CN102311430A - 伊潘立酮的新晶态及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明描述了伊潘立酮的一种新晶态及其制备方法，本发明描述了伊潘立酮的一种新晶态及其制备方法。该晶态为一种稳定的高纯度伊潘立酮晶态形式，具有操作简便易行，更适合工业化大规模生产的特点，尤其是适于制成药用组合物应用于临床。

Description

伊潘立酮的新晶态及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，描述了伊潘立酮的一种晶态，应用于急性精神分裂症的治疗。本发明还涉及该晶态的制备方法及其在口服制剂中的应用。

技术背景

伊潘立酮(Iloperidone)是一种新型急性精神分裂症治疗药物，现有临床研究已证明其比目前使用的抗精神病药物的效果要好且副作用要少，每日12～24mg控制精神分裂症症状显著优于安慰剂，本品已于2009年获FDA批准上市。

伊潘立酮的化学名为4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮，化学结构式为：

EP0402644报道了包括该化合物在内的一系列哌啶类抗精神分裂症药物的合成通法，其中报道该化合物使用乙醇重结晶两次的熔点为118～120℃。重现性实验证明，以该法制备的产品纯度较差，有关物质总量(HPLC归一化法)大于1％，最大单个杂质超过0.1％，不能达到药品质量标准。

发明内容

针对上述情况，本发明提供了一种伊潘立酮的高纯度稳定晶态形式及其制备方法，其具有操作简便易行，适合工业化大规模生产的特点，所制得产品有关物质总量(HPLC归一化法)小于0.5％，最大单个杂质不超过0.1％，完全符合药用标准。此外，这种晶态的伊潘立酮具有流动性好，结晶粒度适中等优点，尤其是适用于固体口服制剂的制备。

本发明的新晶态伊潘立酮使用Cu-Kα辐射，以角2θ表示的X射线衍射光谱显示如下特征：

角(2θ)	D(A)	相对峰强度(％)
			7.14	12.37	23
14.32	6.18	52
			17.18	5.16	38
20.34	4.36	46
			21.56	4.12	100

该晶态的红外图谱显示，在约3437、3030、2949、2821、2779、1669、1510、1415、1262、1150、1031、852、815cm^-1等处有吸收峰。

该晶态的差热分析(DSC)显示熔点约为123～125℃。

该晶态的差热分析(DSC)显示其吸热转变峰值温度约为125℃。

经高压液相分析(HPLC)，本品的有关物质总量小于0.5％，任何最大单个杂质不超过0.1％。

上述研究数据表明，本发明制得的伊潘立酮是一种不同于以往任何文献报道的高纯度稳定晶态形式，符合药用标准，更加适合制备药物制剂和临床应用。

本发明上述伊潘立酮晶态的制备，可采用目前已公开文献的方法制得伊潘立酮粗品(如，CN1046939C)，再用一种或数种有机溶剂重结晶一次或数次(除乙醇外)，直至达到药用标准。为了体现更好的除杂效果，在这些有机溶剂中优选使用极性非质子性溶剂，如：乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等醚类溶剂、丙酮、丁酮等酮类溶剂、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂、乙腈等。其中优选使用乙酸乙酯、丙酮和乙醚。

具体的做法是将伊潘立酮粗品悬浮于有机溶剂中，加热使之溶解，用10％(w/w)活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，过滤，常压或减压下干燥至恒重，即得本发明所述的伊潘立酮新晶态，其熔点约为159～165℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量小于0.5％，任何最大单个杂质不超过0.1％，若采用相同或不同溶剂反复精制可使有关物质总量小于0.2％，任何最大单个杂质不超过0.05％。

应用本方法制得的新晶态伊潘立酮与常用药用辅料组成的药物组和物，尤其是口服片剂与市售品的溶出度一致。

以下通过实施例的具体实施方式对本发明的上述内容进行详细阐述，但不应将此理解为对本发明权利要求的限定，根据本领域基本理论知识和通用实验手段所做出的替换或变更均应包括在本发明范围内。

附图说明

附图1：本发明伊潘立酮新晶态的X射线衍射图谱。

附图2：本发明伊潘立酮新晶态的差热/热重分析图谱(DSC/TGA)。

附图3：本发明伊潘立酮新晶态的红外图谱。

具体实施例

实施例1

参照已公开文献EP0402644报道的方法合成出伊潘立酮粗品，具体的操作如下：

在反应瓶中，加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐269g(1.05mol)，无水碳酸钾290g(2.10mol)，乙腈3500ml和碘化钾8.8g(0.053mol)，搅拌，加热回流至反应完全。浓缩，剩余物加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，干燥，过滤，浓缩至干，得伊潘立酮粗品275g，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量为5.2％，最大单个杂质为1.2％，收率：61.5％。

实施例2

取实施例1中所制得伊潘立酮粗品5克悬浮于20倍量乙醇(w/v)中，加热使之溶解，冷却析晶，过滤，干燥至恒重，即得伊潘立酮(乙醇一次精制品)，熔点为117～119℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量为2.8％，最大单个杂质为0.8％。如上法再用乙醇重结晶一次，即得伊潘立酮(乙醇二次精制品)，熔点为118～120℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量为1.9％，最大单个杂质为0.6％。

实施例3

取实施例1中所制得伊潘立酮粗品5克悬浮于5倍量DMF(w/v)中，加热使之溶解，加入约0.5克活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，过滤，干燥至恒重，即得本发明所述的伊潘立酮新晶态，熔点为122～125℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量为0.45％，最大单个杂质为0.09％。

实施例4

取实施例1中所制得伊潘立酮粗品5克悬浮于8倍量乙二醇单甲醚(w/v)中，加热使之溶解，加入约0.5克活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，过滤，干燥至恒重，即得本发明所述的伊潘立酮新晶态，熔点为123～125℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量为0.41％，最大单个杂质为0.08％。

实施例5

取实施例1中所制得伊潘立酮粗品5克悬浮于15倍量乙腈(w/v)中，加热使之溶解，加入约0.5克活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，过滤，干燥至恒重，即得本发明所述的伊潘立酮新晶态，熔点为123～125℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量为0.32％，最大单个杂质为0.06％。

实施例6

取实施例5中所制得伊潘立酮(乙腈一次精制品)悬浮于20倍量乙腈(w/v)中，加热使之溶解，加入约0.5克活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，过滤，干燥至恒重，即得本发明所述的伊潘立酮新晶态，熔点为124～125℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量为0.16％，最大单个杂质为0.03％。

实施例7

取实施例1中所制得伊潘立酮粗品100克悬浮于20倍量乙腈(w/v)中，加热使之溶解，加入约10克活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，过滤，干燥至恒重，即得本发明所述的伊潘立酮新晶态，熔点为123～125℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量为0.35％，最大单个杂质为0.07％，全检符合药用标准。

实施例8

伊潘立酮口服制剂处方如下(规格为1mg、4mg、6mg)：

取本发明所述新晶态的伊潘立酮粉碎过200目筛，以等量递加法加入乳糖，混匀，再加入微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀。取羟丙甲基纤维素，加水制成3％的溶液作为粘合剂，将粘合剂加入至上述混合物料中搅拌制成软材，过24目筛湿法制粒。将湿粒在60℃下干燥，用24目筛整粒。将硬脂酸镁、二氧化硅加入干颗粒中混合均匀，检测颗粒含量后，按规格(1mg与4mg采用直径6mm的圆形冲、6mg采用7mm的圆形冲)调节片重、压力进行压片。

Claims (8)

1.一种伊潘立酮的晶态，其化学结构式如下：

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以角2θ表示的X射线衍射光谱显示如下特征：

  角(2θ)   D(A)   相对峰强度(％)   7.14   12.37   23   14.32   6.18   52   17.18   5.16   38   20.34   4.36   46   21.56   4.12   100

2.如权利要求1所述的伊潘立酮晶态，其特征还在于：差热分析(DSC)显示熔点约为123～125℃，其吸热转变峰值温度约为125℃。

3.如权利要求1所述的伊潘立酮晶态，其特征还在于：红外吸收光谱在约3437、3030、2949、2821、2779、1669、1510、1415、1262、1150、1031、852、815cm^-1等处有吸收峰。

4.制备权利要求1所述伊潘立酮晶态的方法，其特征在于使用一种或数种除乙醇之外的有机溶剂对伊潘立酮粗品进行一次或数次结晶。

5.如权利要求4所述的结晶过程为将伊潘立酮粗品悬浮于有机溶剂中，加热使之溶解，用活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，过滤，常压或减压下干燥至恒重。

6.如权利要求4或5所述有机溶剂优选为极性溶剂，包括如：乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇单甲醚等醚类溶剂，丙酮、丁酮等酮类溶剂，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂，甲醇、异丙醇等除乙醇外的醇类溶剂，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜等。其中优选使用乙腈、乙二醇单甲醚和DMF。

7.如权利要求1-3中任一权利要求所述的伊潘立酮晶态的有关物质总量小于0.5％，任何最大单个杂质不超过0.1％。

8.如权利要求1-3中任一权利要求所述的伊潘立酮晶态与常用药用辅料组成的药物组和物，用于精神疾病的治疗。

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