CN1023646C

CN1023646C - 原儿茶醛糖类衍生物的制备方法

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Publication number: CN1023646C
Application number: CN90106611A
Authority: CN
Inventors: 稻田和由; 野田三九雄; 木村文彦
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1989-08-02
Filing date: 1990-07-31
Publication date: 1994-02-02
Anticipated expiration: 2005-07-31
Also published as: KR920003836A; DK0411624T3; KR920007273B1; CN1049346A; DE69002136D1; NO170854B; NO170854C; EP0411624B1; AU6007590A; ZA906008B; EP0411624A2; NO903397L; CA2022516A1; AU621504B2; EP0411624A3; US5120835A; DE69002136T2; NO903397D0; JPH0363224A; CA2022516C

Abstract

一种新颖的，由通式(I)所代表的原儿茶醛糖类衍生物：(式中，R¹表示氢原子或苯甲酰基，R²表示烷基)，其制备方法及作为抗炎药物的用途。

Description

本发明有关原儿茶醛糖类衍生物和其制造方法，及上述衍生物的抗炎药剂用途。

近年来，作为抗癌药剂（特开昭55-51018），抗炎药剂（特开昭58-83619）或肾炎治疗药物，原儿茶醛引人注目。

在生物体外试验（in vitro试验）中，原儿茶醛在低浓度下也显示了足够的优异的对肉芽肿生长、辅助关节炎、白血球迁移、和血小板凝聚等的药理抑制作用具有作为抗炎药剂的适应性。但是，在生物体内试验（in vivo试验）时，由于代谢快，为获得有效的药理作用和效果，须长期，并大量地投入原儿茶醛，且此化合物在醛部分伴有的刺激性和易被氧化方面有困难。

经开发和研究，一种用于有机体的，少量即显出有效的药理效果的，且付作用少的药物的结果，本发明者们发现，一种具有使原儿茶醛的醛部与糖类发生反应结构的新颖的原儿茶醛糖类衍生物可达此目的。

因此，本发明的主要目的是，提供一种在给有机体用药时，小剂量即可显示出优异的抗炎效果等药理作用的，且副作用少的新颖的原儿茶醛糖类衍生物，及其制造方法和用途。本发明的其它目的可由下述阐明。

附图1-8显出了本发明的下述化合物的红外线吸收光谱图;

图1：甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷

图2：甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷

图3：甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃半乳糖苷

图4：甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃半乳糖苷

图5：甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃甘露糖苷

图6：甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃甘露糖苷

图7：甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-β-D-吡喃葡萄糖苷

图8：甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-β-D-吡喃葡萄糖苷

本发明的新颖的原儿茶醛糖类衍生物以下述通式（Ⅰ）表示：

（式中，R¹表示氢原子或苯甲酰基，R²表示烷基）。

上述通式（Ⅰ）中的糖类为己糖，如葡萄糖，甘露糖，半乳糖，塔罗糖，阿洛糖，阿卓糖，艾杜糖和古洛糖，其中，葡萄糖，半乳糖和甘露糖优先选用。

R²为糖类1位的羟基保护基的烷基。优先选用碳原子数为1-4的烷基，尤其是选用碳原子数为1-2的烷基。

上述通式（Ⅰ）所示的本发明的原儿茶醛糖类衍生物包括如下化合物：

甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷（Ⅰa₁）

甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷（Ⅰb₁）

甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-β-D-吡喃葡萄糖苷（Ⅰa₂）

甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-β-D-吡喃葡萄糖苷（Ⅰb₂）

甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃半乳糖苷（Ⅰa₃）

甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃半乳糖苷（Ⅰb₃）

甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-β-D-吡喃半乳糖苷（Ⅰa₄）

甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-β-D-吡喃半乳糖苷（Ⅰb₄）

甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃甘露糖苷（Ⅰa₅）

甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃甘露糖苷（Ⅰb₅）

甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-β-D-吡喃半乳糖苷（Ⅰa₆）

甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-β-D-吡喃甘露糖苷（Ⅰb₆）

乙基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷（Ⅰa₇）

乙基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷（Ⅰb₇）

正丙基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷（Ⅰa₈）

正丙基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷（Ⅰb₈）

异丙基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷（Ⅰa₉）

异丙基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷（Ⅰb₉）

正丁基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷（Ⅰa₁₀）

正丁基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷（Ⅰb₁₀）

下面，分别列出上述各化合物的结构式，各化合物所标记号对应于各结构式所标记号。

本发明的原儿茶醛糖类衍生物可以是α型、β型，或其混合物。本发明的衍生物中的糖类可以是D型，或L型，或其混合物。

本发明的原儿茶醛糖类衍生物（以下简称本发明的化合物）可由以下方法有效地合成。

将以低级醇（Ⅳ）使3，4-二苯甲酰氧苯甲醛（Ⅱ）缩醛反应所得的缩醛化合物（Ⅴ）和以通式（Ⅲ）

（式中，R²表示烷基）所表示糖类衍生物反应，即可得通式（Ⅰ）中R¹为苯甲酰基的本发明的化合物（Ⅰa），再进行氨解反应，可得本发明的通式中R¹为氢原子的化合物（Ⅰb）。

以下所示为本发明的原儿茶醛糖类衍生物的合成反应过程。

在上述制造方法中，缩醛反应是将3，4-二苯甲酰氧苯甲醛（Ⅱ）溶解于无水甲醇、乙醇等的低级醇（Ⅳ）中，然后添加催化量的对-甲苯磺酸，并回流加热此混合物2-5小时。由此反应混合物蒸发低级醇（Ⅳ），将所得残渣直接，或将由此残渣分离所得缩醛化合物（Ⅴ）和糖类衍生物（Ⅲ）反应。

所说的糖类衍生物（Ⅲ）包括：1-O-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷，1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷，1-O-甲基-α-D-吡喃半乳糖苷，1-O-甲基-β-D-吡喃半乳糖苷，1-O-甲基-α-D-吡喃甘露糖苷，1-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖苷，1-O-乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷，1-O-正丙基-α-D-吡喃葡萄糖苷，1-O-异丙基-α-D-吡喃葡萄糖苷，和1-O-正丁基-α-D-吡喃葡萄糖苷。

3，4-二苯甲酰氧苯甲醛（Ⅱ）的缩醛化合物和糖类衍生物（Ⅲ）的反应在一有机溶剂中，在酸催化剂存在下进行，温度55-65℃，最终升温至80-100℃。此时，在减压下，去除游离的醇含量的同时，回流溶剂。此处所用的有机溶剂只要不影响反应就行，但通常使用无水的二甲基甲酰胺。此处所用的酸催化剂，常用对-甲苯磺酸等。反应完成后，在减压下蒸发（馏去）有机溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯等的有机溶剂中，然后，例如以饱和碳酸氢钠水溶液洗净后，去除酸催化剂，按需要，再去除有机溶剂，最后，以重结晶等方法提纯，即可得本发明的目的化合物（Ⅰa）。

由对本发明的化合物（Ⅰa）的氨解可得本发明的化合物（Ⅰb）。氨解反应为，将本发明的化合物（Ⅰb）在醇如无水甲醇中作成悬浮液，在室温下，把氨气吹入其中。氨气的吹入应慢慢进行，以抑制温度因发热而上升。

此外，用作起始反应材料的3，4-二苯甲酰氧苯甲醛（Ⅱ），由将如原儿茶醛和三乙胺等溶于二氯甲烷，然后，在冰水浴中边搅拌边滴加苯甲酰氯而制得。

下面，就本发明化合物的医学上的应用作些说明。

本发明的化合物可与医药上认可的载体及/或辅助剂共同结合，制成各种制剂形态，用作口服，肠内服用或注射服用。此时，本发明的化合物可混合2种以上使用，也可与其它药学上的活性化合物配合使用。

由于本发明的化合物即可经口服用，也可经其它形式的服用，因而可取适于各种服用的各种药剂形态。另外，本发明的化合物可以服用单位形态提供，如含有有效剂量，可作成粉剂、颗粒剂、片剂、糖衣片剂、胶囊、栓剂、悬浮液剂、液剂、乳剂、安瓿剂、注射液等多种形态。

因此，本发明的药剂可被理解为，可适用于任何已知的制药方法。另外，本发明的药剂中本发明的化合物（有效成份）含量，可在0.01-100%（重量），最好是0.1-70%（重量）的宽范围内变化。

如前所述，本发明的药剂可用于人或动物的经口服用或非经口服用。此处，口服也包括舌下服用，非经口服用包括皮下、肌肉、静脉注射以及滴注。

本发明的药剂用量，依其对象是动物或人，又依年龄，身体差别，疾病症状而不同。有时，也会发生超出下述范围的情况。一般对人，本发明的化合物口服量每天0.1-500mg/体重1kg，最好0.5-200mg，非经口服用量每天0.1-200mg/体重1kg，最好为0.1-100mg，并分1-4次服用。

如上所述，本发明的化合物是新颖的，具有内芽肿生长抑制作用，且其毒性比原儿茶醛低，以较少的用量即有药理效果。

因此，本发明的化合物适于单独，或作为药剂组成物的活性成分，用作慢性关节风湿病治疗用的抗炎药剂。

以下，结合实施例详述本发明。

实施例1

（1）3，4-二苯甲酰氧苯甲醛的合成

将原儿茶醛69g、三乙胺111g溶于1500ml二氯甲烷中，在冰水浴中边搅拌，边滴入苯甲酰氯141g40分钟，滴入完后，在室温下搅拌3小时。然后，用水1000ml洗净反应混合物，再以1N盐酸1000ml洗涤后，用水1000ml洗净。所得二氯甲烷层经硫酸镁脱水干燥后，蒸发二氯甲烷，先从苯/己烷重结晶残余物，再用甲醇重结晶，得熔点为101.0-101.8℃的晶体状3，4-二苯甲酰氧苯甲醛107g（产率62%）。此产物的元素分析值如下：

元素分析值：

实测值（%）C72.8 H4.0

计算值（%）C72.8 H4.0

（2）3，4-二苯甲酰氧苯甲醛的缩醛反应

将上述3，4-二苯甲酰氧苯甲醛18.5g和对-甲苯磺酸0.35g溶于150ml的无水甲醇中，回流加热4小时后，在减压下蒸发甲醇。不见甲醇馏出后，再维持蒸发10分钟。再在室温下真空泵减压，以尽量去除甲醇，残渣中虽含有少量未反应的3，4-二苯甲酰氧苯甲醛，但可在不分离下直接用于下步反应。

（3）甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷的合成

在上述（2）所得残渣中加入11g 1-O-甲基-α-D吡喃葡萄糖苷和0.3g对-甲苯磺酸，然后，将此混合物溶于90ml的二甲基甲酰胺。使用一回转式汽化器调节减压，以使二甲基甲酰胺在60-65℃的水浴中被回流保持，反应1小时。然后，将水温提高至85℃，在减压下蒸发二甲基甲酰胺，待二甲基甲酰胺的蒸馏结束后，再维持同样的温度10分钟。将残渣溶于300ml的乙酸乙酯中，以饱和碳酸氢钠水溶液200ml两次水洗此溶液后，再以饱和氯化钠水溶液200ml洗涤两次，生成的乙酸乙酯层经用硫酸镁脱水后，减压下蒸发乙酸乙酯。将所得残渣先从甲醇重结晶，再用乙酸乙酯/正-己烷重结晶，得溶点（真空管中）152-153℃的晶体甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷13.9g（产率50%）。其旋光度，元素分析值，红外线吸收光谱（IR）及¹H核磁共振光谱（¹H-NMR）如下：

旋光度：

[α]^23.0 _D＝+60°（C1.0，乙酮）

元素分析值：

实测值（%）：C64.1，H5.0

计算值（%）：C64.4，H5.0

IR（KBr片剂）：示于图1。

¹H-NMR（d-丙酮中，TMS内部标准，ppm）：

7.4-8.1（13H），5.71（1H）

4.73（1H），4.25（1H）

3.7-3.9（3H），3.4-3.6（5H）

（4）甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷的合成

将上述（3）所得的甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷10.8g在100ml的无水甲醇中作成悬浮液，吹入氨气使在室温下进行氨解反应。氨气应缓慢吹入，以控制因发热而产生的温度上升，并持续吹入氨气直到不再发热。然后，在减压下蒸发甲醇。由残渣取样可知，以硅胶薄层层析法（溶剂∶丙酮/乙酸乙酯1/3V/V），生成Rf值约为0.3的化合物，且当喷啉氯化亚铁溶液于其上时，此化合物呈黑色。以硅胶柱色谱法（溶剂∶丙酮/乙酸乙酯1/3V/V）从残渣中离析出所说的化合物，用乙酸乙酯重结晶，得4.4g熔点（真空密封管中）172.5-175.5℃（分解）的晶体甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷（产率68%）。其旋光度，元素分析值，红外线吸收光谱（IR），及¹H核磁共振光谱（¹H-NMR）如下：

旋光度：

[α]^23.5 _D＝+80°（C1.0，甲醇）

元素析值：

实测值（%）C53.3 H6.0

计算值（%）C53.5 H5.7

IR（KBr片剂）：示于图2。

¹H-NMR（d-丙酮，TMS内部标准，ppm）：

6.7-7.0（3H），5.42（1H）

4.71（1H），4.14（1H）

3.6-3.8（3H），3.3-3.5（5H）

实施例2

（1）甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃半乳糖苷的合成

将3，4-二苯甲酰氧苯甲醛20g，如实施例1（2），经缩醛反应得残渣。再如实施例1（3）将所得残渣与11.3g的1-O-甲基-α-D-吡喃半乳糖苷反应，并将经后处理，蒸发乙酸乙酯后所得残渣从甲醇中重结晶，再用乙酸乙酯重结晶，得熔点（真空密封管中）186.5-187.5℃的晶体甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷14.1g（产率47%）。其旋光度，元素分析值，红外线吸收光谱（IR）及¹H核磁共振光谱（¹H-NMR）如下：

旋光度：

[α]^23.5 _D＝+84.4°（C1.0，丙酮）

元素析值：

实测值（%）C64.3 H5.0

计算值（%）C64.4 H5.0

IR（KBr片剂）：示于图3。

¹H-NMR（d-丙酮中，TMS内部标准，ppm）：

7.4-8.1（13H），5.73（1H）

4.75（1H），4.32（1H）

4.1-4.2（2H），3.7-3.9（3H），3，39（3H）

（2）甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃半乳糖苷的合成

用上述（1）所得甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃半乳糖苷14.0g，如实施例1（4）进行氨解反应。对蒸发甲醇所得的残渣进行硅胶柱色谱法分析（溶剂∶丙酮/乙酸乙酯1/3V/V），离析出硅胶薄层层析法（溶剂∶丙酮/乙酸乙酯1/3V/V）的氯化亚铁着色部分（Rf值0.2-0.25），再从丙酮/苯中重结晶，得熔点（真空密封管中）110-113℃（分解）的晶体甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃半乳糖苷4.9g（产率58%），其旋光度，元素分析值，红外线吸收光谱（IR）及¹H核磁共振光谱（¹H-NMR）如下：

旋光度：

[α]^23.7 _D＝+147°（C1.0，甲醇）

元素分析值：

实测值（%）C53.3 H5.9

计算值（%）C53.5 H5.7

IR（KBr片剂）：示于图4。

¹H-NMR（d-丙酮中，TMS内部标准，ppm）：

6.7-7.0（3H），5.44（1H）

4.74（1H），4.0-4.3（3H），3.8-3.9（2H）

3.66（1H），3.39（3H）

实施例3

（1）甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃甘露糖苷的合成

将10g 3，4-二苯甲酰氧苯甲醛与实施例1（2）同样，经缩醛反应，所得残渣与实施例1（3）同样，与5.6g的1-O-甲基-α-D吡喃甘露糖苷反应。经后处理，蒸发乙酸乙酯所得的残渣，在重结晶前，以硅胶柱色谱法（溶剂：苯/乙酸乙酯7/3V/V）分离，然后，从苯/环己烷中重结晶，得熔点（真空管内）166.0-166.7℃的晶体甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃甘露糖苷6.1g（产率40%）。其旋光度，元素分析值，红外线吸收光谱（IR）及¹H核磁共振光谱（¹H-NMR）如下：

旋光度：

[α]^23.5 _D＝+28.4°（C1.0，丙酮）

元素分析值：

分析值（%）C64.1，H4.9

计算值（%）C64.4，H5.0

IR（KBr片剂）：示于图5。

¹H-NMR（d-丙酮中，TMS内部标准，ppm）：

7.4-8.1（13H），5.73（1H）

4.71（1H），4.23（1H）

3.7-4.0（5H），3.38（3H）

（2）甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃甘露糖苷的化合

如实施例1（4），用上述（1）所得的甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃甘露糖苷3.83g进行氨解反应，蒸发甲醇，对所得残渣作硅胶柱色谱法分析（溶剂∶苯/乙酸乙酯1/2V/V），离析出硅胶薄层层析法（溶剂∶苯/乙酸乙酯1/2V/V）的氯化亚铁着色部分，（Rf值约0.2）之后，将该着色部分溶于热丙酮中，逐渐添加少量苯，使其结晶，得熔点（真空密封中）120.5-123.0℃（分解）的晶体甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷1.69g（产率73%）。其旋光度，元素分析值，红外线吸收光谱（IR）及¹H核磁共振光谱（¹H-NMR）如下：

旋光度：

[α]^23.5 _D＝+32°（C1.0，甲醇）

元素分析值：

实测值（%）C53.4，H5.7

计算值（%）C53.5，H5.7

IR（KBr片剂）：示于图6。

¹H-NMR（d-丙酮中，TMS内部标准，ppm）：

6.7-7.0（3H），5.44（1H）

4.68（1H），4.13（1H）

3.6-3.9（5H），3.37（3H）

实施例4

（1）甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成

将8g 3，4-二苯甲酰氧苯甲醛如实施例1（2）经缩醛反应而得的残渣和4.48g 1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷，如实施例1（3）反应，进行后处理后，将蒸发乙酸乙酯所得残渣从甲醇中重结晶，再用乙酸乙酯/正-己烷重结晶，得熔点（真空密封管中）182-184℃的晶体甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-β-D-吡喃葡萄糖苷5.23g（产率43%）。其旋光度，元素分析值，红外线吸收光谱（IR）及¹H核磁共振光谱（¹H-NMR）如下：

旋光度：

[α]^23.5 _D＝-44.0°（C1.0，丙酮）

元素分析值：

实测值（%）C64.1，H5.0

计算值（%）C64.4，H5.0

IR（KBr片剂）：示于图7。

¹H-NMR（d-丙酮中，TMS内部标准，ppm）：

7.4-8.1（13H），5.72（1H）

4.2-4.4（2H），3.80（1H），

3.69（1H），3.4-3.6（5H），3.32（1H）

（2）甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成

如实施例1（4），用在上述（1）所得的甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-β-D-吡喃葡萄糖苷4.15g，进行氨解反应。将蒸发甲醇所得残渣以硅胶柱色谱法分离。溶剂先是使用乙酸乙酯/苯3/1V/V），然后用丙酮。硅胶薄层层析法（溶剂∶乙酸乙酯）的氯化亚铁着色部分（Rf值约0.3）被离析后（初产量2.3g），再从丙酮/苯中1/1V/V）中重结晶，得熔点（真空密封管中（175.5-178.0℃（分解）的晶体甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-β-D-吡喃葡萄糖苷1.56g（产率62%）。其旋光度，元素分析值，红外线吸收光谱（IR）及¹H核磁共振光谱（¹H-NMR）如下：

旋光度：

[α]^23.5 _D＝-74.4°（C1.0，甲醇）

元素分析值：

实测值（%）C53.4，H5.8

计算值（%）C53.5，H5.7

IR（KBr片剂）：示于图8。

¹H-NMR（d-丙酮中，TMS内部标准，ppm）：

6.7-7.0（3H），5.45（1H）

4.31（1H），4.20（1H），

3.6-3.8（2H），3.3-3.5（5H），3.28（1H）

实施例5

本实施例显示了有关本发明的化合物的毒性和药理学特性的试验结果。作为本发明的化合物，甲苯-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷[（Ib₁）]，和甲基-4，6-O-（3′，4′-二苯甲酰氧亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷[（Ia₁）]被用作试样。原儿茶醛被用作对照。

（1）剧毒性

对一组各含5Jcl∶ICR的雌鼠，在经口服用和腹腔内服用药物之后，观察7天，以Litchfield-Wilcoxon图算法，求得其LD₅₀值。

经口服用时，将试验药剂以20mg/ml之比率分散于0.3%CMC水溶液中，腹腔内服用时，将试验药物以200mg/ml之比率溶于10%乙醇生理盐水溶液中，分别使用胃探针及注射筒，定量调节，其结果示于表1。

表1

组 LD₅₀值 mg/kg

经口服用腹腔内服用

（Ib₁）＞4000 ＞3000

（Ia₁）＞4000 1900

PAL 1503 404

（2）肉芽肿生长抑制作用

以藤村等人的方法（应用药理19（3）329（1980）），对5周龄的Donryu雄鼠作肉芽肿生长抑制作用的调查。滤纸盘用将13mmφ、28mg的滤纸在2%CMC溶液，（各含二羟链霉素、青霉素100万单位0.1mg/ml）作浸渍处理。

将此纸盘一张埋入在乙醚麻醉下的鼠的背部皮下，将试验药分散于0.3%CMC溶液，经口服用10天，在11天后摘出肉芽，测出肉芽肿的重量。而对于对照组，只给于0.3%CMC溶液的经口服用。

试验结果如表2所示，本发明的化合物以低于PAL的用药量即可抑制肉芽肿的生长。

这里，作为阳性对照的消炎痛经口服用的LD₅₀值，根据文献（医疗药，日本药品集第9版（1985）药业时报社第105页）报导，对雄性大鼠为30.2mg/kg，对雄性小鼠为29mg/kg，因而，其毒性皆比PAL及本发明的化合物强。

另外，上述实施例2-4所得的本发明的化合物也显示了同样的抑制肉芽生长作用。（表2见文后）。

实施例6

本例显示了本发明化合物的药学制备方法。将，

本发明的化合物 10重量份

（甲基-4，6-O-（3′，4′-二羟基亚苄基）-α-D-吡喃葡萄糖苷

重质氧化镁 15重量份

乳糖 75重量份

均匀混合得一粉剂，然后置于胶囊容器中制成胶囊。

图1-8，显示了本发明的化合物的红外线吸收光谱。

表2

药剂量小鼠数肉芽肿

组 mg/kg/日干燥重量（mg）抑制率（%）

（平均值）

对照组 - 4 131.9 -

用本发明的

化合物服用组

（Ib₁） 10 6 91.4 30.7

50 6 66.0 50.0

（Ia₁） 10 4 92.6 29.8

50 6 74.3 43.7

阳性药剂对照

服用组

消炎痛 3 5 71.3 45.9

PAL 50 6 86.8 34.2

Claims

1、一种由通式(Ⅰ)所代表的原儿茶醛糖类衍生物的制备方法；

式中，R¹表示氢原子或苯甲酰基，R²表示烷基，其特征在于，将用低级醇对通式(Ⅱ)的3，4-二苯甲酰氧苯甲醛

进行缩醛反应而得的缩醛化合物和以通式(Ⅲ)所代表的糖类衍生物

(式中，R²为烷基)

在有机溶剂中，温度55-65℃下，存在酸催化剂时进行反应，该反应温度最终升温至80-100℃，必要时，再进行氨解反应。