CN102532074A - 一种制备决奈达隆药物的中间体及其方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备决奈达隆药物的中间体及其方法。本发明属于心血管药物技术领域。本发明2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃在路易斯酸催化下与对甲氧基苯甲酰氯反应得2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃；酸化得2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃盐酸盐，与甲磺酰氯反应得2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；在路易斯酸的作用下得到2-正丁基3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；与1，3二溴丙烷作用得2-正丁基-3-【4-(γ-溴代丙基)羟基-苯甲酰基】-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，再与二正丁基胺作用得到决奈达隆。本发明避开了氢化催化反应，具有原料易得，操作简单、收率高、宜工业化等优点。
Description
技术领域
本发明属于心脏药物技术领域，特别是涉及一种制备决奈达隆药物的中间体及其方法。
背景技术
目前，决奈达隆(Dronedarone)是一种新的抗心律失常药物。该药具有与胺碘酮(amiodarone)类似的电生理作用，为后者的替代更新药物，因为它不含碘。其化学名为：N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯丙酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺。现有技术制备此药采用由5-硝基苯并呋喃衍生物生产，这样在后期就会用到氢化催化反应，这个反应使用氧化铂作为催化剂，大大增加了成本，而且氢化催化反应本身对反应条件要求比较严格，不适合工业化生产。
发明内容
本发明为解决现有技术存在的问题，提供了一种制备决奈达隆药物的中间体及其方法。
本发明目的是提供一种具有新结构特点的制备决奈达隆药物的中间体。
本发明制备决奈达隆药物的中间体采用如下技术方案：
一种制备决奈达隆药物的中间体，其特点是：制备决奈达隆药物的中间体结构通式为
其中，R为乙酰基或甲磺酰基，R1为H，甲基或乙基或二正丁基胺丙烷基。
本发明制备决奈达隆药物的中间体还可以采用如下技术措施：
所述的制备决奈达隆药物的中间体，其特点是：中间体为2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃，结构式为
所述的制备决奈达隆药物的中间体，其特点是：中间体为2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，结构式为
所述的制备决奈达隆药物的中间体，其特点是：中间体为2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃，结构式为
所述的制备决奈达隆药物的中间体，其特点是：中间体为2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃，结构式为
本发明目的之二是提供一种宜工业化生产的制备决奈达隆药物的方法。
本发明制备决奈达隆药物的方法采用如下技术方案：
制备决奈达隆药物的方法，包括以下工艺过程：
1)2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(1)在路易斯酸催化作用下与对甲氧基苯甲酰氯作用得到2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(2)；
2)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(2)在浓盐酸作用下得到2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃盐酸盐化合物(3)；
3)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃盐酸盐化合物(3)在甲磺酰氯和相转移催化剂作用下得到2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(4)；
4)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(4)在路易斯酸的作用下得到2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(5)；
5)2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(5)在碱性条件作用下与1，3二溴丙烷作用通过2-正丁基-3-【4-(γ-溴代丙基)羟基-苯甲酰基】-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(6)，再与二正丁基胺作用得到决奈达隆化合物(7)；
6)或2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(5)在碱性条件作用下与1-氯-3-二正丁基胺丙烷作用得到决奈达隆化合物(7)。
其中，1)步骤a中使用的路易斯酸为化合物(1)的2到5个当量，反应温度为0度到30度；使用溶剂为能使化合物(1)溶解的溶剂；反应时间为1-5小时；
2)步骤b中使用的盐酸为10％-36％；溶剂为水和甲醇或水和乙醇或水和其他可以与水混溶的溶剂；反应温度为80到120度；HCl为化合物(2)的5-20当量；
3)步骤c中使用的甲磺酰氯为化合物(3)的1.5到4个当量；四甲基氯化铵的为化合物(3)的0.05到0.3个当量；反应温度为90到140度；反应时间为1到5小时；使用溶剂为能使化合物(3)溶解的溶剂；
4)步骤d中使用的路易斯酸为化合物(4)的2-5当量；反应温度为-10度到90度；使用溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙腈，1，2-二氯乙烷等；反应时间为1-10h；
5)步骤f中使用的1-氯-3-二正丁基胺丙烷为化合物(5)的1到3当量；使用的碱性化合物为化合物(5)的1到3当量；反应温度为60到120度；反应时间为2-10h；
6)步骤e中使用的1，3-二溴丙烷为化合物(5)的2-5当量；碱性化合物为化合物(5)的2-5当量；反应温度为60-120度；反应时间为2-6小时；步骤g中使用的正二丁基胺为化合物(5)的2-6当量；反应温度为80到140度；反应时间为1-5h。
本发明制备决奈达隆药物的方法还可以采用如下技术措施：
一种制备决奈达隆药物的方法，包括以下工艺过程：
1)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(2)在路易斯酸的作用下得到2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(8)。
2)2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(8)在碱性条件作用下与1-氯-3-二正丁基胺丙烷作用得到2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(9)。
3)2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(8)在碱性条件作用下与1，3二溴丙烷作用通过溴代中间体，再与二正丁基胺作用得到2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(9)；
4)2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(9)在浓盐酸作用下然后碱化得到2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃盐酸盐化合物(10)；
5)或2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(2)的氨基保护基为除乙酰基以外的其它氨基常用保护基，在酸性或碱性的条件下脱去得到2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃盐酸盐化合物(10)，再与甲磺酰基类化合物反应得决奈达隆化合物。
其中，
1)步骤h中使用的路易斯酸为化合物(2)的2-5当量；反应温度为-10度到90度；使用溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙腈，1，2-二氯乙烷等；反应时间为1-10h；
2)步骤i中使用的1-氯-3-二正丁基胺丙烷为化合物(8)的1到3当量；使用的碱性化合物为化合物(8)的1到3当量；反应温度为60到120度；反应时间为2-10h；
3)步骤j中使用的1，3-二溴丙烷为化合物(8)的2-5当量；碱性化合物为化合物(5)的2-5当量；反应温度为60-120度；反应时间为2-6小时；步骤k中使用的正二丁基胺为化合物(8)的2-6当量；反应温度为80到140度；反应时间为1-5h；
4)步骤l中使用的盐酸为10％-36％；溶剂为水和甲醇或水和乙醇或水和其他可以与水混溶的溶剂；反应温度为80到120度；HCl为化合物(2)的5-20当量。
所述的制备决奈达隆药物的方法，其特点是：路易斯酸为氯化铝、氯化锌、氯化锡、三氟化硼、三溴化硼、四氯化钛、氯化铁中的一种或几种的混合物。
本发明具有的优点和积极效果：
制备决奈达隆药物的中间体及其方法，由于采用了本发明全新的技术方案，与现有使用催化氢化生产技术相比，本发明由于避开了氢化催化反应，具有原料易得，操作简单、收率高、宜工业化生产等优点
具体实施方式
为能进一步了解本发明的技术内容、特点及功效，兹列举以下实例，并详细说明如下：
实施例1
制备决奈达隆药物的中间体及其合成过程：
其中R为乙酰基或甲磺酰基，R1为H，甲基或乙基。
本实施例的决奈达隆药物的中间体化学名称分别是2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(化合物2)、2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃(化合物4)、2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(化合物8)2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(化合物9)。结构式如下：
制备决奈达隆药物的中间体的合成方法，其包括下面步骤：
1)化合物(1)在最高5当量的路易斯酸催化作用下与对甲氧基苯甲酰氯作用得到化合物(2)；
2)化合物(2)在10％到36％的浓盐酸作用下得到化合物(3)；
3)化合物(3)在甲磺酰氯和相转移催化剂作用下得到化合物(4)；
4)化合物(3)在甲磺酰氯和碱性化合物的作用下得到化合物(4)；
5)化合物(4)在最高10当量的路易斯酸的作用下得到化合物(5)；
6)化合物(5)在碳酸钾或碳酸钠作用下与1，3二溴丙烷作用通过化合物(6)，再与二正丁基胺作用得到化合物(7)决奈达隆；
7)化合物(5)在碳酸钾或碳酸钠作用下与1-氯-3-二正丁基胺丙烷作用得到化合物(7)决奈达隆；
8)化合物(2)在最高10当量的路易斯酸的作用下得到化合物(8)；
9)化合物(8)在碳酸钾或碳酸钠作用下与1-氯-3-二正丁基胺丙烷作用得到化合物(9)；
10)化合物(8)在碳酸钾或碳酸钠作用下与1，3二溴丙烷作用通过溴代物，再与二正丁基胺作用得到化合物(9)；
11)化合物(9)在甲磺酰氯和相转移催化剂或甲磺酰氯和碱性化合物作用下得到化合物(7)决奈达隆。
其中步骤a的优化条件为：溶剂为二氯甲烷；路易斯酸选择四氯化锡；四氯化锡的滴加温度为0到5度；滴加时间为0.5到1h；滴加后反应温度为室温反应；反应时间为2-3h。
步骤b的优化条件为：溶剂为水和甲醇/乙醇；反应温度为回流温度；盐酸浓度为15％-20％，反应时间为6-10h。
步骤c的优化条件为：溶剂选择甲苯；反应温度为回流温度；反应时间为2-3h；甲磺酰氯为化合物(3)的2-3当量。
步骤d的优化条件为：溶剂选择二氯甲烷，1，2-二氯乙烷；路易斯酸选择氯化铝和三溴化硼；反应温度根据氯化铝和三溴化硼不同分别是40到90度以及0到40度；反应最佳时间为3-12h。
步骤e的优化条件为：溶剂选择丁酮，反应温度为80-100度，碳酸钾2个当量。
步骤f的优化条件为：溶剂选择丁酮，反应温度为80-100度，碳酸钾1个当量。
步骤g的优化条件为：溶剂为甲苯，反应温度100到130度，二正丁基胺的当量为2-4当量。
步骤h的优化条件为：溶剂选择二氯甲烷，1，2-二氯乙烷；路易斯酸选择氯化铝和三溴化硼；反应温度根据氯化铝和三溴化硼不同分别是40到90度以及0到40度；反应最佳时间为3-12h。
步骤i的优化条件为：溶剂选择丁酮，反应温度为80-100度，碳酸钾2个当量。
步骤j的优化条件为：溶剂选择丁酮，反应温度为80-100度，碳酸钾1个当量。
步骤k的优化条件为：溶剂为甲苯，反应温度100到130度，二正丁基胺的当量为2-4当量。
步骤m的优化条件为：溶剂选择甲苯；反应温度为回流温度；反应时间为2-3h；甲磺酰氯为化合物(3)的2-3当量。
步骤l的优化条件为：溶剂为水和甲醇/乙醇；反应温度为回流温度；盐酸浓度为15％-20％，反应时间为6-10h。
实施例2
2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(化合物2)的制备
称取5g(21.6mmol)的2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃(化合物1)和3.1g(23.8mmol)的对甲氧基苯甲酰氯放入250ml的三口瓶中，用40ml的二氯甲烷溶解，用冰水浴冷却到0-5度，在此温度下慢慢滴加14.2g(54..7mmol)的四氯化锡。滴加完毕后在此温度下搅拌1h后室温搅拌2h。然后将100ml的水滴加如体系中，分液，水相用50ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸钠水溶液(50ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。乙酸乙酯∶正己烷1∶1硅胶柱分离得到白色固体化合物(2)5.1g，产率65％。
HNMR(CDCl3)δ：0.85(t，3H)、1.31(m，2H)、1.70(m，2H)、2.08(s，3H)、2.83(t，2H)、3.85(s，3H)、6.92(m，2H)、7.29-7.55(m，4H)、7.80(m，2H)。
实施例3
2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃(化合物4)的制备
称取5g(13..7mmol)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(化合物2)放入250ml烧瓶中，加入30ml的甲醇使其溶解，然后加入100ml的15％的盐酸，加热到回流6h后，冷却，低压蒸去甲醇，冰水浴冷却，过滤，得到约4.4g白色固体(化合物3)，然后不经纯化直接将其干燥后加入100ml烧瓶中，加入40ml甲苯和0.33g(3mmol)的四甲基氯化铵，加热到回流，回流状态下慢慢滴加2.8g(24.5mmol)甲磺酰氯，滴加完毕后继续回流1h。冷却反应，加入40ml的乙酸乙酯和50ml水分液，有机相用水(100ml*3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤移除有机溶剂，得到4.4g白色固体(化合物4)，两步产率80％。
HNMR(CDCl3)δ：0.85(t，3H)、1.29(m，2H)、1.70(m，2H)、2.82(t，2H)、2.89(s，3H)、3.87(s，3H)、6.92(m，3H)、7.23-7.42(m，3H)、7.79(m，2H)。
实施例4
2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃(化合物5)的制备
方法一：称取4g(10mmol)的2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃(化合物4)放入100ml的烧瓶中，用20ml1，2-二氯乙烷溶解，加入2.7g(20mmol)的三氯化铝，然后将体系加热至回流继续反应3h，冷却反应体系，将体系倒入50g冰水中，分液，有机相过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，移除溶剂得到3.1g白色固体(化合物5)，产率80％。
方法二：称取4g(10mmol)的2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃(化合物4)放入100ml的烧瓶中，用20ml二氯甲烷溶解，在冰水浴中加入5g(20mmol)的三溴化硼，然后将体系加热30度反应过夜，冷却反应体系，将体系倒入50g冰水中，分液，有机相过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，移除溶剂得到3.4g白色固体(化合物5)，产率88％。
HNMR(CDCl3)δ：0.85(t，3H)、1.30(m，2H)、1.71(m，2H)、2.86(t，2H)、2.89(s，3H)、3.87(s，3H)、6.87(m，3H)、7.20-7.42(m，3H)、7.71(m，2H)。
实施例5
决奈达隆(化合物7)的制备方法一
称取3g(7.8mmol)的2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃(化合物5)加入到100ml烧瓶中，然后加入20ml的丁酮溶解，加入1.1g(7.8mmol)碳酸钾，室温搅拌0.5h后加入1-氯-3-二正丁基胺丙烷1.6g(7.8mmol)，加热回流过夜，冷却后将固体过滤，滤饼用20ml丁酮洗涤，合并有机相，移除溶剂，乙酸乙酯∶正己烷1∶3硅胶柱分离得到3.8g油状物(化合物7)，产率88％。
实施例6
决奈达隆(化合物7)的制备方法二
称取3g(7.8mmol)的2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃(化合物5)加入到100ml烧瓶中，然后加入20ml的丁酮溶解，加入2.2g(15.6mmol)碳酸钾，室温搅拌0.5h，然后加入9.4g(46.8mmol)的1，3-二溴丙烷，回流6h。反应完毕后冷却反应，过滤，蒸除有机溶剂，得到化合物6以及二取代产物的混合物，未经纯化直接将得到的混合物用20ml甲苯溶解，加入2.5g(20mmol)的二正丁胺，反应回流3h后蒸除有机溶剂，得到油状物柱分离得到2.9g油状物(化合物7)，两步产率68％。
实施例7
2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(化合物8)的制备
方法一：称取3.7g(10mmol)的2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(化合物2)放入100ml的烧瓶中，用20ml1，2-二氯乙烷溶解，加入2.7g(20mmol)的三氯化铝，然后将体系加热至回流继续反应3h，冷却反应体系，将体系倒入50g冰水中，分液，有机相过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，移除溶剂得到2.8g白色固体(化合物8)，产率80％。
方法二：称取3.7g(10mmol)的2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(化合物2)放入100ml的烧瓶中，用20ml二氯甲烷溶解，在冰水浴中加入5g(20mmol)的三溴化硼，然后将体系加热30度反应过夜，冷却反应体系，将体系倒入50g冰水中，分液，有机相过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，移除溶剂得到3g白色固体(化合物8)，产率86％。
HNMR(CDCl3)δ：0.85(t，3H)、1.30(m，2H)、1.71(m，2H)、2.86(t，2H)、2.07(s，3H)、3.87(s，3H)、6.87(m，3H)、7.20-7.42(m，3H)、7.71(m，2H)。
实施例8
2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(化合物9)的制备
方法一：称取2.7g(7.8mmol)的2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(化合物8)加入到100ml烧瓶中，然后加入20ml的丁酮溶解，加入1.1g(7.8mmol)碳酸钾，室温搅拌0.5h后加入1-氯-3-二正丁基胺丙烷1.6g(7.8mmol)，加热回流过夜，冷却后将固体过滤，滤饼用20ml丁酮洗涤，合并有机相，移除溶剂，乙酸乙酯∶正己烷1∶3硅胶柱分离得到3.4g油状物(化合物9)，产率85％。
方法二：称取2.7g(7.8mmol)的2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(化合物8)加入到100ml烧瓶中，然后加入20ml的丁酮溶解，加入2.2g(15.6mmol)碳酸钾，室温搅拌0.5h，然后加入9.4g(46.8mmol)的1，3-二溴丙烷，回流6h。反应完毕后冷却反应，过滤，蒸除有机溶剂，得到化合物6以及二取代产物的混合物，未经纯化直接将得到的混合物用20ml甲苯溶解，加入2.5g(20mmol)的二正丁胺，反应回流3h后蒸除有机溶剂，得到油状物柱分离得到2.6g油状物(化合物9)，两步产率65％。
HNMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)、0.95(t，6H)、1.37(m，6H)、1.77(m，6H)、2.08(s，3H)、2.39(m，2H)、2.93(m，2H)、3.03(m，4H)、3.23(m，2H)、4.20(t，2H)、6.90(m，2H)、7.16-7.42(m，3H)、7.75(m，3H)。
实施例9
2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃(化合物10)的制备
称取3g(5.8mmol)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃(化合物2)放入250ml烧瓶中，加入30ml的甲醇使其溶解，然后加入100ml的15％的盐酸，加热到回流6h后，冷却，低压蒸去甲醇，冰水浴冷却，过滤，得到约2.8g白色固体(化合物10)，产率88％。
然后用化合物10通过与甲磺酰氯和相转移催化剂的方法或者在碱性条件下与甲磺酰氯作用得到决奈达隆(化合物7)。
Claims (8)
1.一种制备决奈达隆药物的中间体，其特征是：制备决奈达隆药物的中间体结构通式为
其中，R为乙酰基或甲磺酰基，R1为H，甲基或乙基或二正丁基胺丙烷基。
2.按照权利要求1所述的制备决奈达隆药物的中间体，其特征是：中间体为2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃，结构式为
3.按照权利要求1所述的制备决奈达隆药物的中间体，其特征是：中间体为2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，结构式为
4.按照权利要求1所述的制备决奈达隆药物的中间体，其特征是：中间体为2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃，结构式为
5.按照权利要求1或2所述的制备决奈达隆药物的中间体，其特征是：中间体为2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃，结构式为
6.一种制备决奈达隆药物的方法，其特征是：制备过程包括
1)2-正丁基-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(1)在路易斯酸催化作用下与对甲氧基苯甲酰氯作用得到2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(2)；
2)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(2)在浓盐酸作用下得到2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃盐酸盐化合物(3)；
3)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃盐酸盐化合物(3)在甲磺酰氯和相转移催化剂作用下得到2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(4)；
4)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(4)在路易斯酸的作用下得到2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(5)；
5)2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(5)在碱性条件作用下与1，3二溴丙烷作用通过2-正丁基-3-【4-(γ-溴代丙基)羟基-苯甲酰基】-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(6)，再与二正丁基胺作用得到决奈达隆化合物(7)；
6)或2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-甲磺酰氨基苯并呋喃化合物(5)在碱性条件作用下与1-氯-3-二正丁基胺丙烷作用得到决奈达隆化合物(7)。
其中，1)步骤a中使用的路易斯酸为化合物(1)的2到5个当量，反应温度为0度到30度；使用溶剂为能使化合物(1)溶解的溶剂；反应时间为1-5小时；
2)步骤b中使用的盐酸为10％-36％；溶剂为水和甲醇或水和乙醇或水和其他可以与水混溶的溶剂；反应温度为80到120度；HCl为化合物(2)的5-20当量；
3)步骤c中使用的甲磺酰氯为化合物(3)的1.5到4个当量；四甲基氯化铵的为化合物(3)的0.05到0.3个当量；反应温度为90到140度；反应时间为1到5小时；使用溶剂为能使化合物(3)溶解的溶剂；
4)步骤d中使用的路易斯酸为化合物(4)的2-5当量；反应温度为-10度到90度；使用溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙腈，1，2-二氯乙烷等；反应时间为1-10h；
5)步骤f中使用的1-氯-3-二正丁基胺丙烷为化合物(5)的1到3当量；使用的碱性化合物为化合物(5)的1到3当量；反应温度为60到120度；反应时间为2-10h；
6)步骤e中使用的1，3-二溴丙烷为化合物(5)的2-5当量；碱性化合物为化合物(5)的2-5当量；反应温度为60-120度；反应时间为2-6小时；步骤g中使用的正二丁基胺为化合物(5)的2-6当量；反应温度为80到140度；反应时间为1-5h。
7.一种制备决奈达隆药物的方法，其特征是：制备过程包括
1)2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(2)在路易斯酸的作用下得到2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(8)。
2)2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(8)在碱性条件作用下与1-氯-3-二正丁基胺丙烷作用得到2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(9)。
3)2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(8)在碱性条件作用下与1，3二溴丙烷作用通过溴代中间体，再与二正丁基胺作用得到2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(9)；
4)2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(9)在浓盐酸作用下得到2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃盐酸盐化合物(10)；
5)或2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-乙酰氨基苯并呋喃化合物(2)的氨基保护基为除乙酰基以外的其它氨基常用保护基，在酸性或碱性的条件下脱去得到2-正丁基-3-(4-(3-(二正丁基氨基)丙羟基)-苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃盐酸盐化合物(10)，再与甲磺酰基类化合物反应得决奈达隆化合物。
其中，
1)步骤h中使用的路易斯酸为化合物(2)的2-5当量；反应温度为-10度到90度；使用溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙腈，1，2-二氯乙烷等；反应时间为1-10h；
2)步骤i中使用的1-氯-3-二正丁基胺丙烷为化合物(8)的1到3当量；使用的碱性化合物为化合物(8)的1到3当量；反应温度为60到120度；反应时间为2-10h；
3)步骤j中使用的1，3-二溴丙烷为化合物(8)的2-5当量；碱性化合物为化合物(5)的2-5当量；反应温度为60-120度；反应时间为2-6小时；步骤k中使用的正二丁基胺为化合物(8)的2-6当量；反应温度为80到140度；反应时间为1-5h；
4)步骤1中使用的盐酸为10％-36％；溶剂为水和甲醇或水和乙醇或水和其他可以与水混溶的溶剂；反应温度为80到120度；HCl为化合物(2)的5-20当量。
8.根据权利要求6或7所述的制备决奈达隆药物的方法，其特征是：路易斯酸为氯化铝、氯化锌、氯化锡、三氟化硼、三溴化硼、四氯化钛、氯化铁中的一种或几种的混合物。
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|---|---|---|---|---|
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