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CN102432514B - 1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的合成方法 - Google Patents

1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的合成方法，该方法特点在于用氟代试剂全氟辛基磺酰氟，在强有机碱DBU存在下，与1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷发生氟取代反应生成1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷。本发明的合成步骤简单，所用试剂与DAST相比价格低廉；放大反应实验后，依然能达到相当的产物收率，1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷收率在65%以上，纯度在98%以上，适于工业化量产。

Description

1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的合成方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种药物中间体的合成方法，更具体的说是一种1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的合成方法。
背景技术
1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷是一种非常重要的医药中间体，目前合成1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的工艺是以1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，采用氟代试剂DAST进行氟代反应，但是DAST价格昂贵，使目标产品生产成本非常高，难以量化生产。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷生产成本高的问题，提供一种用价格低廉的全氟辛基磺酰氟代替DAST合成1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的方法。
本发明实现上述目的的技术方案如下：
本发明的合成方法是将原料1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷溶解于甲苯，在强有机碱1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯（缩写为DBU）存在下，在体系温度不超过0℃，缓慢加入氟代试剂全氟辛基磺酰氟，使发生氟取代反应生成1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷，反应完毕后，反应液经分离、纯化得到1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷产品。该化学反应式如下：
Figure 778683DEST_PATH_IMAGE001
具体的合成步骤为：先将原料1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷溶解于有机溶剂甲苯中，然后加入DBU，DBU与1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷的摩尔比为1.2～1.5:1，再缓慢加入全氟辛基磺酰氟，全氟辛基磺酰氟与1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷的摩尔比为1.5～1.8:1，加入全氟辛基磺酰氟时体系温度最好控制不超过0℃，优选-5～0℃，加入完毕后，体系在室温下进行氟取代反应，采用薄层层析色谱（即TLC）监测反应过程。反应完成后，可加入水淬灭反应，用甲苯萃取，分液得到有机相，再用稀盐酸洗去有机相中残余的DBU，然后采用硅胶柱层析法，石油醚与乙酸乙酯混合液作洗脱剂，分离纯化得到纯的1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷。
本发明的有益效果：本发明的合成步骤简单，所用试剂全氟辛基磺酰氟与DAST相比价格低廉；放大反应实验后，依然能达到相当的产物收率，1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷收率在65%以上，纯度在98%以上，适于工业化量产。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
反应容器为2000毫升的三口圆底烧瓶，在磁力搅拌下，将50克1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷（1.0eq, 0.289mol）加入500毫升甲苯中，再加入52.7克DBU(1.2eq, 0.347mol)，然后将体系温度降至0℃，再向上述溶液滴加217克全氟辛基磺酰氟(1.5eq, 0.434mol)，滴加完毕后，在室温下反应，TLC监测表明约8小时后反应完全。加入400毫升水，再加入300×3毫升甲苯萃取3次，分液得到有机相，用稀盐酸洗去有机相中残余的DBU，然后采用硅胶柱层析法，洗脱剂采用石油醚：乙酸乙酯=30：1，纯化得到38克1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷，收率69.2%。
实施例2
反应容器为1000毫升的三口圆底烧瓶，在磁力搅拌下，将50克1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷(1eq, 0.289mol)加入500毫升甲苯中，再加入65.9克DBU(1.5eq, 0.434mol)，然后将体系温度降至-2℃，再向上述溶液滴加217克全氟辛基磺酰氟(1.5eq, 0.434mol)，滴加完毕后，在室温下反应，TLC监测表明约8小时后反应完全。加入250毫升水，再加入300×3毫升甲苯萃取3次，分液得到有机相，用稀盐酸洗去有机相中残余的DBU，然后采用硅胶柱层析法，洗脱剂采用石油醚：乙酸乙酯=30：1，纯化得到36克1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷，收率65.6%。
实施例3
反应容器为5升的三口圆底烧瓶，在机械搅拌下，将250克1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷(1.0eq, 1.445mol)加入1.5升甲苯中，再加入329.5克DBU(1.2eq, 1.734 mol)，然后将体系温度降至-5℃，再向上述溶液滴加1302克全氟辛基磺酰氟(1.8eq, 2.601mol)，滴加完毕后，在室温下反应，TLC监测表明约8小时后反应完全。加入1000毫升水，再加入800×3毫升甲苯萃取3次，分液得到有机相，用稀盐酸洗去有机相中残余的DBU，然后采用硅胶柱层析法，洗脱剂采用石油醚：乙酸乙酯=30：1，纯化得到188克1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷，收率68.5%。
实施例4
反应容器为5升的三口圆底烧瓶，在机械搅拌下，将250克1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷(1.0eq, 1.445 mol)加入1.5升甲苯中，再加入411.9克DBU(1.5eq, 2.168 mol)，然后将体系温度降至0℃，再向上述溶液滴加1302克全氟辛基磺酰氟(1.8eq, 2.601 mol)，滴加完毕后，在室温下反应，TLC监测表明约8小时后反应完全。加入1000毫升水，再加入800×3毫升甲苯萃取3次，分液得到有机相，用稀盐酸洗去有机相中残余的DBU，然后采用硅胶柱层析法，洗脱剂采用石油醚：乙酸乙酯=30：1，纯化得到192克1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷，收率69.6%。
实施例5
反应容器为20升的四口圆底烧瓶，在机械搅拌下，将1000克1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷(1.0eq, 5.780 mol)加入5升甲苯中，再加入1141.8克DBU(1.3eq, 7.514 mol)，然后将体系温度降至-5℃，再向上述溶液滴加4629克全氟辛基磺酰氟(1.6eq, 9.248 mol)，滴加完毕后，在室温下反应，TLC监测表明约8小时后反应完全。加入3500毫升水，再加入2000×3毫升甲苯萃取3次，分液得到有机相，用稀盐酸洗去有机相中残余的DBU，然后采用硅胶柱层析法，洗脱剂采用石油醚：乙酸乙酯=30：1，纯化得到752克1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷，收率68.2%。
上述各实施例中的“Boc”表示叔丁氧羰基。
实施例1至5所得最终产物的1HNMR(400 MHz, CDCl3)：d:5.10-5.29(m,1H),4.16(t, 2H), 3.97(t, 2H), 1.40(s, 9H)，纯度在98%以上。

Claims (4)

1.一种1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于：将1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷溶解于甲苯，在强有机碱1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯存在下，在体系温度不超过0℃，缓慢加入氟代试剂全氟辛基磺酰氟，使发生氟取代反应生成1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷，反应完毕后，反应液经分离、纯化得到1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷产品；
所述1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯与1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷的摩尔比为1.2～1.5:1。
2.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于：全氟辛基磺酰氟与1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷的摩尔比为1.5～1.8:1。
3.根据权利要求1或2所述的1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于：加入全氟辛基磺酰氟时，体系温度为-5～0℃。
4.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于：氟取代反应生成1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷是在室温下进行。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760255A (en) * 1994-10-26 1998-06-02 Bayer Ag Process for the conversion of hydroxyl groups into the corresponding fluorine compounds
WO2000031003A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 3M Innovative Properties Company Process for converting an alcohol to the corresponding fluoride
WO2005019168A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
CN102276511A (zh) * 2011-06-20 2011-12-14 兰州博实生化科技有限责任公司 1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的合成方法
CN102292328A (zh) * 2009-01-22 2011-12-21 拉夸里亚创药株式会社 具有cb2受体激动活性的n-取代饱和杂环砜化合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760255A (en) * 1994-10-26 1998-06-02 Bayer Ag Process for the conversion of hydroxyl groups into the corresponding fluorine compounds
WO2000031003A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 3M Innovative Properties Company Process for converting an alcohol to the corresponding fluoride
EP1131270B1 (en) * 1998-11-20 2004-04-07 3M Innovative Properties Company Process for converting an alcohol to the corresponding fluoride
WO2005019168A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
CN102292328A (zh) * 2009-01-22 2011-12-21 拉夸里亚创药株式会社 具有cb2受体激动活性的n-取代饱和杂环砜化合物
CN102276511A (zh) * 2011-06-20 2011-12-14 兰州博实生化科技有限责任公司 1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的合成方法

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