CN102399199B

CN102399199B - 一种磁共振成像造影剂的制备方法

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Publication number: CN102399199B
Application number: CN201010288592.3A
Authority: CN
Inventors: 郑兆广; 黄晓玲; 朱荃; 石兴华; 欧小敏; 汤丹; 王汝上; 顾斐; 何宝; 段婷婷; 程慧荃; 黄云斌; 黄艳霞; 陈瑜玲
Original assignee: Guangzhou Consun Medicine R & D Co ltd
Current assignee: Kangchen Pharmaceutical Co., Ltd., Guangzhou
Priority date: 2010-09-19
Filing date: 2010-09-19
Publication date: 2014-01-08
Anticipated expiration: 2030-09-19
Also published as: CN102399199A

Abstract

本发明涉及一种磁共振成像造影剂的制备方法，特别是钆布醇和钆多利道的制备方法。本发明是以廉价的二乙烯三胺和氨基二乙醇作为起始原料，经简单的取代、环合、烷基化等反应和脱盐、离心、纯化等工序制成钆布醇或钆多利道，其中R₁＝R₂＝-CH₂OH(环氧乙烷2，3-二甲醇)时用于生产制备钆布醇；当R₁＝H，R₂＝-CH₃(环氧丙烷)时，用于生产制备钆多利道。与现有技术相比，该方法原料来源广泛、低廉，对仪器设备要求较低，工艺操作简单，合成总收率高，对环境友好，适合于工业大生产。

Description

一种磁共振成像造影剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种磁共振成像造影剂的制备方法，特别是涉及一种钆布醇(gadobutrol)和钆多利道(gadoteridol)的制备方法。

背景技术

磁共振成像(magnetic resonance imaging，简称MRI)是利用人体组织中某种原子核的核磁共振现象，将所得射频信号经过电子计算机处理，重建出人体某一层面的图像的诊断技术。自1973年Lauterbur首次实现磁共振成像迄今30余年来，MRI在医学、生物、材料科学等领域获得快速发展和广泛应用。在诊断领域中，MRI是继CT扫描后的一种最新的成像诊断技术，具有高分辨率、对比度好、任意成像、信息量大、无放射损伤等优点，为临床提供了一种新型的医用无损影像诊断技术。目前已普遍的应用于临床，成为必不可少的疾病诊断手段。

钆布醇和钆多利道为一种细胞外分布、非组织特异的、电中性、非离子型水溶性含钆MRI对比剂，具有弛豫性高、稳定性好、黏滞性及渗透性较低等特点，主要经肾小球滤过清楚，毒性低，其高浓度制剂在MRI成像中独具优势。但目前所有的主要合成方法(DE4009119；Inorg.Chem.1997，36，6086-6093；DE19724186.7；DE10064467.8；MI97A001371)基本上都是以1，4，7，10-四氮杂环十二烷(cyclen)为原料，该原料价格十分昂贵，工业生产成本极高。Inorg.Chem.(1997，36，6086-6093)曾以反式5-氨基-6-羟基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环庚烷作为起始原料合成钆布醇，该原料虽然比1，4，7，10-四氮杂环十二烷较为便宜，但还是相当昂贵，且合成的总得率不高(＜10％)，不适合工业化生产。因此，寻找一种廉价合成原料且最终得率适合工业生产的制备方法来制备和生产钆布醇和钆多利道，是目前急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种钆布醇和钆多利道的制备方法。本发明是以廉价的二乙烯三胺和氨基二乙醇作为起始原料，通过简单的取代和环合和烷基化等反应，得到的钆布醇或钆多利道的最终得率大于50％，非常适合于工业生产，既可节约成本，对环境也友好，合成的方法简单，明显优于现有的合成方法。

本发明的技术方案：一种钆布醇和钆多利道的制备方法，包括以下步骤：

在化合物式(I)中，当R₁＝R₂＝-CH₂OH时为钆布醇(10-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆配合物)；当R₁＝H，R₂＝-CH₃时为钆多利道(10-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆配合物)。合成的路线如下：

其中：

a)是在碳酸盐催化剂的存在下，氯乙酸乙酯滴加到二乙烯三胺(V)的溶液中反应生成N，N′，N″-三(2-乙氧基-2-羰基乙基)二乙烯三胺，其不用分离纯化即可进行步骤b)；

b)是在醇溶液中，将a)的产物与乙醇钠加热回流2～10h，反应生成化合物N，N′，N″-三(2-乙氧基-2-羰基乙基)二乙烯三胺二钠盐(IV)；

c)是在碳酸盐催化剂的存在下，IV与N，O，O′-三(对甲苯磺酰基)双(2-羟乙基)胺在DMF或DMA溶液中反应，反应温度为80～150℃，生成产物1-(对甲苯磺酰基)-4，7，10-三(2-乙氧基-2-羰基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，其不用分离即可进行步骤d)；

d)向c)反应体系中加入碱金属或碱土金属氢氧化物和氨水，并冷却到-20～-60℃，在此条件下搅拌反应3～10h即得化合物1-(对甲苯磺酰基)-4，7，10-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷钠盐(III)；

e)是根据已知方法在水中用式(VII)将产物的环氧化物进行的烷基化作用，其中当式(VII)中R₁＝R₂＝-CH₂OH(环氧乙烷2，3-二甲醇)时用于生产制备钆布醇；当R₁＝H，R₂＝-CH₃(环氧丙烷)时，用于生产制备钆多利道，其不用分离即可用行进行步骤O；

f)将e)产物溶于用盐酸调节PH值的水溶液与氯化钆一起搅拌反应即生成产物(I)钆布醇或钆多利道；

g)为化合物的纯化步骤，将f)的反应溶液分别先后通过弱碱型阴离子交换树脂和弱酸性阳离子交换树脂脱盐，得到的溶液减压蒸干，乙醇分散回流，冷却离心，滤过，沉淀即得到钆布醇或钆多利道的精品。

本发明的有益效果：

1、目前，钆布醇制备的原料为1，4，7，10-四氮杂环十二烷(cyclen)，该原料价格昂贵。本发明采用二乙烯三胺和氨基二乙醇为起始原料，该原料来源广泛，价格低廉，大大降低生产成本；

2、本发明是以二乙烯三胺和氨基二乙醇作为起始原料，采用简单科学合理的合成路线，在生产制备过程中不需要加入毒性和污染性较大的试剂，对环境友好。

3、本合成反应简单，步骤适中，对仪器设备要求较低。

4、本制备方法的最终产率大于50％，适合工业大生产。

具体实施方式：

为制备钆布醇和钆多利道，在络合期间精确计量加入钆，这样可以减少包含钆的产品的沉淀量。

为从钆络合物中除去盐及其他副产物，本发明选择了不同规格的离子交换树脂进行脱盐和除杂。

以下的实施例详细描述进行本发明方法的最佳试验条件。

实施例1：制备钆布醇

A)制备N，N′，N″-三(2-乙氧基-2-羰基乙基)二乙烯三胺

将二乙烯三胺1.03kg(10mol)、无水碳酸钾100g分散于3L乙腈中，边搅拌边缓慢滴加进氯乙酸乙酯3.43kg(28mol)，控制滴加时间不少于3小时，滴加完成后再搅拌反应3小时，减压回收乙腈，得到期望的化合物。

B)制备N，N′，N″-三(2-乙氧基-2-羰基乙基)二乙烯三胺二钠盐(IV)

将A)中的产物溶解分散于1.5L乙醇中，加入乙醇钠1.36kg(20mol)，加热搅拌回流反应5小时，过滤，即得N，N′，N″-三(2-乙氧基-2-羰基乙基)二乙烯三胺二钠盐白色固体2.93kg(8.2mol，产率82％)，HPLC检测纯度，MS，NMR确定结构。

C)制备1-(对甲苯磺酰基)-4，7，10-三(2-乙氧基-2-羰基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷

将B)产物固体溶于DNF中，向其中加入N，O，O′-三(对甲苯磺酰基)双(2-羟乙基)胺(由氨基二乙醇简单磺酰化所得)290g，无水碳酸钾200g，于100℃搅拌反应4小时，HPLC或TLC检测没有原料剩余为反应结束。

D)制备1-(对甲苯磺酰基)-4，7，10-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷钠盐

将C)反应液冷却至-40℃，缓缓加入金属钠565.5g、氨水600ml，搅拌反应5小时，过滤，少量的有机溶剂洗去杂质，得白色目标产物3.25kg(6.26mol，产率72％)，HPLC检测纯度。

E)合成钆布醇

将D)所得的目标产物溶于水中，用氢氧化钠调节PH到12.3，加入环氧乙烷2，3-二甲醇651g(6.26mol)，分别于40℃反应4小时和在80℃反应8小时后，将溶液冷却到50℃，加入含有6.2mol的三氯化钆的5.5kg水溶液中。1小时后混合物冷却至17℃，并用浓盐酸酸化至PH1.7，保持搅拌反应2小时。然后升温至50℃，用氢氧化钠调节PH为7，搅拌反应1小时。

F)钆布醇脱盐和纯化

将前一步反应后得到的溶液先后通过D-315弱碱性阴离子交换树脂，D-113型弱酸性阳离子交换树脂，洗脱得澄清溶液，减压浓缩至干，乙醇溶解，加热回流，冷却，离心，过滤，即得白色粉末钆布醇2.74kg，总产率53％，IR、MS和NMR与指定的结构相一致，HPLC分析其纯度为98.5％。

实施例2：合成钆多利道

A)-D)步骤与实施例1钆布醇的合成方法一致。

E)将D)所得的目标产物溶于水中，用盐酸调节PH到12.3，加入环氧丙烷363g(6.26mol)，分别于40℃反应4小时和在80℃反应8小时后，将溶液冷却到50℃，加入含有6.2mol的三氯化钆的5.5kg水溶液中。1小时后混合物冷却至17℃，并用浓盐酸酸化至PH1.7，保持搅拌反应2小时。然后升温至50℃，用氢氧化钠调节PH为7，搅拌反应1小时。

钆多利道的脱盐与纯化与实施例一F)方法相同，最后得到白色粉末2.49kg，总产率55％，IR、MS和NMR与指定的结构相一致，HPLC分析其纯度为99.1％。

Claims

1.一种磁共振成像造影剂(I)的制备方法，

在化合物式(I)中，当R₁=R₂=-CH₂OH时为钆布醇(10-[2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆配合物)；当R₁=H，R₂=-CH₃时为钆多利道(10-(2-羟基丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆配合物)，所述磁共振成像造影剂(I)的合成路线如下：

a)是在无水碳酸盐催化剂的存在下，卤乙酸乙酯滴加到二乙烯三胺(V)的溶液中反应生成N，N′，N″-三(2-乙氧基-2-羰基乙基)二乙烯三胺，其不用分离纯化即可进行步骤b)；

b)是在醇溶液中，将a)的产物与乙醇钠加热回流3～10h，反应生成化合物N，N′，N″-三(2-乙氧基-2-羰基乙基)二乙烯三胺二钠盐(IV)；

c)是在无水碳酸盐催化剂的存在下，IV与N，O，O′-三(对甲苯磺酰基)双(2-羟乙基)胺在DMF或DMA溶液中加热反应，生成产物1-(对甲苯磺酰基)-4，7，10-三(2-乙氧基-2-羰基乙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，其不用分离即可进行步骤d)；

d)向c)反应体系中加入碱金属或碱土金属氢氧化物和氨水，并冷却到一定温度，在此条件下搅拌反应即得化合物1-(对甲苯磺酰基)-4，7，10-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷钠盐(III)；

e)是根据已知方法在水中用式VII将产物的环氧化物进行的烷基化作用，其中当式VII中R₁=R₂=-CH₂OH(环氧乙烷2，3-二甲醇)时用于生产制备钆布醇；当R₁=H，R₂=-CH₃(环氧丙烷)时，用于生产制备钆多利道，其不用分离即可用行进行步骤f)；

g)为化合物的纯化步骤，将f)的反应溶液分别先后通过弱碱型阴离子交换树脂和弱酸型阳离子交换树脂脱盐，得到的溶液减压蒸干，乙醇分散回流，冷却离心，滤过，沉淀即得到钆布醇或钆多利道的精品。

2.如权利要求1所述的制备方法，其中在步骤a)中，二乙烯三胺与卤乙酸乙酯的摩尔比为1∶2.3～1∶2.9。

3.如权利要求1-2所述的制备方法，其中在步骤a)中，二乙烯三胺与卤乙酸乙酯的摩尔比为1∶2.5～1∶2.8。

4.如权利要求1所述的制备方法，其中在步骤a)中，无水碳酸盐为钠、钾、镁盐。

5.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤a)中，所用的卤乙酸乙酯可以为氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯。

6.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤b)中，回流加热的时间为2～10h。

7.如权利要求6所述的制备方法，其中步骤b)中，回流加热的时间为5～6h。

8.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤c)中，无水碳酸盐为钠、钾、镁盐。

9.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤c)中，反应温度为80～150℃。

10.如权利要求9所述的制备方法，其中步骤c)中，反应温度为90～120℃。

11.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤d)中，加入碱金属钠、钾、镁或碱土金属钠、钾、镁的氢氧化物。

12.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤d)中，冷却到-20～-60℃。

13.如权利要求12所述的制备方法，其中步骤d)中，冷却到-30～-50℃。

14.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤d)中，搅拌反应时间为3～10h。

15.如权利要求14所述的制备方法，其中步骤d)中，搅拌反应时间为5～8h。

16.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤g)中，所用的弱碱型阴离子交换树脂为D315，D-301或D-92阴离子交换树脂。

17.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤g)中，所用的弱酸型阳离子交换树脂为D-85，D-113，Diaion Relite CC，R&H IRC86或Dow Chemical Dowex CCR3阳离子交换树脂。