CN102137713A - 脂质体的制备方法及胆固醇溶解方法 - Google Patents
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Abstract
一种脂质体的制备方法，包括：将一种以上的脂质、与含有水溶性有机溶剂的水溶液混合的第一混合工序，将上述脂质与上述水溶液混合而成的混合物加热到上述脂质溶解于上述水溶液中的温度的加热工序，上述加热工序后冷却至脂质体生成的温度的冷却工序，通过上述能够容易得到粒径均匀的、高包封率的脂质体。
Description
技术领域
本发明涉及脂质体的制备方法及胆固醇溶解方法。
背景技术
脂质体是由脂质分子形成的、至少被一层脂质双分子层包裹而成的近似球状的空心颗粒。该脂质分子具备具有亲水性的亲水基、和位于其另一侧的具有亲油性的亲油基，与水接触时，会形成双分子层，亲水基朝向该双分子层的外侧及该双分子层所包裹的内侧，亲油基朝向该双分子层的层内部，脂质体形成球状并使其表面积为最小。
形成脂质体的双分子层与构成生物体的细胞膜相似，因此容易被生物体内环境所接受。近年，利用上述性质，脂质体作为药物传输系统（Drug Delivery System: DDS）中的药物用囊泡备受触目，其将包封于双分子层包围的区域的药物，输送至生物体内的需药部位。作为其它用途，例如，脂质体作为包封化妆品的化妆品用微胶囊也备受触目。
脂质体的制备方法有逆相蒸发法、超声波法、挤压法、法兰西加压法、均质法、乙醇注入法、脱水-再水化法等等，典型的制法之一有Bangham法（薄膜法）。该制法为，在烧瓶等容器内将至少一种磷脂溶解于氯仿等有机溶剂中，使该有机溶剂挥发，在容器的底部形成脂质膜之后，将缓冲溶液等水溶液加入并进行搅拌，然后得到含有脂质体的悬浊液的方法。(A. D. Bangham et al., J. Mol. Biol., 13, 238-252 (1965); A. D. Bangham and R. W. Horne, J. Mol. Biol., 8, 660-668 (1964))。
另外，在典型的脂质体的工业制备方法中，有将溶解于水溶性有机溶剂的磷脂等脂质成分边搅拌边注入添加到水溶液中的方法。这里，虽然水溶性有机溶剂可以适当地采用甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等醇类，但是为了维持脂质的溶解状态，需要边加温脂质溶液边添加混合到水溶液中，有必要精确地控制温度和添加速度或搅拌速度（特表2006-517594号公报）。
此外，人们也公开了别的使用叔丁醇的前体脂质体的制法（特表6-509547号公报）。在这种制法中，由于能利用以20%左右的低含量含水的叔丁醇作为脂质的溶解溶剂，在接近室温的温度下预先将脂质溶解，因此具有能够进行脂质的过滤灭菌和冷冻干燥的优点。
发明内容
发明要解决的问题
但是，上述现有的制法及该制法得到的脂质体有如下问题：脂质体的粒径不均一，或难以制备具有均一粒径的脂质体。虽然粒径小者(Small Unilameller Vesicles: SUV)和粒径大者(Large Unilameller Vesicles: LUV)各有其利用价值，但两者混在一起时，利用价值会低。因此，为了进一步缩窄粒度分布，将粒度分布广的脂质体进行通过具有细孔的过滤器的处理。但是，采取上述处理的话，会产生具有特定的必需粒度分布的脂质体的产量降低的问题。另一方面，为提高脂质双层膜的膜强度，公知的有将胆固醇加入到脂质双层膜的方法。但是，一般来说胆固醇是难溶于水溶性有机溶剂的脂质，因此需要溶解胆固醇的方法。
鉴于上述问题，本发明以提供能够容易得到粒径均匀的脂质体的方法为目的。此外，本发明也以提供提高胆固醇的溶解度的方法为目的。
解决问题的方法
为达成上述目的，本发明人经过多次深入研究后，发现了通过混合一种以上的脂质与含有水溶性有机溶剂的水溶液，加热其混合物后，冷却至预定的温度，能够制备粒径均匀的脂质体。另外，也发现了通过混合胆固醇与磷脂及含有水溶性有机溶剂的水溶液，并加热，能够使胆固醇容易地溶解于该水溶液中。这样，本发明人完成了本发明。
即，本发明的脂质体制备方法包括：加热含有一种以上的脂质、水、有机溶剂的混合物的加热工序；和所述加热工序之后，冷却所述混合物的冷却工序。
所述混合物为，例如所述脂质与含有水溶性有机溶剂的水溶液混合而成的混合物。
所述水溶液理想的是，含有占总容量的体积百分比为5~30%的所述水溶性有机溶剂。
作为所述水溶性有机溶剂，可使用从叔丁醇、1-丙醇、2-丙醇及2 -丁氧基乙醇中选取的一种或两种以上的有机溶剂。
另外，本发明的胆固醇溶解方法包括加热胆固醇与磷脂、水及有机溶剂混合而成的混合物的工序。
此外，本发明的胆固醇溶解方法包括加热胆固醇与磷脂及含有水溶性有机溶剂的水溶液混合而成的混合物的工序。
理想的是所述水溶液含有占总容量的体积百分比为5~30%的所述水溶性有机溶剂。
作为所述水溶性有机溶剂，可用从叔丁醇、1-丙醇、2-丙醇及2 -丁氧基乙醇中选取的一种或两种以上的有机溶剂。
而且，本发明的能够应用于脂质体制备的有机溶剂的选择方法包括：利用作为候选的有机溶剂通过上述脂质体的制备方法制备脂质体的工序；和检测所述脂质体是否均一的工序。
<相关申请的参照 >
本申请基于2008年12月24日提交的日本发明专利申请特愿2008-328724号主张优先权。本说明书援用该文献。
发明效果
根据本发明，能够提供容易地得到粒径均匀的脂质体的方法。另外，根据本发明，能够提供提高胆固醇的溶解度的方法。
附图说明
图1为本发明的实验例中，在t-BuOH（叔丁醇）的浓度为16vol%的条件下制得的脂质体悬浊液的粒度分布图。
图2为分别表示本发明的一个实施例中，使用DPPC（二棕榈酰磷脂酰胆碱）、胆固醇及硬脂酰胺，在含有各水溶性有机溶剂的水溶液中，制得脂质体悬浊液时的各粒度分布结果的图。
图3为分别表示本发明的一个实施例中，使用DPPC、胆固醇及DPPG (二棕榈酰磷脂酰甘油)，在含有各水溶性有机溶剂的水溶液中，制得脂质体悬浊液时的各粒度分布结果的图。
具体实施方式
以下，说明本发明的脂质体的制备方法及胆固醇溶解方法的最佳实施方式。有关胆固醇溶解方法的实施方式，将在脂质体的制备方法的实施方式中加以说明。
（1）脂质体
脂质体包括：其小泡内部不含有药物等生理活性物质的中空脂质体(Empty-Liposome)及内含生理活性物质的脂质体。另外，除了由一层脂质双层膜构成的粒子较小的囊泡(Small Unilameller Vesicles: SUV)、由一层脂质双层膜构成的粒子较大的囊泡(Large Unilameller Vesicles: LUV)外，脂质体也包括由多层膜构成的囊泡(Multi-Lameller Vesicles: MLV)。虽然脂质体可以为任意大小，但理想的是平均粒径为50~2000nm，更理想的是平均粒径为100~700nm。这里的“粒径”是指通过动态光散射测定的粒子的直径。理想的多分散指数(PDI)为0.3以下。
作为能够包封于脂质体的内部的生理活性物质，可以采用各种药物、化妆品等。例如，含有顺铂或5 - 氟尿嘧啶等的抗癌剂、抗氧化剂、抗菌剂、抗炎症剂、血流促进剂、防老化剂、激素剂、维生素剂、血红蛋白、DNA、RNA、肽、蛋白质、疫苗、头发生长刺激剂、保湿剂、色素类、美白剂、颜料、生理盐水、水中的一种或两种以上的组合等。但是生理活性物质不限定于上述例子。另外，也可用官能基等修饰脂质体的表面。所述官能基的修饰是通过使官能基预先结合磷脂等，或脂质体形成后结合官能基而实现。
（2）脂质体的制备方法
本实施方式所述的脂质体制备方法只要是包括加热一种以上的脂质与含有水溶性有机溶剂的水溶液混合而成的混合物的加热工序、和加热工序后冷却混合物的冷却工序，也可应用公知的制备方法。更具体地说，为了调节脂质体的粒径，也可将本发明的方法结合超声波分散法、挤压法、法兰西加压法、均质法等。
本发明的脂质体制备中，可以使用大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱类、磷脂酰丝氨酸类、磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰肌醇类、磷杂鞘磷脂类、磷脂酸类、长链烷基磷酸盐类、神经节苷脂类、糖脂类、磷脂酰甘油类、甾醇类等中的一种或两种以上的脂质。作为磷脂酰胆碱类，可以列举二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱等；作为磷脂酰丝氨酸类，可以列举二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸钠、来源于牛脑的磷脂酰丝氨酸钠等；作为磷脂酰乙醇胺类，可以列举二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺等；作为磷脂酰肌醇类，可以列举来源于小麦的磷脂酰肌醇（钠盐）等；作为磷杂鞘磷脂类，可以列举来源于牛脑的鞘磷脂等；作为磷脂酸类和长链烷基磷酸盐类，包括：二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二硬脂酰磷脂酸、双十六烷基磷酸等；作为神经节苷脂类，可以列举神经节苷脂GM1、神经节苷脂GD1a、神经节苷脂GT1b等；作为糖脂类，可以列举半乳糖神经酰胺、葡萄糖、乳糖酶基(神经)鞘氨醇、磷脂、红细胞糖苷酯等；作为磷脂酰甘油类，可以列举二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油等；作为甾醇类，可以列举胆固醇、二氢胆固醇、羊毛甾醇、二氢羊毛甾醇、谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、麦角固醇、及这些的混合物即植物甾醇、以及氢化植物甾醇、还有像 3β-[N-（二甲基乙胺基）氨基甲酰基]胆固醇、N-（三甲基铵乙基）氨基甲酰基胆固醇这样的带有正电荷的甾醇类等。作为构成脂质体的脂质，理想的是含磷的磷脂与胆固醇的组合。特别是，磷脂中的磷脂酰胆碱类与胆固醇的组合更好。使用磷脂和胆固醇制备脂质体时，理想的是磷脂与胆固醇的摩尔比在１：０～１：１．５范围内，更理想的是在１：０．５～１：１．２５范围内。
水溶性有机溶剂是指醇类、醚类、酯类、酮类、缩醛类等能够与水混合的有机溶剂。作为水溶性有机溶剂，理想的是使用从叔丁醇、1-丙醇、2-丙醇及2 -丁氧基乙醇中选取的一种或两种以上的有机溶剂。混合方法可以是手动摇动、用搅拌子或搅拌翼搅拌，此外也可以使用超声波振动器等进行混合。
作为上述水溶液中的水溶性有机溶剂的浓度，必须选脂质组成与脂质浓度所需的最适浓度范围。这是因为水溶性有机溶剂的浓度升高的话，脂质的溶解度虽升高，但不能形成脂质体。同时由于水溶性有机溶剂易残留，向生物体供给脂质体时对生物体不利。因此，理想的是水溶性有机溶剂的浓度为，加热一种以上的脂质与水溶液混合而成的混合物时能够溶解脂质的最低浓度。具体来说，理想的是所述水溶性有机溶剂占水溶液总容量的体积百分比为5~30%。水溶性有机溶剂为叔丁醇时，占水溶液总容量的体积百分比为12~18%为更好；水溶性有机溶剂为1-丙醇时，占水溶液总容量的体积百分比为5~19%为更好；水溶性有机溶剂为2-丙醇时，占水溶液总容量的体积百分比为13~26%为更好；水溶性有机溶剂为2 -丁氧基乙醇时，占水溶液总容量的体积百分比为6~9%为更好。
可以预先将上述水溶性有机溶剂调制成上述所需浓度的水溶液再添加到脂质中；也可以先将水溶性有机溶剂添加到脂质中，溶解脂质成分后，再添加水溶剂至达到上述浓度。
加热方法并没有特别限定，例如，除可以采用将容器放入装有热水的浴槽内的热水浴外，还可以采用在容器内装有混合物的状态下直接烘烤加热该容器的方法，或者将容器放入电加热器内的方法等。加热温度只要是脂质溶解于含有水溶性有机溶剂的水溶液的温度，或该温度以上，但水溶液不产生白色混浊的温度，就不限定于特定的温度。加热温度因脂质的种类、脂质的浓度、水溶性有机溶剂的种类等而不同，一般来说62~80℃的范围，特别是65~72℃的范围为理想范围。但是，以叔丁醇作为水溶性有机溶剂、用磷脂酰胆碱和胆固醇作为脂质时，加热温度的理想范围为62~72℃。
冷却方法并没有特别限定，例如，除可以采用将容器放入装有冷水的浴槽内的方法外，还可以采用在容器内装有混合物的状态下将该容器放入冰箱等的方法。冷却温度只要是比加热温度低，并能生成脂质体的温度，就不作限定。例如，脂质中使用了磷脂酰胆碱和胆固醇时，冷却温度为62℃以下为理想。特别是加热到72℃以上后，最好冷却到62℃以下。另外，冷却速度为0.5℃/min以上为理想，1℃/min以上更为理想。
脂质与含有水溶性有机溶剂的水溶液混合时，也可以加入作为渗透压调节剂的二糖类、多糖类等糖。理想的糖是二糖类中的蔗糖。蔗糖还能够在水溶液状态下与含有水溶性有机溶剂的水溶液混合使用。这时，蔗糖水溶液的合适的浓度为5~70wt/vol%，更合适的浓度为8~50wt/vol%。
在本发明的脂质体的制备中，为使脂质体悬浊液的粒度更均一，也可以配合运用公知的整粒方法。例如，可用气压使脂质体悬浊液通过有特定孔径的膜，制备能适合所希望的孔径的脂质体。通过该特定孔径的膜的处理，可以进行一次或数次。
（3）胆固醇溶解方法（增大胆固醇对含有水溶性有机溶剂的水溶液的溶解量的方法）
脂质中的胆固醇通常难溶于水，溶解于上述水溶性有机溶剂的比率低。但是，使上述含有水溶性有机溶剂的水溶液与磷脂共存的话，通过加热，胆固醇变得易溶解。具体地说，加热磷脂、胆固醇与上述水溶液混合而成的混合物，能够使胆固醇在水溶液中容易溶解。
加热温度只要是胆固醇溶于含有磷脂、水溶性有机溶剂等的水溶液的温度，或该温度以上，但水溶液不产生白色浑浊的温度便可。例如，用叔丁醇作为水溶性有机溶剂、用L-α-二棕榈酰磷脂酰胆碱作为磷脂时，在62~72℃的温度范围，能够使胆固醇在水溶液中充分溶解。1摩尔磷脂对0.8~1.5摩尔范围内的胆固醇，胆固醇更易溶解。在62~72℃的温度范围，胆固醇溶于含叔丁醇的水溶液中，全部液体呈透明色。进一步冷却其温度，使混合液的温度比62℃低时，产生白色浑浊，形成具有磷脂与胆固醇成分的脂质体悬浊液。反之，使温度高于72℃时，混合液也成为白色悬浊液。
（4）能够使用的有机溶剂的选择方法
通过以上的制备方法，能够得到粒径均匀的脂质体。但是，某些有机溶剂不适用。因此，通过使用作为候选的有机溶剂利用上述脂质体的制备方法制备脂质体，并检查所制得的脂质体是否均一，能够判断该有机溶剂是否适用于这种制备方法，并选出实际上能够适用的有机溶剂。
实施例
以下，说明本发明的实施例，但本发明不限于下述的实施例。
1.脂质体的原料
（a）磷脂
使用了日油株式会社制的L-α-二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）。
（b）胆固醇
使用了SIGMA公司制的胆固醇(Chol.)。
（c）稳定剂
使用了和光纯药工业株式会社制的蔗糖。
（d）水溶性有机溶剂
使用了和光纯药工业株式会社制的叔丁醇（t-BuOH，特级）、和光纯药工业株式会社制的1-丙醇（特级）、和光纯药工业株式会社制的2-丙醇（特级）、和光纯药工业株式会社制的2 -丁氧基乙醇（特级）。
（e） （a）及（b）以外的脂质
DPPG（二棕榈酰磷脂酰甘油）、DPPE（二棕榈酰磷脂酰乙醇胺）及HSPC（氢化大豆卵磷脂）从日油株式会社购入。硬脂酰胺（SA）及双十六烷基磷酸盐（DCP）分别购自和光纯药工业株式会社及SIGMA公司。
2. 脂质体的粒度分布测定方法
用动态光散射式粒度分布仪（英国马尔文仪器有限公司〈Malvern Instruments Ltd.〉制，ZETA SIZER Nano-ZS）进行脂质体的粒度分布的测定。用磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)稀释并测定后述的实施例中调制的脂质体。稀释倍数为5000~10000倍左右。ZETA SIZER Nano-ZS的测定值以平均粒径Z-Average (d.nm)算出，同时算出的多分散系数（PDI）的值作为评价脂质体的粒度分布均一性的指标。
另外，上述粒度分布仪的“Result quality”所示的测定结果，作为是否生成了具有均一粒度分布的脂质体的判断标准。即满足Malvern公司的粒径测定的质量判断标准时，“Result quality”显示为“Good”；测定结果不显示为“Good”时，即判断为测试样品不符合动态光散射、粒度分布不均一。
3. 实验例
3.1 关于磷脂及胆固醇的溶解温度范围
称量380mg的DPPC及200mg的胆固醇放入玻璃样品小瓶中，然后添加20mL的10wt/vol%蔗糖及4.25mL的t-BuOH的混合液。该样品小瓶在80℃水浴中边保温边搅拌10分钟。在80℃时溶液呈白色浑浊。然后，继续搅拌的同时停止水浴的保温，在室温下进行自然冷却。水浴的水温从80℃冷却至35℃大概需要90分钟。80℃时溶液呈白色浑浊，而从72℃左右开始成为稍青白色透明状态并维持该状态直到62℃左右。62℃左右溶液开始出现白色浑浊，58℃时完全成为白色浑浊状态。以上的状态变化为可逆，从室温开始逐步升温的情况下也可以观察到同样的状态变化。
3.2 关于有无磷脂单独溶解及胆固醇单独溶解
分别称量75.9mg的 DPPC或40mg的胆固醇放入玻璃样品小瓶中，然后向各自的玻璃样品小瓶中添加4mL的10wt/vol%蔗糖及0.85mL的t-BuOH的混合液，进行与3.1一样的实验。仅使用了DPPC时，从80℃到50℃之间，水溶液为透明状态。48℃左右成为稍青白色透明状态并维持其状态直到大约35℃，从大约35℃开始急剧变成白色浑浊状态。另一方面，仅使用了胆固醇时，在任何温度下，都出现附着在样品小瓶壁的胆固醇凝聚块，不能达到透明状态。
3.3 t-BuOH的浓度
向玻璃样品小瓶中加入32.7mg的DPPC和17.2mg的胆固醇。以表1所示的容量比混合t-BuOH和2mL的50%蔗糖溶液到该脂质混合物中之后，添加纯水使最终容量为10mL，从而调制到t-BuOH的浓度发生各种变化的溶液。
表1
将各样品小瓶在90℃的热水浴中搅拌10分钟后，从热水浴中取出，在室温下搅拌冷却。冷却后，取出一部分生成的脂质体悬浊液用PBS（或10wt/vol%蔗糖）稀释，用ZETA SIZER Nano-ZS进行粒度分布测定。表2表示其结果。另外，作为其中一个例子，图1表示在t-BuOH的浓度为16vol%的条件下制备的脂质体悬浊液的粒度分布图。表2中的星号(﹡)表示不满足Malvern公司的粒径测定的质量判断标准的不均一的粒子。
表2
如表2及图1所示，在t-BuOH的浓度为12~18vol%的范围中，能够制备粒径极均一的脂质体。
3.4 1-丙醇、2-丙醇、2 -丁氧基乙醇等的浓度
除了将t-BuOH变更为1-丙醇、2-丙醇或2 -丁氧基乙醇外，用与3.3同样的方法，测出获得理想的水溶性溶剂时的浓度范围。
表3
表4
表5
如表3~5所示，1-丙醇在5~19vol%的范围内，2-丙醇在13~26vol%的范围内，2 -丁氧基乙醇在6~9vol%的范围内时，能够制备粒径极均一的脂质体。
3.5 脂质成分的变化（1）
将75.9mg的DPPC、40.0mg的胆固醇、和14.3mg的硬脂酰胺或0.772mg的DPPG加入各个样品小瓶中，然后向各个样品小瓶分别添加4.85mL含有17vol%的t-BuOH的10wt/vol%蔗糖溶液、含有17vol%的1-丙醇的10wt/vol%蔗糖溶、含有25vol%的2-丙醇的10wt/vol%蔗糖溶、或含有8vol%的2 -丁氧基乙醇的10wt/vol%蔗糖溶。将各样品小瓶在70℃的热水浴中搅拌30分钟，在室温下边搅拌边冷却。冷却后，取出一部分脂质体悬浊液，用PBS稀释后用ZETA SIZER Nano-ZS进行粒度分布测定。表6~7及图2~3表示其结果。进一步用PBS稀释脂质体悬浊液，通过离心分离使脂质体沉淀，弃去上清液PBS(离心清洗)。通过重复3次离心清洗，脂质体分散液置换为PBS的同时，去除了水溶性有机溶剂及脂质体外的蔗糖。然后，进行脂质体悬浊液的胆固醇定量后，用苯酚硫酸法测定包封保存于脂质体内的用于调制脂质体的糖（蔗糖）的含量。并且，用公式（离心清洗后的糖浓度：胆固醇浓度）/（离心清洗前的糖浓度：胆固醇浓度）求出表中的糖包封率。
表6
表6：使用了DPPC、胆固醇及硬脂酰胺的结果
表7
表7：使用了DPPC、胆固醇及DPPG的结果
如表6~7及图2~3所示，t-BuOH和2 -丁氧基乙醇作为水溶性有机溶剂使用时，脂质体的粒径为相同水平，糖包封率也是相同水平。特别是使用t-BuOH时，脂质体调制时使用的蔗糖（糖）以40%这样极高的效率包封于脂质体内。这明显提示了只要预先将要包封的物质溶解于脂质体调制时的溶液中，便能够以与蔗糖同样极高的效率将物质包封于脂质体内。
3.6 脂质成分的变化（2）
将76mg的DPPC及40mg的胆固醇加入到样品小瓶后，加入4mL的10wt/vol%蔗糖溶液和0.85mL的t-BuOH，调制成混合液（1）。将76mg的DPPC、40mg或30mg的胆固醇、及0.77mg的DPPG加入到样品小瓶后，加入4mL的10wt/vol%蔗糖溶液和0.85mL的t-BuOH，调制成混合液（2）及混合液（3）。将67.7mg的DPPC、40.6mg的胆固醇、9.1mg的DPPE、及7.3mg的DCP加入到样品小瓶后，加入4mL的10wt/vol%蔗糖溶液和0.85mL的t-BuOH，调制成混合液（4）。将76mg的DPPC、40mg的胆固醇、及14.3mg的SA加入到样品小瓶后，加入4mL的10wt/vol%蔗糖溶液和0.85mL的t-BuOH，调制成混合液（5）。将76mg的HSPC及40mg的胆固醇加入到样品小瓶后，加入4mL的10wt/vol%蔗糖溶液和0.85mL的t-BuOH，调制成混合液（6）。将各样品小瓶在70℃的热水浴中搅拌30分钟，在室温下边搅拌边冷却。冷却后，取出一部分脂质体悬浊液，用PBS稀释后用ZETA SIZER Nano-ZS进行粒度分布测定，求出脂质体的平均粒径。表8表示其结果。
表8
其结果明显为，根据脂质成分的不同，平均粒度也不同。
3.7 冷却速度
向1.75mL的t-BuOH、2mL的50%蔗糖水溶液添加纯水使最终容量为10mL，调制成含有17.5vol%的t-BuOH的溶液。然后，向玻璃样品小瓶中加入32.7mg的DPPC和17.2mg的胆固醇。向该脂质混合物中添加2mL含有17.5vol%的t-BuOH的溶液。将该样品小瓶在水浴中边进行70℃保温边搅拌10分钟。之后，将该样品小瓶移至50℃、40℃及30℃的水浴中，以1℃/min以上的冷却速度冷却。达到50℃、40℃及30℃时，分别取出一部分脂质体悬浊液，用PBS稀释，用ZETA SIZER Nano-ZS进行粒度分布测定。另外，为进行比较，将向与上述相同的脂质混合物添加2mL含有17.5vol%的t-BuOH的溶液的样品小瓶放在水浴中边进行80℃保温边搅拌10分钟后，继续搅拌但停止水浴的保温，在室温下进行自然冷却。从80℃冷却到35℃需要90分钟（冷却速度：0.5℃/min）。达到35℃时取出一部分脂质体悬浊液，用PBS稀释，用ZETA SIZER Nano-ZS进行粒度分布测定。表9表示其结果。
表9
如表9所示，用速冻冷冻到50℃、40℃及30℃的脂质体悬浊液中的脂质体，具有平均粒径为大约500nm的非常均一的粒径。另一方面，用自然冷却进行处理的脂质体悬浊液中的脂质体，与上述3种脂质体相比，粒径的均一性低。
工业实用性
本发明制备的脂质体能够应用于例如DDS、化妆品用的微胶囊等。
Claims (8)
1. 一种脂质体的制备方法，包括：
加热含有一种以上的脂质、水、有机溶剂的混合物的加热工序；
所述加热工序之后，冷却所述混合物的冷却工序。
2. 根据权利要求1所述的脂质体的制备方法，其特征在于，所述混合物为所述脂质与含有水溶性有机溶剂的水溶液混合而成的混合物。
3. 根据权利要求1或2所述的脂质体的制备方法，其特征在于，所述水溶液含有占总容量的体积百分比为5~30%的所述水溶性有机溶剂。
4. 根据权利要求1~3任一项所述的脂质体的制备方法，其特征在于，所述水溶性有机溶剂含有从叔丁醇、1-丙醇、2-丙醇及2 -丁氧基乙醇中选取的一种或两种以上的有机溶剂。
5. 一种胆固醇溶解方法，包括加热胆固醇与磷脂及含有水溶性有机溶剂的水溶液混合而成的混合物的工序。
6. 根据权利要求5所述的胆固醇溶解方法，其特征在于，所述水溶液含有占总容量的体积百分比为5~30%的所述水溶性有机溶剂。
7. 根据权利要求5或6所述的胆固醇溶解方法，其特征在于，所述水溶性有机溶剂含有从叔丁醇、1-丙醇、2-丙醇及2 -丁氧基乙醇中选出的一种或两种以上的有机溶剂。
8. 一种能够用于脂质体制备的有机溶剂的选择方法，包括：
使用作为候选的有机溶剂通过权利要求1~3所述的任一种方法制备脂质体的工序；
检查所述脂质体是否均一的工序。
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