CN102552234B

CN102552234B - 盐酸甲氯芬酯药物组合物及其冻干粉针剂的制备方法

Info

Publication number: CN102552234B
Application number: CN201110432160.XA
Authority: CN
Inventors: 柯少鸿
Original assignee: HUBEI DEKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Hubei Anbang Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2011-12-21
Filing date: 2011-12-21
Publication date: 2014-06-11
Anticipated expiration: 2031-12-21
Also published as: CN102552234A

Abstract

本发明提供了一种盐酸甲氯芬酯药物组合物及其冻干粉针剂的制备方法。按照重量份数计，所述盐酸甲氯芬酯药物组合物包括盐酸甲氯芬酯30～100、还原型谷胱甘肽60～120、甘露醇40～80。其制备方法为将甘露醇用注射用水溶解，再加入盐酸甲氯芬酯，调节pH值为2～5；b、加入还原型谷胱甘肽，搅拌均匀，再将溶液用0.01％活性炭吸附，过滤；c、冷冻干燥，即得。本发明盐酸甲氯芬酯药物组合物的配方合理，疗效优良，产品质量稳定性高，降低患者对药物的不良反应，副作用少，安全性更高。本发明注射用盐酸甲氯芬酯药物组合物的冻干粉针剂的制备方法合理可靠，工艺简单易行，易于实现工业化生产。

Description

盐酸甲氯芬酯药物组合物及其冻干粉针剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物冻干制剂及其制备工艺，具体是指一种盐酸甲氯芬酯药物组合物及其冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

盐酸甲氯芬酯的化学名为2-(二甲基氨基)乙基对氯苯氧基乙酸酯盐酸盐，是使用多年的中枢兴奋药。盐酸甲氯芬酯主要作用于大脑皮质，它能促进脑细胞的氧化还原，调节神经细胞的代谢，增加对糖类的利用对受抑制的中枢神经有兴奋作用。临床多用于外伤性昏迷、新生儿缺氧症、小儿遣尿症、意识障碍、老年性精神病及酒精中毒、一氧化碳中毒等。

由于盐酸甲氯芬酯在水溶液中极不稳定，目前国内外上市的供静脉给药的剂型为无菌分装制剂。由于盐酸甲氯芬酯有吸湿性，吸潮极易分解，导致含量降低，有关物质升高，最终导致临床疗效降低，增加不良反应。现市面所售盐酸甲氯芬酯注射剂稳定性较差，不良反应副作用较大。

由于盐酸甲氯芬酯在水中容易水解且极不稳定，而冷冻干燥就避免不了使用水为溶剂，这就使得其制成冻干制剂极为困难。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种副作用少、质量稳定的盐酸甲氯芬酯药物组合物。

本发明的另一个目的是提供一种稳定性好、易于工业化生产的盐酸甲氯芬酯药物组合物的冻干粉针剂的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明盐酸甲氯芬酯药物组合物，由活性成分盐酸甲氯芬酯和药学上可接受的药用辅料组成，其中药学上可接受药用辅料是还原型谷胱甘肽和甘露醇，各组分重量份数为：盐酸甲氯芬酯30～100、还原型谷胱甘肽60～120、甘露醇40～80。

上述方案中，所述药用辅料还包含有环糊精，所述环糊精的用量为盐酸甲氯芬酯摩尔数的1～5倍。优选地，所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。

上述方案中，所述药用辅料还包含有助溶剂和表面活性剂，所述助溶剂加入量的重量份数为5～8，所述表面活性剂加入量的重量份数为6～10。优选地，所述助溶剂为苯甲酸钠、甘油、水杨酸钠、对羟基苯甲酸钠的混合物或水杨酸钠与乳酸的混合物；所述的表面活性剂为海藻酸丙二醇酯、聚乙烯醇、Cremophor RH40的混合物或Cremophor RH40与Cremophor EL的混合物。其中，苯甲酸钠∶甘油∶水杨酸钠∶对羟基苯甲酸钠的重量比＝2∶4∶1∶1，水杨酸钠∶乳酸的重量比＝1∶2，海藻酸丙二醇酯∶聚乙烯醇∶Cremophor RH40的重量比＝3∶2∶5，Cremophor RH40∶Cremophor EL的重量比＝1∶1。

本发明还提供上述盐酸甲氯芬酯药物组合物作为冻干粉针剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

a、将甘露醇用注射用水溶解，再按照所述重量配比加入盐酸甲氯芬酯，调节pH值为2～5；

b、在上述溶液中，按照所述重量配比加入还原型谷胱甘肽，搅拌均匀，再将溶液用0.01％活性炭吸附，过滤；

c、检测滤液pH值及含量，待滤液各项检查合格后灌装，冷冻干燥，即得注射用盐酸甲氯芬酯药物组合物的冻干粉针剂。

上述步骤a中，还加有环糊精，所述环糊精的加入量为盐酸甲氯芬酯摩尔数的1～5倍；在避光室温下，边搅拌边滴加环糊精，搅拌时间为3～5小时，制成盐酸甲氯芬酯环糊精饱和溶液。

上述步骤a中，还可以加有助溶剂和表面活性剂，所述助溶剂加入量的重量份数为5～8，所述表面活性剂加入量的重量份数为6～10。

在步骤a中，如果加有环糊精、助溶剂和表面活性剂，先加入助溶剂和表面活性剂后再加入环糊精。

上述步骤b中，过滤分两次：第一次用0.45um的滤膜粗滤，第二次为0.22um的滤膜精滤。

【用法用量】静脉注射或静脉滴注成人：一次0.1～0.25g，一日3次，临用前用注射用水或5％葡萄糖注射液稀释成5～10％溶液使用。儿童：一次60mg～100mg，一日2次，可注入脐静脉。

在处方中加入还原型谷胱甘肽，不仅对疗效无明显影响，而且有助于减轻盐酸甲氯芬酯注射剂的毒副作用，可减轻组织损伤，促进修复，还能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能。

为了保证冻干成品有较好的外观，本发明选择甘露醇作为赋形剂。将活性成分盐酸甲氯芬酯溶解在甘露醇的水溶液中，可抑制盐酸甲氯芬酯的水解，还可使制品的外观更饱满、药效稳定，而且有利于冻干工艺的控制。

由于盐酸甲氯芬酯在水溶液中极不稳定，加入环糊精，使盐酸甲氯芬酯与环糊精形成包合物，环糊精将盐酸甲氯芬酯等包入其空腔内而起到保护性作用，从而抑制盐酸甲氯芬酯的水解，增加盐酸甲氯芬酯的稳定性，减少药物的不良反应等。

冻干粉针剂是在无菌环境下将药液冷冻，将原料药“掺”在某些辅料或溶在某些溶媒中，经过一定的加工处理制成不同形式的制剂。由于冷冻干燥在低温下进行，干燥能排除95～99％以上的水份，从而减少在生产过程中盐酸甲氯芬酯水解的可能性，而且使干燥后产品能长期保存而不致变质。

本发明的有益效果：本发明盐酸甲氯芬酯药物组合物的配方合理，可抑制盐酸甲氯芬酯的水解，增加盐酸甲氯芬酯的稳定性，疗效优良，产品质量稳定性高，降低患者对药物的不良反应，副作用少，安全性更高。本发明注射用盐酸甲氯芬酯冻干粉针剂的制备方法合理可靠，工艺简单易行，质量稳定可控，易于实现工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的有关技术问题作进一步详细的描述。

实施例1

a、将800g甘露醇用5000ml注射用水溶解，再加入1000g盐酸甲氯芬酯，调节pH值为4；在避光室温下，边搅拌边滴加α-环糊精，搅拌时间为5小时，制成盐酸甲氯芬酯环糊精饱和溶液，α-环糊精的加入量为盐酸甲氯芬酯摩尔数的5倍；

b、在上述溶液中，加入1000g还原型谷胱甘肽，搅拌均匀，再将溶液用0.01％活性炭吸附，过滤，第一次用0.45um的滤膜粗滤，第二次为0.22um的滤膜精滤；

c、检测滤液pH值及含量，待滤液各项检查合格后灌装，冷冻干燥，即得注射用盐酸甲氯芬酯药物组合物的冻干粉针剂。包装规格为0.25g。实施例2

a、将400g甘露醇用2000ml注射用水溶解，再加入400g盐酸甲氯芬酯，调节pH值为3；在避光室温下，边搅拌边滴β-环糊精，搅拌时间为3小时，制成盐酸甲氯芬酯环糊精饱和溶液，β-环糊精的加入量为盐酸甲氯芬酯摩尔数的2倍；

b、在上述溶液中，加入600g还原型谷胱甘肽，搅拌均匀，再将溶液用0.01％活性炭吸附，过滤，第一次用0.45um的滤膜粗滤，第二次为0.22um的滤膜精滤；

c、检测滤液pH值及含量，待滤液各项检查合格后灌装，冷冻干燥，即得注射用盐酸甲氯芬酯药物组合物的冻干粉针剂。包装规格为0.10g。

实施例3

a、将400g甘露醇用4000ml注射用水溶解，再加入800g盐酸甲氯芬酯，调节pH值为4；在避光室温下，边搅拌边滴加γ-环糊精，搅拌时间为4小时，制成盐酸甲氯芬酯环糊精饱和溶液，γ-环糊精的加入量为盐酸甲氯芬酯摩尔数的2倍；

b、在上述溶液中，加入800g还原型谷胱甘肽，搅拌均匀，再将溶液用0.01％活性炭吸附，过滤，第一次用0.45um的滤膜粗滤，第二次为0.22um的滤膜精滤；

c、检测滤液pH值及含量，待滤液各项检查合格后灌装，冷冻干燥，即得注射用盐酸甲氯芬酯药物组合物的冻干粉针剂。包装规格为0.20g。

实施例4

a、将520g甘露醇用4000ml注射用水溶解，再加入900g盐酸甲氯芬酯，调节pH值为5；

b、在上述溶液中，加入700g的还原型谷胱甘肽，搅拌均匀，再将溶液用0.01％活性炭吸附，过滤，第一次用0.45um的滤膜粗滤，第二次为0.22um的滤膜精滤；

实施例5

a、将400g甘露醇用4000ml注射用水溶解，加入800g盐酸甲氯芬酯，再加入含有20g苯甲酸钠、40g甘油、10g水杨酸钠和10g对羟基苯甲酸钠的助溶剂及含有30g海藻酸丙二醇酯、20g聚乙烯醇、50g Cremophor RH40的表面活性剂，调节pH值为4；在避光室温下，边搅拌边滴加β-环糊精，搅拌时间为4小时，制成盐酸甲氯芬酯环糊精饱和溶液，β-环糊精的加入量为盐酸甲氯芬酯摩尔数的2倍；

实施例6

a、将520g甘露醇用4000ml注射用水溶解，再加入900g盐酸甲氯芬酯，再加入含有20g苯甲酸钠、40g甘油、10g水杨酸钠和10g对羟基苯甲酸钠的助溶剂及含有30g海藻酸丙二醇酯、20g聚乙烯醇、50g CremophorRH40的表面活性剂，调节pH值为5；

实施例7

a、将400g甘露醇用4000ml注射用水溶解，加入800g盐酸甲氯芬酯，再加入含有20g水杨酸钠和40g乳酸的助溶剂及含有30g Cremophor RH40和30g Cremophor EL的表面活性剂，调节pH值为4；在避光室温下，边搅拌边滴加α-环糊精，搅拌时间为4小时，制成盐酸甲氯芬酯环糊精饱和溶液，α-环糊精的加入量为盐酸甲氯芬酯摩尔数的2倍；

实施例8

a、将520g甘露醇用4000ml注射用水溶解，再加入900g盐酸甲氯芬酯，再加入含有25g水杨酸钠和50g乳酸的助溶剂及含有40g CremophorRH40和40g Cremophor EL的表面活性剂，调节pH值为5；

以上所述仅是本发明的优选实施方式，在本发明所公开的实验条件参数范围内取值的任意组合都可以实施本发明，都视为本发明的保护范围。

稳定性试验

根据《药物稳定性试验指导原则》(中国药典2000年版二部附录XIX)，以本发明实施例5所提供的盐酸甲氯芬酯药物组合物为例，对其三批样品进行了长期试验，重点考察了样品的性状、酸度、溶液的澄明度、澄明度、有关物质和含量，并在长期试验24个月时对样品进行了干燥失重检查，其中有关物质与含量测定采用高效液相色谱法。

试验及结果

仪器：WS/08-01型调温调湿箱；

条件：温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％；

包装：市售包装，试验结果如表1所示。

表1盐酸甲氯芬酯药物组合物的长期试验结果

从表1可以看出：本发明所提供的盐酸甲氯芬酯药物组合物的冻干粉针剂与市售粉针剂相比较，PH更稳定，含量和有关物质变化较小。因此，本发明所提供的盐酸甲氯芬酯药物组合物的冻干粉针剂比市售盐酸甲氯芬酯普通粉针剂稳定性更高，质量更好。

临床试验

以本发明实施例7所提供的盐酸甲氯芬酯药物组合物为例，进行临床试验，结果如表2所示。

表2：临床不良反应结果

	病例总数	失眠人数	倦怠人数	头痛人数	副反应率
						普通盐酸甲氯芬酯冻干粉	30	1	2	1	133％
盐酸甲氯芬酯组合物	30	2	1	3	20％

从表2可以看出，本发明制备的盐酸甲氯芬酯冻干粉针相较于市售的盐酸甲氯芬酯冻干粉针，副反应率降低。因此，本发明制备的盐酸甲氯芬酯较市售盐酸甲氯芬酯冻干粉针不良反应小，安全性更高。

Claims

1.一种盐酸甲氯芬酯药物组合物，由活性成分盐酸甲氯芬酯和药学上可接受的药用辅料组成，其中药学上可接受药用辅料是还原型谷胱甘肽、甘露醇、环糊精、助溶剂和表面活性剂，各组分重量份数为：盐酸甲氯芬酯30～100、还原型谷胱甘肽60～120、甘露醇40～80，所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，所述环糊精的用量为盐酸甲氯芬酯摩尔数的1～5倍，所述助溶剂加入量的重量份数为5～8，所述表面活性剂加入量的重量份数为6～10；所述助溶剂为苯甲酸钠、甘油、水杨酸钠、对羟基苯甲酸钠的混合物或水杨酸钠与乳酸的混合物；所述的表面活性剂为海藻酸丙二醇酯、聚乙烯醇、Cremophor RH40的混合物或Cremophor RH40与Cremophor EL的混合物；苯甲酸钠：甘油：水杨酸钠：对羟基苯甲酸钠的重量比=2:4:1:1，水杨酸钠：乳酸的重量比=1:2，海藻酸丙二醇酯：聚乙烯醇：Cremophor RH40的重量比=3:2:5，Cremophor RH40：Cremophor EL的重量比=1:1。

2.一种盐酸甲氯芬酯药物组合物的冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

a、将甘露醇用注射用水溶解，再加入盐酸甲氯芬酯，调节pH值为2～5，在避光室温下，边搅拌边滴加环糊精，搅拌时间为3～5小时，制成盐酸甲氯芬酯环糊精饱和溶液，所述环糊精的加入量为盐酸甲氯芬酯摩尔数的1～5倍；

b、在上述溶液中，加入还原型谷胱甘肽，搅拌均匀，再将溶液用0.01%活性炭吸附，过滤；

c、检测滤液pH值及含量，待滤液各项检查合格后灌装，冷冻干燥，即得注射用盐酸甲氯芬酯药物组合物的冻干粉针剂；

上述各组分重量份数为：盐酸甲氯芬酯30～100、还原型谷胱甘肽60～120、甘露醇40～80。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，还加有助溶剂和表面活性剂，所述助溶剂加入量的重量份数为5～8，所述表面活性剂加入量的重量份数为6～10。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，加有环糊精、助溶剂和表面活性剂的先后顺序为，先加入助溶剂和表面活性剂后再加入环糊精。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，过滤分两次：第一次用0.45μm的滤膜粗滤，第二次为0.22μm的滤膜精滤。