CN102153542A - 抗电离辐射损伤防护药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一类用于电离辐射损伤防护的新型药物，该类药物合成方法简便，分子中含有氮氧自由基结构单元，能有效消除电离辐射对机体产生的有害因子，对电离辐射损伤具有防护和治疗作用。

Description

抗电离辐射损伤防护药物

技术领域

本发明提供一类新型抗电离辐射损伤防护药物结构，可用于多种民用领域以及军事领域的电离辐射防护，属于医药技术领域。

背景技术

随着现代高科技的发展，辐射作为一种广泛存在于自然界的“隐形污染源”，在许多领域严重威胁着人类的健康。在航天方面，太空存在着高能粒子组成的宇宙射线，密度大、穿透性极强^[1]。航天飞行脱离了地球磁场的自然防护，且宇航员要在太空深部空间滞留，受到的辐射剂量更大，宇宙线辐射成为威胁宇航员健康甚至生命安全的至关重要的因素。

在民用方面：医疗机构的诊疗射线（X线，γ线）对患者正常组织也产生了严重的损害，而且从事射线诊疗的医疗卫生人员，由于长时间接触放射线，机体也会产生辐射损伤；此外，全世界几乎16%的电能由核电厂生产，但在核燃料使用后仍有很强的放射性，需要进行回收、提取、处理，此过程中工作人员遭受辐射的风险也极大。

除上述两方面外，核武器也能发射出穿透力很强的射线，如γ射线、β射线和中子流等会引起严重的急慢性“射线病”，对人类构成严重威胁。

电离辐射可引起严重的辐射损害，表现在：①辐射致癌；②辐射诱变；③器官病变。因此，辐射防护研究迫在眉睫。药物防护，是一种经济、方便、行之有效的手段。

目前研究的辐射药物防护剂种类主要有：氨巯基化合物、雌激素类化合物、细胞因子、天然植物成份等。前三种药物毒副作用较大，如氨巯基类辐射防护剂氨磷汀 (WR2721)，它虽经美国FDA认可、已应用于临床治疗，但是发挥疗效所需剂量接近于毒性剂量，严重限制了其推广使用。而天然植物成份只能对低剂量辐射有一定的防护作用。迄今为止，国内外尚无一个理想的辐射防护剂。

本发明的辐射防护药物重点用于军事医学、航天医学等特殊领域，也可以用于射线诊疗、核工业防护等领域，具有重要的军用、民用意义。

发明内容

本发明的目的是提供一类防治或治疗电离辐射损伤药物，其结构通式如下：

R1至R5独立的选自H、NO₂、OH、卤素；一种优选的方案是：R1至R5中任意四个取代基为氢，例如R2为OH，R1、R3、R4、R5均为H。另一种优选的方案是：R1至R5中任意三个取代基为氢，例如R1为OH，R2为NO₂，R3、R4、R5均为H。所述的卤素为F、Cl或Br。

上述化合物的合成按下式进行，更换取代苯甲酰氯可得到系列衍生物。

依据类似的合成途径，可以合成得到下述结构药物：

药效学试验证明：该类药物对电离辐射损伤有明显的保护作用，药效与目前上市的防辐射药物WR2721相当，且该药毒性低。

具体实施方式

实施例1：化合物1的合成

在250 mL的三颈瓶中加入3.0 g（30 mmol）脯氨醇，CH₂Cl₂ 100 mL，三乙胺4.4 mL在冰浴下磁力搅拌，然后滴加入含有5.57 g（30 mmol）对硝基苯甲酰氯的50 mL CH₂Cl₂溶液。滴加完毕后除去冰浴，室温搅拌24 h，分离出有机相，有水洗涤两次，有机相干燥、柱层析纯化得产物6.4 g。

上述产物1.0 g（4.0 mmol），0.93 g（4.0 mmol）TCCA和20 mL CH₂Cl₂， 0 ℃搅拌5 min，然后加入0.006 g（0.04 mmol）TEMPO。室温下继续搅拌反应20 min。滤过，合并有机相，用饱和Na₂CO₃液洗涤，用0.1 mol·L^-1 HCl和饱和食盐水洗涤有机相。有机相干燥、柱层析纯化得产物0.69 g。

将上述产物（0.62 g, 2.5 mmol）、2,3-二羟胺-2,3-二甲基丁烷0.37 g（2.5 mmol）加入到20mL甲醇中，室温下搅拌反应6 h。停止反应，减压除去甲醇，残余物悬浮于40 mL CH₂Cl₂中，冰浴，滴加含有NaIO₄（0.53 g, 2.5 mmol）的20 mL水溶液。分离出有机相，干燥、柱层析纯化，得到产物478 mg，产率50%。MS（m/z）: 376.28 [M+H]⁺; IR（KBr）: 1368, 1343, 1160, 1403, 1380, 2890, 2981, 1696, 1282, 1251 1112, 780; EPR(DMF): 五重峰，g =2.0066, |aN| =7.48G。元素分析: Found: C, 57.60; H, 6.16; N, 15.00 Calc. for C₁₈H₂₃N₄O₅, C, 57.59; H, 6.18; N, 14.92%。

实施例2：化合物2的合成

在250 mL的三颈瓶中加入3.0 g（30 mmol）脯氨醇，CH₂Cl₂ 100 mL，三乙胺4.4 mL在冰浴下磁力搅拌，然后滴加入含有4.74 g（30 mmol）对氟苯甲酰氯的50 mL CH₂Cl₂溶液。滴加完毕后除去冰浴，室温搅拌24 h，分离出有机相，有水洗涤两次，有机相干燥、柱层析纯化得产物5.5 g。

上述产物0.89g（4.0 mmol），0.93 g（4.0 mmol）TCCA和20 mL CH₂Cl₂， 0 ℃搅拌5 min，然后加入0.006 g（0.04 mmol）TEMPO。室温下继续搅拌反应20 min。滤过，合并有机相，用饱和Na₂CO₃液洗涤，用0.1 mol·L^-1 HCl和饱和食盐水洗涤有机相。有机相干燥、柱层析纯化得产物0.69 g。

将上述产物（0.55 g, 2.5 mmol）、2,3-二羟胺-2,3-二甲基丁烷0.37 g（2.5 mmol）加入到20mL甲醇中，室温下搅拌反应6 h。停止反应，减压除去甲醇，残余物悬浮于40 mL CH₂Cl₂中，冰浴，滴加含有NaIO₄（0.53 g, 2.5 mmol）的20 mL水溶液。分离出有机相，干燥、柱层析纯化，得到产物0.49g，产率56%。MS（m/z）: 349.41 [M+H]⁺;元素分析: Found: C, 62.07; H, 6.61; N, 12.07; Calc. for C₁₈H₂₃FN₃O₃, C, 62.05; H, 6.65; N, 12.06%。

实施例3：化合物3的合成

在250 mL的三颈瓶中加入3.0 g（30 mmol）脯氨醇，CH₂Cl₂ 100 mL，三乙胺4.4 mL在冰浴下磁力搅拌，然后滴加入含有4.68 g（30 mmol）对氯苯甲酰氯的50 mL CH₂Cl₂溶液。滴加完毕后除去冰浴，室温搅拌24 h，分离出有机相，有水洗涤两次，有机相干燥、柱层析纯化得产物5.8 g。

上述产物0.88g（4.0 mmol），0.93 g（4.0 mmol）TCCA和20 mL CH₂Cl₂， 0 ℃搅拌5 min，然后加入0.006 g（0.04 mmol）TEMPO。室温下继续搅拌反应20 min。滤过，合并有机相，用饱和Na₂CO₃液洗涤，用0.1 mol·L^-1 HCl和饱和食盐水洗涤有机相。有机相干燥、柱层析纯化得产物0.78g。

将上述产物（0.55 g, 2.5 mmol）、2,3-二羟胺-2,3-二甲基丁烷0.37 g（2.5 mmol）加入到20mL甲醇中，室温下搅拌反应6 h。停止反应，减压除去甲醇，残余物悬浮于40 mL CH₂Cl₂中，冰浴，滴加含有NaIO₄（0.53 g, 2.5 mmol）的20 mL水溶液。分离出有机相，干燥、柱层析纯化，得到产物0.54g，产率62%。MS（m/z）: 365.31 [M+H]⁺;元素分析: Found: C, 59.30; H, 6.33; N, 11.54；Calc. for C₁₈H₂₃ClN₃O₃, C, 59.26; H, 6.35; N, 11.52%。

实施例4：化合物1的药效学实验

（1）动物模型复制及给药：将雄性昆明小鼠随机分为正常对照组、照射对照组、阳性药物对照组和受试药物组，将受试药物设置不同的3个给药剂量组。给药组于照射前30min腹腔或灌胃给药，给药体积0.5-1.0毫升（5%DMSO溶解），一次给药，照射对照组给予相同体积的生理盐水，除正常对照组外，其余各组动物接受一次性全身性照射。

（2）对急性放射病小鼠存活率的影响：每天观察受照射小鼠的存活情况，连续观察30d，记录小鼠状况、死亡数、死亡时间，观察药物的抗辐射作用。

（3）结果：结果显示正常小鼠体肌丰满，运动快速有力，眼睛鲜红而有精神，被毛浓密而有光泽。受到⁶⁰Co-γ射线照射后的小鼠摄食减少，活动减少，被毛失去光泽、蓬松，眼睛失去正常光泽，有时有出血，耳廓及尾部苍白，部分小鼠耳廓出现出血斑，腹泻，肛门有粪迹。与模型组相比照射前给予化合物能够显著提高照射小鼠30天存活率。

实施例5：化合物2~5的药效学实验

Claims (7)

1.通式（I）表示的药物结构，

R1至R5独立的选自H、NO₂、OH、卤素。

2.根据权利要求1所述的药物结构，其特征在于：R1至R5中任意四个取代基为氢。

3.根据权利要求1所述的药物结构，其特征在于：R1至R5中任意三个取代基为氢。

4.根据权利要求1至3任意之一所述的药物结构，其特征在于：卤素为F、Cl或Br。

5.权利要求1所述化合物在制备预防或治疗电离辐射损伤药物中的应用。

6.一种药物组合物，其含有权利要求1至3任意之一所述的药物结构，以及一种或多种药物载体或赋形剂。

7.根据权利要求6所述药物组合物，其特征在于：该药物是片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。