CN102389401B - 一种右旋布洛芬颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种右旋布洛芬颗粒及其制备方法。本发明利用适当的辅料与右旋布洛芬组合，使得右旋布洛芬在胃肠道内自乳化并维持乳剂状态，与普通右旋布洛芬制剂相比，具有溶出度好，吸收快且制备工艺质量可控性和稳定性好等优点。本发明提供一种更安全且疗效更好的右旋布洛芬制剂，且制备工艺简单和稳定性好。

Description

一种右旋布洛芬颗粒及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制造领域，涉及右旋布洛芬的一种新剂型，具体涉及一种右旋布洛芬颗粒及其制备方法。

背景技术

右旋布洛芬是已被广泛应用的非甾体抗炎药布洛芬(外消旋体)的S-(+)-异构体，1994年在奥地利上市，用于治疗类风湿性关节炎，在临床上被广泛应用的外消旋化合物，其抗炎作用就是由S-异构体抑制前列腺素的合成而产生的。现已阐明R-异构体在体内经过一种辅酶A硫酯中间体转化成其S-异构体，R-布洛芬辅酶A的生成竞争性的抑制了许多依赖于辅酶A的反应，从而对肝细胞中间代谢和线粒体功能产生干扰。因此，应用纯的S-布洛芬的优点主要是可以降低剂量和减少副作用。

1.药理学

90年代初Needleman等发现人体有2种不同的环氧化酶(COX)异构体，即COX-1和COX-2。COX-1是体内正常的、结构性的成份，它调节组织器官内生理性前列腺素。COX-2存在于炎症部位，如滑膜细胞、内皮细胞和巨噬细胞。在外界刺激因子(如IL-1)的作用下，COX-2促使炎症介质前列腺素的合成并诱发炎症反应。

右旋布洛芬在临床有效剂量下有抑制COX的作用，而左旋布洛芬没有此作用。因此这两种空间对应化合物在药理学上完全不同，可以看作两种不同的药物。人们已经在动物试验中，用分离的COX-1和COX-2同工酶证实了目前所了解的右旋布洛芬相比于左旋布洛芬的高效性。左旋布洛芬对COX-2几乎没有活性。在小鼠体内，混旋布洛芬和右旋布洛芬的吸收没有差别。但纯右旋布洛芬和混旋布洛芬人体生物利用度比较，右旋布洛芬相对于混旋布洛芬生物利用度平均为0.66。混旋布洛芬进入人体时，50％-60％的左旋布洛芬通过“代谢性反转”成为右旋布洛芬。因此有人提出，要获得某一剂量混旋布洛芬相同的临床疗效，右旋布洛芬的给药剂量应该是混旋布洛芬的75％。但是，在2001年，Evans指出，这种根据药代动力学的推理忽视了上述“反转”不是即刻发生这样一个事实。而且个体间反转发生的程度有可变性，以及反转的动力学依剂量饱和度而有不同。新近的研究表明，只需要混旋布洛芬一半剂量的右旋布洛芬就可以得到与前者相同的临床疗效。双层糖衣的200mg和400mg的右旋布洛芬片，口服后在人体内可迅速吸收(Tmax2.1～2.2小时)达到峰值浓度12.4mg/ml(200mg)、12.0mg/ml(400mg)。

右旋布洛芬和左旋布洛芬的代谢特点也不同，左旋布洛芬与脂肪代谢通路有关，并且同内源性脂肪酸一起被结合到甘油三酸酯上，而右旋布洛芬与这些特殊代谢反应无关，因此，右旋布洛芬比混旋布洛芬从体内清除得更彻底。

2.镇痛作用

Dionne等人曾评价了右旋布洛芬对口腔外科导致的急性疼痛和血浆内非肽水平的作用。发现在最初的60分钟内，200mg和400mg右旋布洛芬的镇痛效果明显强于400mg的混旋布洛芬和安慰剂。第2和第3小时400mg右旋布洛芬的镇痛效果依然较强。所有患者血浆内非肽下降的时间与镇痛效果出现相符。与混旋布洛芬相比，给予混旋布洛芬一半剂量的右旋布洛芬，就可得到与前者相同甚至更好的临床疗效，能产生更快的镇痛效果、更高的镇痛峰值、相似的作用时限以及更低的副反应发生率。其作用机制除了通过抑制前列腺素的合成以外，同时能抑制垂体-肾上腺轴的致疼痛活性。

3.抗炎、抗风湿作用

8组根据GCP设计的包括了1463例患者的临床研究表明，在剂量比为0.5∶1时，右旋布洛芬至少与混旋布洛芬等效。相当于日最高剂量75％的右旋布洛芬与100％日最高剂量的双氯酸酚等效。未发现饮食对生物利用度和量效关系产生明显影响。右旋布洛芬对类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、髋关节炎膝关节炎、腰椎综合症、踝关节变形有效。Rahlfs等用新的综合分析标准对有关右旋布洛芬疗效的研究重新进行了评估。在治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、髋关节炎、膝关节炎、腰椎综合征、踝关节变形的6项研究中，结果同样为有效。对178例髋关节炎患者的疗效研究中，通过评价WOM-ACOA指数提高发现，右旋布洛芬400mg每天3次与混旋布洛芬800mg每天3次的疗效相等。右旋布洛芬有明显的量效关系，而且具有临界优势(P＝0.055)。对110例膝关节炎患者的双盲对比实验中显示，每日3次300mg右旋布洛芬的疗效优于每日3次50mg双氯酸酚。

4.安全性

与其他NSAID相比，右旋布洛芬有良好的耐受性：混旋布洛芬副反应发生率为30％，双氯酸酚则高达90％r。长期安全性实验表明，右旋布洛芬的副反应发生率仅为15.2％，其中消化适反应11.7％、中枢神经系统反应1.3％、皮肤反应1.3％、其他0.9％，耐受性良好。开放式应用后，较大样本量的调查则显示副反应发生率为2.3％～2.7％。它结合了双氯酸酚的高效性和布洛芬的安全性，应用价值不低于新一代的C0X-2抑制剂。

5、不良反应

消化道症状包括消化不良、胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐，出现于16％长期服用者，停药上述症状消失，不停药者大部分亦可耐受。少数(≤1％)出现胃溃疡和消化道出血，亦有因溃疡穿孔者；神经系统症状如头痛、嗜睡、晕眩、耳鸣少见，出现在1％～3％患者；肾功能不全很少见，多发生在有潜在性肾病变者；但少数服用者可出现下肢浮肿；其它少见症状有皮疹，支气管哮喘发作、肝酶升高、白细胞减少等；用药期间如出现胃肠出血，肝、肾功能损害，视力障碍、血象异常以及过敏反应等情况，即应停药。

根据不同作者的研究，大鼠可作为合适的动物模型来研究消旋布洛芬及其对映体的反转过程研究，因为代谢手性反转的基本机制在人体与大鼠中是一致的。然而，在反转速率方面是存在着不同。在人体组织及大鼠中，小肠部分可作为合适条件下体内及体外的代谢反转及非代谢反转研究。对关键酶(乙酰辅酶A合成酶)的反转效率和对映体偏好好像具有种类依赖性。与人类相反，大鼠可能会反转少量的S(+)布洛芬。然而，本研究中，给予纯S(+)布洛芬后的S(+)布洛芬反转得到的R(-)布洛芬含量不容忽视，接近了定量限。而给予重结晶后的R(-)布洛芬几乎完全反转，进一步证明了大鼠的高反转能力。

一些研究者发现人体及大鼠的净反转量在50-60％之间，由于反转-独立(消除)因素(葡萄糖醛酸酐)。然而，人体组织在体外对R(-)布洛芬的差向异构比大鼠肝组织匀浆要慢。本研究中，单纯及不经过代谢的对映体在大鼠的血浆浓度提示，大鼠能将给予量的R(-)布洛芬在22-25min内几乎全部转变为S(+)布洛芬。

在前系统反转发生时，每个消旋晶体种类量与总反转的R(-)布洛芬一致，也与消旋晶体种类类似，也许是由于在肠道中有相似的停留时间。

大鼠体内，大量肝肠循环后布洛芬对映体及其反转及非反转代谢物优先于胆汁排泄。这可以解释非禁食大鼠的布洛芬对映体的血浆浓度Cmax和tmax的扩散，也可以解释与已发表文献的不同。Sattari和Jamali应用比较试验，给予大鼠消旋布洛芬20mg/kg，结果对映体有更高的AUC和血浆tmax。

实验设计期望得到随后亚慢性毒性研究的血样采集条件。为了使大鼠血在麻醉高风险的损失最小化，测定了4个大鼠各自的血药浓度而不是记录各自血浆浓度曲线。为了保护动物尽量限制大鼠使用个数。数据分析评价方法要根据具体检测情况而调整。根据本研究结果可得出结论：医师性质的布洛芬品种改变晶体性质不会引起口服制剂结果行为的不同。含有修饰S(+)布洛芬片剂的临床试验显示更好的疗效和安全性。

6、药物相互作用

(1)与其他非甾体类抗炎药同时应用时增加胃肠道副作用，并有致溃疡的危险。长期与对乙酰氨基酚同用时可增加对肾脏的毒副作用；

(2)与阿司匹林和其他水杨酸类药物同用时，药效不增强，而胃肠道不良反应及出身倾向发生率增高；

(3)与肝素、双香豆素等抗凝药及血小板聚焦抑制药同用时有增加出血的危险；

(4)与呋噻米同用时，后者的排钠和降压作用减弱；

(5)与维拉帕米、硝苯啶同用时，本品的血药浓度增高；

(6)本品可提高地高辛的血浓度，事用时必须注意调整地高辛的剂量；

(7)本品可增强抗糖尿病药(包括口服降糖药)的作用；

(8)本品与抗高血压同用时可影响后者的降压作用；

(9)丙磺舒可降低本品的排泄，增加其血药浓度，从而增加毒性，故同时宜减少本品的剂量；

(10)本品可降低甲氨蝶呤的排泄，增高其血浓度，甚至可达到中毒水平，故本品不应与中或大剂量甲氨蝶呤同用。

7、不良反应

右旋布洛芬与其他NSAID相比，有良好的耐受性：布洛芬副反应发生率为30％，双氯酸酚则高达90％。右旋布洛芬的副反应发生率仅为15.2％，其中消化道反应11.7％、中枢神经系统反应1.3％、皮肤反应1.3％、其他0.9％，耐受性良好。它结合了双氯酸酚的高效性和布洛芬的安全性，应用价值不低于新一代的COX2抑制剂。主要不良反应如下：

(1)消化道症状包括消化不良、胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐、出现于16％长期服用者，停药上述症状消失，不停药者大部分也可耐受。少数(≤1％)出现胃溃疡和消化道出血，亦有因胃溃疡穿孔者；

(2)神经系统症状如头痛、嗜睡、耳鸣少见，出现1％～3％患者；

(3)肾功能不全很少见，多发生在有潜在性肾病变者；但少数服用者出现下肢浮肿；

(4)其他少见症状有皮疹，支气管哮喘发作、肝酶升高、白细胞减少等；

(5)用药期间如出现胃肠出身、肝、肾功能损害，视力障碍、血象异常以及过敏反应等情况，应立即停药。

8、注意事项

(1)用于晚期妊娠妇女可使孕期延长，引起难产及产程延长。孕妇及哺乳期妇女不宜使用；

(2)对血小板聚集有抑制作用，可使出血时间延长，但停药24h即可消失；

(3)可使血尿素氮及血清肌肝升高，肌肝清除率下降；

(4)本品为对症治疗药，用于解热连续应用不得超过3天，用于止痛不得超过5天，症状未缓解请咨询医师或药师；

(5)有下列情况者应慎用

①原有支气管哮喘者，用药后可加重；

②心功能不全、高血压，用药后可致水潴留、水肿；

③血友病或其他出血性疾病(包括凝血障碍及血小板功能异常)，用药后出血时间延长，出血倾向加重；

④有消化道溃疡病史者，应用本品时易出现胃肠道副作用，包括产生新的溃疡；

⑤肾功能不全者用药后肾脏不良反应增多，甚至导致肾功能衰竭；

⑥长期用药时应定期检查血象及肝、肾功能。

右旋布洛芬为布洛芬的右旋体，本品为白色或类白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味。英文名为Dexibuprofen，通用名为(2s)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ropionic acid。溶点为49-53℃。极易溶解于乙醇，丙酮，氯仿和乙醚及氢氧化钠水溶液，几乎不溶于水。

结构式为：

贮存条件：密封阴凉保存。

右旋布洛芬虽然解决了布洛芬在试用药效学和药动学方面的幅作用大、剂量大等缺点。但其在水中的溶解性基本不变，不易制成能溶解的液体剂型，现在剂型仍为片剂、胶囊等普通制剂，和其他非甾体抗炎药(NSAIDS)一样，吸收差、生物利用度低、起效相对慢。针对上述问题，本发明提供的右旋布洛芬颗粒研究尚在国内外未见相关报道。

发明内容：

本发明的目的是提供一种右旋布洛芬颗粒，采用了自乳化释药系统，解决现有右旋布洛芬制剂溶出性能不佳的特性，从而促进人体对右旋布洛芬的吸收和利用。

自乳化释药系统(SEDDS)：是由油相、表面活性剂(SA)、助表面活性剂(CoSA)组成的固体或液体制剂，其基本特征是可在胃肠道内或环境温度适宜(通常指37℃)及温和搅拌的情况下，自发乳化成粒径为5微米左右的乳剂。当含亲水性SA(亲水亲油平衡值＞12)较高(＞400％)或同时使用CoSA时，在轻微搅动下可制得精细的乳剂(粒径＜100纳米)，这种精细的乳剂被称为自微乳化释药系统MEDDS。SEDDS制剂可提高难溶性药物和脂溶性药物的溶解度，促进药物的吸收速度和程度，提高药物的生物利用度，同时可以避免水不稳定性药物的水解及药物对胃肠的不良刺激。SEDDS还具有服用方便、制备简单、适合大规模生产等优点。

自乳化释药系统一般采用高HLB的乳化剂。自乳化释药系统要在胃肠道内自乳化并维持乳剂状态，处方中需要有乳化剂，但大量的乳化剂可能会刺激胃肠道，所以应充分考虑乳化剂的安全性。高HLB乳化剂的强亲水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水环境中扩散所必要的，它能使自乳化过程更快。乳化剂是双亲性的，其本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防止药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，这对有效吸收非常重要。乳化剂包括卵磷脂，大豆磷脂、土耳其红油、甘油脂肪酸酯、聚油脂肪酸酯、蔗糖酯、吐温、司盘、西吐马哥、平平加、乳白灵、聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油，辛葵酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇15羟硬脂酸酯及其混合物。

自乳化释药系统要求稀释剂能以较少的用量溶解处方量的药物，即使在低温贮藏条件下，也不会有药物析出而容易被处方中的乳化剂乳化。稀释剂包括油酸、亚油酸、大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、聚甘油脂肪酸脂，辛葵酸甘油单酯或双酯，辛葵酸甘油丙二醇双酯，辛葵酸甘油三酯，乙酰化单甘油酯，油酸甘油酯，亚油酸甘油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，油酸乙酯、肉豆寇酸异丙酯及其混合物。

助乳化剂既有亲水性又有亲油性，加入助乳化剂有助于降低界面张力；增加界面膜的流动性；调节HLB值。同时又减少乳化剂的用量，降低其潜在毒性。一般使用长链醇或长链酸，乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400、十六醇、十八醇、二乙二醇单乙基醚及其混合物均可用作口服的自乳化释药系统助溶剂。

本发明用到的环糊精为吸附剂，吸附剂是指辅料利用自身密集的细孔构造来吸纳液体，从而实现液体固化。包括微粉硅胶、微晶纤维素、环糊精、糊精、磷酸氢钙、白陶土、氧化镁、碳酸钙、氢氧化铝、甘露醇、蔗糖、阿拉伯胶、果胶、淀粉、交联聚维酮及其混合物。

本发明用到的泊洛沙姆为固凝剂，固凝剂是指辅料利用自身固液二重性，在高温时与液态药物共熔，冷却后形成蜡状固体分散物，从而实现液体固化。包括聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、氢化植物油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、卡泊姆、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯、聚甘油硬脂酸酯、可可脂、香果脂及其混合物。

上述右旋布洛芬颗粒的制备方法：

制备工艺：(1)将肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和二乙二醇乙基醚按照处方比例加入，混合均匀得自乳化油基质；(2)称取处方量的右旋布洛芬，加入自乳化油基质中，超声至透明的溶液，得到右旋布洛芬自乳化液，超声时间为20～30min；(3)在右旋布洛芬自乳化液中加入环糊精、泊洛沙姆做载体，置湿法混合制粒机中，混合600s，加乙醇制备软材，24目筛制粒，45～55℃干燥，14目筛整粒，混匀，分装即得。

本发明的有益效果：采用自乳化口服释药系统后，进入体内后右旋布洛芬形成了纳米颗粒。迅速均匀地分布于消化系统，使人体有效吸收，从而提高了人体生物利用度，具有良好的经济和社会效益。

一、右旋布洛芬原料研究

右旋布洛芬为白色或类白色结晶性粉未；稍有特异臭。几乎无味，在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在氢氧化钠试液中溶解，在水中几乎不溶。右旋布洛芬的熔点为48～52℃。水溶性几乎不溶是影响右旋布洛芬吸收利用的关键因素。

二、右旋布洛芬颗粒处方筛选与工艺研究

国内颗粒剂的体外溶出行为普遍采用磷酸盐缓冲液进行测定，掩盖了不同厂家颗粒剂的体外溶出行为不佳的状况，而其他剂型如片剂等则采用高碱性介质测定本品的体外溶出行为(pH＝7.2)，与正常人体生理环境不相符合，间接地掩盖了不同剂型的体外溶出行为不佳的现状。现有上市销售的制剂，在水中和盐酸溶液体外溶出度均很低。为此通过固体自乳化技术，使右旋布洛芬溶解在液体介质中后用吸附剂进行吸附，从而使右旋布洛芬形成分子溶液，右旋布洛芬自乳化颗粒加水后，形成直径在100～500nm液滴，右旋布洛芬则溶于液滴中，形成胶束溶液。因此以固体自乳化技术制成的右旋布洛芬颗粒，可使在任何pH值的介质中都可以溶解，改变了右旋布洛芬的体外溶出行为，提高了右旋布洛芬体内的吸收率，提高了右旋布洛芬生物利用度。

附图说明

图1为实施例右旋布洛芬颗粒、市售胶囊和片剂在水(pH＝5.0)中溶出曲线图。

图2为实施例右旋布洛芬颗粒、市售胶囊和片剂在盐酸(pH＝1.0)中溶出曲线图。

图3为实施例右旋布洛芬颗粒、市售胶囊和片剂在磷酸缓冲液(pH＝7.2)中溶出曲线图。

图4为实施例右旋布洛芬颗粒、市售胶囊和片剂在醋酸盐缓冲液(pH＝4.5)中溶出曲线图。

具体实施方式

实施例：

处方：

制备工艺：(1)将肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和二乙二醇乙基醚按照处方比例加入，混合均匀得自乳化油基质；(2)称取处方量的右旋布洛芬，加入自乳化油基质中，超声至透明的溶液，得到右旋布洛芬自乳化液，超声时间为20～30min；(3)在右旋布洛芬自乳化液中加入环糊精、泊洛沙姆做载体，置湿法混合制粒机中，混合600s，加乙醇制备软材，24目筛制粒，45～55℃干燥，14目筛整粒，混匀，分装即得。

右旋布洛芬自乳化颗粒的溶出度考察

对制成的右旋布洛芬颗粒与市售胶囊、片剂进行溶出度测定。

溶出试验方法：

取右旋布洛芬颗粒、市售胶囊和片剂，照中国药典2010年版二部附录XC溶出度试验第二法进行，分别以水(pH＝5.0)、盐酸溶液(pH＝1.0)、磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)、醋酸盐缓冲液(pH＝4.5)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，在37±0.5℃的温度条件，分别于5min、15min、30min、45min、60min时取溶液10ml(同时补加同温溶剂10ml)，滤过，滤液作为供试品溶液；另取右旋布洛芬对照品适量，加溶出介质超声溶解后，制成约含右旋布洛芬160μg/ml的对照品溶液。照含量测定的方法，分别吸取对照品溶液、供试品溶液各20μl注入色谱仪，记录色谱图，按外标法计算每袋以及每袋在各时间的累积溶出百分量，绘制各片溶出均一性图及溶出曲线图。

分别对右旋布洛芬颗粒(实施例、市售胶囊、片剂)进行溶出度测定，结果如下：

表1：右旋布洛芬颗粒、市售胶囊、片剂在水(pH＝5.0)中溶出曲线表

时间

5min

10min

15min

30min

45min

60min

实施例

76.60％

85.70％

92.80％

96.90％

96.40％

95.80％

市售胶囊

11.73％

28.72％

43.43％

53.83％

58.77％

66.28％

片剂

18.52％

31.44％

43.26％

60.36％

64.45％

65.76％

表2：右旋布洛芬颗粒、市售胶囊、片剂在盐酸溶液(pH＝1.0)中溶出曲线表

时间

5min

10min

15min

30min

45min

60min

实施例

84.30％

89.50％

95.20％

95.70％

96.30％

95.90％

市售胶囊

4.42％

13.53％

24.82％

34.04％

42.74％

54.16％

片剂

15.59％

26.84％

35.96％

41.06％

45.84％

49.81％

表3：右旋布洛芬颗粒、市售胶囊、片剂在磷酸盐缓冲盐(pH＝7.2)中溶出曲线表

时间

5min

10min

15min

30min

45min

60min

实施例

82.60％

90.40％

92.60％

93.40％

95.30％

98.40％

市售胶囊

63.88％

92.78％

97.44％

93.86％

99.48％

99.70％

片剂

71.16％

84.05％

88.72％

89.94％

89.46％

94.10％

表4：右旋布洛芬颗粒、市售胶囊、片剂在醋酸盐缓冲液(pH＝4.5)中溶出曲线表

时间

5min

10min

15min

30min

45min

60min

实施例

93.50％

96.60％

96.80％

97.60％

97.20％

98.70％

胶囊

14.28％

36.46％

62.86％

80.49％

91.89％

98.90％

片剂

22.27％

36.73％

53.92％

75.78％

81.74％

89.80％

Claims (1)

1.一种右旋布洛芬颗粒，其特征是：该颗粒是以右旋布洛芬为药用成分并通过固体自乳化技术制备成的一种制剂，该颗粒由以下原辅料制成：

该颗粒制备方法包括以下步骤：(1)将肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和二乙二醇乙基醚按照处方比例加入，混合均匀得自乳化油基质；(2)称取处方量的右旋布洛芬，加入自乳化油基质中，超声至透明的溶液，得到右旋布洛芬自乳化液，超声时间为20～30min；(3)在右旋布洛芬自乳化液中加入环糊精、泊洛沙姆做载体，置湿法混合制粒机中，混合600s，加乙醇制备软材，24目筛制粒，45～55℃干燥，14目筛整粒，混匀，分装即得。

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