CN102579468B - 4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物的用途 - Google Patents
4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种4位-1H-1,2,3-三唑-β-内酰胺衍生物的用途。4位-1H-1,2,3-三唑-β-内酰胺衍生物用于制备抗人脑胶质瘤和结肠癌的药物。4位-1H-1,2,3-三唑-β-内酰胺衍生物具有较好的生物活性，体外活性测试表明，该化合物对人脑胶质瘤(U87mG)和结肠癌肿瘤(LS-174T)细胞具有较强增值抑制活性，因此是一种潜在的抗肿瘤药物，具有制备抗肿瘤药物制剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物的用途，以及该类化合物对人脑胶质瘤(U87mG)和结肠癌(LS-174T)肿瘤细胞的细胞毒活性。该类化合物被发现具有一定的抑制所述肿瘤细胞生长的生物活性，具有潜在的抗肿瘤药物用途。
背景技术
癌症严重威胁着人类的生命和健康，是死亡率最高的疾病之一。抗癌药物一直是药物研发的热点领域，由于癌症发生机制的复杂性和特殊性，寻找高选择性、高效及低毒副作用的抗癌药物是生命科学中极富挑战性的课题，需要科研工作者们共同的探索和长久的努力。
脑胶质瘤是最常见的颅内原发性肿瘤，系浸润性生长物，它和正常脑组织没有明显界限，难以完全切除，对放疗化疗不甚敏感，非常容易复发，生长在大脑等重要部位的良、恶性肿瘤，手术难以切除或根本不能手术。因此化疗是脑胶质瘤治疗的重要环节，可进一步杀灭残留肿瘤细胞，对手术后复发的肿瘤起到很重要的作用，但因血脑屏障等因素的影响，效果并不是很理想，而肿瘤对化学药物产生多药耐药是恶性胶质瘤化疗失败主要原因之一[1]。多年来，针对胶质瘤的治疗方式不断改进，但却未能改进该病的总体预后，因此寻找和发现治疗恶性胶质瘤更加有效的化疗药物已成为该领域的重大挑战。
结肠癌同样是常见的恶性肿瘤，在西方国家是致死率较高的疾病，如美国因结肠癌每年死亡人数占总死亡人数的9.0％，仅次于肺癌位于第二位[2，3]。随着我国人民生活水平的提高和饮食等生活方式的转变，结肠癌的发病率呈不断上升趋势。目前我国结肠癌的死亡率已经位于恶性肿瘤的第五位，严重危害人民的健康[4]。公认的治疗结肠癌的方法是以手术为主，但是约半数患者在术后出现转移和复发，除部分早期患者外，晚期和手术切除后的患者均需接受化疗，因此化疗在结肠癌综合治疗中起着相当重要的作用。而现有的药物并不多，需要发现和研究更多更有效的化疗药物满足临床的需求。
参考文献：
[1]任林强，蒋正方.脑胶质瘤的化疗现状及进展[J].川北医学院学报，2011，26(1)：87-91.
[2]Jemal，A.；Siegel，R.；Xu，J.Q.；Ward，E.Cancer statistics，2010[J].CA Cancer J Clin，2010，60：277-300.
[3]Jemal，A.；Bray，F.；Melissa M.；et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61：69-90.
[4]杜卫华，陈健.结肠癌的几种相关基因研究进展[J].前沿与进展，2011，14(2)：144-146.
发明内容
本发明的目的在于提供一种4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物的用途。
4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物用于制备抗人脑胶质瘤和结肠癌的药物。
所述的4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物为：
4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物具有较好的生物活性，体外活性测试表明，该化合物对人脑胶质瘤(U87mG)和结肠癌肿瘤(LS-174T)细胞具有较强增值抑制活性，因此是一种潜在的抗肿瘤药物，具有制备抗肿瘤药物制剂的用途。
具体实施方式
4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物用于制备抗人脑胶质瘤和结肠癌的药物。
所述的4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物为：
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1(1’R，3R，4R)-4-(4-(2’-溴苯基)-1氢-1，2，3-三唑-1-基)-3-(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基-氮杂环丁-2-酮(I-1)的制备
本例涉及到一类具有细胞毒活性的如式(I)所示的4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物的一般合成方法，其中R1为t-Butyldimethylsilyl(TBDMS)。具体涉及(1’R，3R，4R)-4-(4-(2’-溴苯基)-1氢-1，2，3-三唑-1-基)-3-(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基-氮杂环丁-2-酮(I-1)的制备。在50mL单口瓶中加入(1’R，3R，4R)-4-乙酰氧基-3-(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基-氮杂环丁-2-酮(0.8610g，3mmol)、叠氮化钠(0.2925g，4.5mmol)、CuI(0.0573g，0.1mmol)、邻溴苯乙炔(0.5973g，3.3mmol)和10mL乙腈，搅拌，加热至70℃反应，反应12h左右，停止加热，反应液冷却至室温。浓缩过滤反应液，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到白色固体。Mp 129.7-130.9℃；IR(KBr)：3448，3256，2950，2930，1792，1753，837，758cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(1H，s)，8.06(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.37(1H，m)，7.21-7.17(1H，m)，7.09(1H，br s，-NH)，6.33(1H，s，4-H)，4.34(1H，m)，3.60(1H，m，3-H)，1.28(3H，d，J＝6.0Hz)，0.89(9H，s)，0.11，0.10(total 6H，each s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.3，146.1，133.5，130.6，130.5，129.6，127.7，121.1，120.5，68.3，64.0，63.1，25.6，22.2，17.9，-4.3，-5.2；MS(ESI)：452.0[M+H+].
实施例2化合物I-2的制备：以4-氟苯乙炔为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到白色固体；Mp 147.8-149.0℃；IR(KBr)：3431，3208，2955，2930，1770，1742，1497，1232，839cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(1H，s)，7.79-7.75(2H，m)，7.17(1H，br s，-NH)，7.12-7.08(2H，m)，6.32(1H，s，4-H)，4.34(1H，m)，3.54(1H，m，3-H)，1.27(3H，d，J＝6.4Hz)，0.89(9H，s)，0.11，0.10(total 6H，each s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.5，164.0，161.5，147.7，127.5，127.4，126.1，126.0，116.8，116.0，115.8，77.3，77.0，76.6，68.4，64.0，63.1，25.6，22.1，17.8，-4.4，-5.2；MS(ESI)：412.9[M+Na+]，390.9[M+H+].
实施例3化合物I-3的制备：以4-溴苯乙炔为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到白色固体；Mp 165.5-166.5℃；IR(KBr)：3211，2958，2930，1773，1743，829cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(1H，s)，7.74-7.71(2H，m)，7.60-7.57(2H，m)，6.58(1H，br s，-NH)，6.32(1H，d，J＝0.8Hz，4-H)，4.39(1H，m)，3.54(1H，t，J＝2.4Hz，3-H)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，0.92(9H，s)，0.14，0.13(total 6H，each s)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ166.5，147.9，132.4，129.2，127.5，122.8，117.3，77.5，77.3，77.0，68.9，64.3，63.4，25.9，22.4，18.2，-4.0，-4.9；MS(ESI)：452.0[M+H+].
实施例4化合物I-4的制备：以苯乙炔为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到白色固体；Mp：114.6-115.4℃；IR(KBr)：3315，1794，1768，1646，1555，1464cm-1；1H NMR(CDCl3)：δ8.04(1H，s)，7.82(2H m)，7.44-7.35(3H，m)，6.89(1H，br s，NH)，6.34(1H，s，4-H)，4.35(1H，m)，3.56(1H，m)，1.28(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(9H，s)，0.12，0.11(total 6H，each s)；13C NMR(CDCl3)：δ166.6，148.9，130.2，129.2，128.8，125.9，117.2，68.8，64.3，63.4，25.9，22.4，18.2，-4.0，-4.9；MS(ESI)：395.2[M+Na+]，373.1[M+H+].
实施例5化合物I-5的制备：以4-甲基苯乙炔为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到白色固体；Mp 131.8-133.4℃；IR(KBr)：3200，2956，1770，1739，1378，830，814，775cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(1H，d，J＝1.6Hz)，7.68(2H，m)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.16(1H，br s，-NH)，6.30(1H，s，4-H)，4.33(1H，m)，3.53(1H，m，3-H)，2.37(3H，s)，1.27(3H，d，J＝6.4Hz)，0.91(9H，s)，0.12，0.11(total 6H，each s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.5，148.5，138.3，129.5，127.0，125.5，116.7，68.2，64.0，63.1，25.6，22.1，21.2，17.8，-4.4，-5.2；MS(ESI)：409.2[M+Na+]，387.2[M+H+].
实施例6化合物I-6的制备：以4-乙基苯乙炔为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到白色固体；Mp 51.8-53.4℃；IR(KBr)：3448，2960，1786，1259，846cm-1；1H NMR(CDCl3)：δ7.99(1H，s)，7.73-7.75(2H，m)，7.26-7.27(2H，m)，6.81(1H，br s，-NH)，6.34(1H，d，J＝1.13Hz，4-H)，4.35(1H，m)，3.56(1H，m，3-H)，2.69(2H，q)，1.25-1.29(6H，m)，0.92(9H，s)，0.13，0.12(total 6H，each s)；13C NMR(CDCl3)：δ166.6，149.1，145.1，128.7，127.6，126.0，116.8，68.8，64.4，63.4，28.9，25.9，22.5，18.2，15.7，-4.0，-4.9；MS(ESI)：423.2[M+Na+]，401.2[M+H+].
实施例7化合物I-7的制备：以4-甲氧基苯乙炔为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到白色固体；Mp 147.6-148.9℃；IR(KBr)：3384，2958，1778，1254，830cm-1；1H NMR(CDCl3)：δ7.94(1H，s)，7.71-7.73(2H，m)，6.93-6.97(1H，br s，-NH)，6.31(1H，d，J＝0.9Hz，4-H)，4.35(1H，m)，3.83(3H，s)，3.54(1H，m，3-H)，1.26(3H，t，J＝6.4Hz)，0.90(9H，s)，0.12，0.11(total 6H，each s)；13C NMR(CDCl3)：δ166.6，160.1，148.8，127.3，122.9，116.4，114.6，68.7，64.3，63.3，55.5，25.9，22.4，18.2，-4.0，-4.9；MS(ESI)：425.2[M+Na+]，403.2[M+H+].
实施例8化合物I-8的制备：以4-乙酰基苯乙炔为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到白色固体；Mp 175.3-176.1℃；IR(KBr)：3433，2958，2931，1773，1740，1612，829cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ9.16(1H，s)，9.15(1H，br s，-NH)，8.05(4H，m)，6.14(1H，s，4-H)，4.28(1H，m)，3.78(1H，m，3-H)，2.60(1H，s)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，0.86(9H，s)，0.10，0.08(total 6H，each s)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ197.7，166.5，146.5，136.6，135.2，129.5，125.6，121.5，67.4，64.6，63.0，27.1，26.1，22.3，18.1，-3.9，-4.8；MS(ESI)：413.0[M-H+].
实施例9化合物I-9的制备：以3-异丙酰胺基苯乙炔为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到白色固体；Mp：95.1-97.2℃；IR(KBr)：3317，2958，2930，1775，1376，1252cm-1；1H NMR(CDCl3)：δ8.02(1H，s)，8.01(1H，s)，7.94(1H，s)，7.79(1H，br s，-NH)，7.57-7.59(1H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.27-7.32(1H，m)，6.27(1H，s，4-H)，4.33-4.35(1H，m)，3.57(1H，m，3-H)，2.58(1H，m)，1.26(3H，t，J＝6.3Hz)，1.24(6H，m，J＝6.8Hz)，0.85(9H，s)，0.10，0.09(total 6H，each s)；13C NMR(CDCl3)：δ176.3，166.8，148.3，139.1，130.7，129.8，121.5，120.1，117.9，117.2，68.4，64.3，63.4，36.7，25.9，22.4，19.8，18.1，-4.0，-4.9；MS(ESI)：479.9[M+Na+]，457.8[M+H+].
实施例10化合物I-10的制备：以4-甲苯基乙炔基酮为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到黄色固体；Mp 154.5-155.9℃；IR(KBr)：3331，2928，1770，1650，1259，837cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.53(1H，s)，8.35(1H，m)，8.33(1H，m)，7.34(1H，s)，7.32(1H，s)，6.74(1H，br s，-NH)，6.37(1H，d，J＝0.4Hz，4-H)，4.38(1H，m)，3.63(1H，m，3-H)，2.45(3H，s)，1.30(3H，d，J＝6.5Hz)，0.91(9H，s)，0.13，0.12(total 6H，each s)；13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ185.2，166.1，149.1，144.8，133.9，131.0，129.5，126.5，69.0，64.3，63.5，25.9，22.5，22.0，18.2，-4.0，-4.9；MS(ESI)：437.2[M+Na+]，415.1[M+H+].
实施例11化合物I-11的制备：以4-溴苯基乙炔基酮为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到黄色固体；Mp 101.5-102.8℃；IR(KBr)：2954，2929，1779，1655，1586，906，830cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.30(1H，s)，8.20-8.17(2H，m)，7.69-7.67(2H，m)，6.59(1H，br s，-NH)，6.28(1H，d，J＝1.5Hz，4-H)，4.38(1H，m)，3.97(1H，m，3-H)，1.26(3H，d，J＝6.0Hz)，0.90(9H，s)，0.12(6H，s)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ184.3，166.3，147.5，138.8，135.1，132.1，132.0，129.3，67.6，67.2，64.2，25.9，22.6，18.2，-4.0，-4.9；MS(ESI)：477.7[M-H+].
实施例12化合物I-12的制备：以1-乙炔基-环己烯为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到白色固体；Mp 106.9-108.1℃；IR(KBr)：3214，3129，2930，1778，1739，840，778cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(1H，s)，6.58(1H，m)，6.54(1H，br s，-NH)，6.31(1H，d，J＝1.2Hz，4-H)，4.34(1H，m)，3.50(1H，t，J＝2.4Hz，3-H)，2.38(2H，m)，2.22(2H，m)，1.78(2H，m)，1.68(2H，m)，1.25(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(9H，s)，0.12，0.11(total 6H，each s)；13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ166.7，150.5，127.0，126.1，115.8，68.5，64.3，63.2，26.5，25.9，25.5，22.6，22.4，22.3，18.1，-4.1，-4.9；MS(ESI)：399.0[M+Na+]，377.0[M+H+].
实施例13化合物I-13的制备：以3-丁炔-2-酮为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到白色固体；Mp 148.1-149.2℃；IR(KBr)：2953，2930，1784，1693，1313，832cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(1H，s)，6.52(1H，br s，-NH)，6.25(1H，d，J＝1.6Hz，4-H)，4.37(1H，m)，3.95(1H，t，J＝2.4Hz，3-H)，2.63(3H，s)，1.25(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(9H，s)，0.12(6H，s)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ192.1，166.5，148.3，136.1，67.5，67.2，64.2，27.5，25.9，22.5，18.2，-4.1，-4.9；MS(ESI)：361.0[M+Na+]，339.0[M+H+].
实施例14化合物I-14的制备：以炔丙酸甲酯为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到白色固体；Mp：139.4-140.6℃；IR(KBr)：2951，1788，1745，1374，1214，1042cm-1.1H NMR(CDCl3)：δ8.41(1H，s)，7.08(1H，br s，NH)，6.35(1H，s，4-H)，4.35(1H，m)，3.95(3H，s)，3.56(1H，m)，1.28(3H，d，J＝6.4Hz)，0.88(9H，s)，0.11，0.10(total 6H，each s)；13CNMR(CDCl3)：δ166.1，161.0，140.8，125.7，68.9，64.3，63.7，52.6，25.9，22.4，18.1，-4.0，-4.9；MS(ESI)：376.9[M+Na+]。
实施例15化合物I-15的制备：以炔丙酸乙酯为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到白色固体；Mp：142.1-143.9℃；IR(KBr)：2936，1790，1739，1209，1040cm-1；1H NMR(CDCl3)：δ8.39(1H，s)，7.14(1H，br s，NH)，6.34(1H，s，4-H)，4.41(2H，q)，4.35(1H，m)，3.54(1H，m)，1.40(3H，m)，1.27(3H，d，J＝6.4Hz)，0.87(9H，s)，0.10，0.08(total 6H，each s)；13C NMR(CDCl3)：δ166.2，160.6，141.0，125.6，68.9，64.3，63.6，61.8，25.9，22.4，18.1，14.5，-4.0，-4.9；MS(ESI)：390.9[M+Na+]。
实施例16化合物I-16的制备：以正己炔为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到白色固体；Mp：70.6-71.1℃；IR(KBr)：3209，1778，1750，1358cm-1；1HNMR(CDCl3)：δ7.54(s，1H)，6.87(1H，br s，-NH)，6.26(1H，d，J＝1.2Hz)，4.34(1H，dd，J＝6.35，2.9Hz)，3.51(1H，m，3-H)，2.73(2H，t，J＝7.7Hz)，1.64-1.67(2H，m)，1.36-1.41(2H，m)，1.26(3H，d，J＝6.4Hz)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，0.89(9H，s)，0.11，0.09(total 6H，each s)；13C NMR(CDCl3)：δ166.7，149.7，118.2，68.4，64.3，63.1，31.6，25.9，25.6，22.5，22.4，18.2，14.0，-4.0，-4.9；MS(ESI)：375.2[M+Na+]，353.0[M+H+].
实施例17化合物I-17的制备：以3-羟基-3甲基-1-丁炔为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到白色固体；Mp：137.3-137.9℃；IR(KBr)：3217，1776，1752cm-1；1H NMR(CDCl3)：δ7.72(1H，s)，6.80(1H，br s，-NH)，6.26(1H，d，J＝0.95Hz，4-H)，4.33-4.35(1H，m)，3.52(1H，dd，J＝2.7，1.9Hz，3-H)，2.69(1H，br s，-OH)，1.64(6H，s)，1.27(3H，d，J＝6.3Hz)，0.90(9H，s)，0.11，0.10(total 6H，each s)；13C NMR(CDCl3)：δ166.5，156.8，117.1，68.8，68.5，64.3，63.3，30.6，25.9，22.5，18.2，-4.0，-4.9；MS(ESI)：377.2[M+Na+].
实施例18化合物I-18的制备：以3-羟基-1-丙炔为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到白色固体；Mp：124.0-125.8℃；IR(KBr)：3392，1777，1445，1142em-1；1H NMR(CDCl3)：δ7.82(1H，s)，7.39(1H，br s，-NH)，6.22(1H，s，4-H)，4.73(2H，s)，4.31-4.33(1H，m)，3.70(1H，br，-OH)，3.48(1H，s，3-H)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，0.89(9H，s)，0.10，0.09(total 6H，each s)；13C NMR(CDCl3)：δ166.9，148.7，120.1，68.4，64.3，63.4，56.2，25.9，22.5，18.2，-4.1，-4.9；MS(ESI)：349.2[M+Na+]，327.2[M+H+].
实施例19化合物I-19的制备：以2-炔丙氧基-四氢吡喃为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到黄色油状物；IR(CH2Cl2)：3262，2951，1788，1462，1132，832cm-1；1H NMR(CDCl3)：δ7.84(1H，s)，7.31(1H，br s，-NH)，6.26(1H，s，4-H)，4.86(1H，m)，4.73-4.74(1H，m)，4.61(1H，m)，4.32-4.34(1H，m)，3.89(1H，m)，3.53(1H，m)，1.60-1.73(2H，m)，1.52-1.60(4H，m)，1.25(3H，t，J＝6.4Hz)，0.89(9H，s)，0.11，0.10(total 6H，each s)；13CNMR(CDCl3)：δ166.7，146.2，120.4，98.6，68.3，64.2，63.2，62.5，60.6，30.5，25.8，25.4，22.4，19.5，18.1，-4.1，-4.9；MS(ESI)：432.9[M+Na+]，410.9[M+H+].
实施例20化合物I-20的制备：以3，3-二甲基-1-丁炔为原料，反应操作同实施例1，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到白色固体；Mp.133.8-134.5℃，IR(KBr)：2961，2936，1780，1047，846cm-1；1H NMR(CDCl3)：δ7.55(1H，s)，7.02(1H，br s，-NH)，6.24(1H，s，4-H)，4.35(1H，m)，3.52(1H，m，3-H)，1.34(9H，s)，1.28(3H，d，J＝6.4Hz)，0.89(9H，s)，0.09，0.10(total 6H，each s)；13C NMR(CDCl3)：δ166.7，158.8，116.4，68.3，64.4，63.2，31.1，30.5，25.9，22.5，18.2，-4.0，-4.9；MS(ESI)：375.2[M+Na+]，353.2[M+H+].
实施例21(1’R，3R，4R)-4-(4-(2’-溴苯基)-1氢-1，2，3-三唑-1-基)-3-(1’-羟基)乙基-氮杂环丁-2-酮(I-21)的制备
本例涉及到一类具有细胞毒活性的如式(I)所示的4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物的一般合成方法，其中R1为H。具有涉及(1’R，3R，4R)-4-(4-(2’-溴苯基)-1氢-1，2，3-三唑-1-基)-3-(1’-羟基)乙基-氮杂环丁-2-酮(I-21)的制备。在50mL单口瓶中加入0.3382g(1’R，3R，4R)-4-(4-(2’-溴苯基)-1氢-1，2，3-三唑-1-基)-3-(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基-氮杂环丁-2-酮(I-21)、10mL乙腈和10滴盐酸，室温搅拌，反应12h左右，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，浓缩除去溶剂，加入30～60mL乙酸乙酯和30～60mL水，混合均匀后静置，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水Na2SO4静置干燥，浓缩，粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化，得到(1’R，3R，4R)-4-(4-(2’-溴苯基)-1氢-1，2，3-三唑-1-基)-3-(1’-羟基)乙基-氮杂环丁-2-酮(xx)白色固体；Mp 174.2-175.1℃；IR(KBr)：3189，3129，1755，1728，1372，759cm-1；1HNMR(400MHz，C2D6SO)：δ9.08(1H，br s，-NH)，8.89(1H，s)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，t，J＝7.6Hz)，7.32(1H，t，J＝7.6Hz)，6.22(1H，s，4-H)，5.23(1H，d，J＝5.2Hz，-OH)，4.07-3.99(1H，m)，3.72(1H，d，J＝5.2Hz，3-H)，1.17(3H，d，J＝6.0Hz)；13C NMR(100MHz，C2D6SO)：δ167.0，145.1，133.9，131.4，131.0，130.4，128.4，123.1，121.1，67.0，63.5，63.2，22.1；MS(ESI)：337.9[M+H+].
实施例22化合物I-22的制备：以I-2为原料，反应操作同实施例21，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化得到白色固体；Mp 193.9-194.3℃；IR(KBr)：3512，3197，2970，1763，1723，1497，1383，1227，829cm-1；1H NMR(400MHz，C2D6SO)：δ9.08(1H，br s，-NH)，8.94(1H，s)，7.92(2H，m)，7.30(2H，m)，6.15(1H，d，J＝1.6Hz，4-H)，5.24(1H，d，J＝5.2Hz，-OH)，4.05(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝5.2，1.6Hz，3-H)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)；13C NMR(125MHz，C2D6SO)：δ167.0，163.3，161.4，146.6，127.8，127.7，127.4，120.1，116.4，116.3，67.3，63.5，63.2，22.1；MS(ESI)：276.9[M+H+].
实施例23化合物I-23的制备：以I-3为原料，反应操作同实施例21，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化得到白色固体；Mp 208.1-209.5℃；IR(KBr)：3504，3201，2964，1759，1721，1380，826cm-1；1H NMR(400MHz，C2D6SO)：δ9.07(1H，br s，-NH)，8.99(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(2H，d，J＝7.6Hz)，6.16(1H，s，4-H)，5.22(1H，d，J＝5.2Hz，-OH)，4.04(1H，m)，3.63(1H，d，J＝4.0Hz，3-H)，1.15(3H，d，J＝6.4Hz)；13C NMR(100MHz，C2D6SO)：δ167.0，146.3，132.3，130.0，127.6，121.5，120.5，67.3，63.4，63.1，22.1；MS(ESI)：337.9[M+H+].
实施例24化合物I-24的制备：以I-4为原料，反应操作同实施例21，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化得到白色固体；Mp 179.1-179.6℃；IR(KBr)：3391，3214，2971，1755，1732，1377，767cm-1；1H NMR(400MHz，C2D6SO)：δ9.08(1H，br s，-NH)，8.93(1H，s)，7.88(2H，d，J＝7.2Hz)，7.44(2H，m)，7.33(1H，t，J＝7.2Hz)，6.17(1H，s，4-H)，5.24(1H，d，J＝5.6Hz，-OH)，4.06(1H，m)，3.65(1H，d，J＝4.8Hz，3-H)，1.17(3H，d，J＝6.4Hz)；13C NMR(100MHz，C2D6SO)：δ167.0，147.4，130.8，129.3，128.5，125.6，120.1，67.2，63.4，63.1，22.0；MS(ESI)：258.9[M+H+].
实施例25化合物I-25的制备：以I-5为原料，反应操作同实施例21，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化得到白色固体；Mp 200.5-201.8℃；IR(KBr)：3367，2984，2970，1767，1720，1169，812，803cm-1；1H NMR(400MHz，C2D6SO)：δ9.06(1H，br s，-NH)，8.87(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，6.16(1H，s，4-H)，5.23(1H，d，J＝5.6Hz，-OH)，4.06(1H，m)，3.65(1H，d，J＝4.4Hz，3-H)，2.31(3H，s)，1.17(3H，d，J＝6.0Hz)；13C NMR(100MHz，C2D6SO)：δ167.0，147.5，137.8，129.9，128.0，125.5，119.7，67.2，63.4，63.2，22.1，21.2；MS(ESI)：271.2[M-H+].
实施例26化合物I-26的制备：以I-7为原料，反应操作同实施例21，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化得到白色固体；Mp 197.8-198.1℃；IR(KBr)：3330，1777，1499，1248cm-1；1HNMR(400MHz，C2D6SO)：δ9.05(1H，br s，-NH)，8.80(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，6.14(1H，s，4-H)，5.22(1H，d，J＝4.8Hz，-OH)，4.05(1H，m)，3.77(3H，s)，3.64(1H，d，J＝5.2Hz，3-H)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)；13C NMR(100MHz，C2D6SO)：δ167.0，159.5，147.3，127.0，123.4，119.1，114.7，67.1，63.3，63.1，55.5，22.0；MS(ESI)：288.9[M+H+].
实施例27化合物I-27的制备：以I-8为原料，反应操作同实施例21，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化得到白色固体；Mp 226.7-227.1℃；IR(KBr)：3391，3241，2975，2930，1779，1661，1613，1366，1274，828cm-1；1H NMR(400MHz，C2D6SO)：δ9.13(1H，s)，9.12(1H，br s，-NH)，8.05(4H，s)，6.22(1H，s，4-H)，5.28(1H，d，J＝5.2Hz，-OH)，4.09(1H，m)，3.69(1H，d，J＝4.8Hz，3-H)，2.60(3H，s)，1.20(3H，d，J＝6.0Hz)；13C NMR(100MHz，C2D6SO)：δ197.7，167.0，146.4，136.5，135.1，129.4，125.6，121.4，67.3，63.6，63.1，27.0，22.0；MS(ESI)：300.9[M+H+].
实施例28化合物I-28的制备：以I-9为原料，反应操作同实施例21，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化得到白色固体；Mp 209.9-211.1℃；IR(KBr)：3423，3347，2972，2932，1777，1673，1619，1568，1540cm-1；1H NMR(400MHz，C2D6SO)：δ9.96(1H，br s，-NH)，9.09(1H，br s，-NH)，8.91(1H，s)，8.25(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，7.38(1H，m)，6.19(1H，s，4-H)，5.26(1H，d，J＝5.2Hz，-OH)，4.08(1H，m)，3.71(1H，d，J＝4.4Hz，3-H)，2.66-2.58(1H，m)，1.19(3H，d，J＝6.0Hz)，1.13，1.12(total 6H，each s)；13C NMR(100MHz，C2D6SO)：δ175.7，167.0，147.3，140.3，131.1，129.6，120.5，120.2，119.3，116.3，67.1，63.4，63.2，35.3，22.1，19.8；MS(ESI)：366.0[M+Na+]，344.0[M+H+].
实施例29化合物I-29的制备：以I-10为原料，反应操作同实施例21，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化得到白色固体；Mp 150.2-151.4℃；IR(KBr)：3376，2966，2923，1786，1650，1606，1256，911，757cm-1；1H NMR(400MHz，C2D6SO)：δ9.15(1H，s)，9.07(1H，br s，-NH)，8.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，6.23(1H，m，4-H)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz，-OH)，4.06(1H，m)，3.76(1H，d，J＝4.0Hz，3-H)，2.39(3H，s)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)；13C NMR(100MHz，C2D6SO)：δ184.8，166.8，147.3，144.3，134.2，130.5，129.5，129.1，67.1，63.7，63.0，22.0，21.6；MS(ESI)：300.8[M+H+].
实施例30化合物I-30的制备：以I-11为原料，反应操作同实施例21，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到白色固体；Mp 131.0-132.1℃；IR(KBr)：3475，2970，1775，1763，1650，1586，907，758cm-1；1HNMR(400MHz，C2D6SO)：δ9.17(1H，br s，-NH)，8.54(1H，s)，8.11-8.09(2H，m)，7.81-7.79(2H，m)，6.20(1H，s，4-H)，5.22(1H，d，J＝5.2Hz，-OH)，4.05(1H，m)，3.71(1H，d，J＝5.2Hz，3-H)，1.16(3H，d，J＝6.0Hz)；13C NMR(100MHz，C2D6SO)：δ184.4，166.9，146.6，138.7，135.4，132.2，128.3，67.7，66.9，63.1，22.1；MS(ESI)：387.8[M+Na+].
实施例31化合物I-31的制备：以I-12为原料，反应操作同实施例21，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化得到白色固体；Mp 148.1-149.5℃；IR(KBr)：3382，3224，2926，1759，1738，1372cm-1；1H NMR(400MHz，C2D6SO)：δ8.98(1H，br s，-NH)，8.38(1H，s)，6.42(1H，m)，6.06(1H，d，J＝1.2Hz，4-H)，5.19(1H，d，J＝5.6Hz，-OH)，4.01(1H，m)，3.59(1H，dd，J＝5.2，1.6Hz，3-H)，2.30(2H，m)，2.12(2H，m)，1.70-1.64(2H，m)，1.60-1.56(2H，m)，1.11(3H，d，J＝6.4Hz)；13CNMR(100MHz，C2D6SO)：δ167.0，149.0，127.6，124.3，118.6，66.9，63.1，26.1，25.0，22.4，22.2，22.0；MS(ESI)：262.9[M+H+].
实施例32化合物I-32的制备：以I-13为原料，反应操作同实施例21，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化得到白色固体；Mp 157.9-158.5℃；IR(KBr)：3386，3305，1785，1695，1303cm-1；1H NMR(500MHz，C2D6SO)：δ9.15(1H，br s，-NH)，8.39(1H，s)，6.15(1H，s，4-H)，5.21(1H，d，J＝5.5Hz，-OH)，4.04(1H，m)，3.67(1H，d，J＝5.5Hz，3-H)，2.56(1H，s)，1.15(3H，d，J＝6.0Hz)；13C NMR(125MHz，C2D6SO)：δ191.8，167.0，147.8，136.5，67.7，67.0，63.2，27.9，22.2；MS(ESI)：246.8[M+Na+].
实施例33化合物I-33的制备：以I-14为原料，反应操作同实施例21，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化得到白色固体；Mp 156.5-157.5℃；IR(KBr)：3360，1774，1725，1237cm-1；1HNMR(400MHz，C2D6SO)：δ9.07(1H，s)，9.02(1H，br s，-NH)，6.16(1H，s，4-H)，5.20(1H，d，J＝4.8Hz，-OH)，4.01(1H，m)，3.82(3H，s)，3.69(1H，m，3-H)，1.12(3H，d，J＝6.8Hz)；13C NMR(100MHz，C2D6SO)：δ166.8，160.9，139.4，128.4，67.0，63.6，63.0，52.3，22.0；MS(ESI)：240.8[M+H+].
实施例34化合物I-34的制备：以I-16为原料，反应操作同实施例21，粗产物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化得到白色固体；Mp 129.6-130.2℃；IR(KBr)：3364，2970，2930，1769cm-1；1HNMR(400MHz，C2D6SO)：δ8.96(1H，br s，-NH)，8.15(1H，s)，6.04(1H，d，J＝1.6Hz，4-H)，5.18(1H，d，J＝5.2Hz，-OH)，4.00(1H，m)，3.56(1H，dd，J＝5.2，1.6Hz，3-H)，2.60(2H，t，J＝7.6Hz)，1.56(2H，m)，1.30(2H，m)，1.11(3H，d，J＝6.0Hz)，0.87(3H，t，J＝7.6Hz)；13C NMR(100MHz，C2D6SO)：δ167.0，148.0，120.6，66.8，63.1，63.0，31.3，25.0，22.1，22.0，14.0；MS(ESI)：238.9[M+H+].
下面通过药理实施例进一步说明本发明。药理实施例给出了具有代表性化合物对人脑胶质瘤(U87mG)和结肠癌(LS-174T)肿瘤细胞的部分活性数据。必须说明，下述药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
药理实施例1：4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物对人脑胶质瘤(U87mG)细胞的细胞毒活性检测
人脑胶质瘤(U87mG)细胞用DMEM培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清。细胞以每孔4×103的浓度加入96孔板中，在37℃含5％C02潮湿空气的培养箱中培养20小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过20小时的孵育后，分别将配好的4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物的二甲基亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL。72小时后，加入MTT(5mg/mL)试剂10μL，继续在37℃的培养箱里培养4小时的后，离心10min后甩去培养液，每孔中加入150mL二甲基亚砜溶液，以溶解还原的MTT晶体，所形成的formazan用酶标仪在570nm波长下比色，630nm做参比波长。细胞抑制率由式(II)计算。其中4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物对人脑胶质瘤(U87mG)细胞半抑制率浓度IC50由曲线拟合得到。
表1列出了几个具有代表性的化合物对U87mG细胞系(人脑胶质瘤)的体外生长的抗肿瘤活性。
| 化合物编号 | IC50/(μg/mL) |
| I-1 | 4.9 |
| I-5 | 12.2 |
| I-12 | 10.3 |
| I-14 | 16.1 |
| 1-16 | 5.8 |
| I-30 | 42.7 |
本实验以抗肿瘤一线用药顺铂(DDP)和盐酸伊立替康(CPT-11)作为阳性对照。DDP和CPT-11对人脑胶质瘤细胞(U87mG)的半抑制率IC50分别为5.3μg/mL和8.0μg/mL。化合物I-1药效稍强于DDP和CPT-11。
本实验表明此类4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物，对人脑胶质瘤具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗人脑胶质瘤及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例2：4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物对结肠癌(LS-174T)及细胞的细胞毒活性检测
结肠癌(LS-174T)细胞用DMEM培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清。细胞以每孔1×104的浓度加入96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养20小时。细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过20小时的孵育后，分别将配好的4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物的二甲基亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为1000μg/mL、100μg/mL、10μg/mL。72小时后，加入MTT(5mg/mL)试剂10μL，继续在37℃的培养箱里培养4小时的后，吸去细胞液，每孔中加入150mL二甲基亚砜溶液，以溶解还原的MTT晶体，所形成的formazan用酶标仪在490nm波长下比色。细胞抑制率由式(II)计算。
表2列出了几个具有代表性的化合物对LS-174T细胞系(结肠癌)的体外生长的抗肿瘤活性
本实验表明此类4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物，对结肠癌具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗结肠癌及相关肿瘤作用的药物。
Claims (1)
1.一种4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物的用途，其特征在于4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物用于制备抗人脑胶质瘤和结肠癌的药物；
所述的4位-1H-1，2，3-三唑-β-内酰胺衍生物为：
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| CN102579468A (zh) | 2012-07-18 |
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