CN102153459B - 一锅法同时制备5-氯戊酰氯和己二酰氯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了利用一锅法同时制备5-氯戊酰氯和己二酰氯的方法，以1，4-二氯丁烷为原料，在相转移催化剂存在下，向反应釜中逐渐滴加氰化钠的水溶液，生成5-氯戊腈和己二腈的1，4-二氯丁烷溶液；将得到的有机相与水相分相，水解生成5-氯戊酸与己二酸1，4-二氯丁烷溶液；得到的氯化铵固体加水至完全溶解，分出水相；得到的5-氯戊酸和己二酸的1，4-二氯丁烷溶液加入氯化亚砜进行酰氯化反应，得到5-氯戊酰氯与己二酰氯的1，4-二氯丁烷溶液；将上述得到的5-氯戊酰氯与己二酰氯的1，4-二氯丁烷溶液投入减压精馏塔釜中蒸出馏份温度为105-107℃的己二酰氯产品。本发明本发明以1，4-二氯丁烷为原料，采用“一锅法”同时生产5-氯戊酰氯与己二酰氯二个中间体产品，此方法收率高、单釜产能大、溶剂循环量小、能耗低、“三废”少。
Description
技术领域
本发明涉及医药、农药中间体领域，更具体地说是涉及一种采用一锅法同时制备5-氯戊酰氯和己二酰氯的方法。
背景技术
5-氯戊酰氯，CAS：[1575-61-7]，英文名5-Chlorovaleryl Chloride是一种重要的医药、农药中间体。5-氯戊酰氯在医药上主要用于制造抗血小板凝聚、保护血管内皮细胞、防止动脉粥样硬化的药物西洛他唑(Cilostazol)。5-氯戊酰氯还用于生产水稻用新型广谱除草剂双唑草腈(Pyraclonil)。
己二酰氯，CAS：[111-50-2]，英文名：Adipoyl Chloride，是一种医药中间体，用于制造水溶性静脉注射显影剂胆影酸(Iodipamide)，后者广泛用于X光与CT对各种病症的诊断。
现有工艺中采用1,4-二氯丁烷为原料制造5-氯戊酰氯需经过三步反应。首先使1,4-二氯丁烷与氰化钠水溶液生成5-氯戊腈，然后再使5-氯戊腈在浓盐酸中水解生成5-氯戊酸(以下简称5-氯戊酸)，最后5-氯戊酸与氯化亚砜进行酰氯化反应，生成5-氯戊酰氯产品。反应过程示意如下：
由于1，4-二氯丁烷的二个端基氯均有反应活性，很难控制反应使不产生副产物已二腈，因此只有在原料1，4-二氯丁烷大量过量，反应转化率很低的情况下，才能使副产物已二腈的量控制在较低水平。事实上，当1，4-二氯丁烷转化率达30％时，副产物已二腈的产生量已在10％以上。这就造成氰化反应收率低，溶剂循环量大，单釜产能很低，能耗大。
此外，由于在精馏分离原料1,4-二氯丁烷、收集5-氯戊腈时，副产物己二腈在釜中长时间受热，最终变成焦油状物质，无法回收，只能作为废渣处理。这不仅浪费原料，也增加了“三废”处理成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用一锅法同时制备5-氯戊酰氯和己二酰氯的方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一锅法同时制备5-氯戊酰氯和己二酰氯的方法，包括如下步骤：
（1）以1,4-二氯丁烷为原料，在相转移催化剂存在下，控制滴加反应温度在1-100℃范围内，向反应釜中逐渐滴加氰化钠的水溶液，控制滴加反应时间为1-100小时，滴加完成后继续反应0.1-10小时，生成5-氯戊腈和己二腈的1,4-二氯丁烷溶液；
（2）将上述步骤（1）中得到的有机相与水相在1-100℃的条件下分相0.5-1.0小时，分去水相后，将得到的5-氯戊腈与己二腈的1,4-二氯丁烷溶液与浓盐酸在1-100℃下，水解反应1-100小时，生成5-氯戊酸与己二酸1,4-二氯丁烷溶液；
（3）将上述步骤（2）中得到的氯化铵固体加水至完全溶解，在温度为30-60℃条件下，静置0.5-1.0小时，分出水相；
（4）将上述步骤（2）中得到的5-氯戊酸和己二酸的1,4-二氯丁烷溶液，控制温度在0-90℃范围内，时间在1-100小时范围内，加入氯化亚砜进行酰氯化反应，得到5-氯戊酰氯与己二酰氯的1,4-二氯丁烷溶液；
（5）将上述步骤（4）中得到的5-氯戊酰氯与己二酰氯的1,4-二氯丁烷溶液投入减压精馏塔釜中，在真空度0-20mmHg蒸出过量的氯化亚砜与1,4-二氯丁烷，再将真空度提高至2mmHg蒸出馏份温度为69-71℃的5-氯戊酰氯产品，然后提高釜温，蒸出馏份温度为105-107℃的己二酰氯产品；
所述的相转移催化剂的用量为原料1,4-二氯丁烷重量的0.01%-10%；
所述的氰化钠与1,4-二氯丁烷的摩尔比为0.45-0.65:1.0；
所述的加入浓盐酸中HCl的摩尔数与5-氯戊腈、己二腈的1,4-二氯丁烷溶液中所含氰基的摩尔数之比为1-10:1；
所述的加入的氯化亚砜的摩尔数与5-氯戊酸、己二酸的1,4-二氯丁烷溶液中所含羧基的摩尔数的比为1-10:1.0；
所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、四苯基溴化膦中的一种。
所述的一锅法同时制备5-氯戊酰氯和己二酰氯的方法，步骤（1）中所述的滴加反应温度优选为70-90℃，所述的滴加反应时间优选4.5-6.5小时，所述的后继续反应时间优选0.8-1.2小时。
所述的一锅法同时制备5-氯戊酰氯和己二酰氯的方法，步骤（1）中所述的相转移催化剂优选为四丁基溴化铵；优选用量为0.75%-1.3%。
所述的一锅法同时制备5-氯戊酰氯和己二酰氯的方法，步骤（2）中所述的分相温度优选为20-30℃。
所述的浓盐酸选用30-35%的工业盐酸，其加入方式可选择滴加，也可以一次性加入。
所述的浓盐酸中HCl的摩尔数与5-氯戊腈、己二腈的1,4-二氯丁烷溶液中所含氰基的摩尔数之比优选为1.5-2.2:1.0。
所述的一锅法同时制备5-氯戊酰氯和己二酰氯的方法，步骤（2）所述的水解反应优选温度为50-90℃，所述的水解反应时间优选为3-6小时。
所述的一锅法同时制备5-氯戊酰氯和己二酰氯的方法，步骤（4）所述的酰氯化反应温度优选为10-50℃，反应时间优选为5-20小时。
所述的加入的氯化亚砜的摩尔数与5-氯戊酸、己二酸的1,4-二氯丁烷溶液中所含羧基的摩尔数的比优选1.8-2.2:1.0。
本发明的工艺中，氰化钠与1,4-二氯丁烷的摩尔比决定了产物中5-氯戊腈与己二腈的比例，氰化钠与1,4-二氯丁烷的摩尔比越大，产物中己二腈的含量也越高。一般情况下，若考虑以5-氯戊腈为主要产物并综合考虑单釜生产能力与能耗，则需要严格控制氰化钠与1,4-二氯丁烷的摩尔比；本发明采用的工艺中，由于不把氰化反应后的5-氯戊腈与己二腈的1,4-二氯丁烷进行精馏处理，而是直接加入浓盐酸对其进行水解反应，可以几乎定量生成5-氯戊酸与己二酸的1,4-二氯丁烷溶液，且杂质低于0.2%；另外，本发明采用的工艺中，水解反应产生的5-氯戊酸与己二酸的1,4-二氯丁烷溶液在分去水相后，可直接与氯化亚砜进行酰氯化反应，也几乎定量地生成5-氯戊酰氯与己二酰氯的1,4-二氯丁烷溶液，同样杂质小于0.35%；因此，本发明以1,4-二氯丁烷为原料，采用“一锅法”同时生产5-氯戊酰氯与己二酰氯二个中间体产品，此方法收率高、单釜产能大、溶剂循环量小、能耗低、“三废”少。
具体实施方式
实施例1：
1270Kg1,4-二氯丁烷和9.5Kg四丁基溴化铵催化剂投入3000L反应釜中，搅拌下升温至80-85℃，于5小时内均匀滴加30%氰化钠水溶液730Kg。加完后再于80-85℃反应1小时。
将釜内料液冷却到25℃，用真空抽吸或输送泵打入高位3000L分相槽中。下层有机相为5-氯戊腈与己二腈的1,4-二氯丁烷溶液。将有机相分出并返回到反应釜中。上层水相排入废水系统处理。
在反应釜中加入30%工业盐酸820Kg，搅拌下升温至55-70℃反应5小时。反应完后冷却至45℃，加入110Kg水使固体氯化铵溶解完全，静止分出下层有机相为5-氯戊酸与己二酸的1,4-二氯丁烷溶液。将有机相分出并返回到反应釜中，在反应釜中加入氯化亚砜960Kg，于20-30℃反应18小时。将反应料液转入塔釜为2000L的减压精馏塔中。先常压蒸出过量的氯化亚砜，再将真空度提高至20mmHg，蒸出1,4-二氯丁烷可用于下一批氰化反应，将真空度提高至2mmHg蒸出5-氯戊酰氯421kg、己二酰氯158Kg。
实施例2：
1270Kg1,4-二氯丁烷和12Kg四丁基溴化铵催化剂投入3000L反应釜中，搅拌下升温至80-85℃，于5小时内均匀滴加30%氰化钠水溶液950Kg。加完后再于80-85℃反应1小时。
将釜内料液冷却到25℃，用真空抽吸或输送泵打入高位3000L分相槽中。下层有机相为5-氯戊腈与己二腈的1,4-二氯丁烷溶液。将有机相分出并返回到反应釜中。上层水相排入废水系统处理。
在反应釜中加入30%工业盐酸1400Kg，搅拌下升温至55-70℃反应5小时。反应完后冷却至45℃，加入110Kg水使固体氯化铵溶解完全，静止分出下层有机相为5-氯戊酸与己二酸的1,4-二氯丁烷溶液。将有机相分出并返回到反应釜中，在反应釜中加入氯化亚砜1380Kg，于20-30℃反应18小时。将反应料液转入塔釜为2000L的减压精馏塔中。先常压蒸出过量的氯化亚砜，再将真空度提高至20mmHg，蒸出1,4-二氯丁烷可用于下一批氰化反应，将真空度提高至2mmHg蒸出5-氯戊酰氯420kg、己二酰氯160Kg。
实施例3：
1270Kg1,4-二氯丁烷和16.5Kg四丁基溴化铵催化剂投入3000L反应釜中，搅拌下升温至80-85℃，于5小时内均匀滴加30%氰化钠水溶液1060Kg。加完后再于80-85℃反应1小时。
将釜内料液冷却到25℃，用真空抽吸或输送泵打入高位3000L分相槽中。下层有机相为5-氯戊腈与己二腈的1,4-二氯丁烷溶液。将有机相分出并返回到反应釜中。上层水相排入废水系统处理。
在反应釜中加入30%工业盐酸1740Kg，搅拌下升温至55-70℃反应5小时。反应完后冷却至45℃，加入110Kg水使固体氯化铵溶解完全，静止分出下层有机相为5-氯戊酸与己二酸的1,4-二氯丁烷溶液。将有机相分出并返回到反应釜中，在反应釜中加入氯化亚砜1700Kg，于20-30℃反应18小时。将反应料液转入塔釜为2000L的减压精馏塔中。先常压蒸出过量的氯化亚砜，再将真空度提高至20mmHg，蒸出1,4-二氯丁烷可用于下一批氰化反应，将真空度提高至2mmHg蒸出5-氯戊酰氯422kg、己二酰氯163Kg。
实施例4：
1270Kg1,4-二氯丁烷和16.5Kg四丁基溴化铵催化剂投入3000L反应釜中，搅拌下升温至80-85℃，于5小时内均匀滴加30%氰化钠水溶液1000Kg。加完后再于80-85℃反应1小时。
将釜内料液冷却到25℃，用真空抽吸或输送泵打入高位3000L分相槽中。下层有机相为5-氯戊腈与己二腈的1,4-二氯丁烷溶液。将有机相分出并返回到反应釜中。上层水相排入废水系统处理。
在反应釜中加入35%工业盐酸1400Kg，搅拌下升温至55-70℃反应5小时。反应完后冷却至45℃，加入110Kg水使固体氯化铵溶解完全，静止分出下层有机相为5-氯戊酸与己二酸的1,4-二氯丁烷溶液。将有机相分出并返回到反应釜中，在反应釜中加入氯化亚砜1080Kg，于20-30℃反应18小时。将反应料液转入塔釜为2000L的减压精馏塔中。先常压蒸出过量的氯化亚砜，再将真空度提高至20mmHg，蒸出1,4-二氯丁烷可用于下一批氰化反应，将真空度提高至2mmHg蒸出5-氯戊酰氯422kg、己二酰氯163Kg。
Claims (2)
1.一锅法同时制备5-氯戊酰氯和己二酰氯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）以1,4-二氯丁烷为原料，在相转移催化剂存在下，控制滴加反应温度在70-90℃范围内，向反应釜中逐渐滴加氰化钠的水溶液，控制滴加反应时间为4.5-6.5小时，滴加完成后继续反应0.8-1.2小时，生成5-氯戊腈和己二腈的1,4-二氯丁烷溶液；
（2）将上述步骤（1）中得到的有机相与水相在20-30℃的条件下分相0.5-1.0小时，分去水相后，将得到的5-氯戊腈与己二腈的1,4-二氯丁烷溶液与浓盐酸在50-90℃下，水解反应3-6小时，生成5-氯戊酸与己二酸的1,4-二氯丁烷溶液；
（3）将上述步骤（2）中得到的氯化铵固体加水至完全溶解，在温度为30-60℃条件下，静置0.5-1.0小时，分出水相；
（4）将上述步骤（2）中得到的5-氯戊酸和己二酸的1,4-二氯丁烷溶液，控制温度在10-50℃范围内，时间在5-20小时范围内，加入氯化亚砜进行酰氯化反应，得到5-氯戊酰氯与己二酰氯的1,4-二氯丁烷溶液；
（5）将上述步骤（4）中得到的5-氯戊酰氯与己二酰氯的1,4-二氯丁烷溶液投入减压精馏塔釜中，在真空度20mmHg蒸出过量的氯化亚砜与1,4-二氯丁烷，再将真空度提高至2mmHg蒸出馏份温度为69-71℃的5-氯戊酰氯产品，然后提高釜温，蒸出馏份温度为105-107℃的己二酰氯产品；
所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵；其用量为0.75%-1.3%；
所述的氰化钠与1,4-二氯丁烷的摩尔比为0.45-0.65:1.0；
所述的加入浓盐酸中HCl的摩尔数与5-氯戊腈、己二腈的1,4-二氯丁烷溶液中所含氰基的摩尔数之比为1.5-2.2:1.0；
所述的加入的氯化亚砜的摩尔数与5-氯戊酸、己二酸的1,4-二氯丁烷溶液中所含羧基的摩尔数的比为1.8-2.2:1.0。
2.根据权利要求1所述的一锅法同时制备5-氯戊酰氯和己二酰氯的方法，其特征在于：所述的浓盐酸选用30-35%的工业盐酸，其加入方式可选择滴加，也可以一次性加入。
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