CN102227441A - 制备氟维司群的方法和中间体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(1)的化合物其中，R₁表示氢或乙酰基以及R₂表示甲基、乙酰基或苄基，涉及其制备，以及涉及其在氟维司群制备中的用途。

Description

制备氟维司群的方法和中间体

发明背景

本发明涉及制备氟维司群的方法以及涉及其中有用的中间体。氟维司群是(7α，17β)-7-(9-((4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇的通用名，其具有以下式(A)。

它是一种雌二醇的7α-取代类似物，属于一类已知为选择性雌激素受体下调剂(SERDs)的试剂；即，一种不具有已知激动剂效果的雌激素受体拮抗剂。氟维司群已经被批准用于在接受抗雌激素治疗的疾病发展的绝经后妇女中治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌，每月注射一次，以商标名称

(AstraZeneca)。氟维司群已经在EP 0138504(US4659516)中公开。

实际上，所述氟维司群分子由两部分组成：甾族骨架(雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)以及在7-位连接至所述骨架的长侧链。由于7-位的碳是手性的，所述侧链可以以两种差向异构构型连接至所述甾族骨架。对于药学应用，所述侧链必须只以α-取向(R-构型)连接。

现有技术已知多种合成路线，其包括将长侧链偶联至经适当修饰的甾族骨架的7-位；有时以整体以及有时分部分。已知的在所述氟维司群合成中位置7上的关键偶联反应包括：

EP 0138504：

DE 4218743：

WO 02/032922：

WO 2006/015081：

WO 2009/013310：

WO 2009/039700：

在大多数已知路线中，在位置7上的偶联的立体选择性是不完全的以及以分离所述偶联产物的正确构象异构体为目的的仅有已知纯化方法是通过柱色谱。结晶作为获得正确非对映异构体的工具仅在所述合成的后面阶段是可能的。此外，所述烷基化还可以在所述甾族骨架的其它活性位点进行(例如，在WO 2009/039700的化合物的C＝O氧上)。

因此，需要提供一种替代的/改善的氟维司群合成法，尤其是，有利的是提供一种具有高程度的差向异构纯度的结晶性7-取代中间体。

发明概述

本发明涉及制备氟维司群及相关化合物的有用中间体化合物。因此，本发明的首个方面涉及式(1)的化合物

其中，R₁是氢或乙酰基以及R₂是甲基、乙酰基或苄基。所述式(1)的化合物可以7-α差向异构体相对于7-β差向异构体的高比例形成以及将其进一步结晶来提高7-α差向异构体的含量。7-α∶7β差向异构体的比例可以在95∶5至100∶0以及甚至在99∶1至100∶0的范围内(即，至少99％7-α差向异构纯度)。得到固体，尤其是晶体形式的式(1)化合物的能力也是有利的。因此，式(1)的化合物是制备氟维司群及相关化合物的有用中间体。

本发明的另一方面涉及一种方法，其包括结晶差向异构不纯的式(1)化合物：

其中，R₁表示氢或乙酰基以及R₂表示甲基、乙酰基或苄基，从而形成以晶体物质形式的经差向异构纯化的式(1)化合物。通常，所述差向异构不纯的式(1)化合物具有75％至90％的7-α差向异构纯度，而所述经差向异构纯化的化合物可以具有至少95％的7-α差向异构纯度。

本发明的另一方面涉及一种制备氟维司群的方法，其包括：

(i)提供7-α差向异构纯度为至少95％的式(1)化合物

其中，R₁表示氢或乙酰基以及R₂表示甲基、乙酰基或苄基；以及

(ii)将所述式(1)化合物转变为式(A)的化合物

所述转变典型地以数个步骤进行。

在第一实施方案中，所述转变包括：(a)将所述式(1)化合物与供体离去基团反应从而形成式(2)的化合物

其中，L表示离去基团，例如卤素或磺酰氧基；然后(b)将所述式(2)化合物转变为式(A)的化合物(在一个或多个步骤中)。

因此，本发明的另一方面涉及式(2)的化合物

其中，R₁和R₂具有与以上相同的含义以及L是离去基团，例如卤素，优选溴，烷基磺酰氧基，优选甲烷磺酰氧基，芳基磺酰氧基，优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。所述式(2)的化合物可以以类似于所述式(1)化合物的差向异构纯度获得，包括95∶5的7-α∶7β差向异构体比例或者更高。

在第二实施方案中，所述转变包括(a)将所述化合物(1)氧化为式(11)的醛

然后(b)在一个或者多个步骤中，将式(11)的化合物转变为式(A)的化合物。

因此，本发明的下一个方面涉及式(11)的化合物

其中，R₁和R₂具有与以上相同的含义。所述式(11)的化合物可以以类似于所述式(1)化合物的差向异构纯度获得，包括95∶5的7-α∶7β差向异构体比例或者更高。

本发明的又一方面涉及使用式(3)的化合物作为起始物质制备通式(1)的化合物。

本发明的进一步方面涉及式(1)、式(2)、式(8)、式(11)、式(12)和/或式(13)的化合物在制备氟维司群中的用途。

发明详述

本发明提供通式(1)的化合物，

其中，R₁是氢或乙酰基以及R₂是甲基、乙酰基或苄基。所述化合物可以以固体形式以及，有利地，以晶体态获得。所述化合物可以通过合适的化学合成得到粗产物来获得，所述合适的化学合成在下面更详细地讨论。所述粗产物通常包括式(1)化合物的7-α和7-β差向异构体的混合物。使用术语“差向异构体”，因为虽然这些化合物具有多个手性位点，它们仅仅在一个手性碳上不同。所述粗产物或者最初合成的产物中7-α与7-β差向异构体的比例通常少于90∶10以及典型地分别在75∶25到90∶10的范围内。为方便起见，这些7-α与7-β差向异构体的比例也可以在此表示为其中7-α差向异构纯度通常少于90％(即，“少于90∶10”)以及典型地为75-90％(即，“75∶25到90∶10”)的百分比。所述式(1)化合物的差向异构比例可以通过结晶提高。这就是说，人们发现所述粗化合物(1)不仅可以被从合适的溶剂结晶从而提供固态的，优选晶体产物，而且两种差向异构体在许多溶剂中溶解性的不同导致所沉淀的产物以所需的7-α差向异构体富集。作为结果，结晶可以提供包含基于化合物(1)的7-α和7-β差向异构体的总量，多于95％，在一些实施方案中多于98％，以及在一些实施方案中甚至是99％或者更多的式(1)化合物的7-α差向异构体的产物。

实际上，这种差向异构纯的产物是在氟维司群以及相关化合物的合成中非常合适的中间体，因为后续步骤在所述手性中心以外进行以及所述差向异构纯度通常至少被保持而不需要任何进一步的差向异构纯化。因此，本发明的优点在于提供良好定义且稳定的在氟维司群合成中的晶体中间体，其所有手性中心具有正确的构型。这避免在所述合成的后面步骤中需要差向异构纯化，因此节省了大量昂贵的材料。

式(1)的化合物可以通过将合适的甾族前体，例如诺龙醋酸酯一步或多步转变为式(1)化合物而制得。一种合适的路径示于以下流程图：

前两个步骤在US 6313108中描述。在第一步中，将商业上可获得的诺龙醋酸酯(3)与乙烯基卤化镁反应从而得到式(4)的乙酰基化7-乙烯基衍生物，其中，R₁是乙酰基[(17β)-17-乙酰基氧-7-乙烯基雌甾-4-烯-3-酮]，优选地根据在US 6,313,108的实施例2(i)中所描述的方法条件。在这样一种方法中，通常得到包含大约8∶2到9∶1比例的式(4)的7-α/7-β差向异构体的产物。

所述乙酰基化的7-乙烯基化合物可以任选地(以及有利地)通过碱性水解为式(4)的羟基化7-乙烯基衍生物而被脱乙酰基，其中R₁是氢。这种方法的一个例子在US 6313108的实施例2(ii)中给出。

然后将任何以上的式(4)化合物与溴化铜(II)一起进行芳构化反应。所述芳构化反应通常提供式(5)的化合物，其中R₂是氢。该产物可以通过与相应的卤化物反应而在3位被O-烷基化，O-酰基化或O-苄基化。有利地，所述芳构化和O-烷基化可以在单个步骤中进行。因此，例如，用于产生本发明的优选化合物，其是其中R₁是氢以及R₂是甲基的式(5)化合物[＝(17β)-17-羟基-7-乙烯基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯]，可以通过在存在原甲酸三甲酯的情况下与溴化铜(II)一起芳构化来制得，优选通过US 6313108的实施例2(iii)中所描述的方法。

从该通式(5)的化合物开始，式(1)的新化合物通过在乙烯基双键上的硼氢化/氧化反应制得。合适的硼氢化试剂是乙硼烷或甲硼烷二甲基硫醚复合物：合适的氧化剂是过氧化物，例如过氧化氢的碱化溶液。有利地，两个步骤顺序进行，优选地，不分离所述硼氢化的中间产物。所述硼氢化步骤在惰性的，优选水溶性的溶剂，例如，四氢呋喃中，通常在环境温度下进行，其中所述温度可以逐渐升高至回流来完成所述反应。与过氧化物的反应有利地也在环境温度下进行。在所述反应完成之后，产物通过用不溶于水的溶剂萃取，例如用乙酸乙酯，接着除去萃取溶剂来分离。

所述式(1)的粗产物，其仍然包括大约8.5∶1.5的7-α与7-β的差向异构体比例，有利地从溶剂中结晶，所述溶剂可以是C5-C10烃(己烷、庚烷、苯、甲苯、石油醚等)、C1-C6氯代烃、C3-C10脂肪族酯(乙酸乙酯)、C1-C4脂肪醇(甲醇、乙醇等)以及它们的混合物。所述结晶通常通过将所述粗产物在所述溶剂中加热升至回流温度以及冷却所述溶液或混悬液至环境温度或低于环境温度来进行。用晶种在所述溶液中种晶，部分蒸发所述溶剂，加入逆溶剂，和/或这些技术的组合可以用来促进所述结晶。过滤以及干燥之后，获得式(1)的固态产物，有利地是结晶的。通常地，85％7-α差向异构纯的式(1)化合物的单次结晶可以提供7-α差向异构体的至少95％，经常至少98％，以及有时至少99％的差向异构纯产物。如果希望或者需要获得所需范围的差向异构纯度，所述结晶过程可以重复。实际上，虽然以上合成通常提供在75％至90％范围内7-α差向异构纯度的粗产物，具有较低差向异构纯度的粗产物也是预料到的。这种粗产物可以是其它合成方案或者仅仅是其它反应条件或试剂的结果。然而形成的差向异构不纯的化合物(1)的7-α差向异构体可以通过结晶变得更纯，即，“经差向异构纯化的”。获得所需的差向异构纯度可以使用相同或不同的结晶条件在一个或多个结晶过程中完成，直到获得所需的纯度。

在一个可选的合成方法中，所述化合物(1)可以根据以下流程图制得：

所述方法本质上不同于第一个方法，在于乙烯基卤化镁被下式的格氏试剂代替：

XMg-CH₂-CH₂-OR₃，

其中，X是氯、溴或碘以及R₃是氢或O-保护基，例如，苄基。在将该试剂与所述化合物(3)偶联之后，所得到的烷氧基乙基-中间体(6)基本上按以上所公开的芳构化以及，任选地，当形成相应的OH-基时，通过现有技术已知的脱保护方法除去所述O-保护基R₁和R₃。

一种优选的式(1)化合物是式(1a)的化合物。

如同所述式(1)化合物一样，式(1a)的化合物可以晶体形式获得以及可具有与以上提及相同的高差向异构纯度，例如，至少95％7-α差向异构体，等等。

所述式(1)化合物可用于制备氟维司群。通常，所述方法包括提供具有至少95％7-α差向异构纯度(即，7-α差向异构体与7-β差向异构体的比例在95∶5至100∶0的范围内)的式(1)化合物以及将所述式(1)化合物转变为式(A)的化合物。

所述“提供”所描述的差向异构纯度的式(1)化合物包括通过任何方式获得其。通常，所述具有至少95％7-α差向异构纯度的式(1)化合物通过按以上所描述的结晶差向异构不纯或粗的式(1)化合物来提供。典型地，所述差向异构不纯的化合物(1)具有90％或更小，常常为75-90％的7-α差向异构纯度，尽管更小纯度的形式是预料到了的。所述结晶在一个或者多个结晶步骤中改善纯度到至少95％，常常到至少97％，至少98％，甚至至少99％7-α差向异构纯度。

所述将式(1)化合物“转变”为式(A)化合物通常包括数个合成步骤。这些步骤涉及在7-α位形成所需的-(CH₂)₇-S(＝O)-(CH₂)₃-CF₂-CF₃基团以及如果在式(1)中R₁和R₂任一基团表示非-氢基团，将R₁和R₂转变为氢。

将化合物(1)转变为式(A)的氟维司群的第一个合适方法包括形成式(2)的化合物

其中，L是离去基团，例如卤素，优选溴，烷基磺酰氧基，优选甲烷磺酰氧基，芳基磺酰氧基，优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。最优选的离去基团是对甲苯磺酰氧基。

所述转变包括在反应性条件下将所述式(1)化合物与所述离去基团的合适供体(下文中的“供体离去基团”)接触。例如，对甲苯磺酰氧基的引入可通过化合物(1)与对甲苯磺酰氯，即，所述供体离去基团，在合适的惰性溶剂中，例如，在碱的存在下的反应来实现。在所述反应混合物的常规精制(中和以及萃取剩余的试剂)之后，如果需要，可以从液相分离所述产物以及纯化。

就所述起始化合物(1)的纯度而论，化合物(2)的差向异构纯度基本上得到保持。因此，可获得包括大于95％，典型地，至少98％，以及在一些实施方案中至少99％7-α差向异构纯度的产物。

一些通式(2)的化合物，尤其优选的式(2a)化合物(L＝对甲苯磺酰氧基)，可以被分离为稳定的固体。

所述式(2)化合物可以通过多种方法转变为氟维司群。所述常规合成路径包括以下的合适组合：

a)一个或多个将所述化合物(2)的离去基团L转变为基团-(CH₂)₇-S(＝O)-(CH₂)₃-CF₂-CF₃的合成步骤；以及

b)任选地，如果R1和/或R2不是氢，一个或多个将所述两个基团转变为氢的合成步骤。

其中，所述步骤的实际顺序可以包括在以上方法类别亚a)和亚b)之内的具体步骤的任何合适组合。

在所述类别a)的合成步骤的一个例子中，其中所述基团-(CH₂)₇-S(＝O)-(CH₂)₃-CF₂-CF₃以片段或部分引入，所述化合物(2)可以首先与下式的格氏化合物反应

BrMg-(CH₂)₇-O-TBDMS

(TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基)，从而得到式(8)的化合物

然后以与DE 4218743中基本上类似的方式将其转变为氟维司群，例如，按照DE 4218743中将式32转变为氟维司群的方案。

所述格氏化合物有利地在合适的醚(etheral)溶剂中从镁和溴-化合物Br-(CH₂)₇-O-TBDMS原位生成(参见EP 0138504)以及与化合物(2)的反应由Li₂CuCl₄催化。

在另一例子中，其中所述基团-(CH₂)₇-S(＝O)-(CH₂)₃-CF₂-CF₃以全长引入，化合物(2)可以与式(15)的化合物反应

BrMg-(CH₂)₇-S-(CH₂)₃-CF₂-CF₃    (15)

从而得到式(16)的氟维司群的硫-类似物

然后通过将-S-键氧化为氧硫键将其转变为所需的结构。这种方法，得到式(10)的化合物，

其中，R₁是氢或乙酰基以及R₂是甲基、乙酰基或苄基，然后将其转变为氟维司群。

以全长或分部分将化合物(2)的7-位转变为-(CH₂)₇-S(＝O)-(CH₂)₃-CF₂-CF₃基团的另一选择包括Suzuki反应。所述Suzuki反应的一般流程图如下：

当用至本转变时，化合物(2)会与烷基硼烷，例如与式(9)的化合物在存在四价钯(0)催化剂，例如，从三烷基膦

盐和钯(II)盐(氯化物或乙酸盐)制得的催化剂和碱的情况下反应

在每部分偶联的一个例子中，R’可以是三烷基甲硅烷基氧基，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基氧基。可选地，在全长偶联的一个例子中，R’是五氟戊基硫基。

所述类别b)的合成步骤通常是已知的。例如，可以通过碱性水解将R₁＝乙酰基转变为R₁＝氢。可以通过本领域已知的恰当脱甲基、脱乙酰基或脱苄基反应将R₂转变为氢。这些反应，如果需要进行，可以在所述亚a)类反应之前、期间或者之后进行。

将化合物(1)转变为式(A)的氟维司群的第二种合适的方法包括形成式(11)的化合物

其中，R1和R2具有与化合物(1)中相同的含义。所述转变包括在合适的溶剂中用合适的氧化剂氧化式(1)化合物。所述氧化剂通常包括可以选择性氧化伯醇的所有试剂；有利地，这种试剂可以包括，例如，TEMPO/BAIB(2，2，6，6，-四甲基-1-哌啶氧化物和双(乙酰氧基)碘代苯组合)、NMO/TPAP(N-甲基吗啉-N-氧化物和四丙基过钌酸铵组合)，等等。所述氧化剂的恰当用量和浓度在现有技术的常规用量范围内。所述合适的溶剂是非-醇性有机溶剂，例如，烃或卤代烃。有利地，所述反应在环境温度或者接近环境温度进行。

相对于起始化合物(1)的纯度，化合物(11)的差向异构纯度基本上得到保持。因此，可获得包括大于95％，典型地，至少98％，以及在一些实施方案中至少99％7-α差向异构纯度的产物。

一些通式(11)的化合物，特别优选式(11a)的化合物(R1＝H，R2＝CH3)，可以被分离为稳定的固体。

式(11)的化合物可以通过包括将化合物(11)与合适的膦盐在Wittig反应条件下反应的方法转变为氟维司群。更优选地，所述合适的膦盐是式(12)的化合物

其中，X可以是-S-键(化合物(12.1))或者-S(＝O)-键(化合物(12.2)。

所述反应条件有利地包括在强碱的存在下在惰性溶剂中将二组分在搅拌下接触。通常，所述反应在环境温度或者接近环境温度(20-40℃)进行。

式(12)的膦

盐可以从相应的式(14)的卤-化合物通过其与三苯基膦在惰性溶剂中反应制得

Hal-(CH2)7-X-(CH2)3-CF2-CF3            (14)

其中，Hal-是卤原子，优选氯或溴，以及X可以是-S-键(化合物(14.1))或-S(＝O)-键(化合物(14.2)。

它们可以不需要从反应混合物中分离而在所述反应中使用。与所述膦

盐反应的产物通常是式(13)的化合物。

(13)

其中，X可以是-S-键(化合物(13.1))或-S(＝O)-键(化合物(13.2)。相对于起始化合物(11)的纯度，化合物(13)的差向异构纯度基本上得到保持。因此，可获得包括大于95％，典型地，至少98％，以及在一些实施方案中至少99％7-α差向异构纯度的产物。所述侧链双键的构型可以是(E)或(Z)；实际构型对今后的反应不是决定性的。

式(13)的化合物可以通过以下的合适组合转变为氟维司群

a)一个或多个将化合物(13)的基团-(CH)₂-CH＝CH-(CH₂)₆-X-(CH₂)₃-CF₂-CF₃转变为基团-(CH₂)₉-S(＝O)-(CH₂)₃-CF₂-CF₃的步骤

b)任选地，如果R1和/或R2不是氢，一个或多个将两个基团转变为氢的合成步骤，

其中，所述步骤的实际顺序可以包括在以上方法类别亚a)和亚b)之内的具体步骤的任何合适组合。

在所述类别a)的合成步骤的一个例子中，将化合物(13.1)进行氧化反应用于将-S-基团转变为氧硫基-基团以及进行氢化反应用于将C＝C双键转变为亚乙基连接。这些步骤可以以任何顺序进行。对硫原子的氧化反应可以通过将-S-中间体与，例如，过氧化物化合物，有利地与过氧化氢接触来进行。所述双键的氢化反应可以有利地通过在例如钯催化剂上，更有利地在升高的氢压力下催化氢化来进行。如果所述类别a)合成步骤的起始化合物是化合物(13.2)，则所述氧化步骤不是必需的。

两个步骤的总产物是以上定义的式(10)化合物。

对于所述脱保护方法(类别b)，已经在上面讨论了。这些反应，如果需要进行，可以在所述亚a)类别反应的之前、期间或之后进行。

因为所述式(1)、(2)和(11)的起始材料上的侧链构型是以正确的α-取向，产生氟维司群的合成步骤通常都不包括任何被要求来改善所述产物的α-β比例的技术。然而，不排除的是这种技术，例如结晶或色谱分离，可被用在式(2)或(11)的下游。尽管如此，典型地，这种技术当随后施用时是用来从结构上相关的副产物和/或残留的起始材料和试剂中纯化出所述中间体或最终产物。

本发明进一步通过以下实施例说明。

实施例1化合物(1a)的制备

步骤1

将10.0g诺龙醋酸酯(31.8mmole)、0.64g溴化亚铜(I)二甲硫醚复合物(3.1mmole)和0.28g溴化锂(3.2mmole)在35ml THF中在氮气氛下搅拌。经由注射器加入3.2ml 1.0M苯硫酚锂的THF溶液(3.2mmole)以及将所得到的红/棕色的溶液冷却至-15到-20℃。在30min的时间内滴加入37.5ml 1.7M乙烯基氯化镁的THF溶液(63.8mmole)，保持温度低于-15℃。在-20到-30℃之间继续搅拌30min，得到粘的暗棕色油状混合物。滴加入25ml饱和氯化铵水溶液，得到更小粘性的混合物，其含有一些不溶的物质。使该混合物达到室温并经由硅藻土过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液的有机层分离并在真空下浓缩。

将残余物溶解在200ml丙酮和20ml 4M盐酸水溶液中。将所得到的红色溶液在室温下搅拌25min。加入70ml饱和碳酸氢钠水溶液直到pH为6-7。蒸掉丙酮，留下具有棕色油状残余物的水层，将该残余物萃取入乙酸乙酯。分离该有机层并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥以及浓缩从而得到10.84g棕色油状残余物。将该油状残余物溶解在150mlTHF、140ml甲醇和45ml水中。在5分钟内加入5.07g氢氧化钾。在室温下继续搅拌30分钟。加入3.8ml浓盐酸并搅拌5分钟。将该混合物浓缩以及将含水残余物用100ml乙酸乙酯萃取。将该有机萃取物用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥以及在真空下浓缩从而得到棕色泡沫状的化合物(4)[R1＝H]的α-和β-差向异构体混合物(9.87g)。

步骤2

将9.87g化合物(4)[R1＝H](粗制的)在265ml甲醇中在氮气氛下搅拌。加入12ml原甲酸三甲酯和9.72g溴化铜(II)并将混合物加热回流1h。在再次冷却到室温之后，将该混合物过滤。将滤液浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯中。将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将洗涤层用乙酸乙酯反萃取一次并将该萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层合并并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥以及浓缩从而得到固体状泡沫(9.22g)。将粗产物经硅胶以庚烷/乙酸乙酯3/2洗脱来纯化。由此得到4.55g产率的化合物(5)[R1＝H，R2＝甲基]。

步骤3

将4.55g化合物(5)[R1＝H，R2＝甲基]在50ml THF中在氮气氛下搅拌。经由注射器向该溶液中加入1.23g硼烷二甲基硫醚复合物。温度升高，颜色从橙色/黄色变为黄色。在30分钟后，形成凝胶。将该混合物用25ml THF稀释并将混合物加热至回流，得到可搅拌的混悬液。一个小时后反应完成并将混合物冷却至15-20℃。加入1.17g氢氧化钠在10ml水中的溶液，接着加入3.75ml 35wt％过氧化氢。30分钟后，将混合物用乙酸乙酯和水稀释。使所述层过夜分离。分离有机层，放置一旁。将所述水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥以及浓缩从而得到米白色至黄色泡沫状化合物(1)[R1＝H，R2＝甲基](4.74g)。

结晶

将所述泡沫在10ml庚烷与14ml乙酸乙酯的混合物中搅拌并加热。在不完全溶解的情况下，所述泡沫变为白色晶状固体。过滤分离所述晶体，得到1.3g差向异构纯的(1a)。

实施例1a化合物(1a)的制备

在一个250ml三颈烧瓶中，将化合物(5)(5.38g，17.22mmol)在THF(50ml)中在室温、氮气氛下搅拌从而得到黄色溶液。

向澄清的溶液中加入硼烷二甲基硫醚复合物(1.85ml，18.31mmol)从而得到浅黄色溶液，同时从溶液中释放出气体。反应温度升至33℃。搅拌2分钟后，所述黄色溶液变得更粘稠且变成凝胶。将所述混合物用THF(50ml)稀释并加热至40℃。将所述凝胶破碎，形成带有白色沉淀的无色溶液。将所述混合物进一步加热至回流并保持在回流下30分钟。然后使反应混合物冷却至室温并进一步在冰浴下冷却至5℃。加入氢氧化钠(1.547g，38.7mmol)在水(10ml)中的溶液(T_R→10℃)，接着分部分加入过氧化氢(4.63ml，52.9mmol)，同时保持反应温度低于15℃。在完成加入之后，继续搅拌80分钟，同时在冰中冷却。20分钟后，HPLC显示反应完成。通过倾析法移去已经沉淀出的白色固体。将所得到的无色溶液浓缩并溶解在乙酸乙酯(75ml)和水(35ml)中，剧烈摇动。使所述层分离以及白色固体在上层有机层结晶。将所述两相体系温热一点儿从而溶解所述固体。分离所述水层并用温热的乙酸乙酯萃取一次(50ml)。所合并的有机层含有白色沉淀，将其加热直到得到几乎无色的澄清溶液。使所述溶液再次冷却降温，同时在冰浴中搅拌。白色固体结晶。2h后，将所形成的混悬液经由玻璃滤器过滤，得到白色晶状固体(3.73g；91％纯度(面积％HPLC))。母液含有纯度更小的产物(2.7g；69％纯度(面积％HPLC))。

将所述晶状固体从乙酸乙酯(25ml)中重结晶，得到α-型化合物(1a)(2.15g，6.51mmol，37.8％收率)，其纯度为96％(3.5％的β型)。

第二份相似纯度的产物通过重结晶从所剩余的母液中分离(0.45g)。总收率：2.6g(46％)。NMR确认为醇(1a)的α-异构体。

实施例2

化合物(2a)的制备

将1.09g来自实施例1的化合物(1a)在25ml二氯甲烷中搅拌(未完全溶解)；加入2.31ml三乙胺，接着加入0.69g对甲苯磺酰氯。在室温下继续搅拌过夜。将所述反应混合物用20ml 1M盐酸洗涤两次，然后用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次。将所述溶液用硫酸钠干燥以及浓缩从而得到白色固体状对甲苯磺酸酯(2a)(1.52g；95％)

实施例3化合物(8)的制备

将180mg镁屑悬浮在10ml钠干燥的THF中。缓慢加入1.9g(7-溴-庚基氧)-叔丁基-二甲基-硅烷，在加入期间，棕色消失。在回流1小时之后，将所述反应混合物冷却至-40℃。加入在5ml干THF中的0.75g实施例2的对甲苯磺酸酯。在-40--35℃下加入2ml 0.1M在THF中的Li₂CuCl₄。加完后，使该反应混合物加热升至室温。在温热期间，所述混合物从褐色混悬液变为棕色澄清溶液。所述棕色变深。30分钟后，所述反应混合物变为深紫色至黑色。1晚之后，将所述反应混合物用10ml NH₄Cl溶液猝灭。

加入10ml二乙醚。滤掉剩余的镁。分离所述层。将有机层用10ml饱和NaHCO₃溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥以及在真空下浓缩。得到1.7g油状物。将分析样品经Silica纯化两次：1)在庚烷中的35％EtOAc，2)在庚烷中的20％EtOAc。

实施例4式(16)的氟维司群硫类似物的制备[R₁是氢以及R₂是甲基]

将镁屑(150mg)在THF(10ml)中在氮气氛下搅拌并加入碘晶体。开始温和回流。将注射器中填充入溴代硫醚(化合物(14.1)，Hal-是Br)(1.78g)并加入其的一半。当反应开始时，加入剩余的溴代硫醚。使所述混合物冷却至室温并保持过夜。

将另一在氮气氛下的烧瓶中装入在THF(4ml)中的对甲苯磺酸酯化合物(2a)(250mg)并冷却至-40℃。在与一当量的甲基溴化镁一起搅拌之后，加入Li₂CuCl₄在THF(0.5ml)中的0.1M溶液，得到橙色溶液。经由注射器仔细加入以上制得的格氏溶液(7ml)。颜色在几秒钟内经由绿色变为橙色/红色。在加入完成之后，使所述混合物达到室温，得到颜色更深的混合物。4天后，所述对甲苯磺酸酯已经消失以及用饱和氯化铵水溶液猝灭所述混合物且用二乙醚稀释。分离所述有机层，用硫酸钠干燥以及浓缩从而得到棕色油状残余物(1.16g)。将所述混合物通过闪柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯4/1)纯化。分离所述产物(100mg)，其结构通过NMR确认。

可通过以任何顺序脱去甲基保护基(将R²从甲基转变为氢)以及将硫醚键氧化为亚砜将所述硫醚化合物转变为氟维司群。

实施例4化合物(11a)的制备

在一个50mL的圆底烧瓶中，将化合物(1a)(0.82g，2.481mmol)和2，2，6，6，-四甲基-1-哌啶氧化物[TEMPO](40mg，0.256mmol)在二氯甲烷(7ml)中在室温下搅拌从而得到黄色混悬液。向所得到的混悬液中加入碘代苯二乙酸酯(BAIB)(0.88g，2.73mmol)从而得到黄色混悬液。在室温下继续搅拌。一会儿之后，得到黄色溶液。1.5小时后，HPLC显示所述醇几乎消失(＜1.5％)。2h之后，将所述混合物用二氯甲烷(10ml)稀释并用硫代硫酸钠水溶液洗涤。将所述水层用二氯甲烷萃取一次。将所合并的有机层用饱和碳酸氢盐水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)以及浓缩从而得到橙色油状残余物(1.44g)。

将所述粗混合物通过柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯/2∶1)纯化，得到所需的醛(11a)(0.46g，1.401mmol，56.4％收率)，为白色固体。

实施例4a化合物(11a)的制备

在一个100mL的圆底烧瓶中，将化合物(1a)(2.52g，7.63mmol)和2，2，6，6，-四甲基-1-哌啶氧化物[TEMPO](0.12g，0.768mmol)在二氯甲烷(20ml)中在室温下搅拌从而得到浅橙色混悬液。向所得到的混合物中分部分加入碘代苯二乙酸酯(BAIB)(2.70g，8.39mmol)。在室温下继续搅拌2hr，在此段时间期间，所述混悬液变成橙色澄清溶液。1.25hr后的HPLC以及2hr后的TLC显示所述醇已经被转化。将所述混合物用硫代硫酸钠水溶液稀释并剧烈搅拌。将所述水层用二氯甲烷萃取一次。将所合并的有机层用饱和碳酸氢盐水溶液(2x)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)以及浓缩从而得到橙色油状残余物(4.18g)。

将所述粗混合物通过柱色谱(Reveleris预填充柱40g二氧化硅；庚烷∶乙酸乙酯/3∶1；35ml/min；20s的级份)纯化。总计，从级份40-70得到所需的醛(11a)(1.44g，4.38mmol，57.5％收率)。所述结构和差向异构纯度通过NMR确认。

实施例5化合物(13.1)[R1＝H，R2＝CH3]的制备

步骤1

在一个50mL的三颈烧瓶中，将(7-溴庚基)(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷(1.97g，5.31mmol)在甲苯(6ml)中在室温、氮气氛下搅拌从而得到无色溶液。向该澄清溶液中加入三苯基膦(1.4g，5.34mmol)。将所述混合物在回流下加热19hr。已经形成白色混悬液。加入甲苯(40ml)并蒸发掉20ml溶剂(从而共沸除去痕迹量的水)。使所述混合物冷却至室温，然后进一步在冰浴中冷却。

步骤2

将3.3ml正丁基锂在庚烷中的1.6摩尔溶液加至步骤1的产物中，得到橙色溶液。继续搅拌1h，同时冷却。经由注射器加入化合物(11a)(1.44g，4.38mmol)在甲苯(10ml)中的溶液。所述深橙色消失，得到褐色混悬液。继续在室温下搅拌。1.5h和3hr后的TLC显示形成偶联产物；仍然存在起始的醛。搅拌5天之后，TLC显示所述起始醛仅留下微弱的点。向所述混合物中加入水(20ml)，接着剧烈搅拌。得到三相体系。将所述有机层与含有棕色油状残余物的较低的水层分离。将所述水层用乙酸乙酯萃取两次。将所合并的乙酸乙酯层与所述甲苯层合并，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)以及浓缩从而得到红色/棕色油状残余物(4.21g)。将所述油状残余物通过柱色谱(庚烷∶乙酸乙酯/3∶1，reveleris柱40g二氧化硅；30ml/min)纯化，得到产物(13.1)[R1＝H，R2＝CH3](0.54g，0.896mmol，21％收率)。

实施例6化合物(13.2)[R1＝H，R2＝CH3]的制备

在一个25mL的圆底烧瓶中，将化合物(13.1)[R1＝H，R2＝CH3](500mg，0.829mmol)在乙酸乙酯(10ml)中在室温下搅拌从而得到无色溶液。加入乙酸(0.29ml，5.02mmol)和过氧化氢(0.14ml，1.635mmol)。将所述澄清溶液在21℃下搅拌48hr。加入亚硫酸钠(0.6g)在水(10ml)中的溶液并继续剧烈搅拌15分钟。将所述混合物用1MNaOH水溶液(5ml)中和。分离所述水层并用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)以及浓缩从而得到几乎无色的油状残余物(588mg)。

将所述粗混合物通过柱色谱(Reveleris柱12g；庚烷∶乙酸乙酯/1/1)纯化，得到所需的产物(13.2)(354mg，0.572mmol，69.0％收率)

实施例7化合物(10)[R1＝H，R2＝CH3]的制备

在高压釜中装入化合物(13.2)[R1＝H，R2＝CH3](110mg，0.178mmol)和乙酸乙酯(5ml)。将氮气鼓泡穿过所述溶液并加入钯/碳10％(90mg，0.085mmol)。关闭所述高压釜以及充入氢气(0.358mg，0.178mmol)直到达到50巴的压力。在21℃下继续搅拌2hr。2h后，HPLC显示转化完成。经由硅藻土过滤所述反应混合物，然后浓缩从而得到所述化合物(10)[R1＝H，R2＝CH3](87mg，0.140mmol，79％收率)。

实施例8氟维司群的制备

将三氯化铝(218mg，1.631mmol)和硫脲(93mg，1.224mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液(通过将0.47g硫脲分部分加至1.1g三氯化铝在10ml二氯甲烷的溶液中，搅拌15分钟，然后取2ml所得到的溶液而制得。)在室温下搅拌。向所述澄清溶液中加入化合物(10)[R1＝H，R2＝CH3](80mg，0.129mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。在55℃下继续搅拌22hr。将所述反应混合物用二氯甲烷和水稀释并继续搅拌2hr。将所合并的有机层干燥(硫酸钠)以及浓缩从而得到几乎无色的油状残余物(58mg)。通过闪柱色谱法(Reveleris柱(12g)；庚烷/乙酸乙酯1/140fr.；庚烷/乙酸乙酯1/240fr.；25ml/min；20s的级份；合并级份50-68。)从所述混合物中分离出氟维司群(25mg，0.041mmol，32.0％收率)。NMR确认所述结构。

实施例9化合物(11a)

在一个50mL的圆底烧瓶中，将非对映异构纯的(7S，13S)-7-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊[a]菲-17-醇[化合物1a](1.0g，3.03mmol)和TEMPO(46mg，0.294mmol)在乙酸(10ml)中在室温下搅拌。经历一分钟的时间向所得到的混合物(醇未完全溶解)中分部分加入碘代苯二乙酸酯(BAIB)(1.07g，3.32mmol)。所加入的BAIB缓慢溶解，得到黄色至橙色溶液。在室温下继续搅拌24hr。在6hr后，HPLC显示91％的转化。在将反应放置过夜之后，转化几乎完成。将所述反应混合物倾倒入冰/水中并搅拌。得到带有一些黄色粘稠固体的乳状混悬液。使所述混合物达到室温并继续搅拌。加入乙酸(大约5ml)以及继续搅拌，同时使其冷却至室温。滤出所述固体并用二乙醚洗涤两次，得到白色固体(0.91g)。将所述固体在真空、40℃下干燥16hr，得到2-((7S，13S)-17-羟基-3-甲氧基-13-甲基-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊[a]菲-7-基)乙醛(0.67g，2.040mmo l，67％收率)，为白色固体。1H-NMR确认所述结构。

实施例10化合物(13.2)[R1＝H，R2＝CH3]的制备

在一个25mL的圆底烧瓶中，将(7R，13S)-3-甲氧基-13-甲基-7-((E)-9-(4，4，5，5，5-五氟戊基硫)壬-2-烯基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊[a]菲-17-醇[化合物13.1](320mg，0.531mmol)在乙酸乙酯(10ml)中在室温下搅拌从而得到无色溶液。加入乙酸(0.184ml，3.19mmol)和过氧化氢(0.091ml，1.062mmol)。将所述澄清溶液在21℃下搅拌94hr。加入亚硫酸钠(0.6g)在水(10ml)中的溶液并继续剧烈搅拌15分钟。分离所述水层并用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)以及浓缩从而得到几乎无色的油状残余物(339mg)。

将所述粗混合物通过柱色谱(庚烷/乙酸乙酯40/60)纯化，得到(7R，13S)-3-甲氧基-13-甲基-7-((E)-9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬-2-烯基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊[a]菲-17-醇(214mg，0.346mmol，65％收率)

实施例11中间体10(R1＝H，R2＝CH3)的制备

在高压釜中装入(7R，13S)-3-甲氧基-13-甲基-7-((E)-9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬-2-烯基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊[a]菲-17-醇[化合物13.2](200mg，0.323mmol)和乙酸乙酯(10ml)。将氮气鼓泡穿过所述溶液并加入钯/碳10％(210mg，0.197mmol)。关闭所述高压釜并充入氢气直到达到40巴的压力。在21℃下继续搅拌1.5hr。

TLC显示转化完全。经由硅藻土过滤所述反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，然后浓缩，从而得到(7R，13S)-3-甲氧基-13-甲基-7-(9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-环戊[a]菲-17-醇(178mg，0.287mmol，89％收率)。

实施例12氟维司群的制备

将三氯化铝(427mg，3.20mmol)和硫脲(183mg，2.403mmol)在二氯甲烷(3.9ml)中的溶液(通过将0.47g硫脲分部分加至1.1g三氯化铝在10ml二氯甲烷的溶液中，搅拌15分钟，然后取3.9ml所得到的溶液而制得。)在室温下搅拌。向所述澄清溶液中加入甲氧基氟维司群[中间体10(R1＝H，R2＝CH3)](157mg，0.253mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。在38℃下继续搅拌22hr。2hr后，HPLC显示在进一步的干净反应中起始物质6％转化为氟维司群。22hr后，HPLC显示转化完全。将所述反应混合物用二氯甲烷和水稀释并继续搅拌2hr。分离所述水相并用二氯甲烷萃取。将所合并的有机层干燥(硫酸钠)以及浓缩从而得到几乎无色的油状残余物(101mg)。通过闪柱色谱(庚烷/乙酸乙酯40/60)从所述混合物中分离氟维司群(42mg，0.069mmol，27.4％收率)。NMR显示氟维司群为纯的所需的7α-构型

以上提及的每个专利、专利申请和期刊文章在此以引用方式并入。已经描述了本发明，将显而易见的是其可以许多方式变化以及所有这种改良都被预期落入以下权利要求所定义的本发明的范围内。

Claims (19)

1.式(1)的化合物

其中，R₁表示氢或乙酰基以及R₂表示甲基、乙酰基或苄基。

2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物中7-α差向异构体与7-β差向异构体的比例在95∶5到100∶0的范围内，以及优选在大约99∶1到100∶0的范围内。

3.根据权利要求1或2的化合物，为晶体物质的形式。

4.根据权利要求1-3的化合物，其中R₁是氢以及R₂是甲基。

5.一种方法，其包括从溶剂中结晶差向异构不纯的式(1)化合物：

其中，R₁表示氢或乙酰基以及R₂表示甲基、乙酰基或苄基，

以及其中优选所述差向异构不纯的式(1)化合物中7-α差向异构纯度在75％到90％的范围内，

从而形成晶体物质形式的经差向异构纯化的式(1)化合物，

以及其中优选所述溶剂是C5-C10烃，例如己烷、庚烷、苯、石油醚，C1-C6氯代烃，例如三氯乙烯、C3-C10脂肪族酯，例如乙酸乙酯，C1-C4脂肪醇，例如甲醇和乙醇，以及它们的混合物。

6.根据权利要求5的方法，其中所述经差向异构纯化的式(1)化合物中7-α差向异构纯度为至少95％。

7.一种制备氟维司群的方法，其包括：

(i)提供7-α差向异构纯度为至少95％的式(1)化合物

其中，R₁表示氢或乙酰基，优选氢，以及R₂表示甲基、乙酰基或苄基，优选甲基；以及

(ii)将所述式(1)的化合物转化为式(A)的化合物

8.根据权利要求7的方法，其中所述提供步骤(i)包括结晶7-α差向异构纯度为90％或更低的差向异构不纯的式(1)化合物，从而得到具有所述95％差向异构纯度，优选具有至少99％的7-α差向异构纯度的所述式(1)化合物。

9.根据权利要求7或8的方法，其中所述转化步骤(ii)包括：

(a)将所述式(1)化合物与供体离去基团反应从而形成式(2)化合物

其中，L表示离去基团，例如卤素或磺酰氧基；以及

(b)将所述式(2)的化合物转变为所述式(A)的化合物。

10.根据权利要求9的方法，其中所述转变步骤(ii)(b)包括将所述式(2)的化合物与下式的格氏试剂反应

BrMg-(CH₂)₇-O-TBDMS

其中，所述TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基，

从而形成式(8)的化合物

以及接着将所述式(8)的化合物转变为所述式(A)的化合物，或者

其中，所述转变步骤(ii)(b)包括将所述式(2)的化合物与下式的格氏试剂反应

BrMg-(CH₂)₇-S-(CH₂)₃-CF₂-CF₃

以及接着氧化所述硫键从而形成氧硫键。

11.根据权利要求10的方法，其中在所述与格氏试剂的反应之后，所述R₂甲基被转化为氢。

12.根据权利要求7或8的方法，其中所述转变步骤(ii)包括

(a)将化合物(1)氧化为式(11)的醛

以及(b)将式(11)的化合物转变为式(A)的化合物，优选所述转变步骤(b)包括式(11)的化合物与式(12)的化合物的反应

其中，X是-S-键或者-S(＝O)-键，当形成式(13)的化合物时

13.权利要求12的方法，其中通过包括以下的步骤中的至少一个将式(13)的化合物转变为式(A)的氟维司群

a)氢化双键

b)将硫醚键氧化为亚砜键

c)将任何R1，R2-非-氢基团转变为氢。

14.式(2)的化合物

其中，R₁表示氢或乙酰基，R₂表示甲基、乙酰基或苄基以及L是离去基团，例如卤素，优选溴，烷基磺酰氧基，优选甲烷磺酰氧基，芳基磺酰氧基，优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，以及优选7-α差向异构体与7-β差向异构体的比例在95∶5至100∶0的范围内。

15.式(11)的化合物

其中，R₁表示氢或乙酰基以及R₂表示甲基、乙酰基或苄基，以及优选7-α差向异构体与7-β差向异构体的比例在95∶5至100∶0的范围内。

16.一种方法，其包括以下步骤：

i)提供式(3)的化合物

以及

ii)将式(3)的化合物转变为式(1)的化合物

其中，R₁表示氢或乙酰基，优选氢，以及R₂表示甲基、乙酰基或苄基，优选甲基，

任选地，接着

iii)将式(1)的化合物转变为式(11)的化合物

17.根据权利要求16的方法，其中将式(3)的化合物与乙烯基卤化镁反应由此提供式(4)的化合物

其中，R₁是乙酰基；

将所述式(4)与溴化铜(II)一起进行芳构化反应，任选地，同时或者接着进行O-烷基化，O-酰基化或者O-苄基化反应，由此提供式(5)的化合物

其中，R₁具有以上所确定的含义以及R₂是氢，烷基，优选甲基，乙酰基或苄基；以及

将所述式(5)的化合物在乙烯基双键上进行硼氢化/氧化反应从而形成式(1)的化合物。

18.根据权利要求16的方法，其中将式(3)的化合物与下式的格氏试剂反应：

XMg-CH₂-CH₂-OR₃，

其中，X是氯、溴或碘以及R₃是氢或O-保护基，例如，苄基，由此形成式(6)的化合物

其中，R₁是乙酰基以及R₃具有以上所确定的含义；

将所述式(6)的化合物与溴化铜(II)一起进行芳构化反应，由此提供式(7)的化合物

其中，R₁和R₃具有以上所确定的含义，以及R₂是氢；以及

将所述式(7)化合物在OR₃基团上以及，任选地，在OR₁基团上进行脱保护反应从而形成式(1)的化合物。

19.式(1)、式(2)、式(8)、式(11)、式(12)和/或式(13)的化合物在氟维司群的制备中的用途。