CN102612381A - 危险试剂注入系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了包含动力驱动注入器以及一种或更多种危险试剂的注射系统。

Description

危险试剂注入系统

本申请要求2009年3月20日提交的美国临时专利申请No 61/162,114的权益，其针对所有目的通过参考并入本文。 

技术领域

本公开内容涉及危险试剂的注射。 

背景技术

1980年代以来，危险试剂例如细胞毒剂已经用于处理和治疗许多疾病例如类风湿性关节炎(及其他自身免疫疾病)、幼年型类风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis)、牛皮癣关节炎(psoriatic arthritis)、系统性红斑狼疮、类固醇抗性多肌炎或皮肌炎、眶坏死性肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)、多发性结节性动脉炎以及一些形式的血管炎。但是，危险试剂倾向于显示出对对象来说有害或有毒的副作用。这些副作用中的许多发生于危险试剂经口施用时，但是由于其易用性，经口形式通常是这些试剂优选的递送方法。 

除了增加毒性之外，对于一些经口施用的危险试剂(例如甲氨蝶呤)还已观察到变化的和降低的生物利用度。在经口剂量升高超过15mg/周时，这些限制特别明显。已有提议通过胃肠外施用例如注射，可实现更可预期的、可再现的和完全的生物利用度以及更好的治疗结果，尤其是在较高剂量下。 

由风湿病学家开出的甲氨蝶呤处方中仅有约7％是注射制剂。开出甲氨蝶呤注射剂处方的原因通常是为了改善生物利用度或减轻副作用。医生对细胞毒剂注射剂处方数目的增加表现出兴趣，尤其是对于家庭使用和由患者进行施用的注射来说。由于不可能保证患者能够可靠且可重复地从瓶中吸出准确剂量并正确地通过皮下(subcutaneous，SC)注射施用产品，所以通常认为这是不可行的，尤其是对于治疗某些致虚弱疾病患者的试剂而言更是如此。另外，危险试剂的毒性增加了家庭环境中注射剂的非使用者接触到细胞毒剂的风险。对于低剂量慢性暴露于作为或者可作为家庭使 用或自我注射的危险试剂的影响来说，没有足够的数据。在缺乏这些信息的情况下，操作指南教导人们假定可注射危险试剂(例如甲氨蝶呤)具有高度的风险，建议通过正式指令和风险评估(包括正规的训练和减少风险的策略)使得风险最小化(参见Oliver，S.and Livermore，P.，Administering subcutaneous methotrexate for inflammatory arthritis：RCN guidance for nurses，2004；Royal College of Nursing，Wyeth，Publication Code 002269)。具体的指令包括：在具有无菌制剂区的专用药房中制备注射器；在特定位置并且仅仅由充分训练的人进行施用；位于接近使用区域的溢出试剂盒；对在发生事故时具有风险的所有人进行说明；以及审计用以评估风险减小策略的顺应性和执行性。由于需要这些指令，因此必须学习并遵守大量注意事项，用以安全地注射危险试剂，这在目前被认为对于在医疗环境之外或者在没有医疗工作者辅助的情况下由患者自己注射的危险试剂尤其甲氨蝶呤来说是不实用的。 

发明内容

因此，允许安全的自我施用危险试剂的注入装置是有用的。在一些实施方案中，危险试剂可包括但不限于：毒剂、细胞毒剂、强力药物(highly potent agent)、在低剂量下具有深入生理作用的试剂、止痛药、免疫调节剂、IL-1受体拮抗剂、IL-2α受体拮抗剂、抗排斥化合物、激素药物、前列腺素、镇静剂、抗胆碱能药、帕金森病药物、昂贵的药物、安定药、组织坏死因子(tissue necrosis factor，TNF)阻断剂以及其他危险试剂。这些注入装置会消除这些药物无意中与对象相接触的风险，也会保护非使用者以避免暴露于或接触到所述危险试剂。细胞毒剂的实例包括但不限于：6-巯基嘌呤、6-硫代次黄苷酸、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺(cyclophosphamide)、胞磷烷(cytophosphane)、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、美法仑、甲氨蝶呤、乌拉莫司汀、抗细胞因子生物制剂、细胞受体拮抗剂、细胞受体类似物以及其衍生物。强力药物的实例包括但不限于类固醇例如地塞米松、黄体酮、生长抑素及其类似物；生物学活性肽例如特立帕肽(teriparatide)；和抗胆碱能药例如东莨菪碱(scopolamine)。在低剂量下具有深入生理作用的药物包括但不限于：抗高血压药物和/或降血压调节药。止痛药实例包括但不限于：芬太尼、柠檬酸芬太尼、吗啡、哌替啶及其他阿片样物质。免疫调节剂的实例包括但不限于：阿达木单抗(抗组织坏死因子单克隆抗体或抗TNF)。IL-1受体拮抗剂的实例包括但不限于阿那白滞素(anakinra)。IL-2α受体拮抗剂的实例包括但不限于达利珠单 抗(daclizumab)和巴利昔单抗(basiliximab)。抗排斥化合物的实例包括但不限于：硫唑嘌呤、环孢菌素和他克莫司。激素药物的实例包括但不限于：睾酮、雌激素、生长激素、胰岛素、甲状腺激素、促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)、肾上腺素(epinephrine/adrenaline)、黄体酮、甲状旁腺激素、促性腺激素释放激素(gonadotrophin releasing hormone，GHRH)、促黄体素释放激素(leutinizing hormone releasing hormone，LHRH)、其他激素例如在激素与异性成员接触时可导致副作用的那些，以及其衍生物。前列腺素的实例包括但不限于：γ-亚麻酸、二十碳六烯酸(docosahexanoic acid)、花生四烯酸和二十碳五烯酸。镇静剂的实例包括但不限于：巴比妥类例如异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；苯二氮 

类例如氯硝西泮、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、替马西泮、利眠宁和阿普唑仑；植物镇静剂类例如心叶青牛胆(ashwagandha)、澳洲软木斛(duboisia hopwoodii)、斑纹灌木薄荷(prosanthera striatiflora)、卡瓦胡椒(piDer methysticum)、曼德拉草(mandrake)、缬草(valerian)和大麻(marijuana)；非苯二氮 

类镇静剂(也称为Z药物)例如右佐匹克隆(eszopiclone)、扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆；抗组胺剂类例如苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏和异丙嗪；及其他镇静剂例如水合氯醛。抗胆碱能药的实例包括但不限于：双环维林、阿托品、异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵(tiotropium)。帕金森病药物的实例包括但不限于：左旋多巴、多巴胺、卡比多巴、苄丝肼、左旋多巴-卡比多巴(co-ceraldopa)、美多巴(co-beneldopa)、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡和麦角乙脲。昂贵药物的实例包括但不限于：人生长激素和促红细胞生成素。安定药的实例包括但不限于：抗精神病药；丁酰苯类例如氟哌啶醇和氟哌利多；酚噻嗪类例如氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、哌氰嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪和匹莫齐特；硫杂蒽类例如氯普噻吨、氯哌噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨和珠氯噻醇；非典型性抗精神病药物例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平(asenapine)、帕利哌酮(paliperidone)、伊潘立酮、佐替平和舍吲哚；和第三代抗精神病药物例如阿立哌唑和bifeprunox。TNF阻断剂的实例包括但不限于：恩博(etanercept)。 

在一些实施方案中，所述危险试剂可选自：肉毒毒素(botulinum toxin)、可注射的金(injectable gold)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、6-硫代次黄 苷酸(6-thioinosinic acid)、硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、胞磷烷(cytophosphane)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、美法仑(melphalan)、甲氨蝶呤(methotrexate)、乌拉莫司汀(uramustine)、抗细胞因子生物制剂(anti-cytokine biologicals)、细胞受体拮抗剂(cell receptor antagonists)、细胞受体类似物、地塞米松(dexamethasone)、黄体酮(progesterone)、生长抑素(somatostatin)、地塞米松类似物、黄体酮类似物、生长抑素类似物、特立帕肽(teriparatide)、东莨菪碱(scopolamine)、抗高血压药、降血压调节剂、芬太尼(fentanyl)、枸橼酸柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、吗啡(morphine)、哌替啶(meperidine)、其他的阿片样物质、阿达木单抗(adalimumab)(抗组织坏死因子单克隆抗体或抗TNF)、阿那白滞素(anakinra)、达利珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、硫唑嘌呤(azathioprine)、环孢菌素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、睾酮(testosterone)、雌激素(estrogen)、生长激素(growth hormone)、胰岛素(insulin)、甲状腺激素(thyroid hormone)、促卵泡激素(FSH)、肾上腺素(epinephrine/adrenaline)、γ-亚麻酸(gamma-linolenic acid)、二十碳六烯酸(docosahexanoic acid)、花生四烯酸(arachidonic acid)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid)、异戊巴比妥(amobarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)、苯巴比妥(phenobarbitol)、氯硝西泮(clonazepam)、地西泮(diazepam)、艾司唑仑(estazolam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、三唑仑(triazolam)、替马西泮(temazepam)、利眠宁(chlordiazepoxide)、阿普唑仑(alprazolam)、心叶青牛胆(ashwagandha)、澳洲软木斛(duboisia hopwoodii)、prosanthera striatiflora斑纹灌木薄荷(prosanthera striatiflora)、卡瓦胡椒(Piper piper methysticum)、曼德拉草(mandrake)、缬草(valerian)、大麻(marijuana)、右佐匹克隆(eszopiclone)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(Zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、苯海拉明(diphenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、多西拉敏(doxylamine)、异丙嗪(promethazine)、水合氯醛(chloral hydrate)、双环维林(dicyclomine)、阿托品(atropine)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、噻托溴铵(tiotropium)、左旋多巴(levodopa)、多巴胺(dopamine)、卡比多巴(carbidopa)、苄丝肼(benserazide)、左旋多巴-卡比多巴(co-ceraldopa)、美多巴(co-beneldopa)、托卡朋(tolcapone)、恩他卡朋(entacapone)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、罗匹 尼罗(ropinirole)、吡贝地尔(piribedil)、卡麦角林(cabergoline)、阿扑吗啡(apomorphine)、麦角乙脲(lisuride)、人生长激素(human growth hormone)、促红细胞生成素(erythropoeitin)、氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、奋乃静(perphenazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、美索达嗪(mesoridazine)、哌氰嗪(periciazine)、丙嗪(promazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、异丙嗪(promethazine)、匹莫齐特(pimozide)、氯普噻吨(chlorprothixene)、氯哌噻吨(clopenthixol)、三氟噻吨(flupenthixol)、替沃噻吨(thiothixene)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、帕利哌酮(paliperidone)asenapine、paliperidone、伊潘立酮(iloperidone)、佐替平(zotepine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、bifeprunox、恩博(etanercept)、上述任意的衍生物以及上述任何的组合。 

所述危险试剂可包括其可药用盐、溶剂化物、水合物、氧化物或N-氧化物。在一些实施方案中，所述危险试剂是危险试剂或其可药用盐、溶剂化物、水合物、氧化物或N-氧化物。在一些实施方案中，所述危险试剂是式(I)的化合物： 

或其可药用盐、溶剂化物、水合物、氧化物或N-氧化物。在一些实施方案中，所述危险试剂是甲氨蝶呤。 

在一个方面中，本公开内容涉及用于在小于约5秒内安全地自我注射一种或更多种危险试剂的动力驱动的注入器。在多个方面，患者可利用所述动力驱动的注入器来自我注射危险试剂。在某些实施方案中，所述动力驱动的注入器是针头辅助的。在某些实施方案中，所述动力驱动的注入器是无针的。在某些实施方案中，所述动力驱动的注入器可利用足以在小于约5秒内完全且快速地递送治疗有效量的一种或更多种危险试剂的压力。在某些实施方案中，所述动力驱动的注入器可包含预填充的注射器，以含有所述一种或更多种危险试剂。在某些实施方案中，所述动力驱动的注入器可包含注射器套筒以含有所述预填充的注射器并使得注射力导致的注射器移动最小化，从而降低注射器冲击(syringe shock)。在某些实施方案中，所述动力驱动的注入器可包含针头暴露控制元件。在某些实施方案中，所述动力驱动的注入器可包含防止注射后危险的安全装置，所述危险可由危险试剂直接产生和/或由接触危险试剂的体液产生。在某些实施方案中，所述动力驱动的注入器可包含防止注射后危险的安全装置，所述危险可由接触所述危险试剂的注入器组件中剩余的危险试剂产生。 

在另一个方面中，，本公开内容涉及将一种或更多种危险试剂安全地注射到对象中的方法。在某些实施方案中，所述方法利用动力驱动的注入系统，其具有含有至少一种危险试剂的预填充的注射器，所述系统允许对象在小于约5秒内安全地自我施用所述试剂。在某些实施方案中，所述方法包括使用弹簧驱动的注入装置，其包含针头，所述针头具有在注射过程中控制针头暴露的装置，使得所述暴露足以递送一种或更多种危险试剂到合适的组织部位。在某些实施方案中，所述注入器可具有弹簧，其强到足以在小于约2秒内递送一种或更多种危险试剂。在某些实施方案中，所述注入器可具有注射器套筒，其使得注射弹簧作用导致的注射器移动最小化。在某些实施方案中，所述注入器可具有控制针头暴露的装置，其在注射后锁止，以防止针头再次暴露。在某些实施方案中，所述注入器可具有不透液的帽，其覆盖用于控制针头暴露的装置，并允许在准备将注入器用于注射时将所述帽除去，当注射后再次附加时将注入器锁止从而提供密封的容器。 

在一些方面，本公开内容涉及注入系统(injection system)。在多个方面，所述注入系统包含：设置为在小于约5秒注射一种或更多种药物的动力驱动注入器，以及一种或更多种药物。在多个方面，所述动力驱动注入器包含：设置为含有药物的容器、用于注射所述药物的与所述容器相连 的递送元件、用于注射所述药物的设置为将来自流体腔室的药物推动穿过递送元件的发动机构、用以为发动机构提供动力从而导致注射的与发动机构相连的能量源、以及与发动机构相连用以开动发动机构的触发机构。在一些实施方案中，动力驱动的注入器可以是自动注入器，其设置为在小于约5秒内注射一种或更多种药物。在一些实施方案中，所述动力驱动的注入器可以是喷射注入器(jet injector)。在一些实施方案中，所述喷射注入器可以是针头辅助的。在一些实施方案中，所述喷射注入器可以是无针的。 

在另一个方面中，本公开内容涉及注入系统，其可包含设置为在小于约5秒内注射一种或更多种危险试剂的动力驱动的注入器，和一种或更多种危险试剂。在一个实施方案中，动力驱动的注入器具有：设置为含有危险试剂的容器、用于注射危险试剂的与容器相连的递送元件、用于注射所述药物的设置为将来自所述容器的危险试剂推动穿过递送元件的发动机构、用以为发动机构提供动力从而导致注射的与发动机构相连的能量源、以及用以开动发动机构的与发动机构相连的触发机构。所述动力驱动的注入器可以是单发(single-shot)注入器，以及可以预填充所述危险试剂，或者作为替代地，可以是可填充的或者带有可被装入到所述注入器中用以发动的药筒。另一些实施方案可具有可调节的剂量。 

在另一个实施方案中，本公开内容涉及注入系统，其可包含喷射注入器和式(I)的化合物。在一个实施方案中，喷射注入器具有设置为含有包括式(I)化合物的危险试剂的容器、与容器相连并限定设置为用于注射所述危险试剂之注射出口的注射出口元件、设置为将来自所述流体腔室的危险试剂推动穿过所述注射出口以注射所述危险试剂的发动机构、用以为发动机构提供动力使得所述危险试剂从所述注射出口喷射注射的与发动机构相连的能量源、以及与发动机构相连用以开动发动机构的触发机构。所述喷射注入器可以是单发注入器，并且可以预填充所述危险试剂，或者作为替代地，可以是可填充的或者带有可被装入所述注入器中用以发动的药筒。另一些实施方案可具有可调节的剂量。在一些实施方案中，所述危险试剂是甲氨蝶呤或其可药用盐、溶剂化物、水合物、氧化物或N-氧化物。 

在另一个实施方案中，本公开内容涉及用于治疗炎症疾病的注入系统。在一个实施方案中，所述注入系统包含喷射注入器和治疗有效量的药 物，其中所述治疗有效量的药物足以治疗炎症疾病。在一个实施方案中，所述喷射注入器具有设置为含有所述药物的容器；与所述容器相连用于注射所述药物的注射出口元件；设置为将来自流体腔室的药物推动穿过所述出口元件用以注射所述药物的发动机构；与所述发动机构相连从而为所述发动机构提供动力使得从注射出口喷射注射所述药物的能量源；以及触发机构，其与所述发动机构相连以开动所述发动机构。在一些实施方案中，所述药物是危险试剂。在一些实施方案中，所述药物是甲氨蝶呤或其可药用盐、溶剂化物、水合物、氧化物或N-氧化物。 

在另一个实施方案中，本公开内容涉及试剂盒。在一个实施方案中，所述试剂盒可包含：喷射注入器，其设置为在小于约5秒内注射治疗有效量的一种或更多种危险试剂，治疗有效量危险试剂，以及用于使用所述喷射注入器和所述危险试剂的说明。在一些实施方案中，所述喷射注入器包含：设置为含有危险试剂的容器、用于注射危险试剂的与所述容器相连的注射出口元件、用于注射所述危险试剂的设置为将来自流体腔室的危险试剂推动穿过所述出口元件的发动机构、为发动机构提供动力从而从所述注射出口喷射注射所述危险试剂的与发动机构相连的能量源、以及与发动机构相连用以开动发动机构的触发机构。在一个实施方案中，所述试剂盒包含喷射注入器、所述喷射注入器中所含的治疗有效量甲氨蝶呤以及用于使用所述喷射注入器将甲氨蝶呤注射到对象中的说明。 

附图说明

考虑以下非限制性详细说明，结合附图，将显现本公开内容的这些及其他目的、特征和优点，其中： 

图1是根据本公开内容一个实施方案的注入装置的侧视图； 

图2是图1的注入装置在安全状态下沿A-A线的截面图； 

图3是图2中所示截面一部分的放大图； 

图4A和4B分别是与图1注入装置相连使用的安全元件的透视图； 

图5是安全状态下图1装置的另外的截面图； 

图6A是准备状态下图1注入装置的截面图； 

图6B是注射状态开始时图1注入装置的截面图； 

图6C是注射状态结束时图1注入装置的截面图； 

图6D是锁止状态下图1注入装置的截面图； 

图7是与图1注入装置相连的触发机构一部分的特写图； 

图8是图1注入器的一个实施方案的护针器的透视图； 

图9是图1中所示帽的截面图； 

图10显示根据本公开内容的注入装置的一个实施方案的液体腔室中的压力，其显示为相对于时间的函数； 

图11是无针喷射注射喷嘴的截面图； 

图12显示，与已知皮下注射用注射器相比，用本公开内容的自动注入器的一个实施方案皮下注射甲氨蝶呤后哥廷根小型猪血浆中甲氨蝶呤的药代动力学特征； 

图13显示，与已知皮下注射用注射器相比，用本公开内容的自动注入器的一个实施方案皮下注射甲氨蝶呤后哥廷根小型猪血浆中甲氨蝶呤的平均药代动力学特征； 

图14显示，与已知皮下注射用注射器相比，用本公开内容的自动注入器的一个实施方案皮下注射甲氨蝶呤后哥廷根小型猪血浆中甲氨蝶呤的另外的平均药代动力学特征； 

图15显示，与已知皮下注射用注射器相比，用本公开内容的自动注入器的一个实施方案皮下注射甲氨蝶呤后哥廷根小型猪血浆中甲氨蝶呤暴露(C_max和AUC(0-t))的比较； 

图16显示本公开内容自动注入器的一个实施方案与已知自动注入器在注射过程中弹簧力的比较。 

发明详述

定义 

“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是如本文所定义的氢、烃基、环烃 基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苯甲基羰基等。 

“酰基氨基”(或者“酰氨基”)表示基团-NR’C(O)R，其中R’和R各自独立地是如本文所定义的氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基。代表性实例包括但不限于：甲酰基氨基、乙酰基氨基(即乙酰氨基)、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基(即苯甲酰氨基)、苯甲基羰基氨基等。 

“烃氧基”表示基团-OR，其中R表示如本文所定义的烃基或环烃基基团。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己基氧基等。 

“烃氧羰基”表示基团-C(O)-烃氧基，其中烃氧基如本文所定义。 

“烃基”表示饱和或不饱和的、支链、直链或环状的一价烃基，其通过从母烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子中除去一个氢原子而得到。典型烃基包括但不限于：甲基；乙基例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等。 

术语“烃基”特别地旨在包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即仅具有碳-碳单键的基团、具有一个或更多个碳-碳双键的基团、具有一个或更多个碳-碳三键的基团以及具有碳-碳单键、双键、三键混合的基团。当表示特定的饱和水平时，使用表述“烷基”、“烯基”和“炔基”。在一些实施方案中，烃基包括1至20个碳原子，在一些实施方案中，1至10个碳原子。 

“烃基氨基”表示基团-NHR，其中R表示如本文所定义的烃基或环烃基。代表性实例包括但不限于甲基氨基、乙氨基、1-甲基乙氨基、环己基氨基等。 

“烃基亚硫酰基”表示基团-S(O)R，其中R是如本文所定义的烃基或环烃基基团。代表性实例包括但不限于甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基等。 

“烃基磺酰基”表示基团-S(O)₂R，其中R是如本文所定义的烃基或环烃基基团。代表性实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。 

“烃基硫基”表示基团-SR，其中R是如本文所定义的烃基或环烃基基团。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。 

“氨基”表示基团-NH2。 

“芳基”表示单价芳烃基团，其通过从母芳香环体系的单个碳原子上除去一个氢原子而得到。典型的芳基包括但不限于来源于下列的基团：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊(acenaphthylene)、acephenanthrylene、蒽、甘菊环(azulene)、苯、 

(chrysene)、蒄(coronene)、荧蒽(fluoranthene)、芴(fluorene)、并六苯(hexacene)、萘并四并苯(hexaphene)、hexalene、as-indacene、s-indacene、二氢化茚(indane)、茚(indene)、萘、octacene、octaphene、octalene、卵烯、五-2，4-二烯、并五苯(pentacene)、并环戊二烯(pentalene)、五苯(pentaphene)、茈(perylene)、萉(phenalene)、菲、二萘品苯(picene)、pleiadene、芘、皮蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并[9，10]菲(triphenylene)、联三萘(trinaphthalene)等。在一些实施方案中，芳基基团包含6至20个碳原子，在一些实施方案中为6至12个碳原子。 

“芳基烃基”表示其中与碳原子(通常为末端或sp³碳原子)相连的氢原子之一被芳基取代的非环状烃基。典型的芳基烃基包括但不限于：苯甲基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘乙烷-1基、2-萘乙烯-1-基、萘并苯甲基、2-萘并苯乙烷-1-基等。在表示特定烃基部分时，使用命名芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些实施方案中，芳基烃基是(C₆-C₃₀)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C₁-C₁₀)以及芳基部分是(C₆-C₂₀)，在一些实施方案中，芳基烃基是(C₆-C₂₀)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C₁-C₈)以及芳基部分的(C₆-C₁₂)。 

“芳氧基”表示基团-OR，其中R表示如本公开内容中定义的芳基。 

“AUC”是表示在患者血液或血浆中的化合物(例如如本公开内容中定义的危险试剂)或者其代谢物的浓度在该化合物施用给患者后相对于时间的函数的曲线下面积。例如，所施用的化合物可以是如本公开内容中定义的危险试剂。可通过使用例如液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)的方法以多个时间间隔测定血液中化合物或其代谢物的浓度以及计算血液或血浆浓度相对于时间的曲线下面积来确定AUC。浓度相对于时间曲线也称为药代动力学特征谱。从化合物浓度相对于时间曲线计算AUC的合适方法是本领域中公知的。例如，可通过测定患者施用甲氨蝶呤后患者血液中甲氨蝶呤的浓度来确定危险试剂甲氨蝶呤的AUC。AUC_0-24是施用后从施用(时间0)至24小时的曲线下的面积。AUC_ss，24是在数天时间内施用的给药方案后(稳态)在24小时中曲线下的面积。 

“生物利用度”表示化合物施用给患者后到达患者体循环的化合物例如危险试剂的量，其可通过评价例如所述化合物的血液或血浆浓度来确定。例如，所施用的化合物可以是如本公开内容中定义的危险试剂。 

本公开内容的“化合物”包括式(I)范围内的化合物。可通过其化学结构和/或化学名称来标识化合物。当化学结构和化学名称发生冲突时，则由化学结构来决定化合物的身份。本公开内容中所述的化合物可包括一个或更多个手性中心和/或双键，因此可以立体异构体的形式存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，除非特别地指出，否则本说明书范围内的全部地或部分地具有相对构型的任何化学结构涵盖所述化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构的纯的形式(例如几何异构纯的、对映异构纯的、或非对映异构纯的)以及对映异构体和立体异构体混合物。可使用本领域技术人员公知的分离方法或手性合成方法将对映异构体和立体异构体混合物拆分成其成分对映异构体或立体异构体。例如，对映异构体或非对映体的拆分可以通过常规方法来完成，例如在拆分试剂存在下结晶，或使用手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱。 

本文中公开的化合物也可以几种互变异构形式存在，包括烯醇式、酮式和其混合物。因此，本公开内容中所示的化学结构涵盖所示化合物的全部可能的互变异构形式。本公开内容的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或更多个原子的原子量不同于自然界通常存在的原子量。可引入本文中公开的化合物的同位素实例包括但不限于²H、³H、¹¹C、¹³C、 ¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O等。化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式以及氧化物或N-氧化物。一般说来，化合物可以是游离酸、水合物、溶剂化物、氧化物或N-氧化物。化合物可以多种晶体型、混晶体(co-crystalline)或无定形存在。化合物包括上述任意项的其可药用盐或游离酸形式的可药用溶剂化物以及上述任意项的晶体形式。化合物还包括溶剂化物。 

“环烃基”表示饱和或不饱和的环状烃基。在表示特定饱和水平时，使用命名“环烷基”或“环烯基”。典型的环烃基包括但不限于：衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等的基团。在一些实施方案中，环烃基是(C₃-C₁₀)环烃基，在一些实施方案中为(C₃-C₇)环烃基。 

“环杂烃基”表示饱和或不饱和的环状的烃基，其中一个或更多个(以及任何相连的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子所取代。典型的取代碳原子的杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。在表示特定饱和水平时，使用命名“环杂烷基”或“环杂烯基”。典型的环杂烃基包括但不限于：衍生自环氧化物、咪唑烯、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。 

“二烃基氨基”表示基团-NRR’，其中R和R’独立地表示如本公开内容中定义的烃基或环烃基。典型实例包括但不限于：二甲基氨基、甲基乙基氨基、二-(1-甲基乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基等。 

“式(I)”包括甲氨蝶呤衍生物(I)、其可药用盐、上述任意项的可药用溶剂化物、上述任意项的可药用水合物、上述任意项的可药用氧化物以及上述任意项的晶体形式。式(I)与式(I)的化合物可互换地使用。在某些实施方案中，式(I)的化合物可以是游离酸。在某些实施方案中，式(I)的化合物可以是可药用盐。 

“卤素”表示氟、氯、溴或碘。 

“危险试剂”表示任何一种或更多种下述药物，即化学毒剂、细胞毒剂和/或在与对象接触后可导致严重作用的其他危险的试剂，以及强力药物、在低剂量下具有深入生理作用的试剂、止痛剂、免疫调节剂、IL-1受体拮抗剂、IL-2α受体拮抗剂、抗排斥化合物、激素药物、前列腺素、镇静剂、抗胆碱能药、帕金森病药、昂贵的试剂、安定药、组织坏死因子(TNF) 阻断剂以及其他危险试剂。在本公开内容中，术语“危险试剂”与“试剂”和“药物”可互换地使用。危险试剂包括但不限于：抗肿瘤细胞毒剂、麻醉药、抗病毒剂、有效的肽化合物、毒剂、细胞毒剂、强力药物、在低剂量下具有深入生理作用的试剂、止痛剂、免疫调节剂、IL-1受体拮抗剂、IL-2α受体拮抗剂、抗排斥化合物、激素药物、前列腺素、镇静剂、抗胆碱能药、帕金森病药、昂贵的试剂、安定药、组织坏死因子(TNF)阻断剂及其他危险试剂。毒剂、细胞毒剂、强力药物、在低剂量下具有深入生理作用的试剂以及其他危险试剂。 

强力药物的实例包括但不限于：类固醇例如地塞米松、黄体酮、生长抑素及其类似物；生物学活性肽例如特立帕肽；以及抗胆碱能药例如东莨菪碱。在低剂量下具有深入生理作用的药物包括但不限于：抗高血压药物和/或降血压调节药。止痛药实例包括但不限于：芬太尼、柠檬酸芬太尼、吗啡、哌替啶及其他阿片样物质。免疫调节剂的实例包括但不限于：阿达木单抗(抗组织坏死因子单克隆抗体或抗TNF)。IL-1受体拮抗剂的实例包括但不限于阿那白滞素(anakinra)。IL-2α受体拮抗剂的实例包括但不限于：达利珠单抗和巴利昔单抗。抗排斥化合物的实例包括但不限于：硫唑嘌呤、环孢菌素和他克莫司。激素药物的实例包括但不限于：睾酮、雌激素、生长激素、胰岛素、甲状腺激素、促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)、肾上腺素(epinephrine/adrenaline)、黄体酮、甲状旁腺激素、促性腺激素释放激素(gonadotrophin releasing hormone，GHRH)、促黄体素释放激素(leutinizing hormone releasing hormone，LHRH)、其他激素例如在激素与异性成员接触时可导致副作用的那些，以及其衍生物。前列腺素的实例包括但不限于：γ-亚麻酸、二十碳六烯酸、花生四烯酸和二十碳五烯酸。镇静剂的实例包括但不限于：巴比妥酸盐类例如异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；苯二氮卓类例如氯硝西泮、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、替马西泮、利眠宁和阿普唑仑；植物镇静剂类例如心叶青牛胆(ashwagandha)、澳洲软木斛(Duboisia hopwoodii)、斑纹灌木薄荷(prosanthera striatiflora)、卡瓦(Piper methysticum)、曼德拉草、缬草和大麻；非苯二氮类镇静剂(也称为Z药物)例如右佐匹克隆(eszopiclone)、扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆；抗组胺剂类例如苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏和异丙嗪；及其他镇静剂例如水合氯醛。抗胆碱能药的实例包括但不限于：双环维林、阿托品、异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵(tiotropium)。帕金森病药物的实例包括但不限于：左旋多巴、 多巴胺、卡比多巴、苄丝肼、左旋多巴-卡比多巴(co-ceraldopa)、美多巴(co-beneldopa)、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔卡麦角林阿扑吗啡和麦角乙脲。昂贵药物的实例包括但不限于：人生长激素和促红细胞生成素。安定药的实例包括但不限于：抗精神病药；丁酰苯类例如氟哌啶醇和氟哌利多；吩噻嗪类例如氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、哌氰嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪和匹莫齐特；噻吨类例如氯普噻吨、氯哌噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨和珠氯噻醇；非典型抗精神病药例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平(asenapine)、帕利哌酮(paliperidone)、伊潘立酮、佐替平和舍吲哚；和第三代抗精神病药例如阿立哌唑和bifeprunox。TNF阻断剂的实例包括但不限于：恩博。 

危险试剂包括可药用盐、溶剂化物、水合物、氧化物或N-氧化物。在一些实施方案中，所述危险试剂是细胞毒化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、氧化物或N-氧化物。在一些实施方案中，所述危险试剂是式(I)的化合物： 

或其可药用盐、溶剂化物、水合物、氧化物或N-氧化物。在一些实施方案中，所述药物是甲氨蝶呤。 

在一些实施方案中，所述危险试剂可选自肉毒毒素、可注射的金、6-巯基嘌呤、6-硫代次黄苷酸、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、胞磷烷、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、美法仑、甲氨蝶呤、乌拉莫司汀、抗细胞因子生物 制剂、细胞受体拮抗剂、细胞受体类似物、地塞米松、黄体酮、生长抑素、地塞米松类似物、黄体酮类似物、生长抑素类似物、特立帕肽、东莨菪碱、抗高血压药、降血压调节剂、芬太尼、柠檬酸芬太尼、吗啡、哌替啶、其他的阿片样物质、阿达木单抗(抗组织坏死因子单克隆抗体或抗TNF)、阿那白滞素、达利珠单抗、巴利昔单抗、硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司、睾酮、雌激素、生长激素、胰岛素、甲状腺激素、促卵泡激素(FSH)、肾上腺素、γ-亚麻酸、二十碳六烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥、氯硝西泮、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、替马西泮、利眠宁、阿普唑仑、心叶青牛胆、澳洲软木斛、斑纹灌木薄荷(prosanthera striatiflora)、卡瓦胡椒(Piper methysticum)、曼德拉草、缬草、大麻、右佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、异丙嗪、水合氯醛、双环维林、阿托品、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、左旋多巴、多巴胺、卡比多巴、苄丝肼、左旋多巴-卡比多巴、美多巴、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡、麦角乙脲、人生长激素、促红细胞生成素、氟哌啶醇、氟哌利多、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、哌氰嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪、匹莫齐特、氯普噻吨、氯哌噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平(asenapine)、帕利哌酮(paliperidone)、伊潘立酮、佐替平、舍吲哚、阿立哌唑、bifeprunox、恩博、上述任意的衍生物以及上述任何的组合。 

危险试剂能够导致致死和/或严重的作用，包括癌症、感染、器官毒性、生育问题、遗传损伤和先天缺陷。危险试剂还可具有短期不太严重但对患者仍可能有害的作用机制，例如抑制免疫系统。所述抑制通过下调参与免疫应答的特异性细胞群或活性而发生，其增加了感染的易感性。但是，尽管抑制免疫系统可能是有害的，但是其也可减少对象中的炎症，从而提供对自身免疫疾病患者的益处。 

“杂烃氧基”表示-O-杂烃基，其中杂烃基如本文所定义。 

“杂烃基”表示烃基、烷基、烯基和炔基基团，其中分别有一个或更多个碳原子(及任何相连的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子所取 代。典型的杂原子包括但不限于-O-，-S-，-O-O-，-S-S-，-O-S-，-NR’-，＝N-N＝，-N＝N-，-N＝N-NR’-，-PH-，-P(O)₂-，-O-P(O)₂-，-S(O)-，-S(O)₂-，-SnH₂-等，其中R’是氢、烃基、环烃基或芳基。 

“杂芳基”表示单价杂芳香基，其通过从母杂芳环体系中的单个原子除去一个氢原子而产生。典型杂芳基包括但不限于衍生自下列的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、P-咔啉、色满、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃(isobenzofuran)、异苯并吡喃(isochromene)、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、1，5-二氮杂萘、噁二唑、噁唑、泊啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡呤(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽等。在一些实施方案中，杂芳基为5-20元杂芳基，在一些实施方案中5-10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基可衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪。 

“杂芳基烃基”表示其中杂芳基取代与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)相连的氢原子之一的非环状烃基。在表示特定烃基部分时，使用命名法杂芳基烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。在一些实施方案中，杂芳基烃基是6-30元杂芳基烃基，例如杂芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分为1-10元，杂芳基部分为5-20元杂芳基，在一些实施方案中，6-20元杂芳基烃基，例如杂芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分为1-8元，杂芳基部分为5-12元杂芳基。 

“杂芳氧基”表示-O-杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。 

“N-氧化物”(也称为“氧化胺”和“胺-N-氧化物”)表示含有官能团R₃N⁺O^-的化合物，其中R是氢、烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、环杂烃基、杂烃基、杂芳基或杂芳基烃基。 

“氧化物”表示含有至少一个氧原子和至少一种其他元素的化合物。 

“患者”和“对象”两者独立地包括哺乳动物，例如人。 

“可药用”表示由联邦或州政府的管理机构获准或者可获准，列于美国药典，或者列于其他公认药典以用于哺乳动物，包括人。 

“可药用盐”表示化合物的盐，例如危险试剂的盐，其为可药用的并且 具有母化合物的所需药理学活性。这些盐包括：(1)酸加成盐，其与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或者与有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环己烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔己酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等形成的盐；以及(2)母化合物中存在的酸性质子被金属离子所取代而形成的盐例如碱金属离子、碱土金属离子或者铝离子；或者与有机碱配位形成的盐，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。在某些实施方案中，危险试剂的盐是盐酸盐，以及在某些实施方案中，是钠盐。 

“可药用载体”或“可药用赋形剂”表示可药用稀释剂、可药用辅剂、可药用赋形剂、可药用运载体或上述任意项的组合，化合物例如危险试剂可与之一起施用给患者，而不破坏其药理学活性，并且在以足够提供治疗有效量化合物的剂量下施用是无毒的。 

“药代动力学”表示对身体内所施用药物去向的评估。表征药代动力学所用的参数包括血药浓度相对时间的曲线，包括曲线下面积(AUC)、峰值浓度的时间(T_max)以及最大化合物浓度C_max，其中C_max是化合物剂量施用给患者后患者血浆中化合物的最大浓度，T_max是化合物剂量施用给患者后患者血液或血浆中化合物最大浓度(C_max)的时间。 

“动力驱动的注入器(powered injector)”是注入装置，其具有为机构提供动力以开动所述注入器的能量源。本公开内容的动力驱动的注入器设置成在小于约5秒内将一种或更多种危险试剂递送或注射进对象中。 

“溶剂化物”表示以化学计量或非化学计量的量带有一个或更多个溶剂分子的分子配合物。这些溶剂分子是通常用于药学领域的，其已知对患者无害，例如水、乙醇等。可通过非共价分子力作用力例如静电力、范德华力或氢键来稳定化合物的分子配合物或者化合物和溶剂的部分。术语“水合物”表示所述一种或更多种溶剂分子是水的溶剂化物。 

“治疗有效量”表示在施用给患者用以治疗疾病或病症或者所述疾病或病症的至少一种临床症状时的危险试剂的量，其足以影响此类对疾病、 病症或症状的治疗。治疗有效量可根据例如化合物、疾病、病症、和/或所述疾病症状、疾病或病症的严重程度、和/或所述疾病或病症的症状、待治疗患者的年龄、体重和/或健康状况以及开处方医生的判断而有所不同。治疗有效量可由本领域技术人员确定或者能够通过常规实验来确定。 

对任何疾病的“治疗”表示阻止或改善疾病或病症或者疾病或病症的至少一种临床症状，减少获得疾病或病症或者疾病或病症的至少一种临床症状的风险，减少疾病或病症或者疾病或病症的至少一种临床症状的发生，或者减少发生疾病或病症或者疾病或病症的至少一种临床症状的风险。“治疗”也表示对疾病或病症的抑制，其为身体上(例如可识别症状的稳定)、生理上(例如物理参数的稳定)或者两者，以及表示抑制至少一种对患者来说可识别或不可识别的物理参数。在某些实施方案中，“治疗”表示在可能暴露于或易感于疾病或病症的患者中延迟疾病或者其至少一种或更多种症状的发作，尽管患者尚未有或显示疾病的症状。 

现在，详细地引用本公开内容的某些实施方案，其包括但不限于危险试剂、注入器和方法。公开的实施方案不旨在限制权利要求。相反，权利要求旨在覆盖所有替代性方案、修饰和等同方案。 

危险试剂的注射 

在多个方面，本公开内容涉及危险试剂的注射。在一些实施方案中，所述危险试剂是细胞毒剂。可根据本公开内容使用的细胞毒剂的实例包括但不限于：6-巯基嘌呤、6-硫代次黄苷酸、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、胞磷烷、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、美法仑、甲氨蝶呤、乌拉莫司汀、抗组织坏死因子生物制剂、细胞受体拮抗剂、细胞受体类似物以及前述每一项的衍生物。这些试剂中的一些标记为“细胞毒剂”，因为其通过直接杀伤细胞或者通过阻碍细胞代谢来发挥作用。以此方式起作用的细胞毒剂对于快速分裂的细胞产生最大的作用。对于快速分裂的肿瘤细胞来说，细胞毒剂是特别有效的，因为它们杀伤这些细胞。该活性也可抑制参与过度活跃免疫应答的细胞，导致疾病活动降低，其使得细胞毒剂能够治疗例如类风湿性关节炎(及其他自身免疫病)、狼疮、血管炎和相关病症的疾病。基本作用机制是抑制过度活跃的免疫应答，其导致抗炎症作用。例如，在以低剂量治疗这些疾病时，细胞毒剂甲氨蝶呤的作用方式是抗炎的，而不是细胞毒性的。 

在一些实施方案中，可通过使用动力驱动的注入器在小于约5秒内注射一种或更多种危险试剂和/或其可药用盐、溶剂化物、水合物、氧化物和N-氧化物。在一些实施方案中，本公开内容涉及一种或更多种危险试剂和一种或更多种可药用赋形剂的注射。在一些实施方案中，本公开内容涉及一种或更多种危险试剂的可药用盐的注射。 

甲氨蝶呤及其衍生物的注射 

在一些实施方案中，所注射的危险试剂是甲氨蝶呤和/或如式(I)所给出的甲氨蝶呤的一种或更多种衍生物，下文有进一步记载。在一个方面中，本公开内容涉及在小于约5秒内通过动力驱动的注入器对甲氨蝶呤和/或甲氨蝶呤衍生物的注射。在一些实施方案中，注射甲氨蝶呤和/或甲氨蝶呤衍生物和/或其可药用盐、溶剂化物、水合物、氧化物和N-氧化物。在一些实施方案中，本公开内容涉及甲氨蝶呤和/或甲氨蝶呤衍生物和一种或更多种可药用赋形剂的注射。在一些实施方案中，本公开内容涉及甲氨蝶呤的可药用盐和/或甲氨蝶呤衍生物的注射。在一些实施方案中，本公开内容涉及包含甲氨蝶呤和可药用赋形剂的药物组合物的注射。 

危险试剂的喷射注射 

在一些实施方案中，本公开内容涉及通过喷射注入器对危险试剂的注射。在一些实施方案中，所述喷射注入器是针头辅助的喷射注入器。在一些实施方案中，所述喷射注入器是无针的喷射注入器。在一些实施方案中，注射危险试剂和/或其可药用盐、溶剂化物、水合物、氧化物和N-氧化物。在一些实施方案中，注射包含一种或更多种危险试剂以及一种或更多种可药用赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，注射危险试剂的可药用盐。在一些实施方案中，本公开内容涉及包含甲氨蝶呤和可药用赋形剂的药物组合物的注射。 

化合物 

在多个方面中，本公开内容涉及危险试剂。在多个实施方案中，本公开内容涉及式(I)的化合物： 

和其可药用盐、水合物、水合物、氧化物和N-氧化物。 

在多个方面，R₁、R₂和R₃独立地选自：氢、烃基、烃氧基、酰基、酰胺基、烃基氨基、烃基亚硫酰基、烃基磺酰基、烃基硫基、烃氧羰基、芳基、芳基烃基、芳氧基、环烃基、环杂烃基、二烃基氨基、卤素、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基、杂烃氧基和杂芳氧基。 

在某些实施方案中，式(I)的化合物是细胞毒剂甲氨蝶呤，其中R₁是甲基，R₂和R₃都是氢。在化学上，甲氨蝶呤称为L-(+)-N-[p-[[(2，4-二氨基-6-碟啶)甲基]甲基氨基]-苯甲酰基]谷氨酸或其系统(IUPAC)名称(2S)-2-[(4-{[2，4-二氨基-7，8-二氢碟啶-6-基)甲基](甲基)氨基}苯基)甲酰胺基]戊二酸。 

在某些实施方案中，式(I)化合物可使用Singh等的美国专利No.4,374,987和/或Ellard的美国专利No.4,080,325中所述方法制备。 

本公开内容的危险试剂可包含治疗有效量的一种或更多种本文公开的危险试剂，在一些实施方案中是纯化的形式，以及合适量的可药用载体，从而提供用于合适的由患者自我施用的形式。在一些实施方案中，当由患者自我施用时，本公开内容的危险试剂和可药用载体是无菌的。在一些实施方案中，在本公开内容的危险试剂自我注射时，使用水作为载体。在一些实施方案中，盐溶液以及葡萄糖和甘油水溶液也可用作可注射溶液的液体载体。合适的药用载体还可包括赋形剂例如磷酸钠、柠檬酸钠、三水乙酸钠、柠檬酸、冰醋酸、甘露醇、聚山梨酯80、L-精氨酸盐酸盐、甲酚、苯酚、氧化锌和水。在一些实施方案中，本公开内容的危险试剂还可含有 较少量的润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和/或助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和/或着色剂。 

在一些实施方案中，本公开内容提供的药物组合物包含本文公开的危险试剂以及一种或更多种可药用赋形剂。 

药物组合物中所述一种或更多种可药用赋形剂的量可以是例如：约0.005％w/v至约10％w/v；以及约2％w/v至约6％w/v；其中％w/v基于每单位体积赋形剂的总量。 

在一些实施方案中，本公开内容提供的药物组合物包含本文所公开的危险试剂的可药用盐。 

药代动力学 

通常，在静脉内注射或施用时危险试剂的生物利用度接近100％，这是因为危险试剂不在胃肠道中被破坏以及清除出身体，或者，如果将危险试剂注射入组织的话，在成为全身性可用的之前没有任何组织结构或组成对其进行阻挡。通过以适于患者、剂量或其他危险试剂性质的特定形式改变危险试剂施用的方式，也可改变危险试剂的药代动力学，从而保持危险试剂的药代动力学和/或生物利用度。 

在一些实施方案中，通过选择动力驱动的注入器构造中一个或更多个因素可将危险试剂的生物利用度保持或接近于已知的或所需的水平，在一些实施方案中，选择喷射注入器构造中的一个或更多个因素以保持危险试剂的生物学等效性(bioequivalence)。可使用本领域已知的的方式来测量生物学等效性，以测定血浆水平，从而确定危险试剂吸收的速率和程度，以及确定危险试剂的AUC，从而确定吸收的程度。C_max浓度也可用于确定危险试剂吸收的速率。如果通过本公开内容注入器注射的危险试剂在类似时间内到达吸收部位，并且与通过其他已知施用途径将危险试剂引入对象相比以相同的程度被吸收，则建立了生物学等效性。通常，如果所测量药代动力学参数的一个或更多个置信区间落入危险试剂已知或所需水平的约80％和约125％之间，则达到了危险试剂的生物学等效性(参见：Approved Compound Products With Therapeutic Equivalence Evaluations，US Food and Compound Administration Electronic Orange Book，27th ed.Washington，DC：US Department of Health & Human Services(2007)；and 21C.F.R.§320.33(April 1，2005))。 

注射速率或者危险试剂递送到对象的速度是所用注入器几个特征的函数，其可包含但不限于：注入器用以注射的压力，和/或注入器中注射出口元件的注射出口的构造和尺寸，例如所用的针头或无针喷嘴。在一些实施方案中，可通过改变注入器喷射注射危险试剂所用的压力来选择注入器注射的速度以保持危险试剂的药代动力学和/或生物利用度水平类似于其他胃肠外递送方法(其包括但不限于传统皮下注射器注射)。 

因为一旦从本公开内容的注入器中射出，危险试剂的相互作用在对象之间可能有很大的变化，所以注入器构造中一个或更多个因素的变化可能是必需的。认为，由于与手动注射器的团块沉积(bolus deposition)相比，动力驱动的注入器所致的增加的分散可影响危险试剂与细胞的相互作用以及增强或阻碍危险试剂向体循环的迁移，所以注射所带来的危险试剂的沉积模式值得注意。例如，对于危险试剂甲氨蝶呤来说，存在使得甲氨蝶呤被细胞摄取的细胞转运机制，包括降低的叶酸运载体和称为叶酸受体的膜转运蛋白。这些机制具有可变化的作用速率和可变化的表达程度(参见Kremer，J.M.，Toward a better understanding of methotrexate，Arthritis and Rheumatism 2004；50：1370-1382)。因为很可能甲氨蝶呤在注射后到达体循环之前会遭遇这些细胞，所以由注射所致的甲氨蝶呤的药代动力学和/或生物利用度在个体之间可有很大的不同，从而要求甲氨蝶呤施用的方式在个体之间有变化。因此，注入器构造中一个或更多个因素的变化的量基于(至少部分地)疾病的性质、待治疗的对象以及开处方医生的判断，并且可通过本领域中已知的标准技术来确定。 

通过使用本公开内容的动力驱动的注入器，相比于通过手动注射器的注射，可更精确地和更完全地将危险试剂在小于约5秒内注射到对象中。在一个喷射注入器的实施方案中，可选择喷射注入器的构造以及影响注射的因素，以获得等于或基本上等于其他胃肠外递送方法(包括但不限于典型手动皮下注射器)所见到的危险试剂的C_max。在另一个喷射注入器的实施方案中，可选择喷射注入器的构造以及影响注射的因素，以获得等于或基本上等于其他胃肠外递送方法(包括但不限于典型手动皮下注射器)所见到的危险试剂的T_max。在又一个喷射注入器的实施方案中，可选择喷射注入器的构造以及影响注射的因素，以获得等于或基本上等于其他胃肠外递送方法(包括但不限于典型手动皮下注射器)所见到的危险试剂的C_max和T_max。 

接下来，描述细胞毒剂甲氨蝶呤的药代动力学以作为所公开危险试剂药代动力学的一个具体例子。 

00100]所注射甲氨蝶呤的药代动力学是普遍已知的(参见例如Aquerreta，I.，et al.，Fed.Blood & Cancer(2003)；42(1)，52-58；and Seideman，P.，et al，Br.J.Clin.Pharmacol.(1993)April；35(4)：409-412)。甲氨蝶呤是弱的二羧酸，其具有约4.8至约5.5的酸解离常数，因此在生理pH下主要以电离状态存在。静脉内施用后，甲氨蝶呤的初始平均分布容积通常是约0.18L/kg(或约18％对象体重)，平均稳态分布容积通常为约0.4L/kg至约0.8L/kg(或者约40％至约80％的对象体重)。从注射的胃肠外途径，甲氨蝶呤通常完全吸收。在肌肉注射甲氨蝶呤后，大多数患者的峰值血清浓度(C_max)发生在约30至约60分钟(T_max)。但是，已有报道称注射甲氨蝶呤的个体血浆浓度在各个对象之间变化很大。例如，在具有幼年型类风湿性关节炎的小儿科患者中，在约1小时时甲氨蝶呤的平均血清浓度约为0.59μM(约0.03μM至约1.40μM范围内的平均值)，在约2小时时平均为约0.44μM(约0.01μM至约1.00μM范围内的平均值)，以及在约3小时时平均为约0.29μM(约0.06μM至约0.58μM范围内的平均值)。在针对急性淋巴细胞白血病(约6.3mg/m²至约30mg/m²的剂量)或幼年型类风湿性关节炎(约3.75mg/m²至约26.2mg/m²的剂量)接受甲氨蝶呤注射的小儿科患者中，已报道甲氨蝶呤的消除半衰期分别为约0.7小时至5.8小时，或者约0.9小时至约2.3小时。 

较高剂量下的毒性

如几个之前的研究所示，目前尚不清楚增加甲氨蝶呤的定期剂量是否导致化合物效力的增加。但是，清楚的是，增加甲氨蝶呤的剂量，毒性相关的副作用也增加。例如，Furst等人评价了在46个患者中甲氨蝶呤经口剂量从每周5mg/m²(7.5mg至10mg)增加到每周10mg/m²(15mg至22mg)(参见Furst，D.E.，et al.，J.Rheumatol.，1989；16：313-320)。在该研究中，作者注意到，较高剂量的甲氨蝶呤在倾向于增加毒性的同时导致剂量相关的效力响应。但是，由Lambert等人进行的另一个研究没有发现与甲氨蝶呤剂量增加相关的效力改善(参见Lambert，C.M.，et al.，Arthritis and Rheumatism，2004；50：364-371)。在该研究中，在64个患者中评价了肌内甲氨蝶呤剂量从15mg/周增加到45mg/周的作用。作者观察到从经口改变为15mg/周的肌内施用后在一些患者中疾病活动得分(disease  activity score，DAS)改善(平均DAS28从5.6减少到5.2)。没有实现良好DAS28得分(DAS28＜3.2)的54个患者也表明，与给予安慰剂的患者相比，疾病改善没有差别。 

Visser和van der Heijde对关注在患类风湿性关节炎的对象中改变甲氨蝶呤剂量和施用模式之效力的几项研究进行了综述(参见Visser，K.，and van der Heijde，D.，Annal.Rheum.Diseases，2008；published online 25November 2008 as doi：10.1136/ard.2008.092668)。作者得出如下结论，开始时对对象以15mg/周经口给予甲氨蝶呤，然后以5mg/月逐步提高剂量直至达到峰值浓度25-30mg/周(或者最高可耐受剂量/对象)，随后在响应不足的情况下转到皮下施用，这似乎在类风湿性关节炎中是甲氨蝶呤的最佳剂量和途径的方式。 

通过经口给药的变化的生物利用度

几项研究也证明，当口服时，甲氨蝶呤的生物利用度变化很大。有证据表明，甲氨蝶呤的经口生物利用度随着剂量的增加而下降。例如，Herman等人在41个患类风湿性关节炎的患者中表征了以10mg/m²/周的剂量静脉内和经口施用甲氨蝶呤的生物利用度(参见Herman，R.A.，et al.，J.Pharm.Sci.，1989；78：165-171)。作者发现经口施用甲氨蝶呤的吸收仅为相同量的静脉内施用后所观察到的总吸收的约70％±27％。另外，Hamilton等人比较了在21个患类风湿性关节炎的患者中以7.5mg/周的开始剂量平均维持剂量为17mg/周肌内施用甲氨蝶呤相对于经口施用的生物利用度(参见Hamilton，R.A.，and Kremer，J.M.，Br.J.Rheum.，1997；36：86-90)。作者发现，在维持剂量期间，相对于初始剂量时所见的总吸收，经口施用后甲氨蝶呤的总吸收下降约13.5％。 

Kuraik等人比较了克罗恩氏病患者中15mg至25mg的甲氨蝶呤经口给药与皮下施用相同剂量的生物利用度(参见Kurnik，D.，et al，Alimentary Pharm.Ther.，2003；18：57-63)。作者观察到，在经口给药的患者中经口生物利用度变化很大，平均生物利用度为皮下给予甲氨蝶呤患者中所见的甲氨蝶呤总生物利用度的约73％。 

Hoekstra等人评价了在类风湿性关节炎患者中经口和皮下给予25mg和更高剂量甲氨蝶呤的生物利用度(参见Hoekstra，M.et al.，J.Rheum.，2004；31：645-8)。他们报道称，经口生物利用度平均为以30mg/ 周的中位剂量皮下施用甲氨蝶呤所见的仅仅64％。在所测试的患者中相对吸收从21％至96％不等。 

Brooks等人比较了以12.5mg至25mg/周的剂量肌内施用相比于皮下施用甲氨蝶呤的药代动力学和生物利用度(Brooks，P.J.et al，Arthritis and Rheumatism，1990；33：91-94)。作者发现，两种途径峰值血清浓度和生物利用度相似，但是在所测试的5个患者中的4个观察到皮下施用的T_max更快。 

Oguey等人评价了10个类风湿性关节炎患者中食物对15mg/剂量经口给药甲氨蝶呤的生物利用度的影响(参见Oguey，D.，et al，Arthritis and Rheumatism，1992；35：611-614)。他们报道称，经口生物利用度不受食物的影响，在禁食和进食条件下分别为67％和63％，但是，他们还注意到患者内变化很大，从28％至94％。 

Hoekstra等人评价了在10个患类风湿性关节炎患者中经25mg至35mg甲氨蝶呤经口剂量分为两个相等部分间隔8小时给予的作用(参见Hoekstra，M.，et al.，J.Rheum.，2006；33：481-485)。它们显示，与单次经口给药相同量时76％的生物利用度相比，分开给药的生物利用度增加到胃肠外施用所实现的90％。 

经口相对于皮下施用

最近，Braun等人报道了6个月的双盲有对照试验的结果，其在375个患活跃类风湿性关节炎患者中比较了以15mg/周的初始剂量的经口施用甲氨蝶呤相对于皮下施用甲氨蝶呤的临床效力和安全性(参见Braun，J.et al.，Arthritis and Rheumatism，2008；58：73-81)。16周后，相比于以经口甲氨蝶呤开始的患者，显著更多的以皮下甲氨蝶呤开始的患者实现了美国风湿病学学会标准中20％的改善(ACR20)。特别地，85％的以皮下甲氨蝶呤开始的患者实现了ACR20结果，而以经口甲氨蝶呤的患者是77％。 

24周后，也观察到更大的ACR20以及更大的美国风湿病学会标准70％改善(ACR70)得分的趋势。在24周时，皮下施用甲氨蝶呤组中具有ACR20响应的患者百分比(78％)显著高于经口施用甲氨蝶呤组(70％)。在24周时接受皮下甲氨蝶呤的患者中实现ACR70响应的患者百分比也高于接受经口甲氨蝶呤的患者(41％对33％)。 

在24周时，接受皮下甲氨蝶呤的组中肿胀关节的数目低于接受经口甲氨蝶呤的组(2比3)，触痛关节的数目也如此(3.5比6)。在24周时，作为多种风湿性疾病患者结局的综合度量的中位健康评估问卷(HAQ)得分在皮下施用甲氨蝶呤的组中低于经口施用的组(0.4比0.5)。在24周后，作为度量类风湿性关节炎患者疾病活跃性的指标的中位疾病活跃度得分(DAS28)在皮下施用甲氨蝶呤的组中也低于经口施用的组(3.3比3.7)。 

在16周时，仅有52个患者(测试总数的14％)分类为ACR20非响应者。但是，当患者从15mg经口给药甲氨蝶呤转换为15mg皮下施用给药时，它们中的30％显示阳性ACR20响应，在皮下施用甲氨蝶呤的剂量从15mg增加到20mg时显示阳性ACR20响应的患者更多出23％。 

在之前接受过缓和疾病的抗风湿化合物或类固醇的并且诊断和加入研究之间时间≥1年的患者亚群中(n＝98)，经口施用(63％)和皮下施用(89％)甲氨蝶呤组之间ACR20响应者百分比的差异甚至更高于整个研究群体。另外，在该组患者中，皮下施用甲氨蝶呤实现ACR20响应时间(4周)约比经口施用(6周)短2周。 

作者得出结论，相比于经口给予相同剂量的甲氨蝶呤，皮下施用甲氨蝶呤给对象显示更优的临床效力。另外，皮下施用不伴随显著更高的不良事件发生率。 

经口相对于肌内施用

在一项143个类风湿性关节炎患者的调查中，Wegrzyn等人比较了经口施用甲氨蝶呤相对于肌内施用的效力和耐受性(参见Wegrzyn，J.et al.，Annal.Rheum.Diseas.，2004；63：1232-1234)。该研究中的患者最初通过肌内给予甲氨蝶呤，但在进入研究约3个月时供给不足后随后转换为经口施用。随后，将47个患者转回肌内施用甲氨蝶呤，并观察3个月。 

在转到经口施用甲氨蝶呤后，49％至71％的患者报告了症状恶化(早晨疼痛和关节疼痛)，48％的报告感觉到恶心。在转回肌内施用甲氨蝶呤的组中，40％至70％的患者报告症状改善(早晨疼痛和关节疼痛)。略少的患者(40％)报告了恶心。在转到经口甲氨蝶呤后，在约25％的患者中肝转氨酶升高，在转回肌内甲氨蝶呤之后降低。 

Hoffmeister报告了在78位类风湿性关节炎患者中15年使用甲氨蝶 呤的早期经验。每隔一周对该研究中的患者给予10mg至15mg的肌内甲氨蝶呤(参见Hoffmeister，R.T.，Amer.J.Med.，1983；75(6A)：69-73)。在治疗后，82％的被判定为具有中等或明显的改善。允许实现预期最大作用的患者转到经口甲氨蝶呤。在转到经口甲氨蝶呤的48个患者中，10个在转换后变差，在转回肌内施用后又得到改善。 

综上，上述药代动力学研究总体而言表明，相对于经口给予相同的剂量，胃肠外甲氨蝶呤更好地被吸收，更有效并且更好地耐受。 

在一些实施方案中，可通过根据本公开内容的动力驱动的注入器在小于约5秒内将本文公开的一种或更多种危险试剂注射到对象的组织中约2mm至约10mm的深度，在一些实施方案中约3mm至约5mm，以及在一些实施方案中约3.5mm。在一些实施方案中，可通过动力驱动的注入器在约200p.s.i.至约500p.s.i.的压力下将本文公开的危险试剂注射到对象的组织中，在一些实施方案中约300p.s.i.的范围，在一些实施方案中约400p.s.i.，以及在一些实施方案中约500p.s.i.。在一些实施方案中，所述动力驱动的注入器是针头辅助的，在一些实施方案中所述动力驱动的注入器是无针的；在一些实施方案中所述动力驱动的注入器是针头辅助的喷射注入器；以及在一些实施方案中所述动力驱动的注入器是无针喷射注入器。 

在一些实施方案中，喷射注入器设置成使得危险试剂(例如甲氨蝶呤)的药代动力学相比于胃肠外递送(包括但不限于传统手动皮下注射器注射)的其他方法不改变或基本上不改变。在一些实施方案中，通过选择可影响药代动力学的因素将喷射注入器设置成保持危险试剂吸收到对象血流中的速度，并且使得危险试剂以与传统手动皮下注射器注射相同或基本相同的速率吸收进对象的血流，从而维持危险试剂的药代动力学和/或生物利用度。 

在一些实施方案中，可改变危险试剂的注射深度，从而以使得接近已知和/或所需危险试剂药代动力学的方式向对象递送危险试剂。在一些实施方案中，注射的深度增加，从而维持危险试剂的已知和/或所需药代动力学。在一些实施方案中，注射的深度减少，从而维持危险试剂的已知和/或所需药代动力学。在一些实施方案中，可改变喷射注入器所用压力，从而以使得接近已知和/或所需危险试剂药代动力学的方式从喷射注入器向对象递送危险试剂。在一些实施方案中，增加压力，从而维持危险试剂 的已知和/或所需药代动力学。在一些实施方案中，减少压力，从而维持危险试剂的已知和/或所需药代动力学。用于维持危险试剂的已知和/或所需药代动力学的注射特征将取决于(至少部分地)待治疗疾病的性质、个别对象和待注射危险试剂，并且可通过本领域已知的标准技术来确定。 

在一些实施方案中，改变注射深度以从喷射注入器递送甲氨蝶呤药物到对象，使得甲氨蝶呤的药代动力学与通过其他胃肠外递送方法(包括例如传统手动皮下注射器)所施用的甲氨蝶呤药代动力学相同或基本相同。在一些实施方案中，改变注射压力以从喷射注入器递送甲氨蝶呤药物到对象，使得甲氨蝶呤的药代动力学与通过其他胃肠外递送方法(包括但不限于传统手动皮下注射器)所施用的甲氨蝶呤药代动力学相同或基本相同。在一些实施方案中，改变注射深度和注射压力以从喷射注入器递送甲氨蝶呤药物到对象，使得甲氨蝶呤的药代动力学与通过其他胃肠外递送方法(包括但不限于传统手动皮下注射器)所施用的甲氨蝶呤药代动力学相同或基本相同。 

治疗性用途 

本公开内容的危险试剂可施用给患任何疾病或病症的患者，其在一些实施方案中是人，已知、认为或者此后确定公开的危险试剂是对所述疾病或病症治疗有效的，所述疾病或病症包括但不限于：癌症、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、系统性红斑狼疮、类固醇抗性多肌炎或皮肤肌炎、眶坏死性肉芽肿病、多发性结节性动脉炎和血管炎。在某些实施方案中，本公开内容的危险试剂可用于治疗类风湿性关节炎。 

在治疗上文所列疾病中，可通过本领域所述方法确定本公开内容所提供的危险试剂的适合性。 

剂量 

将有效的治疗本文所公开特定疾病的危险试剂的量将取决于(至少部分地)疾病性质，并且可通过本领域已知的标准技术来确定。另外，可使用体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。给药方案和给药间隔也可通过本领域技术人员所知的方法来确定。所施用的危险试剂的量可取决于所治疗的对象、对象体重、疾病严重性、施用途径以及开处方医生的判断等。 

对于全身性施用，最初可由体外测定估计危险试剂的治疗有效剂量。 还可使用本领域已知的技术由体内数据(例如动物模型)估计最初剂量。这些信息可用于更精确地确定人体中的可用剂量。具有本领域常规技能的人可基于动物数据对人体施用进行优化。 

例如，可选择例如预填充的单发预定剂量注入器中通常可用的危险试剂的剂量，以提供等摩尔量或质量等同剂量的特定危险试剂。药物可包括多种剂型。例如，患者中治疗有效剂量的甲氨蝶呤可以为约7.5mg至约150mg/毫升的注射剂。在某些实施方案中，治疗有效剂量可包含约15mg至约75mg/毫升的甲氨蝶呤浓度，在某些实施方案中为约15mg至约50mg/毫升，以及在某些实施方案中为约15mg至约25mg/毫升。在一些实施方案中，甲氨蝶呤的治疗有效剂量选自约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约36mg/ml、约37mg/ml、约38mg/ml、约39mg/ml、约40mg/ml、约41mg/ml、约42mg/ml、约43mg/ml、约44mg/ml、约45mg/ml、约46mg/ml、约47mg/ml、约48mg/ml、约49mg/ml、约50mg/ml、约51mg/ml、约52mg/ml、约53mg/ml、约54mg/ml、约55mg/ml、约56mg/ml、约57mg/ml、约58mg/ml、约59mg/ml、约60mg/ml、约61mg/ml、约62mg/ml、约63mg/ml、约64mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml、约75mg/ml、约80mg/ml、约85mg/ml、约90mg/ml、约95mg/ml、约100mg/ml、约105mg/ml、约110mg/ml、约115mg/ml、约120mg/ml、约125mg/ml、约130mg/ml、约135mg/ml、约140mg/ml、约145mg/ml和约150mg/ml。可选择危险试剂的剂量以及合适的给药间隔，从而维持患者血液中持续治疗有效的危险试剂浓度，在某些实施方案中，不超过最小有害浓度。 

在一些实施方案中，在对首选治疗(例如非甾体抗炎化合物(nonsteroidal anti-inflammatory compounds，NSAID))响应不足或不能耐受的所选的成年严重活跃类风湿性关节炎的处理以及儿童的活跃多关节过程幼年型类风湿性关节炎处理中，可通过注入器施用包括式(I)化合物在内的危险试剂。在一些实施方案中，成年类风湿性关节炎中危险试剂的剂量可以是一剂7.5mg，或者以12小时间隔分三剂给药2.5mg。在成年类风湿性关节炎中，可调节剂量从而逐渐实现最佳响应。但是，通过本文公开的注射途径可使用每次高达25mg剂量的危险试剂。 

在某些实施方案中，可通过本公开内容的注入器一日一次、一日两次以及在某些实施方案中以每日超过一次的间隔施用本公开内容提供的危 险试剂。给药可单独提供或者与其他危险试剂一起提供，并且只要有效治疗所述疾病需要就可继续。给药包括在禁食或进食状态下向对象施用本文公开的一种或更多种危险试剂。 

可在单次或多次注射中施用剂量。当使用多次注射时，所述多次注射每一次所含危险试剂的量可以相同或不同。 

在某些实施方案中，施用的剂量小于中毒剂量。本文所述危险试剂的毒性是本领域公知的，其也可在细胞培养物或实验动物中通过标准药学方法来确定，例如通过确定LD₅₀(对群体中50％致死的剂量)或者LD₁₀₀(对群体中100％致死的剂量)。毒性和治疗作用之间的剂量比值是治疗指数。在某些实施方案中，危险试剂可显示高治疗指数。获得自现有技术以及这些细胞培养物测定和动物研究的数据可用于配制在人体中使用没有毒性的剂量范围。危险试剂的剂量可以是在治疗有效并且显示很少或没有毒性的例如血液、血浆或中枢神经系统中的循环浓度范围。 

在治疗过程中，剂量和给药时间表可提供一种或更多种危险试剂的充分的或稳态的全身性浓度，从而治疗疾病。在某些实施方案中，可施用逐步升高的剂量。 

认为，与要求患者从医学专业人员获得注射相比，以及与需要每周多达数次施用的经口剂量形式(该方案对患者来说不方便并且使患者难以记住)相比，在用本公开内容的动力驱动的注入器施用时，通过允许借助自我施用对危险试剂进行非临床施用，本公开内容的危险试剂将提高患者的顺应性。通过本公开内容的动力驱动的注入器在小于约5秒内将危险试剂递送进注射部位的速度可进一步提高顺应性。另外，认为本公开内容的动力驱动的注入器能够以受控递送的方式更精确地递送危险试剂，由此减少危险试剂暴露于注射部位之外，在一些实施方案中，完全消除该暴露。在一些实施方案中，用一种或更多种危险试剂预填充该注入器，使得使用者不需要吸取危险试剂，在使用手动或传统注射器时他们会需要这样做。这利于危险试剂施用中的操作和准确给药，尤其是对于患有使其难以吸取药物并自我注射的疾病或病症的患者更是如此。因此认为，通过本公开内容动力驱动的注入器施用本公开内容的危险试剂将提供安全的递送方式，并且利用动力驱动注入器显著降低动力驱动注入器的非使用者暴露于危险试剂的风险以及降低对患者的不必要毒性的风险。 

本文所公开的危险试剂的施用为患者提供了新的选择，所述患者可受益于从危险性试剂的经口剂型转换为这些危险试剂的注射剂型，但其医生认为目前的产品选择对于自我注射来说是不实用的。上述那些包括但不限于式(I)的化合物。另外认为，通过本公开内容的动力驱动注入器施用危险试剂对患者可能具有一定程度物理损伤(例如类风湿性关节炎中的情形)来说会增加简单性和易用性。另外，认为通过本公开内容注入器施用危险试剂对对象来说会通过减少前往卫生保健供应者接受注射的总次数从而降低总的保健成本。 

在一些实施方案中，对象可在小于约5秒内通过本公开内容的针头辅助的动力驱动注入器自我施用危险试剂。认为使用动力驱动注入器会使得对象自我施用变得更容易，增加对象递送危险试剂的一致性，降低与危险试剂有关的毒性风险，以及会因此带来危险试剂治疗疾病(例如类风湿性关节炎)的更大用途。此外，预期此类注入器会通过下述原因扩展危险试剂对患者的临床用途：增加向患者递送全部剂量的一致性、降低危险试剂损失在注射部位之外的风险、以及降低与注射危险试剂有关的毒性，由此增加总体的患者顺应性以及在转到正常临床实践的生物学之前延长危险试剂的治疗性给药可能。 

注入器 

典型的皮下注射器利用使用者一个或更多个手指推动的力量来递送注射剂。在一些实施方案中，本公开内容的动力驱动注入器设置成帮助对象可重复地并且精确地在小于约5秒内在每个注射中将一种或更多种危险试剂施用到预设深度，而不需要利用此类推动力。 

动力驱动注入器的已知自动注入器实施方案使用能量源，所述能量源在药物腔室中产生中至低的压力，使得药物腔室中所含的药物以低速发动，其类似于手指驱动注射器产生的压力和速度。相反，本公开内容的动力驱动注入器的自动注入器实施方案使用在药物腔室中产生中至高的压力的能量源，使得药物腔室中所含的药物以快速发动，并在小于约5秒内完全注射到对象中。动力驱动注入器的其他实施方案有喷射注入器，其可以是针头辅助的或者无针喷射注入器。喷射注入器实施方案可设置成具有能量源，所述能量源选择成在药物腔室中产生高的压力从而用足够的压力、力和速度喷射药物以流体射流的形式离开注入器。如下文更详细地描述，通过自动注入器或皮下注射器注射到对象中的药物以针尖附近的团块 形式递送，而从喷射注入器递送的药物则是快速地喷雾进入组织，通常离针尖较远，并且通常不使得药物沉积在针尖局部的团块中。无针喷射注入器使用足够的压力和注射速度，使得流体射流穿破皮肤的外层，在其下沉积药物。针头辅助的喷射注入器可使用比无针注入器低的压力，因为它们使用针头来穿透皮肤外部，但是其具有足够高的压力和速度使得药物以流体射流的形式离开针尖。 

本文公开的注入器的一些实施方案是单发注入器，其设置成以单发形式递送注入器腔室中或者注入器中所含药筒内所含的全部药物体积。在另一些实施方案中，注入器设置成注射注入器或者注入器药筒容量的仅仅一部分，其可使用剂量设置机构来实现在一发中要递送的注射体积的选择，或者使用其他机构来提供可调节的剂量。在上述实施方案的每一个中，注入器可以是预填充的，或者设置成容纳具有药物剂量的药筒。替代性实施方案可设置成如本领域中已知的那样可填充的。 

患者可利用本公开内容所提供的注入器来自我注射一种或更多种危险试剂。本公开内容的多个方面涉及对象在没有卫生保健供应者的协助下进行的一种或更多种危险试剂的自我注射。在某些实施方案中，所述注入器使用针头将危险试剂注射进对象的靶组织，例如自动注入器或针头辅助喷射注入器的实施方案，而另一些实施方案是无针注入器，因此不需要用针头来将危险试剂注射进对象的靶组织。在某些实施方案中，所述注入器可利用足以完全且快速地递送一种或更多种危险试剂的压力。在某些实施方案中，所述注入器可利用足够高从而以流体射流的形式完全且快速地递送一种或更多种危险试剂的压力。 

在一些实施方案中，本公开内容提供的动力驱动的注入器不需要任何将它们安置成能够递送注射剂的准备或预备步骤，从而减少或消除了在递送发射之前危险试剂暴露于空气和/或危险试剂过早从注入器的针头中排出。因此，对象或者注入器的非使用者接触注入器中所含危险试剂的风险降低或消除。 

参见图1-5，提供了根据本公开内容的注入器的一个实施方案。这些图所示的实施方案是针头注入器，其依赖于所用的弹簧和递送管，包括针头和注射出口，所示注入器可设置成自动注入器或者针头辅助的喷射注入器的形式。所示的注入器12具有外壳元件14，其设置成允许使用者抓握注入器12，并且基本上容纳了图2中所示的大部分组件。在一些实施方 案中，外壳14由两个相配合的部分14a、14b组成，其可设置成彼此通过搭扣(snap)或者压入配合(press fit)或者通过使用粘合剂、焊接等相连。壳14在其中包含流体腔室22，所述流体腔室设置成保存和分配一种或更多种液体药物例如一种或更多种危险试剂。在图2所示的实施方案中，流体腔室22在适合在壳14中的预填充注射器18中形成，但是可使用其他类型的流体腔室，包括可用药物预填充、重新填充等的已知类型药筒。另外，流体腔室22可整合地形成于壳14中。 

在所示实施方案中，安全元件80位于外壳14的近端，所述安全元件通过多个突出部(tab)可移除地附着于外壳，所述突出部通过外壳14中形成的相匹配开口延伸，从而在安全元件80和外壳14之间形成压入配合(press-fit)。安全元件80设置成防止或降低无意地发动注入装置的可能性，例如在运输或操作注入器12的过程中。注入器12的使用者可移除安全元件80，从而允许无限制的使用注入器12。所述注入器的可选实施方案可在没有安全元件80的情况下构建。 

在另一个实施方案中，套筒16容纳在壳14中并装在其上，并用作注射器支撑元件。在一些实施方案中，套筒16设置成持有并定位预填充的注射器18、安瓿或其他本领域中已知类型的容器，例如BD Hypak^TM预填充注射器(Becton，Dickinson and Company)。用于所述实施方案的合适预填充注射器的一个实例是以多种尺寸和容积可用并且预填充了药物而出售的注射器，例如Becton Dickinson Hypak^TM。在一些实施方案中，注射器本体的玻璃可与针头相连。使用预填充注射器利于在组装注入器时对药物的操作，对于药物在预填充注射器中如何保持和具有怎样的行为已有很多了解。在一些实施方案中，套筒16大体上固定于壳12，例如通过搭扣、粘合剂、焊接或其他已知连接。预填充注射器18可具有容器部分20，其在内部限定了流体腔室22，所述流体腔室预填充了可注射药物例如一种或更多种危险试剂。在另一些实施方案中，所述药物容器和腔室通过其他结构提供，例如可与壳整合或者安置在壳中的腔室、针头接口32或者注入器的其他注射出口部分。在预填充注射器18的远端是协助注射的针头24。针头24具有注射用尖端26，其如本领域中已知设置成穿透患者的组织，在一些实施方案中是皮肤。如本领域已知的，针孔沿针头24扩展。所述孔与流体腔室22中的药物流体连通，其在针尖26处开放以注射所述药物。 

与针头24相反地，在流体腔室22的近端是封闭了流体腔室22中药物的活塞28。在一些实施方案中，注射器壁包含管状部分，其在一些实施方案中在远端封闭而在近端开放，以限定流体腔室22。活塞28可滑动地容纳在管状部分中。预填充的注射器18设置成使得当活塞28朝远端方向移动时，流体腔室22的容积减少，使得药物离开腔室22并穿过针头24的孔。在流体腔室22的远端是针头接口部分32，针头安装于其上。注射器凸缘35从注射器壁的近端呈放射状地延伸。在使用限定腔室以包含药物的药筒、安瓿或其它容器的注入器实施方案中，针头可以不同方式与腔室流体连通，例如通过直接与所述药筒、安瓿或其他容器相连，或者通过借助分离的针头接口与注入器的另一个部分(例如其壳)相连。 

在图2中所示的实施方案中，预填充注射器18具有注射器本体36，其中凸缘35、注射器壁和接口部分32是一体式构造。在一些实施方案中，包含注射器本体36的材料是玻璃，但是在另一些实施方案中也可使用其他材料例如塑料或金属。 

为了呈放射状地放置预填充的注射器18的远端，在一些实施方案中，套筒16具有狭窄的孔部分51，其可设置成毗邻注射器壁的外侧。当针头插入患者皮肤时，这是特别有益的。狭窄的孔部分51可由弹性材料制成，例如弹性体，或者其可与套筒16的其余部分一体式制成，例如通过一系列放射状排布的有复原力的柔性指状物。另外，可以通过减震装置33将注射器18的近端部分固定就位，在一些实施方案中其呈放射状地位于注射器本体36的近端侧，并且吸收撞槌60突然发动的冲击所带来的震动，例如在喷射注入器的实施方案中，其在流体腔室22或容器20中产生高的压力。 

触发机构也可位于壳14中。在一些实施方案中，所述触发机构包含内壳54，其可以通过例如搭扣、粘合剂、焊接或其他已知连接方式连接到外壳14。触发器突起56从内壳54的近端出发向内延伸，并且可复原地向外偏出。触发器突起56容纳在撞槌60的凹陷58中，两者呈阻挡相连，以防止在装置发动之前撞槌60的远端运动。撞槌60向注入器10的远端运动，其通过能量源实现，在一些实施方案中，所述能量源是压缩弹簧52，尽管在另一些实施方案中，可使用其他合适的能量源，例如弹性体或压缩气体弹簧或者气体发生器。适用于本公开内容注入器的压缩弹簧52的一个实例是螺旋弹簧。一些替代性实施方案也可使用本领域中已知 的其他合适的触发机构。 

在内壳54的外部可提供闭锁壳64，从而将触发器突起56保持与凹陷58中的阻挡连接，使得保持撞槌60在近端位置，直至开启发动。相对于内壳54，闭锁64可滑动地位于外壳14中，在一些实施方案中呈轴向，在一些实施方案中闭锁64围绕内壳54。在一些实施方案中，闭锁64相对于外壳14自由移动，仅在去除安全元件80后由触发器突起56施加于其上的压力固定在适当的位置。在一些方面，没有东西使得闭锁壳54偏移远离外壳14的近端，包括弹簧等。替代性实施方案可使用在装置被活化时向前穿梭的药物容器，从而用针头刺穿皮肤，在一些实施方案中使用触发机构，其由注入器另一部分上的按键所激活，例如本领域已知的位于壳的近端或侧面。 

壳14可具有护针器66，其可相对于外壳14移动。在图2所示护针器66的实施方案中，护针器66处于保护位置，其中针头24设置于护针器66中。脊65(图8)毗邻外壳14的内表面，使得在护针器66完全延伸进入保护位置时将护针器66保持在壳14内。护针器66在朝向注射位置的近端方向上可以是可缩回的，在一些实施方案中进入外壳14，其中针尖26和针头24的尾部如图6B和6C所示暴露以插入患者。在一些实施方案中，在注射位置时，防止护针器66的近端运动。 

护针器66可以与闭锁64相连，使得当护针器66置于近端时，其朝近端方向滑动闭锁64，从而使得触发器突起56从凹陷58释放。在一些实施方案中，闭锁64具有闭锁部分68，其毗邻内壳54，其与内壳54的连接方式使得在注入器12发动之前处于与撞槌60阻挡连接位置的触发器突起58偏移并保持。在一些实施方案中，当通过护针器66撤至注射位置将闭锁64朝近端滑动时，闭锁部分68滑动越过内壳54的一部分，该部分与触发器突起56接触并使其弯曲远离撞槌60的凹陷58，使得触发器突起56呈放射状从凹陷58朝外移动，因此脱离阻挡连接。当这一事件发生时，弹簧52使得撞槌60相对于活塞28偏离，从而发动注入器12。 

在一些实施方案中，帽110可以可附着地位于注入器12的远端，使得覆盖护针器66并防止其在运输或注射前的操作过程中意外移位。帽110可通过压入配合、螺旋配合等附着于外壳14的远端。在某些实施方案中，帽110可包含向内延伸的突起对112(图9)，其形成面朝远端的脊114。在这些实施方案中，护针器66可由放射状地延伸的凸缘对67形成(图8)， 其设置成毗邻突起112的远端脊114，从而将帽110固定于注入器112。在一些实施方案中，帽110的上缘116(图9)可毗邻外壳14的远端，使得突起112的远端脊114相对于凸缘67放置。帽110的这一布置防止护针器66向近端被压入壳，因为帽110并列于护针器66和壳之间，将护针器66固定于保护位置，以帮助防止注射机构的意外发动。 

在一些实施方案中，可通过相对于壳14转动帽110将帽110从注入器12上除去，使得突起112移出凸缘67的平面，其允许帽110朝着远离护针器66的远端移动。为了防止意外地由于无意的转动帽110而导致从注入器12上除去帽110，在一些实施方案中，帽110与壳14和/或护针器66相接合，从而需要最初较大的力例如需要将帽110抠离关闭位置，才能完成转动以除去帽110。例如，帽110的上边缘116可以是倾斜的，如图9所示。该倾斜可包括曲线，如所示，但是一般边缘116可具有一个边缘118，其高于另一边缘120。在一些实施方案中，外壳14的远端可具有与帽110的上边缘118相匹配的特征。这种布置需要偏转帽110从而才能使其转动，并且增加了使帽110相对于护针器66转动的力。在一个替代性实施方案中，帽110可与凸缘67具有螺纹或凸轮连接，或者可具有另一种布置使得可通过转动去除帽110。 

在其组装过程中，帽110可与注入器12相连。这可以通过合适地将帽110相对于护针器66排列并转动来进行，同时对其施加向近端的力使得突起112移到凸缘67后。作为替代地，通过将其置于护针器66上形成的对应突出部69上，凸缘67可具有可向内偏离的结构。在此实施方案中，帽110可组装在护针器66上，然后组装弹簧72于其中，因为弹簧72可干扰凸缘67的向内偏离。作为替代地，帽110可以可回复地变形，以允许帽110被压到护针器66上，使得突起112经过凸缘67。 

在一些实施方案中，通过压缩螺旋弹簧72，护针器66可以可回复地朝远端偏向保护位置。另外，护针器66可具有轴开口74，以允许针头24从其中穿过，并且可具有根据所需注入器类型的大小。在一些实施方案中，注入器12的结构允许使用者朝着患者皮肤推动注入器12的远端，在插入位置将针头24推入皮肤中，以基本相同的速度将注入器12推入皮肤。一旦针头24完全地插入到插入点所需的穿透深度，触发机构就发动，导致注入器12将药物注射进注射部位。 

在一些实施方案中，例如使用针头辅助喷射注入器的皮下注射，护针 器66可设置成允许针头24插入皮肤的穿透深度为最多皮肤表面之下约5mm。在一些实施方案中，穿透深度小于约4mm，在一些实施方案中小于约3mm。在一些实施方案中，插入深度至少约0.5mm，在一些实施方案中至少约1mm。在另一个实施方案中，针尖26延伸超出接触皮肤的护针器66或者护针器66远端表面的距离最多约5mm，在一些实施方案中最多约4mm，在一些实施方案中最多约3mm。在一些实施方案中，延伸距离至少约0.5mm，在一些实施方案中至少约1mm，在一些实施方案中至少约2mm。在一些实施方案中，针尖26延伸超出护针器66，超出护针器66接触注射位置皮肤的部分至少约2.5mm的距离。 

在另一个实施方案中，例如对于使用针头辅助喷射注入器的肌内注射，注入器12可设置成允许针头24插入患者至皮肤的穿透深度或者超出护针器66远端表面最多约15mm的距离。在一些实施方案中，该距离可以为约10mm至约14mm。在一些实施方案中，针尖26的穿透深度或者超出护针器66的距离可以是约12mm至约13.5mm，以及在一些实施方案中约12.7mm。其他暴露的针头24长度可选择成用于喷射注射至皮肤下不同的深度，其总的穿透深度约0.5mm至约20mm。在这些实施方案中，护针器66可设置成从保护位置缩回至注射位置，在一些实施方案中覆盖整个针头，其中暴露针头24的针尖26的所需长度。 

安全元件80可以可移除地附着于外壳14的远端，其可包含主体部分84和由此延伸出来的可复原的柔性腿对82(图4A和4B)。腿82设置成延伸进外壳14的接近表面中形成的相应的孔或缝15，其可具有提供在缝15内压力配合的外形，从而在壳14上保持安全元件80。腿82可向外偏斜，并且还可包含突出部86，所述突出部布置于其外表面以接合到与缝15位置处外壳14内，从而在外壳14上进一步保持安全元件80。在一些实施方案中，腿82的外形使得使用者在需要注射时将安全元件80从外壳14上移除。但是，在一些实施方案中，腿82防止安全元件80意外地或无意地从其附着的外壳14上除去。 

在合适地附着于外壳14时，腿82毗邻(图3)闭锁部分64最接近的表面，以阻止或防止闭锁部分64在朝近端方向上的推或其他动作，其可导致注射机构发动。在一些实施方案中，腿82与壳14和注入器12的触发机构的关系设置成使得闭锁部分64将腿82从缝15中移出所需的力足以防止在运输期间由于震动引起的或者运输或操作期间由于注入器12 掉落所致的严重震动所引起的闭锁部分64被推到不当的位置。替代性的安全元件可用于防止注入器12的无意发动。 

在一个实施方案中，注入器12设置为针头辅助喷射注入器，弹簧72和预填充的注射器18可设置成喷射注射药物例如危险试剂。因此，弹簧72对活塞28施加压力，其可足以将流体腔室22中的压力提高到足够使得药物从针头24以流体喷射流的形式射出的高度。在一些实施方案中，喷射注射是药物来自注入器12的针尖26的注射，其具有充分的速度和力使得驱动药物达到远离针尖26的位置。 

不论是针头辅助的还是无针的，几种喷射注入器的实施方案具有能量源，其选择成在药物腔室22中产生高的压力从而将药物以足够的力和速度从其中射出，以流体喷射流的形式离开注入器12。认为喷射注入器在对象皮肤下较宽的表面积上快速递送药物，其通过本质上将药物“喷雾”进入对象皮下，从而使得较大的对象靶组织表面积快速暴露于药物。 

当通过自动注入器递送时，因为其不射到注射出口远处，所以药物通常离开自动注入器并在那个地方沉积，因此以自动注射器针尖附近的团块形式递送。这是因为与递送进空气不同，自动注入器需要另外的注射时间来递送注射剂进入阻力性介质，例如组织。相反地，本文中公开的动力驱动注入器的实施方案，特别是公开的喷射注入器的实施方案，显示出相对于空气而言，在注射进阻力性介质中时，注射时间没有差异。因为喷射注入器递送的药物本质上快速喷雾进入远离针尖的对象组织，药物不以单个液滴或者团块的形式离开喷射注入器，因此其不以针尖局部团块的形式递送到对象。因此，通过使用本文公开的喷射注入器，可更有效地将药物散布进对象的组织。另外，因为喷射注入器通过高的压力和速度递送药物，所以所递送的药物围绕针头或注射轨道周围从注射部位渗漏回来的倾向低得多。因此，使用喷射注入器可显著地降低药物从所递送的深度渗漏返回注射部位和/或返回对象皮肤表面。因此，当用于递送一种或更多种根据本公开内容的药物时，例如一种或更多种危险试剂，喷射注入器显著降低药物暴露于注射部位之外的风险，由此降低了非使用者或者对象自己暴露于药物的风险，此外还可靠地将整个剂量递送到预定深度。防止或降低渗漏返回(leak-back)通过确保药物保留在预定深度的注射部位有益于改善顺应性。这不但改善了递送的有效性，还避免了药物从注射部位迁移到其他组织、组织层和/或注射部位之外。防止或降低渗漏返回还可有益 于将所含的药物例如危险试剂保持在单个区域，从而防止渗漏返回皮肤表面的无意暴露于对象和/或其附近的其他个体。这些暴露可包括，例如，直接接触对象皮肤上的药物或者由雾化的药物所致，所述雾化药物可通过空气或通过其他介质到达对象或附近的个体。另外，在多数情况下，使用手动皮下注射器或自动注入器进行慢速注射的患者具有以下风险：在注射完成以前过早的从注射部位除去手动注入器，导致药物暴露于患者组织之外，以及在一些情况下导致有害药物雾化。这常常是由于通过手动皮下注射器或自动注入器进行注射需要长的注射时间，其可以是5、10或15秒的量级或者有时更长。 

在一些实施方案中，注入器12设置成，并且进行注射，以递送对患者或其他个体有害的药物例如危险试剂，其通过如下形式的喷射注射进行，即防止或显著降低渗漏返回以及防止或显著降低药物过度暴露于空气或患者皮肤外表面的风险和发生。 

表1显示了试验的结果，其比较了到达对象皮肤表面的注射后药物的渗漏返回；给出了针头辅助喷射注入器与手动皮下注射器相比较的数据。试验中每个组的注射总数为126，所有均由受训的医疗专业人员施用。 

注射后的注射部位评估	针头辅助的喷射注器	注射器和针头
			-部位完全干燥	89(71％)	76(60％)
-部位轻微湿润	36(29％)	50(40％)
			-可测量的湿润，但是较轻(滴)	1(0％)	0(0％)
-注射部位相当湿润	0(0％)	0(0％)

表1：注射后药物渗漏返回到对象皮肤表面。％＝所施用的总共126个注射的百分比。 

因为喷射注入器快速地递送药物，在一些实施方案中小于约2秒，相比于典型注射器或自动注入器所递送的注射，患者必须保持注入器在其组织中的时间量显著降低。因此，认为利用本公开内容的喷射注入器会导致患者顺应性和对指令的服从性增加，由此使得正确施用所注射药物增加。另外，喷射注入器递送药物的速度可进一步提高定期注射的患者顺应性，因为会使得患者自我注射药物所感受到的疼痛的量最小化，在多数情况下，可能不存在。 

参见图10中所示的图，数字132表示注入器12的实施方案发动的时间点，数字134表示完成注射的点。在一些实施方案中，当活塞击中药物容器20顶壁时完成注射。数字136表示注射过程中的初始和峰值压力，数字130表示注射过程中的最终压力。在一些实施方案中，弹簧72具有线性弹簧常数，注射辅助针头24用于在注射开始之前刺穿皮肤。因此，从注射开始132直至注射完成134，注射的压力基本上线性的降低。注射完成134时的最终压力130足够高，使得即使在撞槌60的发动冲程的结束时，药物仍是喷射注射的，并且非常小的量或者没有药物以团块形式沉积在针尖26周围。 

在针头辅助喷射注入器的一些实施方案中，注射过程中峰值压力136小于约1000p.s.i.，在一些实施方案中小于950p.s.i.，在一些实施方案中小于900p.s.i.，在一些实施方案中小于850p.s.i.，在一些实施方案中小于800p.s.i.，在一些实施方案中小于750p.s.i.，在一些实施方案中小于700p.s.i.，在一些实施方案中小于650p.s.i.，在一些实施方案中小于600p.s.i.，在一些实施方案中小于550p.s.i.，在一些实施方案中小于500p.s.i.，在一些实施方案中小于450p.s.i.，在一些实施方案中小于400p.s.i.，and在一些实施方案中小于约350p.s.i.。在一些实施方案中，在注射结束1080时，施加于流体腔室22中药物的压力130可以为至少约80p.s.i.，在一些实施方案中至少约90p.s.i.，在一些实施方案中至少约100p.s.i.，在一些实施方案中至少约150p.s.i.，在一些实施方案中至少约200p.s.i.，在一些实施方案中至少约250p.s.i.，在一些实施方案中至少约300p.s.i.，在一些实施方案中至少约350p.s.i.，在一些实施方案中至少约400p.s.i.，在一些实施方案中至少约450p.s.i.，以及在一些实施方案中，至少约500p.s.i.。在一些实施方案中，初始压力136可以是约330p.s.i.，最终压力130为约180p.s.i.。在一些实施方案中，初始压力136为约300p.s.i.，在注射结束134时降至约110p.s.i.。对于本文所述其他实施方案使用其他注射速率。例如，无针喷射注入器可使用约4,000p.s.i.或更高范围的注射压力。喷射注入器的其他实施方案利用较低的注射压力，例如约80p.s.i.或至少约60p.s.i.。相反地，已知自动注入器通常使用低于60p.s.i.的压力。 

自动注入器和针头辅助喷射注入器的一些实施方案中都使用的针头为26至28号，在一些实施方案中，为约27号。当协同地设置其他组件以产生所需注射时，也可使用其他的针头规格，包括例如微针头(mini-needle)。在一些实施方案中，注入器12的组件可设置成将一种或 更多种药物喷射注射到皮下注射位点。 

流体腔室22中所含以及所注射的药物的量可以为约0.02ml至约4ml，在一些实施方案中小于约3ml，以及在一些实施方案中约1ml。还可根据所用的特定药物和所需剂量选择更大的体积。在一些实施方案中，预填充的含有所需药物量的注射器18组装成喷射注入器12的其余部分。在一些实施方案中，预填充的注射器18含有约0.02ml至约4.00ml一种或更多种药物。在一些实施方案中，预填充的注射器18含有约1ml一种或更多种药物。 

在针头辅助喷射注入器的一些实施方案中，注射速率低于约0.75ml/秒，在一些实施方案中低于约0.6ml/秒，在一些实施方案中，至少约0.2ml/秒，mL/秒，在一些实施方案中至少约0.3ml/秒，以及在一些实施方案中至少约0.4ml/秒。在一些实施方案中，注射速率可选自：低于约0.75ml/秒，低于约0.7ml/秒，低于约0.65ml/秒，低于约0.6ml/秒，低于约0.55ml/秒，低于约0.5ml/秒，低于约0.45ml/秒，低于约0.4ml/秒，低于约0.35ml/秒，低于约0.3ml/秒，和低于约0.25ml/秒。在一些实施方案中，注射速率选自至少约0.2ml/秒，至少约0.25ml/秒，至少约0.3ml/秒，至少约0.35ml/秒，至少约0.4ml/秒，至少约0.45ml/秒，至少约0.5ml/秒，至少约0.55ml/秒，至少约0.6ml/秒，至少约0.65ml/秒和至少约0.7ml/秒。在一些实施方案中，药物全部量的注射在小于约5秒内完成，在一些实施方案中小于约4.5秒，在一些实施方案中小于约4秒，在一些实施方案中小于约3.5秒，在一些实施方案中小于约3秒，在一些实施方案中小于约2.5秒，在一些实施方案中小于约2秒，在一些实施方案中小于约1.5秒。在一些实施方案中，药物注射花费至少约1秒，在一些实施方案中至少约1.5秒，在一些实施方案中至少约1.75秒，在一些实施方案中至少约2秒，在一些实施方案中至少约2.5秒，在一些实施方案中至少约3秒，在一些实施方案中至少约3.5秒，在一些实施方案中至少约4秒，以及在一些实施方案中，至少约4.5秒。在一些实施方案中，药物注射以约0.5mL/秒进行，在约1秒内完成注射1ml。在一些实施方案中，在小于约1秒内注射0.5ml药物。在一些实施方案中，在小于约2秒内注射1.0ml药物。但是，对于本文公开的注入器12的替代性实施方案，其他注射速率是可能的。例如，在一些实施方案中，注入器12可设置成递送无针喷射注射的典型流速，其可以为约1.5ml/秒，在一些实施方案中注入器12可设置成递送自动注入器的典型流速，其可以是0.3秒中约0.5ml。 

注射速率可受到许多因素的影响，例如用于注射药物的针头的规格，药物自身的粘度，注射器桶中活塞28的滑动力，以及待注射药物的温度，因为温度对于粘度可以有直接作用。在多个实施方案中，组织的阻力不影响本公开内容的注入器实施方案的注射速率的实现。在多个方面，可选择并优化这些参数，从而以所需方式递送注射体积。本领域技术人员可容易地进行此选择和优化，而不需要过度的实验。 

在一些实施方案中，通过改变针头的规格，粘性药物仍可以上述速率注射到对象中，否则其将需要较长的注射时间。例如，在一些实施方案中，本公开内容的针头辅助注入器可使用26号针头来注射粘性材料，在一些实施方案中，本公开内容的针头辅助注入器可使用27号针头来注射粘性材料，在一些实施方案中，本公开内容的针头辅助注入器可使用28号来注射粘性材料。在前述每个实施方案中，注射速率与上文所公开的速率相同。因此，通过根据待注射药物的粘度改变针头的规格，可保持注射速率。在一些实施方案中，本公开内容的注入器的一个或更多个实施方案可利用72号针头从而在约1.0至约2.0秒的时间内将1.0ml的水溶液递送进入空气，在一些实施方案中约1.5至约2.0秒，以及在一些实施方案中约1.7秒。在一些实施方案中，本公开内容的注入器的一个或更多个实施方案可利用72号针头从而在约1.0至约2.0秒的时间内将1.0ml的水溶液递送进入组织，在一些实施方案中约1.3至约2.0秒，在一些实施方案中约1.5秒，在一些实施方案中约1.3秒。在一些实施方案中，本公开内容的注入器的一个或更多个实施方案可利用72号针头从而在约1.0至约5.0秒的时间内将1.0ml的粘度等同于10％w/w聚乙二醇20,000水溶液的粘稠溶液递送进入空气，在一些实施方案中约2.5至5.0秒，在一些实施方案中约4.3秒，以及在一些实施方案中约4.0秒。在一些实施方案中，本公开内容的注入器的一个或更多个实施方案可利用72号针头从而在约10至约15秒的时间内将1.0ml的粘度等同于20％w/w聚乙二醇20,000水溶液的粘稠溶液递送进入空气，在一些实施方案中约10至15秒，在一些实施方案中约12至约15秒，以及在一些实施方案中约14秒。 

动力粘度的CGS物理单位为泊(P)，在ASTM标准中其更常表示为厘泊(cP)。通常，在20℃下的水溶液具有约1cP的粘度。在一些实施方案中，对于具有或接近于1.0cP的水溶液，通过27号针头，本公开内容的注入器可设置成产生0.5ml/秒的流速或注射速率。在一些实施方案中，对于具有或接近于1.0cp的水溶液，通过27号针头，本公开内容的 注入器可设置成产生0.5ml/秒的流速或注射速率注射入皮肤。 

美国专利No.6,391,003公开了使用26和27号针头可成功地施加到玻璃药筒中药物的压力的试验结果。表2显示了具有不同峰值压力的示例性注射，其可用于针头辅助喷射注入器，由其是当使用玻璃的预填充注射器时。 

表2：可通过针头辅助喷射注入器递送的示例性注射 

本领域技术人员会了解，尽管不总是如此，但是高的压力和流速通常会与穿透患者皮肤的较短的针头一起使用来实现具有合适分散的喷射注射，从而实现预定的深度并且基本上没有药物泄露返回。替代性实施方案可使用更高或更低的注射压力。例如，无针注入器可在没有针头的情况下使用高的压力来穿透皮肤，自动注入器通常使用较低的压力来模拟手动注射器的注射。 

在针头辅助喷射注入器的一些实施方案中，可使用短针头将药物注射到皮肤的不同部分，在一些实施方案中为皮下，而没有任何泄露返回。使用延伸超过护针器66远端表面约2.5mm的针头24，27号针头24，流体腔室22中压力峰值为约300p.s.i.，并且终止于约100p.s.i.，得到约0.5ml/秒的流速，在约100％的所测试注射中，可在没有显著渗漏返回的情况下成功地注射1ml药物，例如表1中所示的，其中在注射部位观察到仅仅轻微的或可测出但轻微的湿润。因此，本公开内容的针头辅助喷射注入器允许使用非常短的针头可靠地喷射注射一种或更多种药物，而不论患者皮肤的厚度、年龄、体重或其他因素如何。 

一些实施方案中，作为能量源的弹簧类型的选择、弹簧所递送的力的调整、和/或组装的注入器中弹簧包装的方式，可导致递送完全的注射剂进入对象所需的时间量显著减少，递送注射器所需的弹簧力显著减少，以及保质期(shelf-life)延长。例如，许多已知自动注射器中存在的弹簧设置成使得将约0.8-1.5ml体积范围的典型注射剂在10-15秒内完全递送进入对象。相反地，本公开内容的注入器的实施方案可具有如下设置的弹簧，所述弹簧的设置使得在约1至约5秒内完全递送约0.8-约1.0ml的体积，在一些实施方案中约2至约4秒内，以及在一些实施方案中约3秒内。认为在使用本公开内容的自动注入器的实施方案时，这一时间的减少会增加患者的顺应性，因为需要较少的时间来进行完全的注射，因此患者感受到较少的疼痛。 

另外，在一些实施方案中，弹簧材料可选择成使得仅允许例如如图16中所示的在注射的行程长度上的弹簧力减少。许多已知的自动注入器显示在单个注射过程中弹簧力减少小于约20％。相反地，本公开内容的注入器的实施方案可设置成使得在单个注射过程中它们的减少至少约25％，在一些实施方案中在单个注射过程中约25％至约50％，在一些实施方案中在单个注射过程中约30％至约50％，以及在一些实施方案中在单个注射过程中约50％。 

弹簧材料还可选择成和/或弹簧可设置在所述注入器中，使得弹簧在包装和运输弹簧到最终使用者或患者的过程中不处于过度压缩的状态。这是有利的，因为长时间过度压缩的弹簧变得过度负重，从而随时间的过去显示出力的损失。例如，许多已知的自动注射器包装成使得它们在保质期的大多数时间内弹簧是压缩的。当以该方式包装时，因为自动注入器处于货架上等待使用，所以这些已知的自动注射器随时间发生弹簧力的减少。相反地，本公开内容的注入器的实施方案可具有由如下材料制成的弹簧，所述材料是充分可复原的使得在压缩时随时间损失较少的力，和/或，所述实施方案可具有设置在完全组装的注入器中的弹簧使得其在注射时间之前都不是完全压缩的状态。在这种形式下，本公开内容的注入器的实施方案在典型的保质期中损失约0％至约15％的弹簧力。一些实施方案中，本公开内容的注入器在三年保质期中损失约10％至约12％的弹簧力。 

在单发注入器的一些实施方案中，注射器12包含失效机构，例如锁元件，其可以以与注射机构相连的锁环70的形式提供。如图6A-6D所示， 锁环70可设置在套筒16和护针器66之间，可与套筒16和护针器66相互作用，使得锁环70仅允许护针器66通过单个注射循环相对于外壳14移动。这包括在压力弹簧72的作用下从保护位置(图6A)移动到注射位置(图6B、6C)，然后回到保护位置(图6D)。当护针器16在注射循环结束回到保护位置时，锁环相对于套筒16和护针器66的位置使得其之间的其他运动受到限制，因此使得注入器无法再进行注射，并将针头24安全地保持在注入器12的壳14中。 

如图6A-6D所示，护针器66通过一个锁循环的运动导致锁环70相对于套筒16从注射位置移动到闭锁位置。在注射位置，锁环70设置成使得锁环70的上臂71与装置上连接药物腔室22的部分(例如在套筒16外表面形成的近端凹口92)相接合。上臂71在近端凹口92中的接合可释放地将锁环70保持在注射位置。如图7所示，锁环70一般可以是环形的，使得直接或间接地围绕药物腔室22，例如通过围绕套筒16。锁环70还包含下臂对73，其每个具有形成于其末端上的突出部74。当锁环70处于注射位置时，突出部74容纳在护针器66中形成的缝95中，使得护针器66可在锁环70上滑动预定的距离。随着护针器66相对于外壳14移动进注射位置，护针器66在锁环70上滑动使得突出部74达到缝95的末端，向内压低，允许护针器66继续移动到注射位置中。当到达注射位置，突出部74与护针器66的孔96对齐，使得下臂73回到其自然的位置，其中突出部74的上表面与孔96的边缘接合，由此使得锁环70与护针器66连接。 

随着护针器66回到保护位置，护针器66在锁环70上朝远端拉动，导致上臂71从近端凹口92释放。在一些实施方案中，上臂71和近端凹口92形成为具有相配合的倾斜面，使得上臂71的倾斜面与连接了药物腔室22的注入器12另一部分相接合，例如通过延伸进近端凹口92，但是通过相对于其的朝远端运动而向外施力。随着护针器66在保持固定的套筒16上朝着保护位置向远侧移动，该构造允许护针器66使锁环70与其一起移动，离开注射位置。 

当护针器66到达保护位置时，上臂71移动经过套筒16中形成的远端凹口93，使得上臂71的上表面与远端凹口93的上表面94相接合。另外，在该位置，锁环70的凸缘77毗邻护针器的表面67，以阻挡护针器66相对于锁环70朝远端移动。该接合防止锁环70相对于套筒16向近端移动。因为在构造中，锁环70与护针器66相连，并且因为套筒16附着 于外壳14，所以护针器66相对于外壳14锁止，并且被阻止移动退回注射位置。这防止针头24在注射器12使用后意外暴露。替代性实施方案可使用其他机构来防止再次使用注入器或其部分。一些实施方案不利用这些机构，使得注入器可以再次使用。在一些实施方案中，药物注射后，通过注入器12的结构可自动地防止随后的注射，也可防止或避免剩余药物的暴露或与之接触，所述药物在注射后可保留在注射器的部分上，例如针尖或喷射注射喷嘴。 

参照图11，显示了无针喷射注入器一个实施方案的远端。对于针头注入器实施方案来说，所示注入器可使用本文公开的系统，从而如上所述发动注射，但是使用喷嘴202来将药物注射入对象，以替代针头。喷嘴202定义了喷射出口204，其直径选择成导致药物200以流体喷射流的形式离开喷嘴202，所述流体喷射流强到足以刺穿表皮层并直至注射预定深度。 

实施例

下述实施例详细描述了使用本文公开注入器的实施方案将一种或更多种危险试剂注射到一个或更多个对象及其药代动力学。对本领域技术人员而言，显然可进行许多材料和方法上的修改而不脱离本公开内容的范围。 

实施例1 

描述并比较了，在用本公开内容的自动注入器或者已知皮下针头/注射器组合进行皮下施用后，雄性和雌性哥廷根小型猪中实现的危险试剂甲氨蝶呤全身性暴露的药代动力学(pharmacokinetic，PK)分析。 

施用甲氨蝶呤和对照品。在非FDA适应的GLP(良好实验室操作)条件下在Charles River Preclinical Services(Spencerville，OH)进行该研究的测试品和对照品施用、血液收集和处理。以研究级水平3的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)方法产生所给出的血浆浓度数据。 

通过皮下注射小型猪施用甲氨蝶呤，用自动注入器或针头/注射器择一注射同一组动物。在第1天和第8天进行注射。表3显示了研究中PK部分的实验设计。 

表3 

a在第1天和第8天使用相同的3个动物/性别 

根据表4中的时间表，从全部动物收集血液样品(约1ml)，放入含K2EDTA的管。将所有样品处理成血浆，然后分析甲氨蝶呤和7-OH代谢物浓度。7-OH代谢物的血浆浓度结果不进行PK分析。 

表4 

a在给药前收集的样品 

X收集的样品 

使用经验证的计算机软件通过对具有靶取样时间点的甲氨蝶呤血浆浓度数据的非分区分析表征每个动物的PK特征(WinNonlin，Version 5.2.1，Pharsight Corp.，Mountain View，CA，U.S.A.)。基于血管外施用途径和血浆基质选择模型。为进行PK参数估计，将给药前浓度假定为零。 

使用线性梯形法(线性内插法)计算甲氨蝶呤血浆浓度相对时间曲线下面积(AUC)。在实践时，基于使用至少最终三个所观察到的浓度值的最佳拟合线鉴定PK特征的消除相。使用对数-线性回归利用未加权浓度数据计算消除相的斜率。由观察到的(而不是预测的)每个动物的血浆浓度值、给药方案、AUC和消除相速率常数(K_el)估计用于描述测试系统中测试品全身性暴露的PK参数。如果最佳拟合线的判定系数(R_sq)小于0.800或者AUC外推至无限大占据总面积超过20％，则不报告依赖于K_el确定的参数。 

在合适的时候，在Microsoft Excel 2000/2003中对该研究进行过程中获得的数字数据经过描述性统计计算(平均值和标准差)。 

如表5和6所示，在第1天和第8天给药之前少数样品中收集的甲氨蝶呤高于定量的低限(LLOQ＝0.2ng/mL)：雄性No.S5196559(针头/注射器，第8天，0.558ng/mL)；雄性No.S5196206(针头/注射器，第8天，0.222ng/mL)；以及雌性No.S5195684(自动注入器，第8天，3.19ng/mL)。这些结果由仪器产生，其来自含高浓度甲氨蝶呤的之前的样品。在所有给药后样品中，甲氨蝶呤是可定量的，来自用自动注入器施用(第1天)的雄性No.S5196273和S5196206的24小时样品除外。 

表5 

用自动注入器或注射器皮下注射甲氨蝶呤后哥廷根小型猪中的甲氨蝶呤浓度 

BQL＝定量限以下(BQL 0.200ng/ml)，BQL浓度指定为平均计算值0 

n.a.＝不可用 

表6 

用自动注入器或注射器皮下注射甲氨蝶呤后哥廷根小型猪中的甲氨蝶呤浓度 

BQL＝定量限以下(BQL 0.200ng/ml)，BQL浓度指定为平均计算值0 

n.a.＝不可用 

如表7、图12、图13和图14所示，使用两种装置一般都在第一收集时间点(0.25h)观察到甲氨蝶呤最大血浆浓度，表明在注射位点的快速吸收。T_max之后，甲氨蝶呤浓度以明显的双指数形式下降。在可估计时，甲氨蝶呤的消除半衰期为1.81至4.90小时。 

表7 

用自动注入器或注射器皮下注射甲氨蝶呤后哥廷根小型猪中的甲氨蝶呤药代动力学参数 

a Tmax报告的中位值 

b由于AUC(0-无限大)外推大于20％或者Rsq为0.800，未报告值 

-未计算 

如表7、表8、图14和图15所示，自动注入器或针头/注射器获得暴露非常类似。 

表8 

如表7、图13和图14所示，雄性和雌性的暴露之间没有显著差别，尽管观察到非常微小的在雌性中暴露更多的倾向，尤其是通过针头/注射器施用。 

总之，在雄性和雌性哥廷根小型猪中表征了通过自动注入器装置或针头/注射器皮下施用12.5mg后血浆中甲氨蝶呤的药代动力学。一般在药物施用后很快(0.25h)观察到最大甲氨蝶呤浓度，然后以明显的双指数形式下降。甲氨蝶呤的消除半衰期为1.81至4.9小时。自动注入器或针头/注射器所达到的暴露是相当的。PK参数没有显著的性别相关差异。 

实施例2 

进行了本公开内容的自动注入器和两种已知传统自动注入器Enbrel 

SureClick^TM Autoinjector(Immunex Corporation，Thousand Oaks，CA，U.S.A.)和HUMIRA 

笔(Abbott Laboratories，Abbott Park，IL，U.S.A.)之间注射的比较，比较了弹簧力和递送0.8-1.0ml溶液全部注射剂所需的时间。 

该测试施用了对照品。两种已知自动注入器的结果进行平均。比较的 结果显示于图16。如图6所示，对已知自动注入器来说，递送全部注射剂所需的时间是10秒，而从本公开内容自动注入器递送全部注射剂所需的时间仅为3秒。因此，已知自动注入器的使用者必须将这些自动注入器保持在注射部位整10秒，以接受全部注射剂。相反，本公开内容的自动注入器的使用者仅需将自动注入器保持在注射部位3秒。 

另外，如图16所示，对于本公开内容的自动注入器，递送全部注射剂所需的弹簧力在3秒内下降了50％。与之相反地，对于已知自动注入器，弹簧力在10秒内下降小于约20％。 

本文所用的术语“约”一般应理解为表示对应数字和数字范围。另外，本文所有数字范围应理解为包括范围内的每个整数。 

尽管本文公开了本公开内容的示例性实施方案，但是应理解，本领域技术人员可设计许多修士和其他实施方案。例如，在其他实施方案中可使用多个实施方案的特征。因此，应理解，所附权利要求旨在覆盖本公开内容精神和范围内的所有此类修饰和实施方案。 

Claims (21)

1.注射系统，其包含：

动力驱动的注入器，其包含：

容器，其设置成含有危险试剂；

注射出口元件，其与所述容器相连用以注射所述危险试剂；

发动机构，其设置成将来自流体腔室的危险试剂推动穿过出口元件用以注射所述危险试剂；

能量源，其与发动机构相连从而为发动机构提供动力以产生注射；

触发机构，其与发动机构相连以开动发动机构；和

所述容器中所含的治疗有效量的危险试剂；

其中所述动力驱动的注入器设置成在小于约5秒内注射治疗有效量的危险试剂。

2.根据权利要求1的注射系统，其中危险试剂选自：

肉毒毒素、可注射的金、6-巯基嘌呤、6-硫代次黄苷酸、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、胞磷烷、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、美法仑、甲氨蝶呤、乌拉莫司汀、抗细胞因子生物制剂、细胞受体拮抗剂、细胞受体类似物、地塞米松、黄体酮、生长抑素、地塞米松类似物、黄体酮类似物、生长抑素类似物、特立帕肽、东莨菪碱、抗高血压药、降血压调节剂、芬太尼、柠檬酸芬太尼、吗啡、哌替啶、其他的阿片样物质、阿达木单抗(抗组织坏死因子单克隆抗体或抗TNF)、阿那白滞素、达利珠单抗、巴利昔单抗、硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司、睾酮、雌激素、生长激素、胰岛素、甲状腺激素、促卵泡激素(FSH)、肾上腺素、γ-亚麻酸、二十碳六烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥、氯硝西泮、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑、替马西泮、利眠宁、阿普唑仑、心叶青牛胆、澳洲软木斛、斑纹灌木薄荷(prosanthera striatiflora)、卡瓦胡椒(Piper methysticum)、曼德拉草、缬草、大麻、右佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、异丙嗪、水合氯醛、双环维林、阿托品、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、左旋多巴、多巴胺、卡比多巴、苄丝肼、左旋多巴-卡比多巴、美多巴、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡、麦角乙脲、人生长激素、促红细胞生成素、氟哌啶醇、氟哌利多、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、哌氰嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪、匹莫齐特、氯普噻吨、氯哌噻吨、三氟噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平(asenapine)、帕利哌酮(paliperidone)、伊潘立酮、佐替平、舍吲哚、阿立哌唑、bifeprunox、恩博(etanercept)、上述任意的衍生物以及上述任何的组合。

3.根据权利要求1的注射系统，其中所述危险试剂是甲氨蝶呤。

4.根据权利要求1的注射系统，其中动力驱动的注入器设置成在小于约4秒内注射治疗有效量的危险试剂。

5.据权利要求1的注射系统，其中动力驱动的注入器设置成在小于约1秒内注射治疗有效量的危险试剂。

6.根据权利要求1的注射系统，其中动力驱动的注入器是喷射注入器，其设置成以至少约0.5ml/秒的速率喷射注射危险试剂。

7.根据权利要求6的注射系统，其中所述能量源设置成在所述容器中产生至少约300p.s.i.的压力。

8.根据权利要求6的注射系统，其中喷射注入器是针头辅助的喷射注入器，其中所述注射出口元件包含辅助注射的针头，其设置成用于刺穿患者皮肤外层并以喷射的形式将危险试剂递送进患者组织。

9.根据权利要求6的注射系统，其中喷射注入器是无针喷射注入器，其中所述注射出口元件包含无针喷嘴，并且所述能量源足以提供动力使得喷射注射的危险试剂刺穿患者皮肤外层到达注射深度。

10.根据权利要求1的注射系统，其中所述危险试剂为约7.5mg至约150mg/毫升的浓度。

11.根据权利要求3的注射系统，其中：

所述注入器是预填充的单发注入器；

所述发动机构和能量源相连，并设置成仅注射单发的甲氨蝶呤；和

所述注入器包含失效机构，以使得所述注入器在单发注射后不能再进行注射。

12.注射系统，其包含：

喷射注入器，其包含：

容器，其设置成含有危险试剂；

注射出口元件，其与所述容器相连用以注射危险试剂；

发动机构，其设置成将来自流体腔室的危险试剂推动穿过所述出口元件用以注射危险试剂；

能量源，其与所述发动机构相连以驱动所述发动机构从注射出口喷射注射所述危险试剂；

触发机构，其与所述发动机构相连以开动所述发动机构；和

所述容器中所含的治疗有效量的危险试剂；

其中所述喷射注入器设置成以至少约0.5ml/秒的速率注射治疗有效量的危险试剂。

13.根据权利要求12的注射系统，其中喷射注入器设置成在小于约4秒内注射治疗有效量的危险试剂。

14.根据权利要求12的注射系统，其中喷射注入器设置成在小于约1秒内注射治疗有效量的危险试剂。

15.根据权利要求12的注射系统，其中所述喷射注入器是针头辅助的喷射注入器，其中所述注射出口元件包含辅助注射的针头，其设置成用于刺穿患者皮肤外层并以喷射的形式将危险试剂递送进患者组织。

16.根据权利要求12的注射系统，其中喷射注入器是无针喷射注入器，其中所述注射出口元件包含无针喷嘴，并且所述能量源足以提供动力使得喷射注射的危险试剂刺穿患者皮肤外层到达注射深度。

17.根据权利要求12的注射系统，其中所述危险试剂是甲氨蝶呤。

18.用于治疗炎症疾病的注射系统，其包含：

喷射注入器，其包含：

容器，其设置成含有危险试剂；

注射出口元件，其与所述容器相连用以注射危险试剂；

发动机构，其设置成将来自流体腔室的危险试剂推动穿过所述出口元件用以注射危险试剂；

能量源，其与发动机构相连以驱动所述发动机构从注射出口喷射注射所述危险试剂；

触发机构，其与所述发动机构相连以开动所述发动机构；和

所述容器中所含的治疗有效量的危险试剂；

其中所述危险试剂包括甲氨蝶呤，并且治疗有效量的甲氨蝶呤足以治疗炎症疾病；和

其中所述喷射注入器设置成在小于约5秒内注射治疗有效量的甲氨蝶呤。

19.根据权利要求18的注射系统，其中所述炎症疾病是类风湿性关节炎。

20.根据权利要求18的注射系统，其中所述喷射注入器设置成在小于约4秒内注射治疗有效量的甲氨蝶呤。

21.根据权利要求18的注射系统，其中所述喷射注入器设置成在小于约1秒内注射治疗有效量的甲氨蝶呤。

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