CN102603784B - 一种拉氧头孢氯化铝(锡)苯甲醚络合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种拉氧头孢氯化铝(锡)苯甲醚络合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及合成拉氧头孢的一种中间体及其制备方法。本发明所说的中间体为一类拉氧头孢氯化铝(锡)苯甲醚络合物，其制备方法简便，分离容易，含量、收率高，稳定性高，成本低廉，现用时可方便的转化为拉氧头孢酸(钠)，从而克服了现有技术合成拉氧头孢酸(钠)的纯度不足的困难。以此络合物为原料水解制得的拉氧头孢钠的纯度高于99％，远高于中国药典的标准(单一杂质不超过2％，总杂质不超过5％)，也高于日本药典标准。
Description
技术领域
本发明属于拉氧头孢中间体及其制备方法技术领域。
背景技术
拉氧头孢是日本盐野义制药株式会社研发的氧头孢烯类抗生素，1981年其二钠盐首先以商品名“Festmoxin”在德国上市，1982年后主要在日本和韩国销售用于临床，商品名为“shiomarin”。拉氧头孢具有抗菌谱广、抗菌活性与第三代头孢相仿，对革兰氏阴性杆菌的作用比一般头孢菌素强4～16倍，对厌氧菌，特别是脆弱拟杆菌的作用明显优于一、二、三代头孢菌素；对β-内酰胺酶高度稳定，对产酶耐药阴性杆菌、金黄色葡萄球菌具有很强的抗菌作用；T1/2长、血药浓度维持时间长，脑脊液中含量高等特点。
拉氧头孢钠化学名为：(6R，7R)-7-[2-羧基-2-(4-羟苯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐
目前，J.Med.Chem.，1982，463-482，US4138486，US4180571，US4323567报道了拉氧头孢钠的合成
根据文献，制备拉氧头孢酸的方法主要有两种：
1)、J.Med.Chem.，1982，463-482，US4138486，US4180571，US4323567
化合物II在二氯甲烷中加入苯甲醚，0℃滴加三氯化铝的硝基甲烷溶液，反应完全后，加入碳酸氢钠，过滤，滤液用二氯甲烷提取，酸化后，纯化用HP-20树脂吸附，用水，甲醇依次洗脱，得到拉氧头孢酸。
在此方法中，硝基甲烷是易燃易爆液体，在回收中易发生爆燃现象，存在极大的安全隐患。由于硝基甲烷的存在，多种混合溶剂无法回收重复利用，从而导致溶剂成本居高不下；在后处理过程中，因拉氧头孢酸和钠盐均非结晶态，不能结晶纯化，需要用到树脂HP-20纯化，操作繁琐，难度大，工业化生产有难度，且成品纯度不高。
2)、J.Med.Chem.，1982，463-482，US4138486，US4180571，US4323567
化合物II在二氯甲烷中，加入苯甲醚，0℃滴加三氟乙酸，反应完全后，减压回收溶剂，投入乙醚中析出拉氧头孢酸粗品。
在此方法中，存在以下的缺点，三氟乙酸的用量为所需要量的8-10倍，过量的三氟乙酸很难完全除净，会残留在拉氧头孢酸中，为将三氟乙酸除净，需要经过与碳酸氢钠成盐，酸化后用树脂纯化得到拉氧头孢酸；同时三氟乙酸是强腐蚀性的化工原料，对设备腐蚀严重，对设备要求高，回收困难。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的上述缺陷，提供一种制备拉氧头孢钠的中间体化合物，即拉氧头孢氯化铝(锡)苯甲醚络合物，利用该中间体可以简单、方便的制得高纯度的拉氧头孢钠。
本发明同时提供拉氧头孢氯化铝(锡)苯甲醚络合物的制备方法，及利用该中间体拉氧头孢氯化铝(锡)苯甲醚络合物方便制得拉氧头孢钠的方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
本发明所说的拉氧头孢钠中间体化合物为下式的拉氧头孢氯化铝(锡)苯甲醚络合物(I)：
其中n为0～7，m为1～4。
上述的拉氧头孢氯化铝(锡)苯甲醚络合物(I)制备方法是：在反应溶剂条件下，化合物IV在苯甲醚和氯化铝(锡)的作用下反应得到化合物I：
其中n为0～7，m为1～4；R1代表氢或者是羟基的保护基，R2代表羧基保护基。
为进一步理解本发明的内容，反应描述如下：
所述的R1代表氢或者是羟基的保护基，若R1代表羟基的保护基，则包括众所周知的能够与羟基反应并且能够在酸性条件下脱除而不引起该分子内其他部 分的任何所不希望变化的羟基保护基。包括：对甲氧基苄基，二苯甲基，三苯甲基，叔丁基，四氢吡喃基，四氢呋喃基等；优选对甲氧基苄基。
所述的R2代表羧基保护基包括众所周知的能够与羧基反应并且能够在酸性条件下脱除而不引起该分子内其他部分的任何所不希望变化的羧基保护基即可，包括：对甲氧基苄基，，三苯甲基，叔丁基，四氢吡喃基，四氢呋喃基等；优选对甲氧基苄基，二苯甲基。
所述的反应溶剂，可以使用各种溶剂，只要他们不对该反应产生有害影响即可，他们可以选择如：C1～C4的卤代烷烃(如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷等)，C6～C10的含苯环的溶剂(如：甲苯，二甲苯，氯苯等)，二硫化碳；优选二氯甲烷或氯仿。
所述的苯甲醚的用量(苯甲醚ml/化合物IVg)为0.5～100∶1，优选1～10∶1；
所述的反应温度为-70℃～30℃，最佳的为-30℃～20℃；
所述的氯化铝(锡)和化合物IV的摩尔质量比为2～100∶1，优选3～10∶1。
在上述反应中，氯化铝(锡)，反应溶剂，苯甲醚和化合物IV的投料顺序没有严格的限制。
本发明提供的拉氧头孢氯化铝(锡)苯甲醚络合物(I)制备方法简便，分离容易，含量、收率高，稳定性高，成本低廉，现用时可方便的转化为拉氧头孢酸(钠)，从而克服了现有技术合成拉氧头孢酸(钠)的纯度不足的困难。以此络合物为原料水解制得的拉氧头孢钠的纯度高于99％，远高于中国药典的标准(单一杂质不超过2％，总杂质不超过5％)，也高于日本药典标准。
具体实施方式
实施例1
化合物IV(R1＝对甲氧基苄基，R2＝对甲氧基苄基)(100g)溶解在二氯甲烷(500mL)中，冷却到-25℃，加入苯甲醚(250mL)，分批加入三氯化铝(80g)，保温-25℃反应4.0h，过滤，固体用二氯甲烷(300mL)打浆洗涤，过滤烘干得拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物138.4克。
含量检测：拉氧头孢：38.4％，铝10.0％，氯：31.6％，苯甲醚：20.0％，计算n＝2，m＝2.5
实施例2
二氯甲烷(500mL)和苯甲醚(100mL)混合液冷却到-20℃，加入三氯化铝(50g)，分批加入化合物IV(R1＝对甲氧基苄基，R2＝对甲氧基苄基(100g)，保温-15～-20℃反应3.0h，过滤，固体用二氯甲烷(200mL)打浆洗涤，过滤烘干得拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物95.4克。
含量检测：拉氧头孢：56.3％，铝：8.8％，氯：23.2％，苯甲醚：11.7％，计算n＝0，m＝1.0
实施例3
苯甲醚(350mL)冷却到-15℃，加入三氯化铝(65g)，滴加化合物IV(R1＝对甲氧基苄基，R2＝对甲氧基苄基)(100g)的二氯甲烷(500mL)溶液，保温-15～-20℃反应2.0h，过滤，固体用二氯甲烷(350mL)打浆洗涤，过滤烘干得拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物131.2克。
含量检测：拉氧头孢：40.8％，铝：8.5％，氯：25.2％，苯甲醚：25.5％，计算n＝1，m＝3.0
实施例4
苯甲醚(500mL)混合液冷却到-30℃，加入三氯化铝(170g)，分批加入化 合物IV(R1＝对甲氧基苄基，R2＝对甲氧基苄基)(100g)，保温-25～-20℃反应2.0h，滴加氯仿(500mL)，搅拌2.0h，过滤，固体用氯仿(300mL)打浆洗涤，过滤烘干得拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物180.5克。
含量检测：拉氧头孢：29.1％，铝：10.6％，氯：35.9％，苯甲醚：24.3％，计算n＝4，m＝4.0
实施例5
二氯甲烷(200mL)和苯甲醚(100mL)混合液冷却到-10℃，加入三氯化铝(130g)，滴加化合物IV(R1＝对甲氧基苄基，R2＝对甲氧基苄基)(100g)的二氯甲烷(200mL)溶液，保温-5～-10℃反应1.5h，过滤，固体用二氯甲烷(300mL)打浆洗涤，过滤烘干得拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物150.3克。
含量检测：拉氧头孢：33.9％，铝：12.4％，氯：41.8％，苯甲醚：12.0％，计算n＝4，m＝1.7
实施例6
化合物IV(R1＝氢，R2＝对甲氧基苄基)(50g)加入到二氯甲烷(380mL)中，冷却到0℃，加入苯甲醚(290mL)，分批加入三氯化铝(45g)，保温0℃反应3.0h，过滤，固体用二氯甲烷(200mL)打浆洗涤，过滤烘干得拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物84.4克。
含量检测：拉氧头孢：35.6％，铝：9.3％，氯：29.2％，苯甲醚：25.9％，计算n＝2，m＝3.3
实施例7
化合物IV(R1＝氢，R2＝对甲氧基苄基)(50g)加入到二氯甲烷(500mL)和苯甲醚(400mL)中，冷却到-25℃，分批加入四氯化锡(97g)，保温-20℃反应4.5h，过滤，固体用二氯甲烷(200mL)打浆洗涤，过滤烘干得拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物84.8克。
含量检测：拉氧头孢：26.8％，锡离子：30.7％，氯离子：31.3％，苯甲醚：11.2％，计算n＝2，m＝2
实施例8
三氯化铝(40g)加入到二氯甲烷(500mL)和苯甲醚(400mL)中，冷却到-20℃，化合物IV(R1＝氢，R2＝对甲氧基苄基，R3＝二苯甲基)(50g)分批加入，保温-20℃反应5.0h，过滤，固体用氯仿(200mL)打浆洗涤，过滤烘干得拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物85.3克(3.7)。
含量检测：拉氧头孢：35.0％，铝离子：9.1％，氯离子：28.8％，苯甲醚：27.0％，计算n＝2，m＝3.7
(以上拉氧头孢的含量通过HPLC外标法测定，铝和氯的含量通过滴定法测定，苯甲醚含量通过HPLC外标法测定)
制备拉氧头孢酸：
实施例1中拉氧头孢氯化铝(锡)苯甲醚络合物加入到酸水中，用有机溶剂提取，回收有机溶剂即得到拉氧头孢酸。
IR：3290(OH，NH)，1785(β-lactam)，1726(CO2H)，1700(sh，amide I)，1614，1515cm-1(amide II)；
NMR(D2O-NaHCO3)：3.42，3.49(2s，3H，OCH3)，3.97，3.99(2s，3H，NCH3)，4.03-4.08(m，2H，SCH2)，4.45(s，1H，ArCH(CO2H)CONH-，)，4.52(s，2H，C2-H)，5.15(s，1H，C6-H)，6.85，7.28(4H，phenylene H)；
按照J.Med.Chem.，1982，463-482方法与异辛酸钠成盐得到拉氧头孢钠。
IR：3375(NH)，3230(br，CO2H)，1770(β-lactam)，1675(amideI)，1611(carboxylate)，1513cm-1(amide II)；
NMR(acetone-d，extemal TMS)3.89，3.96(2s，3H，OCH3)，4.40，4.44(2s，3H，NCH3)，4.55，4.62，4.65(m，2H，SCH2.)，4.89，4.95(2s，2H，C2-H)，5.55，5.60(2s，1H，C6-H)，7.21，7.40，7.68，7.82(m，4H，phenylene H).
Claims (15)
1.下式的拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物：
其中n＝0～7，m＝1～4；
或拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物
其中n＝0～7，m＝1～4。
2.如权利要求1所述的拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物或拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物，其特征在于：拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物中n＝2，m＝2.5或n＝0，m＝1.0或n＝1，m＝3或n＝4，m＝4或n＝4，m＝1.7或n＝2，m＝3.3或n＝2，m＝3.7；拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物中n＝2，m＝2。
3.如权利要求1所述的拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物或拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物的制备方法，该方法是在反应溶剂条件下，化合物IV在苯甲醚与氯化铝或氯化锡的作用下反应得到：
n为0～7，m为1～4；R1代表氢或者是羟基的保护基，R2代表羧基保护基。
4.如权利要求3所述的拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物或拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物的制备方法，其特征在于：R1包括对甲氧基苄基，二苯甲基，三苯甲基，叔丁基，四氢吡喃基和四氢呋喃基。
5.如权利要求4所述的拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物或拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物的制备方法，其特征在于：R1为对甲氧基苄基。
6.如权利要求3所述的拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物或拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物的制备方法，其特征在于：R2包括对甲氧基苄基，三苯甲基，叔丁基，四氢吡喃基和四氢呋喃基。
7.如权利要求4所述的拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物或拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物的制备方法，其特征在于：R2为对甲氧基苄基，二苯甲基。
8.如权利要求3所述的拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物或拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物的制备方法，其特征在于：所说的反应溶剂为二氯甲烷或氯仿。
9.如权利要求3所述的拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物或拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物的制备方法，其特征在于：苯甲醚的用量为0.5～100：1，以每毫升苯甲醚比每克化合物IV计。
10.如权利要求9所述的拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物或拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物的制备方法，其特征在于：苯甲醚的用量为1～10：1，以每毫升苯甲醚比每克化合物IV计。
11.如权利要求3所述的拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物或拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物的制备方法，其特征在于：反应温度为-70℃～30℃。
12.如权利要求11所述的拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物或拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物的制备方法，其特征在于：反应温度为-30℃～20℃。
13.如权利要求3所述的拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物或拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物的制备方法，其特征在于：氯化铝或氯化锡与化合物IV的摩尔量比为100～2：1。
14.如权利要求13所述的拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物或拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物的制备方法，其特征在于：氯化铝或氯化锡与化合物IV的摩尔量比为10～3:1。
15.权利要求1所述的拉氧头孢氯化铝苯甲醚络合物或拉氧头孢氯化锡苯甲醚络合物在制备拉氧头孢酸或拉氧头孢钠中的应用。
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