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CN102292323B - 芳基甲基苯并喹唑啉酮 m1受体正向变构调节剂 - Google Patents

芳基甲基苯并喹唑啉酮 m1受体正向变构调节剂 Download PDF

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CN102292323B CN200980155011.4A CN200980155011A CN102292323B CN 102292323 B CN102292323 B CN 102292323B CN 200980155011 A CN200980155011 A CN 200980155011A CN 102292323 B CN102292323 B CN 102292323B
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Abstract

本发明涉及式(I)的苯并喹唑啉酮化合物，其为M1受体正向变构调节剂并且可以用于治疗涉及M1受体的疾病，例如阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛障碍或睡眠障碍。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物，以及该化合物和组合物在治疗M1受体介导的疾病中的用途。

Description

芳基甲基苯并喹唑啉酮 M1受体正向变构调节剂
发明领域
本发明涉及一类芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物，它们的盐，包含它们的药物组合物以及它们在人体治疗中的用途。特别地，本发明涉及一类作为毒蕈碱(muscarinic)M1受体正向变构调节剂的苯并喹唑啉酮化合物，并且因此可以用于治疗阿尔茨海默氏病和其他毒蕈碱M1受体介导的疾病。
发明背景
阿尔茨海默氏病是常见的影响老年人的神经变性疾病，导致进行性记忆缺陷、语言和视觉空间技能丧失，以及行为缺陷。该疾病的特征包括大脑皮质、海马、基底前脑和大脑其他区域中胆碱能神经元的变性、神经原纤维缠结以及淀粉状蛋白β肽(Aβ)聚集。Aβ是淀粉状蛋白剪切酶(“β分泌酶”或“BACE”)和γ分泌酶通过加工β淀粉状前体蛋白(APP) 在脑中生成的39-43个氨基酸。该加工导致脑中Aβ的聚集。
胆碱能神经传递包括乙酰胆碱与烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)或毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)的结合。已经假设胆碱能机能衰退导致患有阿尔茨海默氏病的患者的认知缺陷 。因此，在美国已经批准抑制乙酰胆碱水解的乙酰胆碱酯酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病患者的认知缺陷。虽然乙酰胆碱酯酶抑制剂已经在阿尔茨海默氏病患者中提供了某些认知增强，但还未证实该治疗改变潜在的疾病病理学。
第二个可能的对抗胆碱能机能衰退的药物治疗靶点是毒蕈碱受体的活化。毒蕈碱受体遍布整个身体。在哺乳动物中已经鉴定了五种不同的毒蕈碱受体(M1-M5)。在中枢神经系统中，毒蕈碱受体与认知、行为、感觉、运动和自主功能相关。已经发现遍布大脑皮质、海马和纹状体的毒蕈碱M1受体在认知过程中发挥主要作用，并且据信其在阿尔茨海默氏病的病理生理学中发挥作用。参见 Eglen等，TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22：8, 409-414。此外，与已知仅提供对症治疗的乙酰胆碱酯酶抑制剂不同，M1 激动剂还具有治疗阿尔茨海默氏病潜在疾病机理的可能性。阿尔茨海默氏病的胆碱能假设与β-淀粉状蛋白和高度磷酸化微管相关蛋白相关。β-淀粉状蛋白的形成可能损伤毒蕈碱受体与G-蛋白的偶联。已经证实刺激M1 毒蕈碱受体会增加神经保护性αAPPs片断的形成，从而预防Aβ肽的形成。因此，M1 激动剂可能改变APP加工作用并提高αAPPs分泌。参见Fisher, Jpn J Pharmacol, 2000, 84：101-112.
然而，已经研发并研究用于阿尔茨海默氏病的M1 配体产生了与其他毒蕈碱受体配体相同的副作用，例如出汗、恶心和腹泻。参见Spalding等，Mol Pharmacol, 2002, 61：6, 1297-1302。
已知毒蕈碱受体含有一个或多个可以改变亲和力的变构位点，毒蕈碱配体通过该亲和力结合主要的结合或正位作用(orthosteric)位点，参见例如，S. Lazareno等，Mol Pharmacol, 2002, 62：6, 1491-1505；S. Lazareno等，Mol Pharmacol, 2000, 58, 194-207。
因此，相信本发明化合物作为毒蕈碱M1受体正向变构调节剂，可以用于治疗阿尔茨海默氏病和其他毒蕈碱M1受体介导的疾病。
发明概述
本发明涉及新颖的通式(I)的芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物
或其药学可接受的盐，其用作M1受体正向变构调节剂。
本发明还涉及通过给予患者治疗有效量的通式(I)化合物或其药学可接受的盐治疗患者(优选人类)与M1受体有关的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍例如阿尔茨海默氏病、认知缺损、精神分裂症、疼痛障碍和睡眠障碍。本发明还涉及包含有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的载体的药物组合物，以及本发明的化合物和药物组合物治疗这类疾病的用途。
发明详述
在一个实施方案中, 本发明涉及通式 (I)的芳基甲基苯并喹唑啉酮化合物
及其药学可接受的盐，其中
X、Y和Z各自为CH，Q为C，或者X、Y、Q和Z之一为N，其他的为CH或C，或者X和Y为CH，Q、R1和Z一起连接形成萘基；
R1选自
(1) 氢，
(2) 芳基，
(3) 具有5-12个环原子的环状或多环状杂芳基，所述环原子选自C、O、N或S，其中至少一个为O、N或S，
(4) 卤素，
(5) –CN，
(6) –O-C1-6烷基，
(7) –C1-6烷基，
(8)–C2-6 烯基，
(9) –S(=O)n–R4，
(10) –NR5AR5B，
其中所述芳基、杂芳基、烷基和烯基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，
(d) –C1-6烷基，
(e) -C(=O)-(O)m–R6，
(f) –N(R5AR5B) ，
(g) –S(=O)n–R8，或
(h) 氧代，
条件是当Q为N时，那么R1不存在；
R2选自
(1) 氢，
(2) 芳基，
(3) 具有5-12个环原子的环状或多环状杂芳基，所述环原子选自C、O、N或S，其中至少一个为O、N或S，
(4) 具有5-12个环原子的非芳族环状或多环状杂环基，所述环原子选自C、O、N或S，其中至少一个为O、N或S，
(5) –O-C1-6烷基，
(6) –C1-6烷基，
(7)–C2-6 烯基，
(8) –S(=O)n–R4，
(9) –C3-8 环烷基，
(10) –C5-8环烯基，
(11) –NR5AR5B，
其中所述芳基、杂芳基、杂环基、烷基、烯基、环烷基和环烯基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，
(d) –C1-6烷基，
(e)–S(=O)n-R8，
(f) –C2-6 烯基，
(g) –CN，
(h) -C(=O)-(O)m-R6，
(i) –NR5AR5B，
(j) 氧代，
(k) 芳基，
(l) 具有5-12个环原子的环状或多环状杂芳基，所述环原子选自C、O、N或S，其中至少一个为O、N或S，
(m) 具有5-12个环原子的非芳族环状或多环状杂环基，所述环原子选自C、O、N或S，其中至少一个为O、N或S，
(n) –OC(=O)- R6，
其中烷基、烯基、芳基、杂芳基或杂环部分任选被一个或多个下列基团取代：
(i) 卤素，
(ii) –C1-6烷基，或
(iii) –OC1-6烷基；
R3选自
(1) 氢，
(2) –C1-6烷基，和
(3)–S(O)n-R4，
其中所述R3烷基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 氰基，和
(c) –O-C1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素取代；
R4、R6和R8独立地选自
(1) 氢，
(2) -C1-6烷基，和
(3) –(CH2)n-芳基，
其中所述R4、R6和R8烷基或芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 氰基，和
(c) –O-C1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素取代；
R5A和R5B选自
(1) 氢，
(2) –C1-6烷基，
(3) –C3-6 环烷基，
(4) –C(=O)-O- R6，
(5) –S(O)2-R6，
或者R5A和R5B与它们都连接的氮一起连接形成2-6元碳环，其中1个或2个环碳原子任选被氮、氧或硫取代；
m为0或1；和
n为0、1或2。
在特定的实施方案中，Q为C，X和Y各自为CH，Z为N。
在其他实施方案中，X、Y、Z各自为CH，Q为C。
在其他实施方案中，X和Z各自为CH，Q为C，Y为N。
在其他实施方案中，X和Y为CH，Q、R1和Z一起连接形成萘基。
在式(I)化合物的特定实施方案中，R1选自
(1) 卤素 (合适地为氟或氯) ，
(2) –CN，
(3) –O-C1-6烷基，或
(4) –C1-6烷基，
其中所述烷基任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，
(d) –C1-6烷基，
(e) -C(=O)-(O)m–R6，
(f) –NR5AR5B，或
(g) 氧代。
在式(I)化合物的其他实施方案中，R1选自
(1) 芳基，或
(2) 杂芳基，如上所述，
其中所述的芳基或杂芳基任选如上所述被取代。合适的R1芳基为苯基。合适的R1 杂芳基包括吡啶基、吡唑基、嘧啶基和咪唑基。在某些实施方案中，R1芳基或杂芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基
(d) –C1-6烷基，或
(e) –S(=O)n-R8。
示例性的R1基团包括氢、甲基、异丙基、1-羟基-1-甲基乙基、羟基甲基、氰基、甲基磺酰基、氧代、氯、甲氧基、苯基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-1-基、1-异丁基-1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-4-基、 3-吡啶基, 6-氟-吡啶基-3-基、6-甲氧基-吡啶基-3-基、6-甲基-吡啶基-3-基、5-氟-吡啶基-3-基、5-甲基-吡啶基-3-基、5-甲基-吡啶基-3-基、5-氯-吡啶基-3-基、5-甲氧基-吡啶基-3-基、1-甲基-1H-咪唑基和二甲基氨基。
特别地，式(I)化合物的实施方案，R2为–C3-8 环烷基，例如环戊基或环己基，任选如上所述被取代。合适地，–C3-8环烷基被一个或多个下列基团取代
(a) 羟基，
(b) –O-C1-6烷基，或
(c) 氧代。
在其他实施方案中，R2选自
(1) 芳基，或
(2) 杂芳基 (如上所述)，或
(3) –C1-6烷基，其中所述芳基、杂芳基或烷基任选如上所述被取代。合适地，R2 芳基为苯基。合适的R2 杂芳基包括吡啶基、吡唑基、咪唑基、吲唑基、三唑基和氮杂吲嗪基(azaindolizinyl)。在某些实施方案中，芳基、杂芳基或烷基被一个或多个下列基团取代
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，
(d) –C1-6烷基，
(e) –CN，
(f) -C(=O)-(O)m-R6，
(g) –NR5AR5B，
(h) 氧代，
(i) 芳基，和
(j) 杂芳基。
示例性的R2包括2-羟基环己基 (合适地为1S, 2S-2-羟基环己基)、2-甲氧基环己基、2-甲基-2-羟基-环己基、2-氨基环己基、2-甲基氨基环己基、2-乙酰基氨基环己基、2-二甲基氨基环己基、2-氧基环己基、2-乙酰基环己基、2-乙酰氧基环己基、2-甲磺酰基氨基环己基、2-乙酰胺环己基、2-羟基环戊基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-3-基、4-(2-噻吩基)-1H-吡唑-3-基、4-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-基、4-氰基-2-甲基-1H-吡唑-3-基、4-羧乙基-2-甲基-1H-吡唑-3-基、3-氟苯基-1H-吡唑-3-基、(1-乙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基、3-吡啶基, 4-吡啶基、苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、氢、异丁基、2-羟基乙基、2-氰基乙基、甲基、烯丙基、四氢吡喃、环烯基、1,2,4-三唑-3-基、5-呋喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基、5-吡啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基、1-苯基-1,2,4-三唑-3-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、2-甲基-1,2,3-三唑-4-基、吲唑-3-基、氮杂吲嗪和四氢吡唑并嘧啶。
在式(I)化合物的特定实施方案中，R3为氢。
在式(I)化合物的备选实施方案中，R3选自–C1-6烷基(通常为甲基或乙基)和–S(O)n-R4，其中 R4通常为–C1-6烷基，例如甲基或乙基。
示例性的R3包括氢、甲基和甲硫基。
在一个实施方案中, 本发明涉及通过给予患者治疗有效量的通式 (I)化合物治疗患者(优选人类)与M1受体有关的疾病的方法，所述疾病例如阿尔茨海默氏病、认知缺损、精神分裂症、疼痛障碍和睡眠障碍。
本发明还涉及式(I)化合物治疗与M1受体有关的疾病或障碍的用途，所述疾病或障碍例如阿尔茨海默氏病、认知缺损、精神分裂症、疼痛障碍和睡眠障碍。
本发明还涉及用于治疗与M1受体有关的疾病或障碍的药物或药物组合物，所述疾病或障碍例如阿尔茨海默氏病、认知缺损、精神分裂症、疼痛障碍和睡眠障碍, 其包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的载体。
本发明还涉及制造治疗与M1受体有关的疾病或障碍的药物或组合物的方法，所述疾病或障碍例如阿尔茨海默氏病、认知缺损、精神分裂症、疼痛障碍和睡眠障碍，该方法包括将式(I)化合物与一种或多种药学可接受的载体混合。
在式(I)化合物的种类内，有一亚类的式(II)的化合物：
及其药学可接受的盐，其中
R2和R3 如上文所定义，R7选自
(1) 氢，
(2) 芳基，
(3) 杂芳基 (如上所述),
(4) 卤素，
(5) –CN，
(6) –O-C1-6烷基，
(7) –C1-6烷基，
(8)–C2-6 烯基，
(9) –S(=O)n–R4，和
(10) –NR5AR5B，
其中所述芳基、杂芳基、烷基和烯基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，
(d) –C1-6烷基，
(e) -C(=O)-(O)m–R6，
(f) –N(R5AR5B) ，
(g) -S(=O)n–R8，和
(h) 氧代。
在式(II) 化合物的特定实施方案中，R7选自
(1) 卤素 (合适地为氟或氯)，
(2) –CN，
(3) –O-C1-6烷基，或
(4) –C1-6烷基，
其中所述烷基任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，
(d) –C1-6烷基，
(e) -C(=O)-(O)m–R6，
(f) –NR5AR5B，和
(g) 氧代。
在式(II) 化合物的其他实施方案中，R7选自
(1) 芳基，或
(2) 杂芳基 (如上所述) ，
其中所述芳基或杂芳基任选如上所述所取代。合适的R7 芳基为苯基。合适的R7 杂芳基包括吡啶基、吡唑基、嘧啶基和咪唑基。在某些实施方案中，R7芳基或杂芳基被一种或多种下列基团取代
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，或
(d) –C1-6烷基。
示例性的式(II)化合物的R7包括甲基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-1-基、氰基、甲基磺酰基、氯、异丙基、1-羟基-1-甲基乙基、羟基甲基、氧代、3-吡啶基, 1-甲基-1H-咪唑基、二甲基氨基、氰基、1-异丁基-1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-4-基、6-氟-吡啶基-3-基、6-甲氧基-吡啶基-3-基、6-甲基-吡啶基-3-基、5-氟-吡啶基-3-基、5-甲基-吡啶基-3-基、5-甲基-吡啶基-3-基、5-氯-吡啶基-3-基和 5-甲氧基-吡啶基-3-基。
在式(I)化合物种类的另一亚类中，具有式(III)化合物：
及其药学可接受的盐，其中
R2和R3 如上文所定义，和R7选自
(1) 氢，
(2) 芳基，
(3) 杂芳基 (如上所述) ，
(4) 卤素，
(5) –CN，
(6) –O-C1-6烷基，
(7) –C1-6烷基，
(8)–C2-6 烯基，
(9) –S(=O)n–R8，和
(10) –NR5AR5B，
其中所述芳基、杂芳基、烷基和烯基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，
(d) –C1-6烷基，
(e) -C(=O)-(O)m–R6，
(f) –N(R5AR5B) ，
(g) –S(=O)n–R4，和
(h) 氧代。
在式 (III)化合物的特定实施方案中，R7选自
(1) 卤素 (合适地为氟或氯) ，
(2) –CN，
(3) –O-C1-6烷基，或
(4) –C1-6烷基，
其中所述烷基任选如上所述被取代。
在式 (III)化合物的其它实施方案中，R7选自
(1) 芳基，或
(2) 杂芳基 (如上所述) ，
其中所述芳基或杂芳基任选如上所述所取代。合适的R7芳基为苯基。合适的R7 杂芳基包括吡啶基、吡唑基、嘧啶基和咪唑基。在某些实施方案中，R7芳基或杂芳基被一种或多种下列基团取代
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，或
(d) –C1-6烷基。
示例性的式 (III)化合物的R7基团包括甲氧基、氯、1-甲基-1H-吡唑-4-基、3-吡啶基、苯基、1H-吡唑-1-基和氢。
在式(I)化合物种类的另一亚类中，具有式(IV)的化合物：
及其药学可接受的盐，其中X、Y、Z、R1和R3如上文所定义。在特定的实施方案中，式 (IV) 化合物具有特定相对的立体化学。在该实施方案中，苯并喹唑啉氮和环己基环上的1-碳之间的键，以及羟基和环己基环上的2-碳之间的键，是反式的(即处于相反的立体化学构型)，如下文式 (IVA)所示：
式(IVA)的化合物具有(1S, 2S)或(1R, 2R)的绝对立体化学。
在式(IV)和(IVA)化合物的特定实施方案中，X和Y各自为CH，Z为N。
在式(IV)和(IVA)化合物的其他实施方案中，X、Y和Z 各自为CH。
在式(IV)和(IVA)化合物的其他实施方案中，X和Z各自为 CH，Y为N。在式(IV)和(IVA)化合物的其他实施方案中，X和Y各自为 CH，Q、R1和Z连接在一起形成萘基。
在式(IV)和(IVA)化合物的特定实施方案中，R1选自
(1) 卤素 (合适地为氟或氯)，
(2) –CN，
(3) –O-C1-6烷基，或
(4) –C1-6烷基，
其中所述烷基任选如上所述所取代。合适地，R1烷基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，
(d) –C1-6烷基，
(e) -C(=O)-(O)m–R6,
(f) –N(R5AR5B)，
(g) –S(=O)n–R8，或
(h) 氧代。
在式(IV)和(IVA)化合物的其他实施方案中，R1选自
(1) 芳基，或
(2) 杂芳基，
其中所述芳基或杂芳基任选如上所述所取代。合适的R1芳基为苯基。合适的R1杂芳基包括吡啶基、吡唑基、嘧啶基和咪唑基。在某些实施方案中，R1芳基或杂芳基部分被一种或多种下列基团取代
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，或
(d) –C1-6烷基。
式(I)的具体实施方案如本文实施例1-131所述，例如
rac-3-[反式 -2-羟基环己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (实施例1)；
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (实施例2)；
6-(4-甲氧基苯甲基)-3-(5-甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (实施例3)；
6-(4-甲氧基苯甲基)-3-吡啶-3-基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (实施例4)；
rac-3-[反式 -2-羟基环己基]-6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (实施例5)；
rac-3-[反式 -2-羟基环己基]-6-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (实施例6)；
rac-5-({3-[反式 -2-羟基环己基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-腈 (实施例7)；
rac-3-[反式 -2-羟基环己基]-6-{[6-甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (实施例8)；
rac-3-[反式 -2-羟基环己基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (实施例9)；
6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-(2-氧基环己基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (实施例10)；
反式 -2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-氧代苯并[h]喹唑啉-3(4H)-基]环己基 rac-乙酸酯 (实施例11)；
N-{(1S,2S)-2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-氧代苯并[h]喹唑啉-3(4H)-基]环己基}乙酰胺 (实施例12)；
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-异丙基吡啶-3-基)甲基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (实施例13)；
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-{[(6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)- (实施例14)；
rac-3-[反式 -2-羟基环己基]-6-{[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (实施例15)；
rac-3-[反式 -2-羟基环己基]-6-[(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (实施例16)；
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-甲基-1-氧桥吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (实施例17)；
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-(吡啶-2-基甲基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (实施例18)；
6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-2-甲基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (实施例19)；
及其药学可接受的盐。 合适的药学可接受的盐包括铵、钠、钾、盐酸盐、氢溴酸盐和延胡索酸盐。
本发明还涉及通过给予患者治疗有效量的式(II)、(III)、(IV)和(IVA)化合物或其药学可接受的盐治疗患者(优选人类)与M1受体有关的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍例如阿尔茨海默氏病、认知缺损、精神分裂症、疼痛障碍和睡眠障碍。
本发明还涉及通过给予患者治疗有效量的式(II)、(III)、(IV)和(IVA)化合物或其药学可接受的盐，式(II)、(III)、(IV)和(IVA)化合物用于治疗与M1受体有关的疾病或障碍的用途，所述疾病或障碍例如阿尔茨海默氏病、认知缺损、精神分裂症、疼痛障碍和睡眠障碍。
本发明还涉及用于治疗患者(优选人类)与M1受体有关的疾病或障碍的药物或药物组合物，所述疾病或障碍例如阿尔茨海默氏病、认知缺损、精神分裂症、疼痛障碍和睡眠障碍，其包含式(II)、(III)、(IV)和(IVA)化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的载体。
本发明还涉及制备用于治疗与M1受体有关的疾病的药物或药物组合物的方法，所述疾病例如阿尔茨海默氏病、认知缺损、精神分裂症、疼痛障碍和睡眠障碍，该方法包括将式(II)、(III)、(IV)和(IVA)化合物或其药学可接受的盐与药学可接受的载体混合。
当任意式(II)、(III)、(IV)和(IVA) 或其取代基中的变量（variable）出现多于一次时，该变量的单次出现之间相互独立，除非另外指明。
本文所用的术语 “烷基” 其自身或者作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数目的饱和直链或支链烃基(例如，C1-10烷基是指具有1-10个碳原子的烷基)。优选的用于本发明的烷基为具有1-6个原子的C1-6烷基。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。C0烷基是指键。
本文所用的术语 “环烷基” 其自身或者作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数目的饱和环状烃基(例如，C3-12环烷基是指具有3-12个碳原子的环烷基)。本文所用的术语环烷基包括单环、双环和三环饱和碳环、螺环、桥连碳环和稠环碳环。
优选的用于本发明的环烷基为具有3-8个原子的单环C3-8环烷基。示例性的单环环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。示例性的桥连环烷基包括金刚烷基和降冰片基。示例性的稠合环烷基包括十氢化萘。
本文所用的术语 “烯基” 其自身或者作为另一取代基的一部分，是指具有碳-碳双键和指定碳原子数目的直链或支链烃基(例如，C2-10烯基是指具有2-10个碳原子的烯基)。优选的用于本发明的烯基为具有2-6个原子的C2-6烯基。示例性的烯基包括乙烯基和丙烯基。
本文所用的术语 “环烷基” 其自身或者作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数目的饱和环状烃基(例如，C3-12环烷基是指具有3-12个碳原子的环烷基)。本文所用的术语环烷基包括单环、双环和三环饱和碳环、螺环、桥连碳环和稠环碳环。
优选的用于本发明的环烷基为具有3-8个原子的单环C3-8环烷基。示例性的单环环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。示例性的桥连环烷基包括金刚烷基和降冰片基。示例性的稠合环烷基包括十氢化萘。
本文所用的术语 “芳基” 其自身或者作为另一取代基的一部分，是指芳族环状烃基。优选的芳基具有6-10个碳原子。术语“芳基”包括多环体系以及单环体系。优选的用于本发明的芳基包括苯基和萘基。
术语 “芳基”还包括部分芳香性的稠合环状烃环(即，稠合环的一个是芳香性的，另一个是非芳香性的)。 示例性的部分芳香性芳基为茚满基。
本文所用的术语 “杂芳基” 其自身或者作为另一取代基的一部分，是指具有5-12个选自C、N、O和S的环原子的环状或多环基团，其中至少一个环杂原子为 O、N或S，并且其中至少一个组成环是芳香性的。示例性的用于本发明的杂芳基包括咔唑基、咔啉基、色烯基、噌啉基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、异苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基（benzimidazolonyl）、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、茚基（indynyl）、二唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、苯并吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基和三唑基，和其N-氧化物。
在一个这样的实施方案中，杂环基具有5或6个环原子。
例如，杂芳基的一个亚组具有5或6个环原子以及一个为氮的杂原子。在该实施方案中示例性的杂芳基为吡啶基和吡咯基。
杂芳基的另一个亚组具有5或6个环原子以及两个选自硫和氮的杂原子。在该实施方案中示例性的杂芳基为吡唑基、咪唑基和噻吩基。
杂芳基的另一个亚组具有5或6个环原子以及三个选自硫和氮的杂原子。在该实施方案中示例性的杂芳基为三唑基。
杂芳基的另一个亚组具有7、8或9个环原子以及两个选自氧、硫和氮的杂原子。在该实施方案中示例性的杂芳基为吲唑和氮杂吲嗪(azaindolizine) 。
术语“杂芳基”还包括部分芳香性的稠合环状杂环(即，稠合环的一个是芳香性的，另一个是非芳香性的)。示例性的部分芳香性的杂芳基为苯并二氧醇（benzodioxol）。
当本文被定义的杂芳基被取代时，该取代基可以键合于具有允许取代的价键的杂芳基的环碳原子，或者环杂原子上（即，氮、氧或硫）。优选地，取代基键合于环碳原子上。类似地，当杂芳基在本文中被定义为取代基时，连接点可以位于具有允许连接的价键的杂芳基的环碳原子，或者环杂原子上（即，氮、氧或硫）。优选地，连接位于环碳原子上。
本文所用的术语 “杂环” 其自身或者作为另一取代基的一部分，是指上文定义的环烷基，其中一个或多个环碳原子被杂原子(例如N、S或O)取代。合适的用于本发明的非芳香性杂环基包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和四氢吡唑并嘧啶。优选的用于本发明的杂环基具有4-8个环原子和1个氮或氧杂原子。
当本文被定义的杂环基被取代时，取代基可以键合于具有允许取代的价键的杂环基的环碳原子，或者环杂原子上（即，氮、氧或硫）。优选地，取代基键合于环碳原子上。类似地，当杂环基在本文中被定义为取代基时，连接点可以位于具有允许连接的价键的杂环基的环碳原子，或者环杂原子上（即，氮、氧或硫）。优选地，连接位于环碳原子上。
本文所用的术语 “卤代” 或“卤素” 包括氟、氯、溴和碘。
本发明化合物具有一个或多个不对称中心。具有不对称中心的化合物产生对映异构体（旋光异构体）、非对映异构体（构型异构体（configurational isomers））或者二者，旨在在本发明的范围内包括所有可能的对映异构体和非对映异构体的混合物以及作为纯的或者部分纯的化合物。本发明意在包括式(I)、(II)、(III)、(IV)和(IVA)化合物的所有这种异构形式。
式(I)、(II)、(III)、(IV)和(IVA)如上文所示，不具有确定的立体化学。本发明包括式(I)、(II)、(III)、(IV)和(IVA)的所有立体异构体及其药学可接受的盐。
对映异构体或者非对映异构体富集的化合物的独立合成或者它们的色谱分离可以如本领域已知的通过适当改进本文公开的方法而实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或者如果需要，使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生的结晶中间体的X-射线晶体分析来测定。
如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物以便分离单独的对映异构体或非对映异构体。可以通过本领域熟知的方法进行分离，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶合形成非对映异构体混合物，随后通过标准方法例如分步结晶或色谱法分离单独的非对映异构体。偶合反应通常是使用对映体纯的酸或碱形成盐。然后通过裂解所加入的手性残基，可以将非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。化合物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定相的色谱方法直接分离，其方法是本领域熟知的。
或者，化合物的任何对映异构体或非对映异构体可以通过立体选择性合成，使用光学纯的起始原料或已知构型的试剂，通过本领域熟知的方法得到。
本发明化合物可以根据下列反应方案（其中变量如前文所定义）制备，或者使用容易得到的起始原料由试剂和常规的合成方法得到。还可能使用其自身即为有机合成领域的普通技术人员已知但没有详细提及的变体。
本发明还提供用作本发明化合物制备的中间体的化合物的合成方法。
在任何上述合成顺序中，可能必需或者需要保护任何关注的分子上的敏感或者反应基团。这可以通过常规保护基实现，例如Protective Groups in Organic Chemistry, 编辑. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973，和T.W. Greene & P/G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999中描述的那些。保护基可以使用本领域已知的方法在合适的随后阶段除去。
本发明化合物的具体实施方案以及制备它们的方法描述于本文实施例中。
术语“基本上纯的”是指分离的物质是至少90%纯，优选95%纯，甚至更优选99%纯，如本领域已知的技术测定。
本文所用的术语“毒蕈碱M1受体”是指毒蕈碱乙酰胆碱受体的五种亚型之一，其来源于G-蛋白偶联受体超家族。毒蕈碱受体的家族描述于，例如，Pharmacol Ther, 1993, 58：319-379；Eur J Pharmacol, 1996, 295：93-102，和Mol Pharmacol, 2002, 61：1297-1302中。已知毒蕈碱受体含有一个或多个可以改变亲和力的变构位点，毒蕈碱配体通过该亲和力结合到主要的结合或正位作用(orthosteric)位点，参见例如，S. Lazareno等，Mol Pharmacol, 2002, 62：6, 1491-1505。
本文所用的术语“正向变构调节剂”和“变构增效剂”可以互换使用，并且是指与受体的变构位点相互作用以激活主要的结合位点的配体。本发明化合物是毒蕈碱M1受体的正向变构调节剂。例如，调节剂或增效剂可以直接或间接增加内源性配体（例如乙酰胆碱或呫诺美林）在动物特别是人类的毒蕈碱M1受体的正位作用位点产生的响应。
如本领域技术人员已知，还可以根据“变构三元络合物模型”理解配体在变构受体位点的作用。就毒蕈碱受体家族而言，变构三元络合物模型描述于Birdsall等，Life Sciences, 2001, 68：2517-2524中。对于变构结合位点作用的综述，参见Christopoulos, Nature Reviews ： Drug Discovery, 2002, 1 : 198-210。
相信本发明化合物结合于变构结合位点，该位点不同于毒蕈碱M1受体的正位作用乙酰胆碱位点，从而增加内源性配体乙酰胆碱在M1受体的正位作用位点产生的响应。还相信本发明化合物结合到变构位点，该位点不同于毒蕈碱M1受体的呫诺美林（xanomeline）位点，从而增加内源性配体呫诺美林在M1受体的正位作用位点产生的响应。
术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或者酸制备的盐，所述碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。本发明化合物可以是单、双或三盐，取决于游离碱形式的化合物中存在的酸性官能度的数目。由无机碱得到的游离碱和盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰盐、二价锰、钾、钠、锌等。
固体形式的盐可以一种以上的晶体结构存在，并且也可以是水合物形式。由药学可接受的有机无毒碱得到的盐包括伯、仲和叔胺盐，取代的胺包括天然生成的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺（hydrabamine）、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明化合物是碱性时，可以由药学可接受的无毒酸制备盐，所述酸包括无机酸和有机酸。这种酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
本发明涉及本文公开的用作M1 变构调节剂的式(I)、(II)、(III)、(IV)和(IVA)化合物在需要这种活性的患者或者受试者例如哺乳动物中的用途，包含给予有效量的化合物。除了人类，根据本发明的方法还可以治疗许多种其他哺乳动物。
本发明化合物可以用于治疗或改善阿尔茨海默氏病。该化合物还可以用于治疗或改善其他由毒蕈碱M1受体介导的疾病，例如精神分裂症、睡眠障碍、疼痛障碍(包括急性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛)和认知障碍(包括轻度认知缺陷)。本发明化合物可以治疗的其他病症包括帕金森病、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、21三体(唐氏综合征)、大脑淀粉样血管病、变性痴呆、Dutch型遗传性脑出血伴淀粉样变(HCHWA-D)、克-雅氏病、朊蛋白病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、头部创伤、中风、胰腺炎、包涵体肌炎、其他外周淀粉样变性病、糖尿病、孤独症和动脉粥样硬化。
在优选的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗阿尔茨海默氏病、认知障碍、精神分裂症、疼痛障碍和睡眠障碍。例如，该化合物可以用于阿尔茨海默氏型痴呆的预防，以及用于阿尔茨海默氏型痴呆的早期、中期或晚期治疗。
本发明化合物可以应用的可能的精神分裂症病症或障碍包括一种或多种病症和疾病：精神分裂症或精神病包括精神分裂症（偏执型、混乱型、紧张型或未分化型）、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、由于一般医疗条件导致的精神障碍和物质诱导或药物诱导（苯环利定、氯胺酮和其他离解的麻醉剂、安非他明和其他精神兴奋剂以及可卡因）的精神障碍、与情感障碍相关的精神病、短暂的反应性精神病、分裂情感性精神病、“精神分裂症-谱”障碍例如精神分裂样的和分裂型人格障碍，或与精神病（例如严重抑郁、躁狂抑郁（双极性）障碍、阿尔茨海默氏病和创伤后应激综合征）相关的疾病，包括精神分裂症和其他精神病的阳性和阴性症状；认知障碍包括痴呆症（与阿尔茨海默氏病、局部缺血、多发性脑梗死性痴呆、创伤、血管问题或中风、HIV疾病、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克雅氏病、围产期缺氧、其他一般医疗条件或物质滥用相关）；谵妄、遗忘障碍或年龄相关的认知下降。
在另一具体实施方案中，本发明提供治疗精神分裂症或精神病的方法，包括给予需要其的患者有的、紧张型或未分化型精神分裂症和物质诱导的精神障碍。目前，第四版精神病诊断和统计手册(DSM-IV-TR) (2000, 美国精神病学协会, 华盛顿)的文本修订本提供了诊断工具，该诊断工具包括偏执型、混乱型、紧张型或未分化型精神分裂症和物质诱导的精神障碍。本文所用的术语“精神分裂症或精神病”包括DSM-IV-TR中描述的那些精神病的诊疗。本领域技术人员会认识到对于精神病而言存在替代的命名法、疾病分类学和分类系统，并且这些系统会随着医学和科学的进步而发展。因此术语“精神分裂症或精神病”意在包括其他诊断资料中描述的类似病症。
化合物组合的实例包括与用于治疗精神分裂症的药剂的组合，例如与下列药物组合：镇静剂、安眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑药、环吡咯酮类(cyclopyrrolones)、咪唑并吡啶类、吡唑并嘧啶类、弱安定剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素产生的药物、苯并二氮卓类、巴比妥类、5HT-2拮抗剂、等、例如：阿地唑仑、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑仑、氨磺必利、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非他酮、丁螺环酮（busprione）、仲丁巴比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯氮卓、利眠宁、氯乙双酯、氯丙嗪、氯氮平、环丙西泮、地昔帕明、环庚吡奎醇、地西泮、氯醛比林、双丙戊酸（divalproex）、苯海拉明、多虑平、艾司唑仑、乙氯维诺、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮（fosazepam）、格鲁米特、哈拉西泮、氟哌啶醇、羟嗪、丙咪嗪、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、马普替林、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯巴比妥、甲丙氨酯、安眠酮、咪达氟、咪达唑仑、奈法唑酮、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奥氮平、奥沙西泮、副醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、异丙嗪、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利培酮、咯来米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮（suproelone ）、替马西泮、硫利达嗪、替沃噻吨、曲卡唑酯、反苯环丙胺、曲唑酮、三唑仑、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、乌达西泮、文拉法新、扎来普隆、齐拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦，及其盐，和其组合等，或者受试化合物可以与物理方法例如光疗法或电刺激联合施用。
在另一实施方案中，受试化合物可以与以下组合使用：左旋多巴(与或不与选择性的脑外脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或苄丝肼)，抗胆碱能药例如比哌立登(任选以其盐酸盐或乳酸盐形式)和三己芬迪(苯海索(benzhexol))盐酸盐、COMT抑制剂例如恩他卡朋（entacapone）、MOA-B抑制剂、抗氧化剂、A2a腺苷受体拮抗剂、胆碱能激动剂、NMDA受体拮抗剂、血清素受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂例如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、麦角乙脲（lisuride）、那高利特、培高利特和普拉克索。应当理解多巴胺激动剂可以是药学可接受的盐的形式，例如氢溴酸阿仑替莫、甲磺酸溴隐亭、甲磺酸非诺多泮、盐酸那高利特和甲磺酸培高利特。
在另一实施方案中，受试化合物可以与选自下列的化合物组合使用：吩噻嗪、硫杂蒽、杂环二苯并氮卓、丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类的精神抑制剂。吩噻嗪类的合适实例包括氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、乙酰奋乃静（acetophenazine）、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪。硫杂蒽类的合适实例包括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯并氮卓的一个实例是氯氮平。丁酰苯的一个实例是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的一个实例是匹莫齐特。吲哚酮的一个实例是molindolone。其它精神抑制剂包括洛沙平、舒必利和利培酮。应当理解，当精神抑制剂与受试化合物组合使用时，其可以是药学可接受的盐的形式，例如盐酸氯丙嗪、美索达嗪苯磺酸酯、盐酸硫利哒嗪、乙酰奋乃静马来酸酯、盐酸氟奋乃静、氟奋乃静庚酸酯、氟奋乃静癸酸酯、盐酸三氟拉嗪、盐酸替沃噻吨、癸酸氟哌啶醇（haloperidol decanoate）、琥珀酸洛沙平和盐酸吗茚酮。奋乃静、氯普噻吨、氯氟平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。因此，受试化合物可以与下列组合使用：醋奋乃静、阿仑替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴隐亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、地西泮、非诺多泮、氟奋乃静、氟哌啶醇、左旋多巴、左旋多巴与苄丝肼、左旋多巴与卡比多巴、麦角乙脲、洛沙平、美索达嗪、molindolone、那高利特、奥氮平、培高利特、奋乃静、匹莫齐特、普拉克索、喹硫平、利培酮、舒必利、丁苯那嗪、三己芬迪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪或齐拉西酮（ziprasidone）。
本发明化合物可以应用的可能的睡眠病症或障碍包括提高睡眠质量，改善睡眠质量，增加睡眠持续；增加由受试者睡眠时间除以受试者尝试睡眠的时间计算所得到的值；减少睡眠潜伏期（sleep latency）或起始(进入睡眠所花费的时间)；减少进入睡眠的困难；增加睡眠连续性；减少睡眠期间醒来的次数；减少夜间觉醒；减少睡眠最初开始以后醒着的时间；增加睡眠的总量；减少睡眠的间断；改变REM睡眠周期（sleep bout）的定时、频率或持续时间；改变慢波(即3或4期（stage）)睡眠周期的定时、频率或持续时间；增加2期睡眠的量和百分比；促进慢波睡眠；提高睡眠期间EEG-δ活性；增加日间警觉；减少日间睡意；治疗或减少过度的日间嗜睡；失眠；睡眠过度；发作性睡病；中断性睡眠，睡眠呼吸暂停；不眠症（wakefulness）；夜间肌阵挛；REM睡眠中断；喷气飞行时差综合征（jet-lag）；轮班工人性睡眠混乱；睡眠失调；夜惊；与抑郁、情绪/情感障碍有关的失眠，以及梦游和遗尿，和老年化伴有的睡眠障碍；阿尔茨海默氏日落综合征；与昼夜节律性相关的症状以及与移动跨时区和轮班工作时间有关的精神和身体的障碍，作为副作用导致REM睡眠减少的药物所产生的症状；表现为不可恢复的睡眠和肌肉疼痛或在睡眠期间与呼吸障碍有关的睡眠呼吸暂停的综合征；和由睡眠质量下降所导致的症状。
本发明化合物可以应用的疼痛障碍包括神经性疼痛（例如疱疹后神经痛、神经损伤、“痛（dynias）”，例如，外阴痛、幻肢痛、根性撕脱、疼痛性糖尿病性神经病、疼痛性外伤性单一神经病变、疼痛性多发性神经病）；中枢疼痛综合征（可能实质上由任何神经系统水平的任何损伤导致）；术后疼痛综合征（例如，乳房切除术后综合征、胸廓切开术后综合征、残肢痛（stump pain））；骨和关节疼痛（骨关节炎）、反复性运动性疼痛、牙痛、癌痛、肌筋膜痛（肌肉损伤、纤维肌痛）；手术期间（perioperative）疼痛（普通外科学、妇科学）、慢性痛、痛经以及与绞痛（angina）有关的疼痛，各种起因的炎性疼痛（例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱滑膜炎（teno- synovitis）和痛风）、头痛、偏头痛和丛集性头痛、头痛、原发性痛觉增敏、继发性痛觉增敏、原发性异常性疼痛、继发性异常性疼痛，或者其他由中枢致敏导致的疼痛。
本发明化合物还可以用于治疗或预防运动障碍。此外，本发明化合物可以用于降低或对疼痛的阿片样物质治疗的耐受性和依赖性，以及用于治疗例如酒精、阿片样物质和可卡因的戒断综合征。
本发明化合物可以给药的受试者或患者通常为需要M1变构调节的男性或女性人类，但是还可以包括其他需要治疗上文所述的障碍的哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、羊、兔子、猴子、猩猩和其他类人猿或灵长类。
本发明化合物可以与一种或多种其它药物联合用于治疗本发明化合物对其具有效用的疾病或症状，其中将药物联合在一起比任何一种单独的药物更加安全或有效。另外，本发明化合物可以与一种或多种其它治疗、预防、控制、改善或减少本发明化合物的副作用或毒性的风险的药物联合使用。这种其它药物可以通过其通常使用的途径和量与本发明化合物同时或者顺序给药。因此，本发明的药物组合物包括除含有本发明化合物外还含有一种或多种其它活性成分的那些药物组合物。该组合可以作为单位剂型组合产品的一部分，或者作为试剂盒或治疗方案给药，其中一种或多种其他药物作为治疗方案的一部分以单独的剂型给药。
本发明化合物的组合的实例包括与下列的组合：抗阿尔茨海默氏病药物，例如β-分泌酶抑制剂；α7烟碱激动剂，例如ABT089、SSR180711和MEM63908；ADAM 10 配体或激活剂；γ-分泌酶抑制剂，例如LY450139和TAK 070；γ 分泌酶调节剂；τ磷酸化抑制剂；甘氨酸转运抑制剂；LXR β 激动剂；ApoE4 构象调节剂；NR2B 拮抗剂；雄激素受体调节剂；Aβ 寡聚体形成的阻滞剂；5-HT4 激动剂，例如PRX-03140； 5-HT6 拮抗剂，例如GSK 742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA-333和扎利罗登（扎利罗登）；5-HT1a 拮抗剂，例如雷可佐达（lecozotan）；p25/CDK5抑制剂；NK1/NK3受体拮抗剂；COX-2抑制剂；HMG-CoA 还原酶抑制剂；NSAIDs，包括布洛芬；维生素E；抗淀粉状蛋白抗体(包括抗淀粉状蛋白人单克隆抗体)，例如bapineuzumab、ACC001、CAD106、AZD3102、H12A11V1； 抗炎化合物例如(R)-氟比洛芬、硝基氟比洛芬、ND-1251、VP-025、HT-0712和EHT-202；PPAR γ 激动剂，例如匹格列酮和罗格列酮；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反相激动剂，例如AVE1625；抗生素例如多西环素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金刚、奈拉美生（neramexane）和EVT101；胆碱酯酶抑制剂，例如加兰他敏、利凡斯的明、多奈哌齐、他克林、芬赛林（phenserine）、拉多替吉(ladostigil)和ABT-089；生长激素促分泌剂，例如伊布莫仑、甲磺酸伊布莫仑和卡普瑞林；组胺H3受体拮抗剂，例如ABT-834、ABT 829、GSK 189254和CEP16795；AMPA 激动剂或AMPA调节剂，例如CX-717、LY 451395、LY404187和S-18986；PDE IV抑制剂，包括MEM1414、HT0712和AVE8112；GABAA反相激动剂；GSK3β抑制剂，包括AZD1080、SAR502250和CEP16805；神经元烟碱激动剂（neuronal nicotinic agonists）；选择性M1激动剂；HDAC抑制剂；和微管亲和力调节激酶 (MARK) 配体；或其他影响增加功效、安全性、便利性，或减少本发明化合物不想要的副作用或毒性的受体或酶的药物。
化合物的组合的实例包括与用于治疗疼痛的药剂的组合，例如非甾体抗炎药，例如阿司匹林、双氯芬酸、双氟尼酸（duflunisal）、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸和托美丁；COX-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、406381和644784；CB-2 激动剂，例如842166和SAB378；VR-1 拮抗剂，例如AMG517、705498、782443、PAC20030、V114380和A425619；缓激肽B l受体拮抗剂，例如SSR240612和NVPSAA164；钠通道阻滞剂和拮抗剂，例如VX409和SPI860；一氧化氮合酶 (NOS)抑制剂(包括 iNOS和nNOS抑制剂)，例如SD6010和274150；甘氨酸位点拮抗剂，包括 拉科酰胺（lacosamide）；神经元烟碱激动剂，例如ABT 894；NMDA 拮抗剂，例如AZD4282；钾通道开放剂；AMPA/红藻氨酸盐受体拮抗剂； 钙通道阻滞剂，例如齐考诺肽和NMED160；GABA-A受体IO调节剂 (例如，GABA-A受体激动剂)；基质金属蛋白酶 (MMP)抑制剂；血栓溶解剂；阿片镇痛剂，例如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、右丙氧芬；中性白细胞抑制剂因子 (NIF)；普拉克索，罗匹尼罗；抗胆碱能类；金刚烷胺；单胺氧化酶Bl5 ("MAO-B")抑制剂；5HT受体激动剂或拮抗剂；mGlu5 拮抗剂，例如AZD9272；α激动剂，例如AGNXX/YY；神经元烟碱激动剂，例如ABT894；NMDA受体激动剂或拮抗剂，例如AZD4282；NKI 拮抗剂；选择性血清素再摄取抑制剂(“SSRI”) 和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂("SSNRI")，例如度洛西汀；三环抗抑郁药, 去甲肾上腺素调节剂；锂；丙戊酸盐；加巴喷丁；普加巴林；利扎曲坦；佐米曲坦；那拉曲坦和舒马普坦。
本发明化合物可以与用于提供睡眠质量和预防或治疗睡眠障碍和睡眠紊乱的化合物联合给药，包括例如，镇静剂、安眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑药、抗组胺剂、苯二氮卓类、巴比妥类、环吡咯酮(cyclopyrrolones)、食欲素拮抗剂、α-1拮抗剂、GABA 激动剂、5HT-2 拮抗剂，包括5HT-2A 拮抗剂和5HT-2A/2C 拮抗剂， 组胺拮抗剂，包括组胺H3 拮抗剂、 组胺H3反相激动剂、咪唑并吡啶类、弱安定剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素产生的药物、其他食欲素拮抗剂、食欲素激动剂、前动力蛋白（prokineticin） 激动剂和拮抗剂、吡唑并嘧啶、T-型钙通道拮抗剂、三唑并吡啶等，例如：阿地唑仑、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑仑、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿莫达非尼（armodafinil）、APD-125、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非他酮、丁螺环酮、仲丁巴比妥、布他比妥、卡普瑞林、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、氯氮卓（chlordiazepoxide）、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯氮卓、氯乙双酯、氯氮平、氯硝西泮（conazepam）、环丙西泮、地昔帕明、环庚吡奎醇、 地西泮、氯醛比林、双丙戊酸、苯海拉明、多虑平、EMD-281014、依利色林、艾司唑仑、艾司佐匹克隆（eszopiclone）、乙氯维诺（ethchlorynol）、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、加波沙朵（gaboxadol）、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、伊布莫仑（ibutamoren）、丙咪嗪、印地普隆（indiplon）、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、LY-156735、马普替林、MDL-100907、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯巴比妥、甲丙氨酯、安眠酮、甲乙哌酮（methyprylon）、咪达氟、咪达唑仑、莫达非尼（modafinil）、奈法唑酮、NGD-2-73、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奥沙西泮、副醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、异丙嗪、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、雷美替胺（ramelteon）、瑞氯西泮、咯来米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、TAK-375、替马西泮、硫利达嗪、噻加宾（tiagabine）、曲卡唑酯、反苯环丙胺、曲唑酮、三唑仑、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、乌达西泮、文拉法新、扎来普隆、唑拉西泮、佐匹克隆（zopiclone）、唑吡坦，及其盐，和其组合，等，或者本发明化合物可以与物理方法例如光疗法或电刺激联合施用。
在另一实施方案中, 受试化合物可以与下列组合使用：左旋多巴(与或不与选择性的脑外脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或苄丝肼)，抗胆碱能药例如比哌立登(任选以其盐酸盐或乳酸盐形式)和三己芬迪(苯海索)盐酸盐、COMT抑制剂例如恩他卡朋、MOA-B抑制剂、抗氧化剂、A2a腺苷受体拮抗剂、胆碱能激动剂和多巴胺受体激动剂例如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索。
本文所用的术语“组合物”意在包括包含预定量或预定比例的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。与药物组合物有关的这种术语意在包括包含一种或多种活性成分和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种或多种成分的组合、复合或聚集，或者一种或多种成分的分解，或者一种或多种成分的其他类型反应或相互作用直接或间接得到的任何产品。
一般而言，药物组合物通过以下进行制备：将活性成分均匀并密切地与液体载体或者细碎的固体载体或者二者结合，然后，如果必要，将产品成型为所需的制剂。在药物组合物中，包括一定量的活性化合物（其为式(I)-(VIII)的化合物），该量足以对疾病的过程或者症状产生所需。因此，本发明的药物组合物包括任何通过将本发明化合物与药学可接受的载体混合而制备的组合物。
载体可以采用许多种形式，取决于给药例如，口服或肠道外（包括静脉内）所需的制剂形式。因此，本发明药物组合物可以作为适合口服给药的独立的单元提供，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。此外，组合物可以作为粉剂、颗粒、溶液剂、在水性液体中的混悬剂、非水性液体、水包油型乳剂或油包水型乳剂提供。除了上文所述的普通剂型，本发明化合物或其药学可接受的盐还可以通过控制释放方式和/或递送装置给药。
设计用于口服应用的药物组合物可以根据本领域制造药物组合物的任何已知方法进行制备，并且为了提供药学上精美和可口的制剂，这种组合物可以含有一种或者多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂可以含有与适合制造片剂的无毒药学可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或者海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或者阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。片剂可以是无包衣的或者它们可以通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。
含有本发明组合物的片剂可以通过，任选与一种或多种助剂或佐剂，压制或者模制制备。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒制备，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制使用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物制备。每个片剂优选含有约0.1mg至约500mg的活性成分，每个扁囊剂或胶囊剂优选含有约0.1mg至约500mg的活性成分。
用于口服使用的组合物还可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油性介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
其他药物组合物包括水性混悬剂，其含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。此外，油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或者矿物油，例如液体石蜡中配制。油性混悬剂还可以含有各种赋形剂。本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂，其还可以含有例如甜味剂或调味剂的赋形剂。
药物组合物可以为无菌注射水性或油质混悬剂形式，或者用于临时配制这种无菌注射溶液剂或分散剂的无菌粉末的形式。在所有情形下，最终注射形式必须是无菌的，并且必须是容易注射的有效液体。药物组合物在生产和储存条件下必须是稳定的；因此，优选应保存免于微生物例如细菌和真菌的污染作用。
本发明的药物组合物可以为适于局部应用的形式，例如，气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、扑粉等。此外，组合物可以为适合用于经皮装置的形式。这些制剂可以通过常规的处理方式制备。举例而言，乳膏或软膏可以通过将亲水性物质和水，与约5 wt%至约10 wt%的化合物一起，来生产具有所需稠度的乳膏或软膏。
本发明的药物组合物还可以为适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和其他本领域常用的物质。
“药学可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者是无害的。
术语“给药”或“给予”化合物应当理解为表示以可以引入个体体内的形式以治疗有用形式和治疗有用量向需要治疗的个体提供本发明化合物，该形式包括但不限于：口服剂型，例如片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂等；注射剂型，例如IV、IM或IP等；经皮剂型，包括乳膏、凝胶剂、粉剂或贴剂；含服剂型；可吸入粉剂、喷雾剂、混悬剂等；和直肠栓剂。
术语“有效量”和“治疗有效量”是指引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的组织、系统、动物或人生物学或医学反应的受试化合物的量。
本文所用的术语“治疗”或“治疗”表示本发明化合物的任何给药并且包括(1)抑制经历或显示所患病的病理或症状的动物的疾病（即，阻止病理和/或症状的进一步发展），或(2)改善经历或显示所患病的病理或症状的动物的疾病（即，逆转病理和/或症状）。
含有本发明化合物的组合物可以方便地以单位剂量形式提供，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。术语“单位剂量形式”是指单一的药剂，其中所有活性和非活性成分混合于合适的系统中，这样患者或者给予患者药物的人可以打开具有其中全部所含剂量的单一容器或包装，而不用将来自两个或更多个容器或包装的任何成分混合。典型的单位剂量形式的例子为口服给药的片剂或胶囊剂、用于注射的单剂量瓶，或用于直肠给药的栓剂。该单位剂量形式的列表并不以任何方式加以限制，仅用于表示典型的单位剂量形式的实例。
含有本发明化合物的组合物可以方便地以试剂盒提供，籍此可以是活性成分或非活性成分、载体、稀释剂等的两种或多种组分与用于由患者或者给予患者药物的人配制实际剂型的说明书一起提供。这种试剂盒可以与所有需要的物质及其中所含的成分提供，或者它们可以含有使用或制造物质或组分的说明书，所述物质或组分是患者或者给予患者药物的人必须独立获得的。
当标明治疗或缓解本发明化合物用于的障碍或疾病时，当以约0.1mg至约100mg/kg动物体重的日剂量给药时，优选以单次日剂量或以每天2至6次的分份剂量给药，或以缓释形式给予本发明化合物，通常会获得满意的结果。总的日剂量为约1.0mg/kg体重至约2000mg/kg体重，优选约0.1mg/kg体重至约20mg/kg体重。在70kg成人的情况下，总的日剂量为约7mg至约1,400 mg。可以调整该剂量方案以提供最佳的治疗应答。化合物可以每天1-4次，优选每天一次或两次的方案给药。
可以与载体物质混合以生产单个剂型的活性成分的量可以不同，取决于所治疗的主体和给药的特定模式。例如，用于人类口服给药的制剂可以方便地含有约0.005mg至约2.5g的活性剂，其与适当和合适的量的载体物质混合。单位剂型通常含有约0.005mg至约1000mg的活性成分，通常为0.005、0.01 mg、0.05 mg、0.25 mg、1 mg、5 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、800 mg或1000 mg，每日给药一次、两次或三次。
然而，应当理解，对于任何特定的患者的特定剂量水平和剂量给药频率可以不同，并且取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物联用、具体症状的严重程度和接受治疗的主体。
制备本发明化合物的一些方法在本文方案和实施例中举例说明。起始原料可以根据本领域已知的方法或者如本文说明的制备。提供下列实施例以便可以更充分地理解本发明。本发明还提供用作本发明化合物制备的中间体的化合物的合成方法。
方案1
一般合成显示于方案1中。使用Bredereck's 试剂处理2-甲基-1-硝基萘1得到化合物2。或者，化合物1可以使用DMF DMA处理得到2。使用例如高锰酸钾的试剂氧化2，随后使用HCl饱和的无水甲醇酯化得到酯3。除了使用无水甲醇，反应可以在t-BuOH/H2O存在下发生，其会生成3的游离羧酸类似物。在氢气氛下通过催化剂例如钯碳还原3或其羧酸类似物的硝基，随后使用溴进行溴化得到4 (或在羧酸类似物的情况下得到5)。使用碱例如氢氧化锂水解4得到酸5。使用偶合试剂例如BOP (六氟磷酸苯并三氮唑基氧基三(二甲基氨基))与(1S,2S)-2-羟基-氨基环己烷形成酰胺键得到6。环化6得到苯并喹唑啉酮 7是通过二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛介导的。最后，使用催化剂例如双(三叔丁基膦)钯在溶剂例如THF中7与合适的锌试剂Negishi交叉偶合得到实施例70。这可以通过与甲基氯化锌的另外的Negishi 偶合进一步官能化得到实施例2。Negishi 偶合可以在Pd(dppf)Cl2存在下，或者在Pd(Pt-Bu3)2和THF存在下发生。
方案2
如方案2所示，实施例70可以转化为许多其它实施例。 在升高的温度下在溶剂例如DMSO或DMF中使用亲核试剂例如甲硫醇钠替代氯得到实施例103。实施例103的额外氧化可以使用氧化剂例如3-氯过苯甲酸在溶剂例如二氯甲烷中进行以得到实施例8。
方案3
另外，如方案3所示，实施例70可以与合适的硼试剂例如8，在碱例如碳酸铯、过渡金属-配体络合物例如双(三叔丁基膦)钯存在下，在溶剂例如THF中进行Suzuki-型交叉偶合以得到实施例5。
方案4
由方案4可见，铜催化的N-芳基化可以使用实施例70，使用杂环例如吡唑，配体例如反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺，碱例如碳酸铯，和碘化亚铜，在合适的溶剂例如DMSO中完成以得到实施例6。类似地，实施例9可以使用甲醇替代吡唑进行制备。
方案5
其它过渡金属可以用于交叉偶合中。在方案5中，锌试剂例如氰化锌，过渡金属催化剂/配体例如双(三叔丁基膦)钯(0)，在溶剂例如DMF中将实施例70转化为实施例7。
方案6
在方案6中，可以使用试剂例如二叔丁基二碳酸酯将中间体9保护为Boc基团以得到10。10的环化是通过二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛介导的，随后通过实施例70中所述的Negishi 偶合以得到实施例121。可以使用强酸例如盐酸除去实施例121的Boc基团以得到实施例122。实施例122的进一步衍生化例如酰化可以使用醋酸酐和碱例如三乙胺进行以得到实施例12。
方案7
在方案7中，在溶剂例如甲苯中使用硼试剂例如频哪醇二硼酯，碱例如醋酸钾，过渡金属/配体络合物例如[1,1’-双(二苯基膦)­二茂铁]二氯-钯(II) 与DCM的1 : 1 络合物，溴化物4 可以转化为硼酸酯11。11与卤化物例如2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐、过渡金属/配体络合物例如四(三苯基膦)钯、碱例如碳酸钠在溶剂例如甲苯和乙醇中Suzuki偶合得到实施例18。
提供下列实施例以举例说明本发明，其不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例 1
rac-3-[反式-2-羟基环己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
在120℃下将2-甲基-1-硝基萘(5.00 g, 26.7 mmol)和叔丁氧基双(二甲胺基)甲烷(8.27 g, 40.1 mmol)在10 mL甲苯中的溶液回流15h。加入另外的叔丁氧基双(二甲胺基)甲烷(3.76 g, 13.4 mmol)，反应在120℃下再回流24h。混合物冷却至室温，并加入50 mL 己烷。在剧烈搅拌30min后，收集砖红色固体，使用额外的己烷洗涤，干燥得到(E)-N,N-二甲基-2-(1-硝基-2-萘基)乙撑胺，其给出与理论一致的质子NMR谱。
在30min内向上述化合物(10.0 g, 41.3 mmol) 和碳酸钾(13.7 g, 99.0 mmol)在300 mL 1 : 1 t-BuOH : H2O中的溶液中缓慢加入高锰酸钾 (15.7 g, 99.0 mmol)。反应混合物在室温下搅拌17h，过滤黑色沉淀，使用100 mL水洗涤两次。浓缩滤液至200mL体积，使用6 N HCl酸化至pH ~2。收集米色（beige）沉淀，使用100 mL水洗涤两次，干燥得到1-硝基-2-萘酸，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+ ，质量离子 (ES+)为218.1。
将上述化合物(32.5 g, 150 mmol)在150 mL MeOH中的溶液冷却至0℃，使用气态HCl饱和。将溶液加热至室温，然后在90℃下加热22h。再次使用气态HCl(g)饱和该溶液，在90℃下加热20h，然后冷却至室温。收集米色沉淀，使用水和MeOH洗涤，干燥得到1-硝基-2-萘甲酸甲酯，其给出与理论一致的质子NMR谱。
向上述化合物(10.0 g, 43.3 mmol) 在250 mL MeOH和3 mL THF中的溶液中加入钯碳 (10 mol%)。反应在氢气氛下 (1 atm) 放置14 h。过滤混合物，使用额外的MeOH洗涤固体，真空浓缩滤液。使用甲苯浓缩残留物两次，真空干燥得到 1-氨基-2-萘甲酸甲酯，对于[M+H]+，其产生质量离子 (ES+)为202.1。
在0℃下向上述化合物(8.70 g, 43.2 mmol)在200 mL 1 : 1 二烷: CCl4中的溶液中逐滴加入溴 (2.23 mL, 43.2 mmol)在40 mL 1 : 1的 二烷: CCl4中的溶液。混合物在0℃下搅拌2h，过滤并使用Et2O洗涤，干燥得到1-氨基-4-溴-2-萘甲酸甲酯氢溴酸盐，其给出与理论一致的质子NMR谱。
在100℃下将上述化合物(3.20 g, 8.86 mmol) 在N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛 (3.56 mL, 26.6 mmol)中的溶液加热2h。加入额外的N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛 (1.19 mL, 8.9 mmol)，在100℃下将该溶液再加热3h。反应冷却至室温，浓缩，干燥得到粗的4-溴-1-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-2-萘甲酸甲酯，对于[M+H]+，其产生质量离子 (ES+)为337.1。
在140℃下将上述化合物(2.20 g, 6.56 mmol) 和醋酸铵 (0.607 g, 7.88 mmol)在10 mL醋酸中的溶液加热3h。反应冷却至室温，使用50 mL水稀释，过滤，使用水和Et2O洗涤，高真空干燥得到6-溴苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，对于[M+H]+，其产生质量离子 (ES+) 为276.9 (81Br)。
在氮气氛下向含有上述化合物(1.00 g, 3.64 mmol)的圆底烧瓶中加入(2-氯-5-吡啶基)甲基氯化锌 (21.8 mL, 0.5 M 在THF中, 10.9 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (10 mol%)。或者，可以使用双(三叔丁基膦)钯。反应在90℃下加热7h，冷却至室温，使用50 mL乙酸乙酯和50 mL水稀释。通过过滤除去米色固体，使用盐水洗涤滤液，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。使用二氯甲烷洗涤得到的残留物，真空干燥得到6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为322.0。
向上述化合物(0.400 g, 1.24 mmol)在5 mL DMF中的溶液中加入碳酸钾(0.344 g, 2.49 mmol) 和环己烯氧化物(0.366 g, 3.73 mmol)。反应在密封压力容器中加热至120℃保持15h，冷却至室温，使用乙酸乙酯和水稀释。将混合物分相（partitioned），使用盐水洗涤有机提取物，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残留物，使用10-50%的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到 rac-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反式 -2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+)为 419.9： 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 9.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H)，8.66 (s, 1H)，8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H)，8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H)，7.97 (s, 1H)，7.80-7.73 (m, 2H)，7.68-7.65 (m, 1H)，7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H)，4.58 (s, 2H)，2.07-2.04 (m, 2H)，1.89-1.85 (m, 2H)，1.78-1.72 (m, 3H)，1.40-1.35 (m, 3H)。
在氮气氛下向上述化合物(0.225 g, 0.536 mmol) 在5 mL THF中的溶液中加入甲基氯化锌 (0.536 mL, 2 M 在THF中, 1.07 mmol) 和 [1,1’-双(二苯基膦)­二茂铁]二氯钯(II) 与 DCM (10 mol%)的1 : 1 络合物。反应在90℃下加热3h，加入额外的甲基氯化锌 (0.536 mL , 2 M 在THF中, 1.07 mmol) 和 [1,1’-双(二苯基膦)­二茂铁]二氯钯(II) 与DCM(5 mol%)的1 : 1 络合物。混合物在100℃下加热15h，冷却至室温，使用乙酸乙酯和水稀释。过滤除去米色固体，使用水和盐水洗涤滤液的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，使用20-100%的在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，和对于[M+H]+，质量离子 (ES+)为400.0：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02-8.99 (m, 1H)，8.46 (s, 1H)，8.29 (s, 1H)，7.99 (s, 1H)，7.95-7.76 (m, 1H)，7.68-7.63 (m, 2H)，7.28-7.17 (m, 1H)，6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，4.63 (br s, 1H)，4.47 (s, 2H)，4.11 (br s, 1 H)，2.49 (s, 3H)，2.29-2.20 (m, 1H)，1.95-1.90 (m, 3H)，1.65-1.39 (m, 5H)。
实施例 2
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
如实施例1中所述的制备1-氨基-4-溴-2-萘甲酸甲酯氢溴酸盐。
向1-氨基-4-溴-2-萘甲酸甲酯氢溴酸盐(2.00 g, 5.54 mmol) 在20 mL THF中的溶液中加入氢氧化钠 (11.1 mL, 20% 水溶液, 55.4 mmol)。或者，可以使用氢氧化锂。混合物在50℃下搅拌20h，然后在90℃下加热2h。真空除去溶剂，加入盐酸(1 N水溶液)直至pH ~2。过滤收集米色固体，使用水洗涤两次，干燥得到1-氨基-4-溴-2-萘甲酸，对于[M+H]+，其产生质量离子 (ES+) 为266.0 (79Br)。
向上述化合物(0.950 g, 3.57 mmol) 在5 mL 二氯甲烷中的溶液中加入六氟磷酸(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)­[三(二甲基氨基) ](1.82 g, 4.12 mmol)、(1S, 2S)-2-氨基环己醇(0.493 g, 4.28 mmol)和三乙胺(0.99 mL, 7.1 mmol)。混合物在室温下搅拌15h，然后使用二氯甲烷和水稀释。过滤收集得到的米色固体，使用二氯甲烷和水洗涤，干燥得到1-氨基-4-溴-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-2-萘甲酰胺，对于[M+H]+，其产生质量离子 (ES+)为364.9 (81Br)。
将上述化合物在N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛 (3.06 mL, 22.8 mmol)的溶液在80℃下加热15h。反应冷却至室温，真空浓缩，干燥得到6-溴-3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，对于[M+H]+，其产生质量离子 (ES+) 为374.8 (81Br) 。
使用实施例1中所述的方法制备标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+)为400.0： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00-8.99 (m, 1H)，8.45 (s, 1H)，8.29 (s, 1H)，7.95 (s, 1H)，7.95-7.76 (m, 1H)，7.68-7.63 (m, 2H)，7.27-7.17 (m, 1H)，6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，4.62 (br s, 1H)，4.35 (s, 2H)，4.11 (br s, 1 H)，2.48 (s, 3H)，2.29-2.20 (m, 1H)，1.95-1.90 (m, 3H)，1.65-1.39 (m, 5H)。
实施例 3
6-(4-甲氧基苯甲基)-3-(5-甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
如实施例1中所述的制备1-氨基-4-溴-2-萘甲酸甲酯氢溴酸盐。
在氮气氛下向含有1-氨基-4-溴-2-萘甲酸甲酯氢溴酸盐(3.50 g, 9.69 mmol)的圆底烧瓶中加入4-甲氧基苯甲基氯化锌 (97.0 mL, 0.5 M 在THF中, 48.5 mmol) 和四(三苯基膦)钯(0) (10 mol%)。混合物在90℃下加热7h，冷却至室温，使用 50 mL 乙酸乙酯和50 mL 水稀释。将混合物分相，使用盐水洗涤有机提取物，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，使用0-20%的 在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到1-氨基-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-萘甲酸甲酯，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为322.0。
将上文制备的化合物(1.41 g, 4.39 mmol) 在N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛（1.76 mL, 13.2 mmol）中的溶液在100℃下加热4h。加入额外的N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛 (0.44 mL, 3.3 mmol)，该溶液在100℃下加热1h。混合物冷却至室温，真空浓缩得到1-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-4-(4-甲氧基苯甲基)-2-萘甲酸甲酯，对于[M+H]+，其产生质量离子 (ES+) 为377.0。
向上文制备的化合物(0.040 g, 1.1 mmol)在0.5 mL 醋酸中的溶液中加入3-氨基-5-甲基吡唑(10.7 mg, 1.10 mmol)。混合物在100℃下加热6h，然后冷却至室温并真空浓缩。通过制备型反相HPLC纯化残留物得到标题化合物，对于[M+H]+，其产生质量离子 (ES+)为433.1653。
实施例 4
6-(4-甲氧基苯甲基)-3-吡啶-3-基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
通过与实施例1中6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮相同的步骤制备6-(4-甲氧基苯甲基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮。
在氮气氛下向6-(4-甲氧基苯甲基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (0.030 g, 0.095 mmol) 和3-碘吡啶 (0.058 g, 0.28 mmol) 在2 mL THF和1 mL DMSO中的溶液中加入碳酸铯 (0.19 mL, 1 N水溶液, 0.19 mmol)、反式 -N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺 (1.3 mg, 0.0095 mmol)和碘化亚铜(I) (1.8 mg, 0.095 mmol)。反应在120℃下加热15h，冷却至室温并真空浓缩。通过制备型反相HPLC纯化残留物得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为393.9： 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 9.07 (d, J = 8.0, 1H)，8.53 (s, 1H)，8.42 (s, 1H)，8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H)，8.07 (d, J = 9.6 Hz, 2H)，7.95 (s, 1H)，7.74-7.54 (m, 5H)，4.57 (s, 2H)，4.21-4.09 (m, 1H)，3.92 (s, 3H)，2.20-2.18 (m, 1H)，2.03-1.96 (m, 1H)，1.95-1.83 (m, 2H)，1.58-1.39 (m, 3H)，1.29-1.18 (m, 2H)。
实施例 5
rac-3-[反式 -2-羟基环己基]-6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
如实施例1中所述的制备rac-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反式 -2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮。
在氮气氛下向rac-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反式 -2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (0.080 g, 0.19 mmol) 在3 mL THF中的溶液中加入碳酸铯 (0.38 mL, 1 N 水溶液, 0.38 mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑（1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole）(0.079 g, 0.38 mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0) (10 mol%)。反应在100℃下加热20h，冷却至室温，使用乙酸乙酯和水稀释。除去有机层，使用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，使用100% 乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为466.0： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02-8.99 (m, 1H)，8.67 (br s, 1H)，8.61 (s, 1H)，8.33 (s, 1H)，8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H)，8.03-8.00 (m, 2H)，7.82-7.62 (m, 4H)，4.60 (s, 2H)，4.10-4.04 (m, 1H)，3.89 (s, 3H)，2.08-2.00 (m, 1H)，1.93-1.83 (m, 1H)，1.90-1.72 (m, 3H)，1.38-1.30 (m, 4H)。
实施例 6
rac-3-[反式 -2-羟基环己基]-6-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
在氮气氛下向rac-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反式 -2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (0.050 g, 0.12 mmol) 和吡唑(0.024 g, 0.36 mmol) 在2 mL DMSO中的溶液中加入碳酸铯 (0.24 mL, 1 N 水溶液, 0.24 mmol)，反式 -N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺 (1.7 mg, 0.012 mmol)和碘化亚铜(I) (2.3 mg, 0.012 mmol)。 混合物在130℃下加热24h，冷却至室温，通过制备型反相HPLC纯化。真空浓缩合适的级分。将残留物吸收于饱和的碳酸氢钠水溶液中，使用乙酸乙酯萃取3次。 使用盐水洗涤合并的有机提取物，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+ ，质量离子 (ES+) 为452.0： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01-8.99 (m, 1H)，8.50 (s, 1H)，8.32-8.30 (m, 2H)，8.02 (s, 1H)，7.93-7.91 (m, 1H)，7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H)，7.69-7.64 (m, 3H)，7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H)，6.43 (s, 2H)，4.63 (br s, 1H)，4.09 (br s, 1H)，2.28-2.22 (m, 1H)，2.14-2.00 (m, 1H)，1.94-1.84 (m, 3H)，1.60-1.40 (m, 3H)，1.18-1.10 (m, 1H)。
实施例 7
rac-5-({3-[反式 -2-羟基环己基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-腈
在氮气氛下向rac-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反式 -2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (0.050 g, 0.12 mmol) 和氰化锌 (0.042 g, 0.36 mmol) 在 2 mL DMF中的溶液中加入双(三叔丁基膦)钯(0) (10 mol%)。混合物在微波反应器中在160℃下照射1h，冷却至室温，过滤，通过制备型反相HPLC纯化得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+)为411.0：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04-9.02 (m, 1H)，8.70 (s, 1H)，8.46 (s, 1H)，8.06 (s, 1H)，7.84-7.80 (m, 1H)，7.76-7.64 (m, 2H)，7.57-7.52 (m, 2H)，4.67 (br s, 1H)，4.55 (s, 2H)，4.02 (br s, 1H)，2.30-2.22 (m, 1H)，2.10-2.03 (m, 1H)，2.00-1.83 (m, 3H)，1.59-1.21 (m, 3H)。
实施例 8
rac-3-[反式 -2-羟基环己基]-6-{[6-甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
在120℃下将rac-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反式 -2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (0.150 g, 0.357 mmol) 和甲硫醇钠(0.075 g, 1.1 mmol) 在2 mL DMF中的溶液加热15h，冷却至室温，使用乙酸乙酯稀释。使用水和盐水洗涤有机溶液，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，使用0-50% 的在己烷中的乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+)为432.0： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J =5.6 Hz, 1H)，8.38 (s, 1H)，8.28 (s, 1H)，7.98 (s, 1H)，7.92-7.89 (m, 1H)，7.67-7.63 (m, 2H)，7.26-7.22 (m, 2H)，7.04-7.02 (m, 1H)，4.63 (br s, 1H)，4.35 (s, 2H)，4.04 (br s, 1H)，2.52 (s, 3H)，2.50-2.43 (m, 1H)，2.30-2.22 (m, 1H)，2.00-1.83 (m, 3H)，1.59-1.43 (m, 3H)。
在0℃下向上文制备的化合物(0.045 g, 0.10 mmol) 在3 mL 二氯甲烷中的溶液中加入3-氯过苯甲酸 (0.045 g, 0.26 mmol)。混合物加热至室温，搅拌2h，然后通过硅胶色谱法纯化，使用20-70% 的在己烷中的乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+)为463.8：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05-9.03 (m, 1H)，8.67 (s, 1H)，8.32 (s, 1H)，8.04 (s, 1H)，7.97-7.92 (m, 2H)，7.84-7.81 (m, 1H)，7.72-7.66 (m, 3H)，4.65 (br s, 1H)，4.55 (s, 2H)，4.03 (br s, 1H)，3.20 (s, 3H)，2.30-2.23 (m, 1H)，2.00-1.83 (m, 3H)，1.61-1.43 (m, 4H)。
实施例 9
rac-3-[反式 -2-羟基环己基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
在氮气氛下向rac-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反式 -2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (0.150 g, 0.357 mmol) 在3 mL MeOH中的溶液中加入反式 -N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺 (1.7 mg, 0.012 mmol)和碘化亚铜(I) (2.3 mg, 0.012 mmol)。混合物在微波反应器中在160℃下照射4h，冷却至室温并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，使用0-100%的 在己烷中的乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为416.0： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03-8.99 (m, 1H)，8.29 (s, 1H)，8.10 (s, 1H)，8.02-7.99 (m, 2H)，7.70-7.65 (m, 2H)，7.37-7.34 (m, 1H)，6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H)，4.82 (br s, 1H)，4.39 (s, 2H)，4.01 (br s, 1H)，3.90 (s, 3H)，2.30-2.23 (m, 1H)，2.18-2.12 (m, 1H)，1.99-1.84 (m, 3H)，1.53-1.42 (m, 3H)。
实施例 10
6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-(2-氧基环己基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
向rac-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反式 -2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (0.050 g, 0.12 mmol) 在含有粉末状4Å分子筛的3 mL 二氯甲烷中的溶液中，加入4-甲基吗啉4-氧化物 (0.018 g, 0.16 mmol)。15分钟后，加入四丁基过钌酸铵 (0.013 g, 0.036 mmol)，30分钟后，通过硅藻土垫过滤混合物。真空浓缩滤液，通过制备型反相HPLC纯化得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为417.9： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03-9.00 (m, 1H)，8.60 (s, 1H)，8.49 (s, 1H)，7.96-7.93 (m, 1)，7.81-7.76 (m, 2H)，7.55-7.48 (m, 1H)，7.29-7.26 (m, 1H)，5.78-5.73 (m, 1H)，4.53 (s, 2H)，2.80-2.71 (m, 1H)，2.66-2.58 (m, 1H)，2.51-2.47 (m, 1H)，2.30-2.18 (m, 3H)，2.06-1.83 (m, 2H)。
实施例 11
反式 -2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-氧代苯并[h]喹唑啉-3(4H)-基]环己基 rac-乙酸酯
在0℃下向rac-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反式 -2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (0.040 g, 0.095 mmol) 在2 mL CH2Cl2中的溶液中加入醋酸酐 (0.011 mL, 0.11 mmol) 和三乙胺(0.026 mL, 0.20 mmol)。混合物加热至室温，15h后，真空浓缩。通过制备型反相HPLC纯化残留物得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为 461.9。
实施例 12
N-{(1S,2S)-2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-氧代苯并[h]喹唑啉-3(4H)-基]环己基}乙酰胺
通过实施例 1中合成1-氨基-4-溴-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-2-萘甲酰胺所描述的步骤制备1-氨基-N-[(1S,2S)-2-氨基环己基]-4-溴-2-萘甲酰胺。
向1-氨基-N-[(1S,2S)-2-氨基环己基]-4-溴-2-萘甲酰胺(0.460 g, 1.27 mmol)在20 mL 二氯甲烷中的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯 (0.305 g, 1.40 mmol)。混合物在室温下搅拌4h，然后通过硅胶色谱法纯化，使用0-20%的在己烷中的乙酸乙酯洗脱得到{(1S,2S)-2-[(1-氨基-4-溴-2-萘甲酰基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为463.9。
通过实施例 2中合成6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的步骤将上文制备的化合物转化为 {(1S,2S)-2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-氧代苯并[h]喹唑啉-3(4H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯。
向{(1S,2S)-2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-氧代苯并[h]喹唑啉-3(4H)-基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.080 g, 0.15 mmol)在2 mL 甲醇中的溶液中加入盐酸(0.15 mL, 6 N水溶液, 0.92 mmol)。 反应在60℃下加热2h，冷却至环境温度，真空浓缩。使用甲苯浓缩残留物两次。通过制备型反相HPLC纯化残留物得到3-[(1S,2S)-2-氨基环己基]-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为419.0： 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 9.10-9.08 (m, 1H)，8.56 (br s, 1H)，8.27 (s, 1H)，8.14-8.12 (m, 1H)，8.04 (s, 1H)，7.80-7.75 (m, 3H)，7.43-7.36 (m, 1H)，4.60 (s, 2H)，2.31-2.24 (m, 2H)，2.12-1.94 (m, 4H)，1.70-1.56 (m, 4H)。
在0℃下向上文制备的化合物(0.025 g, 0.055 mmol)在2 mL 二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(0.023mL, 0.16 mmol) 和醋酸酐 (0.0078 mL, 0.082 mmol)。混合物在0℃下搅拌2h，使用二氯甲烷稀释，使用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，使用10-100%的在己烷中的乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为460.9： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11-9.08 (m, 1H)，8.38 (s, 1H)，8.02 (s, 1H)，7.93-7.91 (m, 1H)，7.72-7.68 (m, 2H)，7.41-7.39 (m, 1H)，7.20-7.17 (m, 1H)，5.76-5.74 (m, 1H)，4.94-4.88 (m, 1H)，4.47 (s, 2H)，4.29-4.24 (m, 1H)，2.28-2.21 (m, 1H)，2.16-2.02 (m, 1H)，2.00-1.82 (m, 3H) 1.72 (s, 3H)，1.60-1.41 (m, 3H)。
实施例 13
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-异丙基吡啶-3-基)甲基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
在氮气氛下向rac-6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[反式 -2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (0.250 g, 0.595 mmol)在3 mL THF和0.5 mL 水中的溶液中加入碳酸钾(0.091 g, 0.66 mmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯 (0.200 g, 1.19 mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)­二茂铁]二氯钯(II) 与DCM (10 mol%)的1 : 1 络合物 (0.022 g, 0.030 mmol)。混合物在100℃下加热18h，冷却至室温，使用乙酸乙酯和水稀释。将混合物分相，使用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，使用10-50%的在己烷中的乙酸乙酯洗脱得到3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-异丙烯基吡啶-3-基)甲基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 ，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为426.0： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05-9.03 (m, 1H)，8.57 (s, 1H)，8.30 (s, 1H)，8.09 (s, 1H)，8.00-7.97 (m, 1H)，7.69-7.66 (m, 2H)，7.39-7.33 (m, 2H)，5.80 (s, 1H)，5.25 (s, 1H)，4.72-4.60 (m, 1H)，4.49 (s, 2H)，4.05-3.97 (m, 1H)，2.30-2.23 (m, 1H)，2.18 (s, 3H)，2.12-2.02 (m, 1H)，1.99-1.92 (m, 3H)，1.58-1.44 (m, 3H)。
向上述化合物(0.030 g, 0.71 mmol)在3 mL MeOH中的溶液中加入钯碳 (10 mol%)。混合物在氢气氛下 (1 atm)放置3 h，然后通过硅藻土垫过滤，使用MeOH洗涤，真空浓缩滤液，得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱 ，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为428.0： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04-9.00 (m, 1H)，8.52 (s, 1H)，8.30 (s, 1H)，8.04 (s, H)，8.00-7.96 (m, 1H)，7.69-7.65 (m, 2H)，7.35-7.31 (m, 1H)，7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，4.72-4.60 (m, 1H)，4.42 (s, 2H)，4.04-3.97 (m, 1H)，3.04-2.95 (m, 1H)，2.26-2.20 (m, 1H)，2.09-2.01 (m, 1H)，1.99-1.83 (m, 3H)，1.63-1.41 (m, 4H)，1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
实施例 14
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-{[(6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
如实施例 13所述的制备3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-异丙烯基吡啶-3-基)甲基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮。
向3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-异丙烯基吡啶-3-基)甲基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮在4 mL THF : 丙酮 : 水 (2 : 1 : 1) 溶液中的溶液中，加入高碘酸钠 (0.075 g, 0.353 mmol)和四氧化锇 (4 wt% 在水中，9" 移液管3滴)，4h后，加入额外的四氧化锇 (4 wt%在水中，9" 移液管3滴)。再过3h后，使用乙酸乙酯稀释混合物，使用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，使用10-50%的在己烷中的乙酸乙酯洗脱得到6-[(6-乙酰基吡啶-3-基)甲基]-3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 ，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为428.0： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04-9.02 (m, 1H)，8.61 (s, 1H)，8.31 (s, 1H)，8.04 (s, 1H)，7.97-7.87 (m, 2H)，7.71-64 (m, 2H)，7.57-7.52 (m, 1H)，4.71-4.60 (m, 1H)，4.53 (s, 2H)，4.06-4.00 (m, 1H)，2.68 (s, 3H)，2.28-2.23 (m, 1H)，2.20-2.17 (m, 1H)，2.00-1.85 (m, 3H)，1.60-1.42 (m, 3H)。
在-40℃下向上文制备的化合物(0.010 g, 0.023 mmol) 在2 mL 二氯甲烷中的溶液中加入甲基溴化镁(0.016 mL, 3.0 M 乙醚溶液, 0.047 mmol)。在-40℃下1h后，使用饱和的氯化铵水溶液处理混合物，真空浓缩，通过制备型反相HPLC纯化得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为444.1： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12-9.10 (m, 1H)，8.57 (s, 1H)，8.52 (s, 1H)，8.43-3.41 (m, 1H)，8.12-8.00 (m, 3H)，7.81-7.73 (m, 2H)，4.86 (s, 2H)，4.21-4.10 (m, 1H)，2.22-2.17 (m, 1H)，2.04-1.97 (m, 1H)，1.96-1.81 (m, 2H)，1.63 (s, 6H)，1.56-1.43 (m, 3H)。
实施例 15
rac-3-[反式 -2-羟基环己基]-6-{[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
通过与实施例 14中合成6-[(6-乙酰基吡啶-3-基)甲基]-3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所述的相同步骤制备rac-5-({3-[反式-2-羟基环己基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲醛。
向rac-5-({3-[反式-2-羟基环己基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-甲醛 (0.070 g, 0.17 mmol)在3 mL MeOH中的溶液中加入硼氢化钠 (0.0096 g, 0.25 mmol)。1h后，使用饱和的氯化铵水溶液处理混合物，真空浓缩，使用乙酸乙酯稀释。使用水和盐水洗涤有机溶液，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型反相HPLC纯化残留物得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为416.0： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06-9.04 (m, 1H)，8.53 (s, 1H)，8.31 (s, 1H)，8.07 (s, 1H)，8.02-7.95 (m, 1H)，7.70-7.67 (m, 1H)，7.46-7.43 (m, 1H)，7.12-7.10 (m, 1H)，4.71 (s, 2H)，4.69-4.61 (m, 1H)，4.49 (s, 2H)，4.04-4.00 (m, 1H)，2.28-2.18 (m, 1H)，1.94-1.88 (m, 1H)，1.72-1.40 (m, 6H)。
实施例 16
rac-3-[反式 -2-羟基环己基]-6-[(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
如实施例 9所述的制备rac-3-[反式 -2-羟基环己基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮。
向在螺旋帽瓶中rac-3-[反式 -2-羟基环己基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (0.025 g, 0.060 mmol) 在1 mL 乙腈中的溶液中加入碘甲烷(0.031 g, 0.22 mmol)。密封容器，在90℃下加热48h，冷却至室温，真空浓缩。通过制备型反相HPLC纯化残留物得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为416.1： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07-9.05 (m, 1H)，8.41 (s, 1H)，8.06 (s, 1H)，7.94-7.92 (m, 1H)，7.75-7.72 (m, 2H)，7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H)，7.02 (s, 1H)，6.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H)，4.68 (br s, 1H)，4.27 (s, 2H)，4.01 (br s, 1H)，3.50 (s, 3H)，2.28-1.88 (m, 5H)，1.59-1.44 (m, 3H)。
实施例 17
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-甲基-1-氧桥吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
如实施例 2所述的制备3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮。
向3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐 (0.050 g, 0.12 mmol)在0.6 mL 二氯甲烷中的悬浮液中加入三乙胺(0.012 g, 0.12 mmol)。在悬浮液溶解后，加入3-氯过苯甲酸 (0.031 g, 0.13 mmol)，混合物在室温下搅拌15h。混合物使用二氯甲烷稀释，使用饱和的碳酸钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，使用0-10%的在二氯甲烷的甲醇洗脱得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为416.1967： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99-8.96 (m, 1H)，8.29 (s, 1H)，8.12 (s, 1H)，7.98 (s, 1H)，7.79-7.76 (m,1H)，7.65-7.59 (m, 2H)，6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H)，4.61 (br s, 1H)，4.31 (s, 2H)，4.00 (br s, 1H)，2.50-2.40 (m, 1H)，2.41 (s, 3H)，2.26-2.21 (m, 1H)，2.06-1.98 (m, 1H)，1.98-1.82 (m, 3H)，1.58-1.40 (m, 3H)。
实施例 18
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-(吡啶-2-基甲基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
如实施例 2所述制备6-溴-3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮。
在氮气氛下向6-溴-3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮 (0.300 g, 0.804 mmol)在6.5 mL 甲苯中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.225 g, 0.884 mmol)、醋酸钾 (0.158 g, 1.61 mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)­二茂铁]二氯-钯(II)与DCM (0.029 g, 0.040 mmol)的1：1 络合物。混合物在微波反应器中在150℃下照射90 min，冷却至室温，使用乙酸乙酯稀释。使用水洗涤有机溶液两次，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，使用0-50%的在己烷中的乙酸乙酯洗脱得到3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，对于[M+H]+，其产生质量离子 (ES+) 为421.0。
在氮气氛下向上文制备的化合物(0.080 g, 0.190 mmol)在1 mL 甲苯和0.8 mL乙醇中的溶液中加入2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.048 g, 0.19 mmol)、碳酸钠 (0.76 mL, 2 M 水溶液, 1.5 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (0.143 g, 0.124 mmol)。混合物在85℃下加热3h，冷却至室温，使用乙酸乙酯稀释。使用硫酸钠水溶液和盐水洗涤有机溶液，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型反相HPLC纯化残留物得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为386.0： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06-9.04 (m, 1H)，8.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H)，8.38 (s, 1H)，8.17 (s, 1H)，7.99-7.89 (m, 2H)，7.74-7.69 (m, 2H)，7.62-7.58 (m, 1H)，7.26-7.24 (m, 1H)，5.02-4.91 (m, 2H)，4.67 (br s, 1H)，4.03 (br s, 1H)，2.33-2.24 (m, 1H)，2.10-2.00 (m, 1H)，2.00-1.86 (m, 3H)，1.60-1.43 (m, 3H)。
实施例 19
6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-2-甲基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮
使用实施例 2 中制备6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮所描述的步骤，使用N,N-二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛代替N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，得到标题化合物，其给出与理论一致的质子NMR谱，对于[M+H]+，质量离子 (ES+) 为433.9： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.05-9.03 (m, 1H)，8.28 (s, 1H)，8.06 (d, J = 7.7, 1H)，7.92 (s, 1H)，7.75-7.63 (m, 3H)，7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H)，4.80-4.74 (m, 1H)，4.53 (s, 2H)，4.15-4.09 (m, 1H)，2.87 (s, 3H)，2.81-2.70 (m, 1H)，2.19-2.12 (m, 1H)，1.90-1.80 (m, 3H)，1.53-1.35 (m, 3H)。
上文式 (III)的下列化合物，其中 R3 为氢，描述于下文表1中。根据实施例1-20提供的一般方法制备表1化合物。起始物质是商业可获得的或者可以使用本领域熟知的常规反应由商业可获得的试剂制备。
表 1 – 示例性的图(III)化合物，其中 R3为氢
上文图(I)的下列化合物，其中 R3 为氢，X、Y和Z为CH，描述于下文表2中。根据实施例1-19中提供的一般方法制备表 2化合物。起始物质是商业可获得的或者可以使用本领域熟知的常规反应由商业可获得的试剂制备。
表 2 – 示例性的图(I)化合物物，其中 R3为氢
上文图(II)的下列化合物，其中 R3 为氢，描述于下文表3中。根据实施例1-19中提供的一般方法制备表3化合物。起始物质是商业可获得的或者可以使用本领域熟知的常规反应由商业可获得的试剂制备。
表 3 - 示例性的图(II)化合物，其中 R3为氢
上文式(I)的下列化合物，其中 X和Y 为CH，描述于下文表4中，根据实施例1-19中提供的一般方法制备表4化合物。起始物质是商业可获得的或者可以使用本领域熟知的常规反应由商业可获得的试剂制备。
表 4 – 示例性的图(I)化合物，其中 X和Y为CH
化合物作为M1受体正向变构调节剂的应用可以通过本领域已知的方法证实，包括下文所述的试验。该试验经设计通过使用FLIPR384 荧光成像读板系统（Fluorometric Imaging Plate Reader System）测量细胞内钙，用于选择对CHOnfat细胞中表达乙酰胆碱毒蕈碱M1受体或其他毒蕈碱受体具有调节活性的化合物。该试验使用FLIPR研究一个或多个浓度的测试化合物对基底或乙酰胆碱刺激的Ca2+水平的作用。
制备化合物并进行预培养4min的时间。此后，向每个孔中加入单一EC20浓度的乙酰胆碱(最终为3nM)。测量每个样品的细胞内Ca2+水平，并与乙酰胆碱对照比较以测定任何调节活性。
细胞：在试验前24hr，以18,000 细胞/孔 (100 μL)的密度将CHOnfat/hM1、hM2、hM3或hM4细胞涂板（plate）于384孔板中。CHOnfat/hM1和CHOnfat/hM3 生长培养基：加入90% DMEM (高葡萄糖)；10% HI FBS；2 mM L-谷氨酰胺；0.1 mM NEAA；Pen-Strep；和1mg/ml 遗传霉素(Geneticin)。对于M2Gqi5CHOnfat和M4Gqi5CHOnfat细胞，加入额外的600 ug/ml 潮霉素(hygromycin)。
仪器： 384孔板，120 μL 添加板；96-孔 Whatman 2 ml Uniplate培养箱，37℃, 5% CO2；Skatron EMBLA-384 洗板器；Multimek移液系统；Genesis Freedom 200 系统；Mosquito系统；Temo Nanolitre 移液系统；使用FLIPR384 荧光成像读板系统。
缓冲液. 测定缓冲液：Hanks平衡盐溶液，含有20 mM Hepes、首先溶解于1 N NaOH中的2.5 mM 丙磺舒(Sigma P-8761)、1% 牛血清白蛋白 (Sigma A-9647)。染料加载缓冲液：试验缓冲液加1% 胎牛血清和Fluo-4AM/普卢兰尼克酸混合物。2 mM Fluo-4 AM酯在DMSO中的储备液 (分子探针F-14202) ，在缓冲液中浓度为2 μM ，试验中最终浓度为1μM。20%普卢兰尼克酸溶液储备液，在缓冲液中浓度为0.04%，试验中为0.02%。
将65 μL 2 mM Fluo-4AM与130 μL 20%普卢兰尼克酸混合。将得到的溶液和650 μL FBS加入到试验缓冲液中达到总体积65 mL。阳性对照： 4-Br-A23187：10 mM在DMSO中；最终浓度10 μM。乙酰胆碱：10 mM 在水中，在试验缓冲液中工作储备液为20 μM和30 μM，最终浓度为10 μM。这用于检查CHOK1/hM1细胞的最大刺激作用。在试验的预培养部分加入20 μM (2x) 乙酰胆碱，在第二部分中加入30 μM (3x) 储备液。(EC20)乙酰胆碱： 10 mM在水中，工作储备液为9 nM (3x)，试验中最终浓度为3 nM。这在使用测试化合物预培养后使用。向含有测试化合物的每个孔中加入EC20 乙酰胆碱可以确定任何调节剂活性。24孔含有3nM 乙酰胆碱单独作为对照。
测定假定化合物的活性：
筛选板：使用Genesis Freedom200系统将化合物滴加到96-孔板(2-11列)，100% DMSO, 以15 mM (150x 储备液浓度)的浓度开始，和3-倍系列稀释液。通过使用Mosquito Nanolitre移液系统将1μL系列稀释的化合物转移到每个孔中，将4个96孔板合并到384孔板中，加入1 mM 乙酰胆碱 (100x 储备液浓度) 作为对照。使用Temo，在试验前向384-孔板的每个孔中加入49 μl 试验缓冲液 。
在96-孔 Whatman 2ml Uniplate中，向筛选化合物对应的孔和对照孔中吸入9 nM 乙酰胆碱 (3x)。向对照孔中加入30 μM 乙酰胆碱对照(3x)，将3x 激动剂板转移到384孔板中。
使用100 μL 缓冲液洗涤细胞3次，每个孔中留30µL 缓冲液。使用Multimek，向每个孔中加入30 µL 染料加样缓冲液，在37℃，5% CO2下培养1hr。
60min后，使用100 μL 缓冲液洗涤细胞3次，每个孔中留30µL 缓冲液。将细胞板、筛选板和激动剂添加板放置于FLIPR的平台上，关上门。进行检查背景荧光和基底荧光信号的信号测试。如果需要，调节激光强度。
提供使用测试化合物进行的4 min预培养，通过与1 mM 乙酰胆碱对照比较，测定对M1受体的任何激动剂活性。预培养后，加入EC20值的乙酰胆碱 (最终为3 nM) 以测定任何调节剂活性。
毒蕈碱FLIPR试验的进一步描述可以参见国际专利申请WO2004/073639。
特别地，下列实施例化合物在上述试验中具有活性，通常IP(拐点)为10 µM (10,000 nM)或更小。拐点是由FLIPR值计算得到的，并且是活性的量度。该结果是化合物用作M1 变构调节剂内在活性的体现。
由上述试验得到的本发明代表性的示例化合物(如本文所述)的IP值提供于下文表1中：
本文通篇使用下列缩写：
Me：甲基
Et：乙基
t-Bu：叔丁基
Ar：芳基
Ph：苯基
Bn：苄基
DCE：二氯乙烯
HMDS：六甲基二硅氮烷
DMF：二甲基甲酰胺
DMFDMA： N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
THF：四氢呋喃
BOP： 苯并三氮唑基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐
Boc： 叔丁基氧基羰基
TEA：三乙胺
TPAP： 四正丙基过钌酸铵
NMO： N-甲基吗啉N-氧化物
CIZn：氯锌
dppf：二苯基磷二茂铁基
PMB：对甲氧基苯甲基
Ms：甲磺酰基
Ac：乙酰基
DMSO：二甲亚砜
DCM：二氯甲烷
m-CPBA：间氯过苯甲酸
DMEM： Dulbecco's 改良的 Eagle培养基 (高葡萄糖)
FBS：胎牛血清
rt：室温
aq：含水的
HPLC：高效液相色谱
MS： 质谱法
虽然参考某些特定实施方案已经对本发明进行了描述和举例说明，但是本领域技术人员可以理解，可以对方法和方案进行多种修改、改变、变型、替换、删除或者添加而不背离本发明的精神和范围。因此，预期本发明通过随后的权利要求的范围进行限定，并且这些权利要求可以进行合理宽地解释。

Claims (25)

1.式(I)化合物：
或其药学可接受的盐，其中
Q为C，X和Y各自为CH和Z为N；或者X、Y和Z各自为CH，和Q为C；或者X和Z各自为CH，Q为C和Y为N；
R1选自
(1) 氢，
(2) 具有5个环原子的杂芳基，所述环原子选自C或N，其中至少一个为N，
(3) 卤素，
(4) –CN，
(5) –O-C1-6烷基，
(6) –C1-6烷基，
(7) –S(=O)n–R4，
其中所述杂芳基和烷基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，
(d) –C1-6烷基，
(e) -C(=O)-(O)m–R6，
(f) –N(R5AR5B)，
(g) –S(=O)n–R8，或
(h) 氧代，
R2选自
(1) 氢，
(2) 具有5-6个环原子的环状或多环状杂芳基，所述环原子选自C或N，其中至少一个为N，
(3) –C3-8 环烷基，
(4) –C1-6烷基，
其中所述杂芳基、烷基和环烷基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，
(d) –C1-6烷基，
(e)–S(=O)n-R8,
(f) –C2-6 烯基，
(g) –CN，
(h) -C(=O)-(O)m-R6,
(i) –NR5AR5B,
(j) 氧代，
(k) 芳基，
(l) 具有5-12个环原子的环状或多环状杂芳基，所述环原子选自C、O、N或S，其至少一个为O、N或S，
(m) 具有5-12个环原子的非芳香性环状或多环状杂环基团，所述环原子选自C、O、N或S，其至少一个为O、N或S，
(n) –OC(=O)- R6，
其中烷基、烯基、芳基、杂芳基或杂环部分任选被一个或多个下列基团取代：
(i) 卤素，
(ii) –C1-6烷基，或
(iii) –OC1-6烷基；
R3选自
(1) 氢，
(2) –C1-6烷基，和
R4、R6和R8独立地选自
(1) 氢，
(2) -C1-6烷基，和
(3) –(CH2)n-芳基，
其中所述R4、R6或R8烷基或芳基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 氰基，和
(c) –O-C1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个卤素取代；
R5A和R5B选自
(1) 氢，
(2) –C1-6烷基，
(3) –C3-6 环烷基，
(4) –C(=O)-O- R6，
(5) –S(O)2-R6，
或者R5A和R5B与它们都连接的氮一起连接形成2-6元碳环，其中1个或2个环碳原子任选被氮、氧或硫取代；
m为0或1；和
n为0、1或2。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中 R1选自
(1) 卤素，
(2) –CN，
(3) –O-C1-6烷基，或
(4) –C1-6烷基，
其中所述烷基任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，
(d) –C1-6烷基，
(e) -C(=O)-(O)m–R6，
(f) –NR5AR5B，或
(g) 氧代。
3.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中 R1选自
(1) 杂芳基，其中R1任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，
(d) –C1-6烷基，或
(e) –S(O)n-R8。
4.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中 R2为–C3-8环烷基，其任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 羟基，
(b) –O-C1-6烷基，或
(c) 氧代。
5.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中 R2选自
(1) 杂芳基，或
(2) –C1-6烷基，其中所述杂芳基或烷基任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，
(d) –C1-6烷基，
(e) –CN，
(f) -C(=O)-(O)m-R6,
(g) –NR5AR5B，
(h) 氧代，
(i) 芳基，和
(j) 杂芳基。
6.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中 R3为氢。
7.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其选自
rac-3-[反式-2-羟基环己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-(4-甲氧基苯甲基)-3-(5-甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-(4-甲氧基苯甲基)-3-吡啶-3-基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
rac-3-[反式-2-羟基环己基]-6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
rac-3-[反式-2-羟基环己基]-6-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
rac-5-({3-[反式-2-羟基环己基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-腈；
rac-3-[反式-2-羟基环己基]-6-{[6-甲基磺酰基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
rac-3-[反式-2-羟基环己基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-(2-氧基环己基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
反式-2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-氧代苯并[h]喹唑啉-3(4H)-基]环己基rac-乙酸酯；
N-{(1S,2S)-2-[6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-氧代苯并[h]喹唑啉-3(4H)-基]环己基}乙酰胺；
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-异丙基吡啶-3-基)甲基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-{[(6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
rac-3-[反式-2-羟基环己基]-6-{[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
rac-3-[反式-2-羟基环己基]-6-[(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-甲基-1-氧桥吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-(吡啶-2-基甲基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-2-甲基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
或其药学可接受的盐。
8.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其选自
rac-3-[反式-2-羟基环己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-(4-甲氧基苯甲基)-3-(5-甲基)-1H-吡唑-3-基)苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
6-(4-甲氧基苯甲基)-3-吡啶-3-基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
rac-3-[反式-2-羟基环己基]-6-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
rac-3-[反式-2-羟基环己基]-6-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮；
rac-5-({3-[反式-2-羟基环己基]-4-氧代-3,4-二氢苯并[h]喹唑啉-6-基}甲基)吡啶-2-腈；
或其药学可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，其中X和Y为CH，Q为C，R1、R2、R3和Z如下所述：
。
10.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物是式(II)化合物：
或其药学可接受的盐，其中
R7选自
(1) 氢，
(2) 芳基，
(3) 杂芳基，
(4) 卤素，
(5) –CN，
(6) –O-C1-6烷基，
(7) –C1-6烷基，
(8)–C2-6 烯基，
(9) –S(=O)n–R4，和
(10) –NR5AR5B，
其中所述芳基、杂芳基、烷基和烯基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，
(d) –C1-6烷基，
(e) -C(=O)-(O)m–R6，
(f) –N(R5AR5B)，
(g) –S(=O)n–R8，和
(h) 氧代。
11.权利要求10的化合物或其药学可接受的盐，其中 R3为氢，R2和R7成对如下所述：
。
12.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物为式(III)化合物：
或其药学可接受的盐，其中
R2和R3 如权利要求1所定义，R7选自
(1) 氢，
(2) 芳基，
(3) 杂芳基，
(4) 卤素，
(5) –CN，
(6) –O-C1-6烷基，
(7) –C1-6烷基，
(8)–C2-6 烯基
(9) –S(=O)n–R4，和
(10) –NR5AR5B，
其中所述芳基、杂芳基、烷基和烯基部分任选被一个或多个下列基团取代：
(a) 卤素，
(b) 羟基，
(c) –O-C1-6烷基，
(d) –C1-6烷基，
(e) -C(=O)-(O)m–R6，
(f) –N(R5AR5B)，
(g) –S(=O)n–R8，和
(h) 氧代。
13.权利要求12的化合物，其中 R3 为氢，R2和R7成对选自：
或其药学可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物为式(IV)化合物：
或其药学可接受的盐，其中X、Y、Z、R1和 R3如权利要求1所定义。
15.权利要求14的化合物，其中式(IV)化合物为式(IVA)化合物
其中苯并喹唑啉氮和环己基环上的1-碳之间的键，以及羟基和环己基环上的2-碳之间的键是反式的。
16.权利要求14的化合物，其中X和Y各自为CH和Z为N，或X、Y和Z各自为CH。
17.权利要求15的化合物，其中X和Y各自为CH和Z为N，或X、Y和Z各自为CH。
18.式(V)化合物，
其中 R2和 Q' 成对如下：
或其药学可接受的盐。
19.用于治疗由毒蕈碱M1受体介导的疾病或障碍的药物组合物，其中所述疾病或障碍选自阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛障碍或睡眠障碍，该组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的载体。
20.化合物，所述化合物为rac-3-[反式-2-羟基环己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，或其药学可接受的盐。
21.化合物，所述化合物为3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，或其药学可接受的盐。
22.化合物，所述化合物为rac-3-[反式-2-羟基环己基]-6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，或其药学可接受的盐。
23.化合物，所述化合物为3-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[(6-异丙基吡啶-3-基)甲基苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，或其药学可接受的盐。
24.化合物，所述化合物为rac-3-[反式-2-羟基环己基]-6-{[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]甲基}苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮，或其药学可接受的盐。
25.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的载体，用于制备治疗由毒蕈碱M1受体介导的疾病或障碍的药物的用途，其中所述疾病或障碍选自阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛障碍或睡眠障碍。
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