%；表面活性剂的重量百分比为0.5~35%；水相的重量百分比为25~98.5%。

19.一种按权利要求1所述的生物粘附缓控释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

a)选择油相和表面活性剂，若为固体，熔融或者加入溶剂辅之，并搅拌均匀；

b)制备水相；

c)在搅拌状态下将水相缓慢加入油相直至结束，制得乳膏，按照剂量分装即得；

在步骤a)和/或步骤b)中加入防治口腔疾病的活性成分，搅拌均匀；

步骤a)和步骤b)的顺序可互换。

20.按权利要求19所述的生物粘附缓控释制剂的制备方法，其特征在于，在步骤a)和/或步骤b)中加入赋形剂。

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