CN102584815A

CN102584815A - 一种规模化制备盐酸托烷司琼的方法

Info

Publication number: CN102584815A
Application number: CN2011100074533A
Authority: CN
Inventors: 杨俊�; 吴锋; 向红琳; 张静; 陈敏; 朱敏; 甘丽红; 陈锋
Original assignee: HUNAN KANGPU MEDICAL RESEARCH INSTITUTE
Current assignee: HUNAN KANGPU MEDICAL RESEARCH INSTITUTE
Priority date: 2011-01-14
Filing date: 2011-01-14
Publication date: 2012-07-18

Abstract

本发明涉及一种盐酸托烷司琼的制备方法，其步骤包括：吲哚-3-甲酸在1,2-二氯乙烷中与氯化亚砜反应，得到吲哚甲酰氯，减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷和氯化亚砜，加入四氢呋喃溶解；在四氢呋喃存在下，α-托品醇与氢氧化钠反应，得到α-托品醇钠盐；将吲哚甲酰氯的四氢呋喃溶液与α-托品醇钠的四氢呋喃溶液反应，得到托烷司琼；最后与盐酸反应，纯化制得高纯度盐酸托烷司琼。

Description

一种规模化制备盐酸托烷司琼的方法

技术领域

本发明属精细化工产品生产领域，特别涉及一种盐酸托烷司琼的制备工艺，用途是生产止吐药品。

背景技术

盐酸托烷司琼（Tropisetron hydrochloride）的化学名为内-1H-吲哚-3-羧酸-8-甲基-杂氮双环[3.2.1]辛-3-基酯盐酸盐，是高度选择性5-HT3受体拮抗剂，适用于预防和治疗儿童和成人癌症化疗、放疗和手术后引发的恶心和呕吐，其化学结构式见图1。

作为已有制备方法，在美国专利（US3980668，US4789673，US4797406，US4803199）中介绍了以吲哚-3-甲酸与草酰氯反应，用二氯甲烷和正己烷处理得到3-吲哚甲酰氯，然后与托品醇在正丁基锂活化下生成的托品醇锂反应，经后处理得到托烷司琼，最后与盐酸成盐制得盐酸托烷司琼，其反应原理见图2，该过程非常复杂，步骤繁琐，实际消耗多，反应收率仅为20%。

作为上述方法的改进，文献[盐酸托烷司琼的合成，山东医药工业，2002，21（1）：5]中用价廉易得的亚硫酰氯代替草酰氯，缩合一步去掉了易燃易爆的正丁基锂，为工业化安全生产创造了条件，酰化、缩合两步反应合并为一步，不分离中间体，简化了操作条件，但其收率仅为25%。

在文献[盐酸托烷司琼的合成改进，淮海工学院学报，2003；12（4）：41~43；盐酸托烷司琼的合成工艺改进，湖南师范大学学报（医学版），2006；3（4）：29~30]中分别以50%、52.8%的收率得到盐酸托烷司琼，但仍然使用了价格昂贵的正丁基锂作为缩合反应的活化剂。

发明内容

本发明旨在克服现有盐酸托烷司琼合成工艺的不足之处，提供一种高收率、安全、无污染、成本低廉、操作简便的获得高纯度盐酸托烷司琼的制备方法，适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。

本发明具体制备步骤如下：

（1）吲哚-3-甲酸和氯化亚砜（SOCl2）在1,2-二氯乙烷、甲苯或苯中反应，优选1,2二氯乙烷，得到吲哚-3-甲酰氯；吲哚-3-甲酸、氯化亚砜进行酰氯化反应的摩尔比可选择1：1~2，优选为1:1.5；反应温度为30-40℃，优选35℃；反应时间18-30小时，优选24小时。

（2）α-托品醇和氢氧化钠（NaOH）在四氢呋喃（THF）中反应，得到α-托品醇钠；α-托品醇与NaOH进行反应的摩尔比可选择1:1~1.5，优选1:1.2；反应温度为25-45℃，优选35℃；反应时间18-30小时，优选24小时。

（3）在THF存在下，吲哚-3-甲酰氯与α-托品醇钠反应，得到托烷司琼；吲哚-3-甲酰氯、托品醇钠进行酯化反应的摩尔比可选择1:0.8~1.5，优选1:1.1；反应温度为30-50℃，优选40℃；反应时间24-36小时，优选30小时。

（4）托品醇钠盐与吲哚-3-甲酰氯于THF中搅拌反应18-24小时，得托烷司琼溶液。

（5）托烷司琼溶液在无水乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、或乙酸乙酯中与盐酸反应，优选无水乙醇或丙酮，最后经冷却、过滤、洗涤处理后，析出高纯度盐酸托烷司琼。

本发明与以往盐酸托烷司琼合成工艺比，创新点如下：

（1）所采用的合成工艺收率高(>82.3%)；

（2）所得到的盐酸托烷司琼纯度高（>99.5%）；

（3）避免了采用易燃易爆的正丁基锂，增加了安全性；

（4）取消了价格昂贵的正丁基锂作为活化剂，节约了成本；

（5）整个制备过程中，不用分离中间体，操作简便。

附图说明

图1为本发明盐酸托烷司琼的结构式；

图2为本发明3-吲哚甲酰氯的结构式；

图3为本发明α-托品醇钠的结构式；

图4为本发明的工艺流程图；

图5为现有技术中制备盐酸托烷司琼的反应原理图。

具体实施方式

（1）吲哚-2-甲酰氯的制备：

于500mL三口瓶内加入20.0g 吲哚-3-甲酸、300mL 1,2-二氯乙烷和3 mL DMF，搅拌下缓慢滴加20 mL氯化亚砜，45℃反应8h，蒸除多余的氯化亚砜和1,2-二氯乙烷，加入100 mL四氢呋喃溶解备用。

（2）α-托品醇钠的制备：

于500 mL三口瓶内加入19.0gα-托品醇、100mL四氢呋喃和5.4g NaOH固体，室温下搅拌反应4h，备用。

（3）盐酸托烷司琼的制备：

室温下将吲哚-3-甲酰氯的THF溶液缓慢滴加至托品醇钠的THF溶液中，35℃搅拌反应过夜，减压蒸馏回收THF，用95%乙醇重结晶，得淡黄色固体，加入70mL无水乙醇，加热溶解，冷却后通入HCl气体，室温搅拌反应30min，抽滤，得盐酸托烷司琼粗品。无水乙醇重结晶，得白色结晶性产品21.2g（液相色谱测定纯度为99.91%），总收率为53.29%，熔点为283~285，产品的光谱与文献报道的一致。

Claims

1.一种盐酸托烷司琼（Tropisetron hydrochloride）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1) 吲哚-3-甲酸和氯化亚砜（Thionyl chloride，SOCl2）在1,2-二1氯乙烷中反应，得到吲哚-3-甲酰氯；

(2) α-托品醇和氢氧化钠（NaOH）在四氢呋喃（Tetrahydrofuran，THF）中反应，得到α-托品醇钠；

(3) 在THF存在下，吲哚-3-甲酰氯与α-托品醇钠反应，得托烷司琼；

(4) 托烷司琼与盐酸反应得盐酸托烷司琼。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于吲哚-3-甲酰氯化合物的反应溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、苯中的一种或其混合物，优选1,2二氯乙烷，温度为30~40℃，反应时间18-30小时。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于α-托品醇钠化合物的反应溶剂为四氢呋喃（Tetrahydrofuran，THF）、环己烷，优选四氢呋喃，温度为25~45℃，反应时间18~30小时。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于盐酸托烷司琼化合物的反应溶剂为四氢呋喃（Tetrahydrofuran，THF）、环己烷，优选四氢呋喃，温度为30~50℃，反应时间24~36小时。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于最终产物为盐酸托烷司琼。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于将所得的托烷司琼转换成托烷司琼盐的溶剂是无水乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯中的一种或其混合物，优选无水乙醇或丙酮。