CN102159554B - 作为5-ht6受体拮抗剂的取代的6-(1-哌嗪基)-哒嗪 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有5-HT6拮抗性质的式(I)的新颖取代的6-(1-哌嗪基)-哒嗪：其中R1、R2、R3及X具有权利要求书中所定义的含义。本发明进一步涉及制备此类新颖化合物的方法，包含所述新颖化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物作为药物的用途。
Description
发明领域
本发明涉及具有5-HT6拮抗性质的新颖取代的6-(1-哌嗪基)-哒嗪。本发明进一步涉及制备此类新颖化合物的方法，包含所述新颖化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物作为药物的用途。
背景技术
WO-2003/066604涉及具有可用于治疗发作性睡病的组胺H3受体活性的3-芳基-6-哌嗪-1-基哒嗪等。
发明内容
5-羟色胺受体6((5-HT6)受体)属于G-蛋白偶合受体家族，且与刺激腺苷酸环化酶活性的Gs-家族的G蛋白(包括5-HT4和5-HT7受体)偶合。5-HT6受体似乎也调节谷氨酰胺能及胆碱能神经元活性。5-HT6受体选择性地发现于涉及认知过程的脑部区域中。5-羟色胺5-HT6的阻断在高级认知过程(例如记忆)以及考虑与精神分裂症有关的阴性症状时可能有益。事实上，众多临床前数据显示5-HT6受体拮抗作用在啮齿类中对认知过程具有阳性效应(Mitchell和Neumaier(2005)5-HT6 receptors：a novel target for cognitiveenhancement.Pharmacology&Therapeutics 108：320-333)。5-HT6受体在外周组织中极少表达或不表达，这可造成药物靶向的选择性，且具有较少的副作用。
更通常，具有5-HT6受体亲和性的化合物可进一步有用于治疗各种中枢神经系统病症、焦虑症、抑郁症、注意缺陷多动障碍、阿尔茨海默病、癫痫和精神分裂症。
另外，5-HT6拮抗作用还与食欲及食物摄取抑制有关。食物摄取病症(food ingestion disorders)(例如肥胖症)的盛行，使其成为所有年龄组的首要公共健康问题。食物摄取病症倾向于患各种严重的疾病，例如糖尿病、胃肠道病症、心血管疾病、睡眠呼吸暂停和骨关节炎。作为用于开发新一代安全且更有效的减肥药物的分子标靶，5-HT6受体引起极大兴趣。
本发明的目的是提供新颖化合物，其是选择性5-HT6受体拮抗剂，其与其它受体的相互作用可忽略，造成较少的副作用。本发明进一步涉及该化合物的制备方法以及包含该化合物的药物组合物。本发明还涉及这些衍生物在制备用于治疗或预防认知损害(impairment)以及食物相关病症的药物中的用途。
本发明涉及式(I)的新颖化合物及其立体异构型：
其中
R1为氯、三氟甲基或氰基；
R2为苯基或卤素取代的苯基；
R3为氢、C1-4-烷基或吡啶基甲基；
X为-O-、-NH-、-CH2-、-CH(OH)-、-SO2-、-CO-、-NH-CH2-、-O-CH2-、1，2-乙烯二基(ethenediyl)或乙炔二基(ethynediyl)；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。
现进一步描述本发明。在以下段落中，更详细地定义本发明的不同方面。除非有相反的明确指示，每个如此定义的方面可与任何其它一个或多个方面组合。尤其，指示为优选或有利的任何特征可与指示为优选或有利的一个或多个任何其它特征组合。
例如，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构型，其中
R1为三氟甲基；
R2为苯基或卤素取代的苯基；优选R2为卤取代的苯基；
R3为氢、C1-4-烷基或吡啶基甲基；优选R3为氢、甲基或吡啶基甲基；
X为-O-、-NH-、-CH2-、-CH(OH)-、-SO2-、-CO-、-NH-CH2-、-O-CH2-、1，2-乙烯二基或乙炔二基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。
本发明尤其涉及式(I)化合物及其立体异构型，其中
R1为三氟甲基；
R2为苯基或氟取代的苯基；
R3为氢、甲基或吡啶基甲基；
X为-O-、-NH-、-CH2-、-CH(OH)-、-SO2-、-CO-、-NH-CH2-、-O-CH2-、1，2-乙烯二基或乙炔二基；
及其药学上可接受的加成盐类和溶剂合物。
在进一步的实施方案中，本发明涉及根据其它实施方案中的任何种的化合物，其中R2为苯基或被一个或多个选自卤素的取代基取代的苯基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及根据其它实施方案中的任何种的的化合物，其中R2为苯基或被1、2或3个选自卤素的取代基取代的苯基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及根据其它实施方案中的任何种的化合物，其中R2为苯基或被一个卤素取代的苯基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及根据其它实施方案中的任何种的化合物，其中卤素为氟。
在式(I)化合物及其立体异构型之中，最感兴趣的为例如：
4-(4-氟苯氧基)-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-哒嗪，
N-(4-氟苯基)-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-4-哒嗪胺，
4-(苯基甲基)-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-哒嗪，
苯基[6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-4-哒嗪基]-甲酮，
α-苯基-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-4-哒嗪甲醇，
4-(苯基磺酰基)-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-哒嗪，
4-[(Z)-2-(4-氟苯基)乙烯基(ethenyl)]-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-哒嗪，
4-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-哒嗪，
4-[(4-氟苯基)乙炔基]-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-哒嗪，
6-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-[(E)-2-苯基乙烯基]-3-(三氟甲基)-哒嗪，
[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-4-哒嗪基]苯基-甲酮，
N-[(4-氟苯基)甲基]-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-4-哒嗪胺，
4-[(4-氟苯基)甲氧基]-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-哒嗪，
4-[(E)-2-苯基乙烯基]-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-哒嗪，
N-(4-氟苯基)-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-4-哒-嗪胺·2.5HCl·0.5H2O，
4-[(E)-2-苯基乙烯基]-6-[4-(4-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]-3-(三氟甲基)-哒嗪，
4-[(E)-2-苯基乙烯基]-6-[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]-3-(三氟甲基)-哒嗪，
及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。
本发明化合物的化学名称按照化学文摘社(Chemical AbstractsService)(CAS)承认的命名规则而产生。在互变异构体形式的情况中，产生结构的所描述互变异构体形式的名称。然而应清楚，其它未描述的互变异构体形式也包括在本发明的范围内。
本发明中任何时候所使用的术语″取代的″意味着表示在使用″取代的″表达语中指定的原子上的一个或多个氢(优选1至3个氢，更优选1个氢)被选自指定基团的基团置换，条件是，不超过指定原子的正常价，且取代产生化学上稳定的化合物，即，足够稳固，以经受从反应混合物中分离达到有用的纯度，并配制成治疗剂的化合物。例如，当苯基被卤素取代时，这意味着所述苯基被一个或多个选自卤素的取代基取代。
贯穿本申请中，术语″C1-4烷基″定义为具有1至4个碳原子的直链或支链不饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1，1-二甲基乙基。作为基团或基团的一部分，术语卤素一般为氟、氯、溴和碘，除非从上下文另有说明或澄清。
当任何变量在任何成分(constituent)中出现超过一次时，每次定义是独立的。
药学上可接受的盐定义为包括根据式(I)的化合物能够形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。可通过用适当的酸处理碱形式的根据式(I)的化合物来获得所述盐，所述酸例如为无机酸，例如氢卤酸(尤其盐酸、氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、扁桃酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸和扁桃酸。相反地，可通过用适当的碱进行处理来将所述盐形式转化成游离形式。也可通过用适当的有机碱和无机碱进行处理将含有酸性质子的式(I)化合物转化成其无毒金属加成盐或胺加成盐形式。适当的碱式盐形式包括例如铵盐；碱金属盐和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等；与有机碱的盐，所述有机碱例如脂族及芳族伯、仲和叔胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二-正-丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖 胺、海巴明(hydrabamine)盐；以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。相反地，可通过用酸处理来将盐形式转化成游离酸形式。
术语“溶剂合物”包括式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式，以及其盐。此类形式的实例为例如水合物、醇盐等。
应理解，一些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和立体异构型可含有一个或多个手性中心，并作为立体异构型存在。
如上文所使用的术语“立体异构型”定义式(I)化合物的所有可能的异构型。除非另有说明或指明，化合物的化学名称表示所有可能的立体异构型的混合物，所述混合物含有基础分子结构的所有非对映体和对映体。更尤其，立体异构中心(stereogenic centers)可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基上的取代基可具有顺式或反式构型。包含双键的化合物可在所述双键处具有E或Z-立体化学。式(I)化合物的立体异构型包括在本发明的范围内。
当指明具体立体异构型时，这意味着所述形式为实质上游离的，即，与少于50％，优选少于20％，更优选少于10％，甚至更优选少于5％，进一步更优选少于2％，最优选少于1％的其它一种或多种异构体结合。
用于治疗用途，式(I)化合物的盐为其中平衡离子为药学上可接受的那些盐。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可发现用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物中。所有的盐，不论药学上可接受与否，都包括在本发明的范围内。
可以对映体的外消旋混合物形式合成如下述方法中所制备的式(I)化合物，可按照本领域已知的拆分程序将对映体彼此分离。可通过与合适的手性酸反应将式(I)的外消旋化合物转化成相应的非对映体盐形式。随后例如通过选择结晶或分级结晶将所述非对映体盐形式分离，并用碱从其中释出对映体。分离式(I)化合物的对映体形式的另选(alternative)方式涉及使用手性固定相的液相色谱。所述纯立体异构型也可得自适当原料的相应的纯立体异构型，条件为，立体有择地发生该反应。优选地，如果想要具体的立体异构体，则通过立体有择制备方法合成所述化合物。这些方法有利地采用对映异构体纯的原料。
在本发明框架中，根据本发明的化合物内在意欲包含其化学元素的所有同位素组合。在本发明框架中，化学元素(尤其在提及涉及根据式(I)的化合 物时)包含该元素的所有同位素及同位素混合物。尤其在提及氢时，应理解是指1H、2H、3H及其混合物。
因此根据本发明的化合物内在包括具有一个或多个元素的一种或多种同位素及其混合物的化合物，包括放射性化合物，也称为放射性标记化合物，其中一个或多个非放射性原子被其放射性同位素置换。术语“放射性标记化合物”表示任何根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其含有至少一种放射性原子。例如，可用正电子或用γ发射放射性同位素来标记化合物。对于放射性配体结合技术，3H-原子或125I-原子为选择被置换的原子。对于成像，最常用的正电子发射(PET)放射性同位素为11C、18F、15O和13N，其全部由加速器产生，并分别具有20、100、2和10分钟(min)的半衰期。因为这些放射性同位素的半衰期非常短，所以只在具有加速器的机构，在其生产场所使用这些放射性同位素是可行的，因此限制了其使用。这些放射性同位素中最广泛使用的是18F、99mTc、201Tl和123I。这些放射性同位素的处理、它们的产生、分离和并入分子中为本领域技术人员所已知。
尤其，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。放射性同位素尤其选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。
如说明书及所附权利要求书中所使用的单数形式″一个″、″一种″和″该″还包括复数指称，除非上下文另有明确的规定。例如，″化合物(acompound)″表示一种化合物或超过一种的化合物。
上述术语及在说明书中所使用的其它术语为本领域技术人员所充分理解。
药理学
为了找到具有治疗认知损害及食物相关病症的活性的化合物，我们筛选与5-羟色胺5-HT6受体选择性相互作用的化合物。发现本发明范围内的化合物具有清楚的特性(profile)，这对测试的受体(5-羟色胺5-HT6受体除外)具有低的亲和性。
可进一步预期本发明化合物在‘Reversal of subchronic PCP-inducedattentinoal set shifting in rats’(J.S.Rodefer等人，Neurospychopharmacology(2007)，1-10)试验中具有活性。
鉴于式(I)化合物的上述药理学，它们适合用作药物。
更尤其用于以下的药物：治疗或预防其中认知受损(impaired)的病症、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、亨廷顿病、路易体(Lewy body)痴呆、归因于HIV疾病的痴呆、归因于克罗伊茨费尔特-雅各布病的痴呆、遗忘症、轻度认知损害(mild cognitive impairment)；及年龄相关的认知衰退；用于治疗和/或预防进食病症和疾病、用于调节食欲；用于维持、增加或减轻体重；厌食症、贪食症、肥胖症、恶病质、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、由肥胖症引起的II型糖尿病；用于治疗和/或预防中风；偏头痛；头部创伤；癫痫；结肠易激综合征；肠易激综合征；用于治疗中枢神经系统的病症；精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想症(delusionaldisorder)、短暂性精神障碍(brief psychotic disorder)、共有型精神障碍(shared psychotic disorder)、归因于一般医学状况(medical condition)的精神障碍、物质诱发的精神障碍、非另行说明的精神障碍(psychotic disorder not otherwise specified)；与痴呆有关的精神病；重症抑郁障碍、心境恶劣障碍、月经前烦躁不安症、非另行说明的抑郁症(depressive disorder not otherwise specified)、双相I型障碍、双相II型障碍、环性气质障碍、非另行说明的双相障碍(bipolar disorder not otherwise specified)、归因于一般医学状况的心境障碍、物质诱发的心境障碍、非另行说明的心境障碍(mood disorder not otherwise specified)；广泛性焦虑症、强迫症、恐慌症、急性应激障碍、创伤后应激障碍；精神发育迟缓；广泛性发育障碍(pervasive developmental disorders)；注意缺陷障碍、注意缺陷/多动障碍、分裂性(disruptive)行为障碍；偏执型(paranoid type)人格障碍、精神分裂样型(schizoid type)人格障碍、分裂型(schizotypical type)人格障碍；抽搐症、图雷特(Tourette’s)综合征；拔毛发癖；惊厥症；癫痫发作(seizure)；物质依赖；物质滥用；物质戒断(substance withdrawal)；用于治疗和/或预防药物成瘾和/或戒断；用于治疗和/或预防尼古丁成瘾和/或戒断；用于治疗和/或预防酒精成瘾和/或戒断。
为使治疗遭受前述段落中所提及病症的病人的治疗最优化，可将式(I)化合物与其它促精神的化合物(psychotropic compound)一起给药。
本发明还提供治疗遭受此类病症的温血动物的方法，所述方法包括全身给予有效治疗上述病症的治疗量的式(I)化合物。
本发明还涉及如上文定义的式(I)化合物在制备药物中的用途，更尤其在制备用于以下的药物中的用途：治疗或预防其中认知受损的病症、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、亨廷顿病、路易体痴呆、归因于HIV疾病的痴呆、归因于克罗伊茨费尔特-雅各布病的痴呆、遗忘症、轻度认知损害；及年龄相关的认知衰退；用于治疗和/或预防进食病症和疾病、用于调节食欲；用于维持、增加或减轻体重；厌食症、贪食症、肥胖症、恶病质、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、由肥胖症引起的II型糖尿病；用于治疗和/或预防中风；偏头痛；头部创伤；癫痫；结肠易激综合征；肠易激综合征；用于治疗中枢神经系统的病症；精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想症、短暂性精神障碍、共有型精神障碍、归因于一般医学状况的精神障碍、物质诱发的精神障碍、非另行说明的精神障碍；与痴呆有关的精神病；重症抑郁障碍、心境恶劣障碍、月经前烦躁不安症、非另行说明的抑郁症、双相I型障碍、双相II型障碍、环性气质障碍、非另行说明的双相障碍、归因于一般医学状况的心境障碍、物质诱发的心境障碍、非另行说明的心境障碍；广泛性焦虑症、强迫症、恐慌症、急性应激障碍、创伤后应激障碍；精神发育迟缓；广泛性发育障碍；注意缺陷障碍、注意缺陷/多动障碍、分裂性行为障碍；偏执型人格障碍、精神分裂样型人格障碍、分裂型人格障碍；抽搐症、图雷特综合征；拔毛发癖；惊厥症；癫痫发作；物质依赖；物质滥用；物质戒断；用于治疗和/或预防药物成瘾和/或戒断；用于治疗和/或预防尼古丁成瘾和/或戒断；用于治疗和/或预防酒精成瘾和/或戒断。
在一种实施方案中，所述病症选自治疗和/或预防药物成瘾和/或戒断；治疗和/或预防尼古丁成瘾和/或戒断；治疗和/或预防酒精成瘾和/或戒断。
在一种实施方案中，所述疾病或病症选自其中认知受损的病症、中枢神经系统的病症、焦虑症、抑郁症、注意缺陷多动障碍、阿尔茨海默病、癫痫、精神分裂症、进食病症(feeding disorders)及疾病。
在一种实施方案中，所述疾病或病症选自其中认知受损的病症、中枢神经系统的病症、焦虑症、抑郁症、注意缺陷多动障碍、阿尔茨海默病、癫痫和精神分裂症。
在一种实施方案中，所述疾病或病症选自其中认知受损的病症、焦虑症、阿尔茨海默病和精神分裂症。
在一种实施方案中，所述疾病或病症选自焦虑症、阿尔茨海默病和精神分裂症。
在一种实施方案中，所述疾病为精神分裂症。
在一种实施方案中，所述疾病为阿尔茨海默病。
在一种实施方案中，所述病症为其中认知受损的病症。
本发明还涉及如上文定义的式(I)化合物在制备药物(更尤其用于治疗所述疾病或病症的药物)中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物，其用于在治疗或预防上文提及的疾病或病症中使用。
本发明还涉及式(I)化合物，其用于在治疗上文提及的疾病或病症中使用。
本发明还涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防上文提及的疾病或病症。
本发明还涉及式(I)化合物，其用于治疗上文提及的疾病或病症。
治疗此类疾病的那些技术人员可从下文给出的试验结果来确定有效治疗每日量(effective therapeutic daily amount)。有效治疗每日量为约0.01mg/kg体重至约10mg/kg体重，更优选为约0.05mg/kg体重至约1mg/kg体重。
本发明还涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的根据式(I)的化合物。
为易于给药，可将本发明化合物配制成各种药物形式，用于给药目的。可将根据本发明的化合物，尤其根据式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体异构型、或它们的任何子集(subgroup)或组合配制成各种药物形式，用于给药目的。作为适当的组合物，可提及通常用于全身给药药物的所有组合物。为制备本发明的药物组合物，可将作为活性成分的有效量的特定化合物(任选为加成盐形式)与药学上可接受的载体以密切的混合物组合，所述载体可根据所需给药的制剂形式而采取各种形式。合意的是，这些药物组合物位于尤其适用于口服给药、直肠给药、经皮给药，通过胃肠注射或吸入给药的单一(unitary)剂型中。例如，在制备口服剂型的组合物中，可采用任何常用药物介质，例如在口服液体制剂(例如混悬剂、糖浆、酏剂、乳剂和溶液)的情况中，采用水、二元醇、油、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊和片剂的情况中，采用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、稀释 剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于给药，片剂胶囊代表最有利的口服单位剂型，在该情况中明显采用固体药物载体。对于胃肠外组合物，载体通常包含无菌水，至少大部分为无菌水，但是可包含其它成分，以例如辅助溶解。可制备例如可注射溶液，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。可制备例如可注射溶液，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。可将含有式(I)化合物的可注射溶液配制于油中，用于延长作用。用于该目的的适当油为例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的长链脂肪酸甘油酯和这些油与其它油的混合物。还可制备可注射混悬剂，在该情况中可采用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括意欲在紧邻使用前转化成液体形式制剂的固体形式制剂。在适合于经皮给药的组合物中，载体任选包含渗透促进剂和/或合适的湿润剂，其任选与小比例的任何性质的合适添加剂组合，所述添加剂不对皮肤产生显著的有害影响。所述添加剂可促进对皮肤给药和/或可有助于制备所需的组合物。这些组合物可以各种方式给药，例如作为透皮贴剂、作为点滴剂(spot-on)、作为软膏剂。式(I)化合物的酸或碱加成盐的水溶解度超过相应的碱或酸形式，因此其更适合于制备水性组合物。
尤其有利的是，以容易给药且剂量均匀的单位剂型配制上述药物组合物。如本文所使用的单位剂型指适合作为单一剂量的物理上离散的单位，每一单位含有经计算与所需的药物载体结合以产生所需治疗效果的预定量活性成分。此类单位剂型的实例为片剂(包括划痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、粉末包(powder packets)、糯米纸囊剂、栓剂、可注射溶液或混悬剂等，及其隔开的多重组合(segregated multiples)。
因为根据本发明的化合物为有效的可口服给药的化合物，所以用于口服给药的包含所述化合物的药物组合物尤其有利。
为了增强药物组合物中的式(I)化合物的溶解度和/或稳定性，可能有利的是采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，尤其羟基烷基取代的环糊精，例如2-羟基丙基-β-环糊精。助溶剂(例如醇)也可改进药物组合物中的根据本发明的化合物的溶解度和/或稳定性。
根据给药方式，药物组合物优选包含0.05至99重量％，更优选0.1至70重量％，甚至更优选0.1至50重量％的式(I)化合物，以及1至99.95重量 ％，更优选30至99.9重量％，甚至更优选50至99.9重量％的药学上可接受的载体，所有重量百分比以组合物的总重量为基准计。
制备
其中R1为氯、三氟甲基或氰基，R3a为C1-4烷基或吡啶基甲基，且其中R2和X如前述所定义的式(I-a)化合物，
可通过使其中R1、X和R2如前述所定义的式(I-b)化合物
与C1-4-醛(例如甲醛或乙醛)或吡啶甲醛在碱(例如Et3N)、还原剂(例如NaBH(OAc)3)、Pt/C(不适用于R1a＝Cl)或雷尼(Raney)镍(不适用于R1a＝CN)及合适的反应溶剂(例如二氯甲烷(DCM)、甲醇或乙醇)的存在下反应而制备。
其中各取代基如前述所定义的式(I-b)化合物
可通过在合适的条件下，例如在DCM中的三氟乙酸(TFA)，或在甲醇(MeOH)中的磺酸化聚苯乙烯类型的酸阳离子交换树脂(例如AMBERLITETM酸)，或在溶剂(如二噁烷)中的HCl的存在下，将其中L表示合适的保护基(例如叔丁氧基羰基)，且R1、R2和X如前述所定义的式(II)中间体
中的保护基脱保护而制备。
其中L表示合适的保护基(例如叔丁氧基羰基)，且R2和X如前述所定义的式(II’)中间体，可通过在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯)的存在下，使氯代衍生物(II”)与Zn(CN)2在合适的溶剂(例如DMF)中反应而制备。
通常在N，N-二甲基甘氨酸促进的其中R1a和L如上文所定义的式(III)中间体
与其中Rx为氢或卤素的市售的Rx-苯酚之间的乌尔曼偶合反应中制备其中R1a为氯或三氟甲基，且其它取代基如上文所定义的式(II-a)中间体
典型地可在铜或镍催化的条件下(例如使用铜或镍盐，例如Cu2O、CuI或Ni(OAc)2)及在碱条件下(如Cs2CO3、K3PO4或K2CO3)，于高温(70-100℃)下，在适当的惰性溶剂(例如二噁烷或甲苯)中实施该类型反应。
通常通过以下方式来制备其中R1a、R2和L如上文所定义的式(II-b)中间体：
使式(III)中间体与其中Rx为氢或卤素的市售Rx-苯胺典型地在配体(例如(1S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二基双[二苯基膦]((S)-BINAP))和碱(如Cs2CO3、K3PO4、K2CO3或叔丁醇钠(叔-BuONa))的存在下，于高温(70-100℃)下，在适当的惰性溶剂(例如二噁烷或甲苯)中反应。
通常通过以下方式制备其中R1a、R2和L如上文所定义的式(II-c)中间体：
使式(III)中间体与其中Rx为氢或卤素的Rx-苯亚磺酸钠盐，在碱(如Cs2CO3、K3PO4或K2CO3)的存在下，于高温(70-100℃)下，在适当的溶剂(例如二甲亚砜(DMSO))中进行CuI/L-脯氨酸催化的偶合反应。
通常通过以下方式制备其中R1a、R2和L如上文所定义，且其中X’为1，2-乙烯二基或乙炔二基的式(II-d)中间体：
在催化剂(如四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4))、碱(如Cs2CO3、K3PO4或K2CO3)及任选的铜或镍盐(例如Cu2O、CuI或Ni(OAc)2)的存在下，任选在合适的溶剂(例如二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF))的存在下，在合适的反应条件下，例如在适宜的温度下(通过常规加热或在微波辐照)下，使式(III)中间体与[(Rx-苯基)乙烯基]-硼酸或(Rx-苯基)乙炔基)(其中Rx为氢或卤素)偶合，持续一段时间，以确保反应完成。
通常通过以下方式制备其中R1a、R2和L如上文所定义，且其中X”为-NH-CH2-或-O-CH2-的式(II-e)中间体：
在碱(如NaH)和合适的溶剂(如THF或DMF)的存在下，在合适的反应条件下，例如在适宜的温度下，使式(III)中间体与Rx-苯甲胺或Rx-苯甲醇(其中Rx为氢或卤素)偶合，持续一段时间，以确保反应完成。
可通过使用Pd/C催化剂，在H2气氛下，在适当的溶剂(例如EtOH或MeOH)中，于室温将其中R1a和L如上文所定义的式(II-g)中间体
还原来制备其中R1a和L如上文所定义的式(II-f)中间体
可通过在合适的溶剂(例如DCM或乙酸乙酯(EtOAc))中，于低温(典型在0℃)下，用氧化剂(例如MnO2或1，1，1-三(乙酰氧基)-3H-1，2-苯碘酰(benziodoxol)-3-酮(邓斯-马丁试剂(Dess Martin’s reagent)))将式(II-g)中间体氧化来制备其中R1a和L如上文所定义的式(II-h)中间体
可通过在合适的碱(例如丁基锂与2，2，6，6-四甲基哌啶的混合物)的存在下，使其中R1a及L如上文所定义的式(IV)化合物
与苯甲醛在合适的惰性溶剂(例如四氢呋喃(THF))中，于低温(典型为-78℃至0℃)下反应来制备式(II-g)中间体。
可通过在合适的碱(例如丁基锂与2，2，6，6-四甲基哌啶的混合物)的存在下，使式(IV)中间体与碘在合适的惰性溶剂(例如THF)中，于低温(典型为在-78℃至0℃)下反应来制备式(III)中间体。
可通过以下方式制备式(IV’)中间体：
在合适的碱(例如二异丙基乙胺(DIPEA))的存在下，使6-氯-3-三氟甲基哒嗪(按照Goodman，A.J.，Stanforth，S.P.，Tarbit B.，Tetrahedron 1999，55，15067-15070中所描述的程序来制备)与1-哌嗪羧酸叔丁酯在合适的溶剂(例如CH3CN)中，于适宜的温度下(通过常规加热或在微波辐照下)反应一段时间，以确保反应完成。
以下实施例阐述本发明。
实验部分
在下文中，术语″DCM″表示二氯甲烷，″MeOH″表示甲醇，″THF″表示四氢呋喃，″LCMS″表示液相色谱/质谱法，″q.s.″表示适量，″HPLC″表示高效液相色谱，″r.t.″表示室温，″Pd(OAc)2″表示乙酸钯，″DIPEA″表示二异丙基乙胺，″min″表示分钟，″h″表示小时，″(S)-BINAP″表示(1S)-[1，1′-联萘]-2，2′-二基双[二苯基膦]，″EtOAc″表示乙酸乙酯，″Et3N″表示三乙胺，″EtOH″表示乙醇，″r.m.″表示反应混合物，″DMSO″表示二甲亚砜，″TFA″表示三氟乙酸，″Pd(PPh3)4″表示四(三苯基膦)钯，以及″NaBH(OAc)3″表示三乙酰氧基硼氢化钠。
在单模式反应器中实施微波辅助的反应：EmrysTM Optimizer微波反应器(Personal Chemistry A.B.，目前为Biotage)。
在Bruker DPX-400或Bruker AV-500光谱仪上记录1H NMR波谱，所述光谱仪具有标准脉冲序列，分别在400MHz和500MHz下操作，使用CDCl3及DMSO-d6作为溶剂。从用作内标的四甲基硅烷(TMS)的低磁场，以百万分率(ppm)报告化学位移(δ)。
A.中间体的制备
实施例A1
a)中间体1的制备
在微波辐照下，于180℃将6-氯基-3-三氟甲基哒嗪(0.666g，5.09mmol)(按照Goodman，A.J.，Stanforth，S.P.，Tarbit B.，Tetrahedron1999，55，15067-15070中所描述的程序来制备)、1-哌嗪羧酸叔丁酯(1.138g，6.11mmol)和DIPEA(1.95ml，1.12mmol)在CH3CN(10毫升)中的混合物搅拌30分钟。真空蒸发溶剂，通过柱色谱(硅胶；己烷/EtOAc)纯化残余物，得到浅黄色固体状中间体1(1.67g，99％)。C14H19F3N4O2要求值为332；实测值为333(MH+)。
b)中间体2的制备
在0℃下，将2，2，6，6-四甲基哌啶(3.808ml，22.56mmol)加入到丁基锂(2.5M，在己烷中)(6.31ml，15.79mmol)在THF(125ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至-78℃，然后加入中间体1(2.5g，7.52mmol)的THF(20ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入碘(2.29g，9.024mmol)的THF(10毫升)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后用在THF中的10％乙酸溶液稀释。随后允许混合物达到室温，并真空蒸发溶剂。将残余物用DCM稀释并用水萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂。从二乙醚沉淀残余物，得到浅黄色固体状中间体2(2.81g，82％)。C14H18F3IN4O2要求值为458；实测值为459(MH+)。
按照与中间体2的规程(protocol)类似的规程来制备中间体5
但是使用苯甲醛代替碘。产率：84％。
c-1)中间体3的制备
将中间体2(0.490g，1.069mmol)、4-氟苯酚(0.215g，1.92mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.107mmol)、CuI(0.0061g，0.032mmol)和Cs2CO3(0.697g，2.14mmol)在二噁烷(5毫升)中的混合物用N2冲洗，并在100℃下加热16小时。随后将混合物冷却，并加入DCM、H2O和浓NH4OH溶液。萃取混合物，将分离的有机层经棉过滤。蒸发溶剂，并通过快速硅胶柱色谱(洗脱剂：DCM/EtOAc 0-1-2-5％)纯化残余物。收集所需级分，蒸发溶剂，得到白色固体状0.435g(92％)中间体3。
c-2)中间体4的制备
将中间体2(0.15g，0.327mmol)、4-氟苯胺(0.034ml，0.3mmol)、(S)-BINAP(0.0061g，0.009mmol)、Pd(OAc)2(0.002g，0.009mmol)、Cs2CO3 (0.533g，1.63mmol)和Et3N(0.002ml，0.02mmol)在甲苯(2ml)中的混合物搅拌，并在100℃下加热24小时。然后将混合物冷却，通过硅藻土(CELITETM)过滤，且将有机层蒸发。通过快速硅胶柱色谱(洗脱剂：DCM/EtOAc 100/0-97/3-95/5)纯化残余物。收集所需级分，蒸发溶剂，得到黄色固体状0.117g(81％)中间体4。
c-3)中间体7的制备
将中间体2(0.200g，0.0004mol)的DMSO(1.5毫升；无水)溶液用N2冲洗数分钟。然后将苯亚磺酸钠盐(0.143g，0.0009mol)、L-脯氨酸(0.020g，0.0002mol)、CuI(0.08g)和K3PO4(0.093g，0.0004mol)的混合物加入到该溶液中，将反应混合物在85℃下加热18小时。随后用DCM稀释混合物，用氨水溶液洗涤所得混合物。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发滤液。通过快速色谱(洗脱剂：DCM/(NH37N溶液，在MeOH中)，首先100/0，然后90/10)纯化残余物。收集所需级分，并蒸发溶剂。产率：淡黄色固体状0.148g中间体7(72％)
c-4)中间体8的制备
E/Z混合物
将中间体2(0.2g，0.00043mol)、[2-(4-氟苯基)乙烯基]硼酸(0.092g，0.00055mol)、Pd(PPh3)4(0.015g，0.0000086mol)、K2CO3(0.118g，0.000129mol)、二噁烷(2ml)和DMF(0.5ml)的混合物在微波辐照下于160℃辐照1小时。然后蒸发溶剂，并通过快速硅胶柱色谱(洗脱剂：DCM/(NH37N溶液，在MeOH中)97/3)纯化残余物。收集所需级分，蒸发溶剂。产率：黄色油状0.179g中间体8(92％；E/Z混合物)。
按照与用于合成中间体8的规程类似的规程制备中间体10
但是使用(E)-(2-苯基乙烯基)硼酸代替[2-(4-氟苯基)乙烯基]硼酸作为原料。
c-5)中间体9的制备
将中间体2(0.2g，0.43mmol)、1-乙炔基-4-氟苯(0.067g，0.55mmol)、Pd(PPh3)4(0.010g，0.0086mmol)、CuI(0.002g，0.129mmol)和Et3N(2ml)的混合物在55℃下搅拌3小时。然后将混合物冷却，通过硅藻土(CELITETM)过滤并蒸发滤液。通过快速硅胶柱色谱(洗脱剂：DCM/(NH37N溶液，在MeOH中)97/3)纯化残余物。收集所需级分，并蒸发溶剂。产率：0.132g中间体9(68％)。
c-6)中间体12的制备
将中间体2(0.400g，0.873mmol)和4-氟苯甲胺(1.2毫升，10.5mmol)的混合物在150℃下搅拌1小时。随后加入水、饱和NH4Cl溶液和DCM。将有机分离，并经棉过滤。蒸发滤液，并通过快速硅胶柱色谱(洗脱剂：DCM/EtOAc 100/0-95/5)纯化残余物。收集所需级分，并蒸发溶剂。产率：0.340g中间体12(86％)。
c-7)中间体13的制备
将4-氟苯甲醇(0.19ml，1.74mmol)加入到NaH(0.062g，1.55mmol；60％在油中)和DMF(4ml；无水)的混合物中。将该混合物搅拌10分钟，然后加入DMF(2ml；无水)中的中间体2(0.400g，0.873mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。随后加入饱和NH4Cl溶液、水和DCM。将有机层分离并经棉过滤。将滤液蒸发，通过快速柱色谱(洗脱剂：DCM/EtOAc 100/0-98/2-96/4)纯化残余物。收集所需级分，并蒸发溶剂。产率：0.295g中间体13(74％)。
实施例A2
中间体6的制备
将中间体5(0.06g，0.0001mol)溶解在EtOH(5ml)中，并向该溶液中加入Pd/C(0.005g)。在H2气氛下，将反应混合物于室温和大气压下搅拌2天。然后将混合物通过硅藻土(CELITETM)垫过滤，并蒸发滤液。通过柱色谱(洗脱剂：DCM)纯化残余物。收集所需级分，并蒸发溶剂。产率：0.050g中间体6(86％)。
实施例A3
a)中间体11的制备
将中间体5(0.08g，0.00018mol)溶解在DCM(2ml)中，并将溶液冷却至0℃。将1，1，1-三(乙酰氧基)-3H-1，2-苯碘酰-3-酮(邓斯-马丁试剂)(0.12g，0.00027mol)加入到该溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。随后加入水，并分离各层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。产率：中间体11(粗品，直接用于下一反应步骤中)。
b)中间体11的制备(另选(alternative)反应程序)
将MnO2(5g，0.058mol)加入到中间体5(3g，0.007mol)在EtOAc(60ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物过滤，并蒸发溶剂，得到2.5g中间体11(83％；粗品，直接用于下一反应步骤中)。
B.化合物的制备
实施例B1
化合物1的制备
将中间体3(0.435g，0.983mmol)在TFA(2ml)和DCM(18ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。然后加入DCM、饱和Na2CO3溶液和H2O，并萃取混合物。将分离的有机层经棉过滤，蒸发溶剂，并通过快速硅胶柱色谱(DCM/(NH37N溶液，在MeOH中)100/0-98/2)纯化残余物。收集所需级分并蒸发溶剂，得到0.316g(94％)化合物1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.86-3.06(m，4H)3.57-3.64(m，4H)5.96(s，1H)7.08-7.25(m，4H)。
实施例B2
a-1)化合物2的制备
将中间体4(0.117g，0.33mmol)和磺化聚苯乙烯类型的酸阳离子交换树脂(AMBERLITETM酸)(适量)在MeOH(8ml)中的混合物振动24小时。滤出树脂，并弃去有机层。随后用MeOH洗涤树脂并在MeOH中的NH37N溶液中搅拌30分钟。滤出树脂，并将所获得的有机层真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱(DCM/MeOH 70/30)纯化残余物。收集所需级分，并蒸发溶剂，得到黄色固体。通过HPLC再纯化该固体，得到0.048g(53％)白色固体。将无定形固体从乙醚中重结晶，得到0.015g白色固体结晶状化合物2(游离碱)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.81-2.93(m，4H)3.47-3.53(m，4H)6.15(s，1H)7.26(t，J＝8.81Hz，2H)7.30-7.39(m，2H)8.13(s，1H)。
a-2)化合物16的制备
将中间体4(0.425g，0.963mmol)、DCM(18ml)和TFA(2ml)的混合物在室温下搅拌3小时。然后加入DCM、饱和Na2CO3和H2O，并萃取混合物。将分离的有机层经棉过滤，并蒸发溶剂。通过的快速硅胶色谱(洗脱剂：DCM/(NH37N溶液，在MeOH中)，从100/0直到97/3)纯化残余物。收集所需级分，并蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc/DIPE中，加入HCl的2-丙醇溶液(5-6N)。随后将大部分溶剂蒸发。将额外的EtOAc加入到浓缩物中并在超声浴中对混合物施用声处理。将沉淀物滤出且干燥。产率：0.388g化合物16(97％；.2.5HCl.0.5H2O)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.14(br.s.，4H)3.71-3.79(m，4H)6.28(s，1H)7.28(t，J＝8.79Hz，2H)7.32-7.42(m，2H)8.47(s，1H)9.43(br.s.，2H)。
b)化合物7和8的制备
Z-异构体 E-异构体
化合物7 化合物8
按照与用于合成化合物2的规程类似的规程制备化合物7(Z-异构体)和化合物8(E-异构体)，但是使用中间体8(E/Z混合物)代替中间体4作为原料。在HPLC纯化之后获得两种纯异构体。
化合物7：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.59-2.82(m，4H)3.45-3.57(m，4H)6.59(br.d，J＝12.4Hz，1H)6.91(s，1H)6.96(d，J＝12.4Hz，1H)7.04-7.25(m，4H)。
化合物8：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.75-2.88(m，4H)3.65-3.77(m，4H)7.05(dd，J＝16.17，1.87Hz，1H)7.24-7.34(m，2H)7.53(s，0H)7.64-7.76(m，3H)。
c)化合物9的制备
按照与用于合成化合物2的规程类似的规程制备化合物9，但是使用中间体9代替中间体4作为原料。产率：黄色固体状化合物9(80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.72-2.86(m，4H)3.63-3.75(m，4H)7.31-7.41(m，2H)7.60(s，1H)7.62-7.69(m，2H)。
实施例B3
a)化合物3的制备
将中间体6(0.05g，0.0001mol)溶解在4M HCl的二噁烷溶液(1ml)中。将溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，并将残余物溶解在DCM中。将该溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。通过正相柱色谱(洗脱剂：DCM/(NH37N溶液，在MeOH中))纯化化合物。收集所需级分，并蒸发溶剂，得到0.035g化合物3(90％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm：2.82-2.89(m，4H)3.42-3.61(m，4H)3.98(s，2H)6.32(s，1H)7.09(d，J＝7.51Hz，2H)7.20-7.26(m，1H)7.29(t，J＝7.37Hz，2H)。
b)化合物5的制备
将中间体5(0.054g，0.109mmol)和4M HCl溶液在二噁烷溶液中的溶液在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，并用乙醚处理残余物，得到浅黄色沉淀物，将其滤出。产率：0.0426g化合物5(92％；HCl盐)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.18-3.32(m，4H)3.82-4.20(m，4H)5.87(s，1H)7.14-7.43(m，5H)7.65(s，1H)9.07(br.s.，2H)。
实施例B4
a)化合物4和化合物12的制备
化合物4(游离碱)
化合物12(HCl盐)
将中间体11(粗品；实施例A3.a中获得的残余物)溶解在4M HCl的二噁烷(2毫升)溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，并用饱和NaHCO3溶液处理残余物，用DCM萃取，通过柱色谱(洗脱剂：DCM/EtOAc 7/3)纯化。收集所需级分，并蒸发溶剂。产率：0.030g化合物4(50％)。
通过将中间体11(0.5g，0.001145mol)溶解在HCl的MeOH溶液(15ml)中获得化合物12(化合物4的HCl盐)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后蒸发溶剂，得到0.350g化合物12(81.9％；HCl盐形式)。
b)化合物13的制备
将化合物12(0.080g，0.215mmol)、甲醛(0.050g，0.47mmol)、NaBH(OAc)3(0.100g，0.47mmol)和Et3N(0.1g，1mmol)在DCM(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。随后用饱和NaHCO3溶液洗涤混合物。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。通过制备TLC(洗脱剂：DCM/MeOH 20/1)纯化残余物。产率：化合物13(42％)。
实施例B5
a)化合物6的制备
将TFA(1ml)加入到中间体7(0.145g，0.0003mol)的DCM(4ml)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌2小时。随后蒸发溶剂，并将残余物溶解在DCM中。用饱和Na2CO3溶液洗涤该有机溶液。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发滤液。通过快速柱色谱(洗脱剂：DCM/(NH37N溶液，在MeOH 中)，首先100/0，然后95/5)纯化产物。收集所需级分，并蒸发溶剂，得到0.103g淡黄色固体。通过HPLC进一步纯化该固体，得到淡黄色固体状0.0513g化合物6(45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.96-3.08(m，4H)3.80-3.89(m，4H)7.45-7.54(m，2H)7.58-7.64(m，1H)7.66(s，1H)7.79(d，J＝7.88Hz，2H)。
b)化合物14的制备
将中间体12(0.340g，0.7465mmol)、TFA(1ml)和DCM(9ml)的混合物在室温下搅拌3小时。然后加入饱和Na2CO3溶液、水和DCM。将有机层分离并经棉过滤。蒸发溶剂，通过快速硅胶柱色谱(洗脱剂：DCM/(NH37N溶液，在MeOH中)，首先100/0，然后99/1，然后98/2)纯化残余物。收集所需级分，并蒸发溶剂。用5-6N HCl的2-丙醇(0.5毫升)溶液处理粘性产物。蒸发溶剂，将EtOAc加入到残余物中。在超声浴中对混合物施用声处理，随后将化合物滤出并干燥。产率：0.275g化合物14(86％；.2.5HCl.0.5H2O)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.17(br.s.，4H)3.80-3.92(m，4H)4.59(d，J＝6.01Hz，2H)6.36(s，1H)7.18(t，J＝8.79Hz，2H)7.44(dd，J＝8.67，5.66Hz，2H)7.85(br.s.，1H)9.51(br.s.，2H)。
c)化合物15的制备
按照与用于合成化合物6的规程类似的规程制备化合物15，但是使用中间体13代替中间体7作为原料。产率：化合物15(88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.93-3.04(m，4H)3.62-3.76(m，4H)5.15(s，2H)6.23(s，1H)7.10(t，J＝8.67Hz，2H)7.38(dd，J＝8.55，5.32Hz，2H)。
实施例B6
a)化合物10的制备
将中间体10(5.5g，0.0127mol)和HCl的MeOH溶液(110ml)的混合物在室温下搅拌4小时。随后将溶剂蒸发，得到4.5g化合物10(95％；HCl盐)。
b)化合物11的制备
将化合物10(0.080g，0.22mmol)、甲醛(0.25mmol)、NaBH(OAc)3(适量)和Et3N(0.101g，1mmol)在DCM(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后蒸发溶剂，并通过制备TLC(洗脱剂：DCM/MeOH 20/1)纯化残余物，得到化合物11。
如表1中所述，通过类似于以上实施例(实施例编号)制备下列式(I)化合物。以盐形式获得一些化合物。在测定准确的化学计量的情况中，将结果显示于‘盐形式’栏中，例如参见化合物No.14和16。在未测定准确的化学计量的情况中，仅显示化合物的盐形式类型，例如参见化合物No.5。
表1
C.分析部分
LCMS
通用程序A
使用Shimadzu 2010LCMS-系统实施HPLC测量，所述系统包含泵、光二极管阵列检测器(PDA)(所用波长为220nm)、柱加热炉和如以下相应方法中所指明的柱。将来自柱的物流(flow)分流(split)至Shimadzu 2010MSD检测器。由API-ES(常压电喷雾电离)配置MS检测器。通过从100扫描至1000获得质谱。用于正电离模式的界面电压为4500V。雾化气体流速为 1.5升/分钟。CDL(具有加热的毛细管的曲型脱溶剂管(Curved DesolvationLine))温度为250℃，CDL电压为30V。加热块温度为200℃。检测器电压为1500V。
通用程序B
使用Acquity超效液相色谱(UPLC)(Waters)系统实施LC测量，所述系统包含二元泵、样品排列器(sample organizer)、柱加热器(设定在55℃)、二极管阵列检测器(DAD)和如以下相应方法中所指明的柱。将来自柱的物流分流至MS光谱仪。由电喷雾电离源配置MS检测器。通过使用0.02秒的停留时间，在0.18秒内从100扫描至1000来获得质谱。毛细管针电压为3.5kV，将源温度保持在140℃。使用氮气作为雾化气体。数据获得用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统来实施。
LCMS方法1
除了通用程序A以外：在YMC-Pack ODS-AQ(50x2.0毫米，5微米)柱上进行反相HPLC，其中流速为1.0毫升/分钟。使用两种流动相(流动相A：含0.1％TFA的水；流动相B：含0.5％TFA的CH3CN)运行0.01分钟内从99％A和1％B至90％A和10％B的梯度。随后，在2.2分钟施用20％A和80％B的梯度，并将其保持0.28分钟。使用1微升的典型注射体积。加热炉温度为50℃。(MS极性：正)。
LCMS方法2
除了通用程序B以外：在桥连型乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物(BEH)C18柱(1.7微米，2.1x 50毫米；Waters Acquity)上进行反相UPLC，其中流速为0.8毫升/分钟。使用两种流动相(流动相A：含0.1％甲酸的H2O/MeOH95/5；流动相B：MeOH)来运行1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B的梯度条件并保持0.2分钟。使用0.5微升的注射体积。用于正电离模式的锥电压为10V，用于电离模式的锥电压为20V。
熔点
对于许多化合物，在Mettler FP62装置上的开放式毛细管中测定熔点。用3或10℃/分钟的温度梯度测量熔点。最大温度为300℃。从数字式显示器读取熔点。
表2：以分钟计的保留时间(Rt)、MH+(也为[M+H]+)峰(质子化分子)、LCMS方法和m.p.(以℃计的熔点)。‘n.d.’表示未测定。
D.药理学
人5-HT6受体的体外结合亲和性
将人5-羟色胺5-HT6受体-转染的HEK细胞的冷冻细胞膜解冻，使用Ultra-Turrax T25匀浆器进行简短匀浆，并在含有10mM MgCl2、1mMEDTA和10μM帕吉林(Pargyline)的50mM Tris-HCl分析缓冲液(用HCl调节至pH 7.4)中稀释至最佳用于特异性及非特异性结合的适当蛋白质浓度。将放射性配体[3H]麦角酸二乙基酰胺(Perkin Elmer，比活性约80Ci/mmol)在分析缓冲液中稀释为20nM的浓度。然后将放射性配体(20微升)连同40微升10％DMSO对照、梅噻平(Methiothepine)(终浓度10-5M，用于测量非特异性结合)或感兴趣的化合物与70微升制备的细胞膜溶液和70微升经WGA(小麦胚芽凝集素)涂布的PVT(聚乙烯基甲苯胺(polyvinyltoluidene))珠(终浓度0.25毫克/每孔)孵育。每孔的放射性配体的终浓度为2nM。在室温下摇动24小时之后，将平板在TopcountTM闪烁计数器中计数。使用S-Plus软件(Insightful)计算特异性结合百分比及竞争结合曲线。
表3：pIC50值(5-HT6)
人H3受体的体外结合分析
按早先所述(Lovenberg TW，Pyati J，Chang H，Wilson SJ，Erlander MG.，Cloning of rat histamine H3 receptor reveals distinct speciespharmacological profiles.J Pharmacol Expt Ther 2000，293，771-778)，实施化合物与在SK-N-MC细胞中稳定表达的克隆人H3受体的结合。简言之，将来自表达人H3受体的SK-N-MC细胞的细胞沉淀(pellet)在50mM Tris-HCl/5mM EDTA中匀浆，并以30000g重离心30分钟。将沉淀在50mMTris/5mM EDTA(pH 7.4)中再匀浆。将(细胞)膜与经50mM Tris-HCl/5mM EDTA中的冷碘普西芬(iodoproxifan)稀释的125I-碘普西芬在25℃下孵育1小时。反应中的总碘普西芬的终浓度为1nM。其包括0.975nM的冷碘普西芬终浓度及0.025nM的125I-碘普西芬终浓度。通过经过在细胞收获器上的GF/B平板(用0.3％聚乙烯亚胺预处理)过滤来终止反应。用缓冲液洗涤平板5次。将非特异性结合限定在100μM组胺的存在下。抑制浓度(引起50％的最大效应的抑制作用，IC50)值通过单位点曲线(single site curve)-拟合程序(GraphPad，San Diego，CA)来测定且以1nM的125I-碘普西芬解离常数(Kd)为基准转换成Ki值。
表4：Ki值(H3)
E.组合物实施例
如贯穿这些实施例所使用的″活性成分″(A.I.)涉及式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、及其立体异构型。
实施例E.1：口服滴剂
在60～80℃下，将500克A.I.溶解在0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。在冷却至30～40℃之后，加入35升聚乙二醇，并将混合物充分搅拌。然后加入糖精钠(1750g)的纯化水(2.5升)溶液，且在搅拌的同时加入2.5升可可香料及适量聚乙二醇至50升体积，提供包含10mg/ml的A.I.的口服滴剂溶液。将所得溶液填充入合适的容器中。
实施例E.2：口服溶液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶解在4升沸腾纯化水中。在3升该溶液中先后溶解10克2，3-二羟基丁烷二酸和20克A.I.。将后者溶液与前者溶液的剩余部分合并，并将12升1，2，3-丙三醇和3升70％山梨醇溶液加入其中。将40克糖精钠溶解在0.5升水中，并加入2ml覆盆子和2ml醋栗香精。将后者溶液与前者溶液合并，加入适量水至20升体积，提供每一茶匙量(5毫升)包含5mg活性成分的口服溶液。将所得溶液填充入合适的容器中。
实施例E.3：薄膜包衣片剂
片芯的制备
将100克A.I.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，其后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯基吡咯烷酮在约200毫升水中的溶液湿润。将湿的粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。然后加入100克微晶纤维素和15克氢化植物油。将全体充分混合并压制成片剂，得到10,000片片剂，其各自含有10毫克活性成分。
包衣
将乙基纤维素(5g)的二氯甲烷(150毫升)溶液加入到甲基纤维素(10g)的变性乙醇(75毫升)溶液中。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔融并溶解在75毫升二氯甲烷中。将后者溶液加入到前者溶液中，然后加入2.5克十八酸镁、5克聚乙烯基吡咯烷酮和30毫升浓缩颜料悬浮液中，并将全体均匀化。包衣装置中，用如此获得的混合物将片芯包衣。
实施例E.4：可注射溶液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶解在用于注射的约0.5升沸腾的注射用水中。在冷却至约50℃之后，在搅拌的同时加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克A.I.。将溶液冷却至室温且用注射用水适量补充至1升，得到包含4mg/ml的A.I.的溶液。将溶液通过过滤灭菌，并填充至无菌容器中。
Claims (10)
1.式(I)化合物或其立体异构型：
其中
R
1
为三氟甲基；
R
2
为苯基或卤素取代的苯基；
R
3
为氢、C
1-4
-烷基或吡啶基甲基；
X为-O-、-NH-、-CH
2
-、-CH(OH)-、-SO
2
-、-CO-、-NH-CH
2
-、-O-CH
2
-、1,2-乙烯二基或乙炔二基;
或其药学上可接受的加成盐。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的加成盐，其中
R
1
为三氟甲基；
R
2
为苯基或氟取代的苯基；
R
3
为氢、甲基或吡啶基甲基；
X为-O-、-NH-、-CH
2
-、-CH(OH)-、-SO
2
-、-CO-、-NH-CH
2
-、-O-CH
2
-、1,2-乙烯二基或乙炔二基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R 2 为苯基或被一个氟取代的苯基。
4.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为N-(4-氟苯基)-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-4-哒嗪胺。
5.一种化合物，所述化合物为N-(4-氟苯基)-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-4-哒嗪胺·2.5HCl·0.5H 2 O。
6.权利要求1-5中任一项所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于：治疗或预防其中认知受损的病症、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、亨廷顿病、路易体痴呆、归因于HIV疾病的痴呆、归因于克罗伊茨费尔特-雅各布病的痴呆、遗忘症、轻度认知损害；及年龄相关的认知衰退；用于治疗和/或预防进食病症和疾病、用于调节食欲；用于维持、增加或减轻体重；厌食症、贪食症、肥胖症、恶病质、II型糖尿病；用于治疗和/或预防中风；偏头痛；头部创伤；癫痫；肠易激综合征；用于治疗中枢神经系统的病症；精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄想症、短暂性精神障碍、共有型精神障碍、归因于一般医学状况的精神障碍、物质诱发的精神障碍、非另行说明的精神障碍；与痴呆有关的精神病；重症抑郁障碍、心境恶劣障碍、月经前烦躁不安症、非另行说明的抑郁症、双相Ⅰ型障碍、双相Ⅱ型障碍、环性气质障碍、非另行说明的双相障碍、归因于一般医学状况的心境障碍、物质诱发的心境障碍、非另行说明的心境障碍；广泛性焦虑症、强迫症、恐慌症、急性应激障碍、创伤后应激障碍；精神发育迟缓；广泛性发育障碍；注意缺陷障碍、注意缺陷/多动障碍、分裂性行为障碍；偏执型人格障碍、精神分裂样型人格障碍、分裂型人格障碍；抽搐症、图雷特综合征；拔毛发癖；惊厥症；癫痫发作；物质依赖；物质滥用；物质戒断。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述物质依赖是药物成瘾或酒精成瘾，所述物质戒断是药物戒断或酒精戒断。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述药物成瘾是尼古丁成瘾，所述药物戒断是尼古丁戒断。
9.根据权利要求6所述的用途，其中所述II型糖尿病是由肥胖症引起的II型糖尿病；所述肠易激综合征是结肠易激综合征。
10.药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-5中任一项所定义的化合物。
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