CN102099354B - 唑类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供作为神经性疼痛治疗用医药组合物的有效成分有用的化合物。本发明人对于具有FAAH抑制活性的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，由N-(吡啶-3-基)氧基羰基-哌啶-4-基和苯基取代的唑类化合物或其制药学上容许的盐显示优良的FAAH抑制活性，从而完成了本发明。本发明化合物具有优良的FAAH抑制活性，在大鼠神经性疼痛模型中可以确认到抗触诱发痛效果，因此作为神经性疼痛的预防剂和/或治疗剂有用。
Description
技术领域
本发明涉及作为医药组合物、特别是神经性疼痛治疗用医药组合物的有效成分有用的唑类化合物。
背景技术
已知脂肪酰胺水解酶(Fatty acid amide hydrolase；FAAH)通过将内源性大麻素水解而使其活性消失(非专利文献1)。内源性大麻素(endocannabinoid)是通过作用于大麻素受体而发挥生理作用的生物体内物质的总称。作为代表性的内源性大麻素，已知N-花生四烯酰乙醇胺、棕榈酰乙醇胺、油酰胺、2-花生四烯酸甘油酯。另外，已知作为大麻的活性成分的Δ9-四氢大麻酚会使大麻素受体活化(非专利文献2)。
在哺乳动物中，迄今已知两种大麻素受体CB1、CB2。CB1在中枢及末梢神经系统中表达，通过其活化引起精神作用和镇痛作用等。CB2在免疫系统组织中表示，通过其活化引起抗炎作用和镇痛(炎性)作用等。
已知作为普通镇痛剂的非甾体类抗炎药和吗啡等麻醉性镇痛药对神经性疼痛的效果较弱。在医疗实践中，普瑞巴林等抗癫痫药和度洛西汀等抗抑郁药被用于缓解疼痛，但是其镇痛效果不充分，并且还存在嗜睡、眩晕等中枢性副作用的问题。
大麻素受体激动剂对神经性疼痛患者显示有效性，但是，由于其精神作用，使用受到很大的限制(非专利文献3)。
另一方面，对动物给用FAAH抑制剂时，对神经性疼痛和炎性疼痛显示镇痛作用，但是，未观察到对动物给用大麻素受体激动剂时观察到的镇静、体温下降、强直性昏厥等副作用(非专利文献4、5)，因此，FAAH抑制剂可望成为优良的疼痛治疗药、特别是神经性疼痛的治疗药。
作为具有FAAH抑制活性的化合物，已知能够用作镇痛剂、抗焦虑药、抗癫痫药、抗抑郁剂、止吐剂、循环器官疾病治疗剂或青光眼治疗剂的化合物。
例如，在专利文献1中，作为具有FAAH抑制活性的化合物，公开了下式(A)表示的化合物。
(式中，B表示可以取代的各种环基等，A表示可以取代的苯基、可以取代的苯基烷基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、萘基、吲哚基、芴基、咔唑基。详细内容参考该公报)
另外，在专利文献2中，作为具有FAAH抑制活性的化合物，公开了下式(B)表示的化合物。
(式中，R表示可以取代的各种环基等，X和Q各自相同或相互不同，表示O或S。另外，R1和R2可以任选与它们所键合的N原子一起形成取代或未取代的环。详细内容参考该公报)
另外，在专利文献3中，作为具有FAAH抑制活性的化合物，公开了下式(C)表示的化合物。
(详细内容参考该公报)
该文献中公开的化合物均与本发明的式(I)的化合物具有不同的结构。
另外，在专利文献4和5中，作为FAAH抑制剂，公开了下式(D)所示的脲化合物。
(式中，Z表示O或S，R2表示各自可以取代的哌啶-1，4-二基或者哌嗪-1，4-二基。详细内容参考该公报)
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开小册子WO2003/065989号
专利文献2：国际公开小册子WO2004/033422号
专利文献3：国际公开小册子WO2006/088075号
专利文献4：国际公开小册子WO2006/054652号
专利文献5：国际公开小册子WO2007/020888号
非专利文献：
非专利文献1：Annual review of biochemistry，美国，2005年，第74卷，411-432页
非专利文献2：Current Medicinal Chemistry，美国，1999年，第6卷，635-664页
非专利文献3：Expert opinion on pharmacotherapy，英国，2006年，第7卷，607-615页
非专利文献4：British Journal of Pharmacology，英国，2007年，第152卷，624-32页
非专利文献5：Nature Medicine，英国，2003年，第9卷，76-81页
发明内容
本发明提供作为医药组合物、特别是消除或者减轻了对大麻样副作用或经常服用性的担心的疼痛治疗用医药组合物的有效成分有用的化合物。
本发明人对具有FAAH抑制活性的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，式(I)的化合物显示优良的FAAH抑制活性，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其制药学上容许的盐、以及含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐和制药学上容许的赋形剂的医药组合物。
(式中，
环A表示唑类环，
R相同或相互不同，表示H或低级烷基，
X相同或相互不同，表示H、卤素或卤代低级烷基，
n和m相同或相互不同，表示1或2)
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的神经性疼痛治疗用医药组合物，即含有式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的神经性疼痛治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的在制造神经性疼痛治疗用医药组合物中的应用，以及包括对患者给用有效量的式(I)的化合物或其制药学上容许的盐的神经性疼痛治疗方法。
发明效果
式(I)的化合物或其制药学上容许的盐，具有FAAH抑制活性，可以作为FAAH相关的疾病、特别是神经性疼痛的预防和/或治疗剂使用。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。
“低级烷基”为直链或支链的碳原子数1～6(以下简记为C1-6)的烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式，为C1-4烷基，作为再一方式，为甲基或乙基，作为再一方式，为甲基。
“唑类环”是指单环式共轭不饱和五元环中，具有2～4个选自O、S和N的杂原子作为构成环的原子，并且这些杂原子中至少一个为N的环。根据杂原子在环内的配置，有1，2-唑、1，3-唑、1，2，4-唑、1，2，3，4-唑等，例如，作为1，2-唑有吡唑、异
唑或者异噻唑，作为1，3-唑有咪唑、
唑或者噻唑，作为1，2，4-唑有1，2，4-三唑、1，2，4-
二唑、1，2，4-噻二唑或者1，2，4-
噻唑，作为1，2，3，4-唑有四唑等。“唑类环”为二价的环基时，表示将任意位置的氢原子除去而得到的二价基团。
“卤素”是指F、Cl、Br、I。
“卤代低级烷基”是指由1～5个卤素取代的、直链或支链的碳原子数1～6的烷基(C1-6烷基)。
“神经性疼痛”是指末梢或者中枢神经功能异常引起的疼痛，可以列举糖尿病性神经障碍的疼痛、带状疱疹后疼痛、HIV引发的神经障碍、抗癌剂引发的神经障碍、脊髓损伤后疼痛或者多发性硬化症伴随的疼痛等。神经性疼痛在临床上的主要症状有压迫性疼痛(締め付けるような痛み)、烧灼样疼痛(焼き付けるような痛み)、痛觉过敏和触诱发痛(アロデイニア；allodynia)等。
式(I)的化合物的某些方式如下所示。
(1)环A为1，2-唑、1，3-唑、1，2，4-唑或1，3，4-唑，另一方式是环A为1，2，4-
二唑、1，2，4-三唑、1，3-
唑或吡唑，再一方式是环A为下式(II)～(VI)表示的任意一个环，
另外再一方式是环A为式(IV)～(VI)表示的任意一个环的化合物。作为另一方式，是环A为式(IV)表示的环的化合物。作为另一方式，是环A为式(V)表示的环的化合物。作为再一方式，是环A为式(VI)表示的环的化合物。
(2)Rm为H、2-甲基、6-甲基或2，6-二甲基，另一方式是Rm为H、2-甲基或6-甲基的化合物。
(3)Xn为H、2-氟、3-氟、4-氟或3，4-二氟的化合物。
(4)上述(1)～(3)所述的基团中两个以上组合的化合物。
作为本发明中包含的具体化合物，可以列举以下(5)或者(6)所示的化合物或其制药学上容许的盐。
(5)4-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯、
4-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯、
4-[3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯、
4-[5-(4-氟苯基)-1，3-
唑-2-基]哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯、
4-[5-(4-氟苯基)-1，3-
唑-2-基]哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-基酯、
4-[5-(3，4-二氟苯基)-1，2，4-
二唑-3-基]哌啶-1-甲酸2，6-二甲基吡啶-3-基酯、
4-[3-(2-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-基酯、
4-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯、
4-[5-(3-氟苯基)-1，3-
唑-2-基]哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-基酯、和
4-[4-(4-氟苯基)-1，3-
唑-2-基]哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯。
(6)4-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯、
4-[3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯、
4-[5-(4-氟苯基)-1，3-
唑-2-基]哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯、
4-[5-(3，4-二氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]哌啶-1-甲酸2，6-二甲基吡啶-3-基酯、
4-[3-(2-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-基酯、
4-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯、
4-[5-(3-氟苯基)-1，3-
唑-2-基]哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-基酯、和
4-[4-(4-氟苯基)-1，3-
唑-2-基]哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以异构体的一种形式记载式(I)的化合物，但是，本发明也包含除此以外的异构体，还包含分离的异构体或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物有时具有不对称碳原子或轴不对称性，由此可能存在光学异构体。本发明包含式(I)的化合物的光学异构体的拆分物或者混合物。
另外，本发明也包含式(I)表示的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药，是指具有通过溶剂分解或者在生理学的条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.Med.，5，2157-2161(1985)、医药品の開発(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页记载的基团。
另外，式(I)的化合物，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或者与碱的盐，所述盐只要是制药学上容许的盐则包含在本发明中。具体可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、邻苯二甲酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐、与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐、与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐、铵盐等。
另外，本发明也包含式(I)的化合物及其制药学上容许的盐的各种水合物或溶剂化物、以及多晶型物。另外，本发明也包含用各种放射性或者非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其制药学上可容许的盐，可以利用基于其基本骨架或者取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段将该官能团置换为适当的保护基(可以容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如Greene和Wuts著、《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)(第4版、2007年)中记载的保护基等，根据反应条件适当选择使用这些保护基即可。在该方法中，引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此可以得到期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药，与上述保护基同样，可以通过在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以应用通常酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，说明式(I)的化合物的代表性制造方法。各制法也可以参考该说明附带的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
(第1制法)
(式中，L表示离去基)
式(I)的化合物可以通过将化合物(VII)转变为碳酸酯衍生物(VIII)后，使其与胺化合物(IX)反应而得到。
在此，离去基的例子可以列举Cl、咪唑基、苯氧基、4-硝基苯氧基。
初始的步骤是在反应惰性溶剂中，在碱的存在下，在冷却下至加热下，优选-20℃至80℃下，使化合物(VII)与等量或过量的羰基化试剂反应通常约0.1小时～约1天来进行。在下一步骤中，在不对第一步骤的反应进行处理的情况下，向反应混合物中加入等量或过量的胺化合物(IX)，并使该混合物在冷却下至加热下，优选-20℃至80℃下反应约0.1小时～约1天。作为在此所使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举二氯甲烷(DCM)、1，2-二氯乙烷(DCE)、氯仿等卤代烃类、苯、甲苯、二甲苯等芳烃类、乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷(DME)等醚类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或者它们的混合物。作为羰基化试剂的例子，可以列举双光气、三光气、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸4-硝基苯酯、氯甲酸苯酯等。在作为中间体的碳酸酯衍生物(VIII)稳定的情况下，可以将其先分离后再进行下一反应。另外，关于本制法中使用的反应，可以参考下述文献。
S.R.Sandler和W.Karo著、“Organic Functional GroupPreparations”第2版，第2卷，Academic Press Inc.，1991年
(第2制法)
(式中，Y1和Y2例如一个表示选自-CO2H、-CONH2、-CONH-NH2、-N3、-OH等的基团，与之相应地另一个表示选自-C(＝N-OH)-NH2、-C(＝O)NH-NH2、-C(＝O)-CH2-Br、乙炔基等的基团；下同)
本制法是使化合物(X)和化合物(XI)反应、合成环A而制造式(I)的化合物的方法。式(I)的化合物可以根据目标环A选择适当的Y1和Y2的种类，并利用公知的唑类环合成方法来制造。例如，制造环A为1，2，4-
二唑-3，5-二基的式(I)的化合物的情况下，可以使用Y1为-CO2H、Y2为-C(＝N-OH)-NH2的化合物(X)及化合物(XI)。另外，环A为1，3，4-
二唑-2，5-二基的情况下，可以使用Y1为-CO2H、Y2为-C(＝O)NH-NH2。另外，环A为1，2，3-三唑-1，4-二基的情况下，Y1可以使用-N3、Y2可以使用乙炔基。另外，环A为1，3-
唑-2，4-二基的情况下，Y1可以使用-CONH2、Y2可以使用-C(＝O)-CH2-Br。另外，环A为四唑-2，5-二基的情况下，Y1可以使用四唑-3-基、Y2可以使用-OH。另外，唑类环的各种合成法可以参考下述文献。
山中宏、日野亨、中川昌子、坂本尚夫著，新編ヘテロ環化合物応用編，日本讲谈社Scientific，2004年
(第3制法)
(式中，L2表示与链的长度相关的原子数为1～2的二价基团的连接链，例如为-HN-NH-、-CH2-NH-或者亚甲基；下同)
本制法是通过化合物(XII)的分子内闭环反应合成环A而制造式(I)的化合物的方法。例如，环A为吡唑-3，5-二基的式(I)的化合物可以通过使L2为亚甲基的化合物(XII)在肼一水合物存在下反应来制造。另外，环A为1，3，4-
二唑-2，5-二基的式(I)的化合物可以通过使L2为-HN-NH-的化合物(XII)在碱性条件下使用甲苯磺酰氯进行反应来制造。另外，环A为1，3-
唑-2，5-二基的式(I)的化合物可以通过使L2为-CH2-NH-的化合物(XII)在三氯氧磷存在下进行反应来制造。另外，唑类环的各种合成法可以参考下列文献。
山中宏、日野亨、中川昌子、坂本尚夫著，新編ヘテロ環化合物応用編，日本讲谈社Scientific，2004年
(原料合成)
原料制法1
(式中，P表示氨基的保护基，例如为叔丁氧羰基；下同)
胺化合物(IX)可以通过使化合物(XI)与化合物(XIII)反应形成环A，并除去氨基的保护基来制造。Y1和Y2可以根据目标环A的种类使用与前述的第2制法同样的基团。
原料制法2
化合物(X)可以通过除去化合物(XIII)的氨基的保护基，并使其与前述的化合物(VIII)反应来制造。反应可以与前述的第1制法同样地进行。
原料制法3
化合物(XII)可以通过使化合物(XIV)和化合物(XV)反应来制造。Y3可以根据化合物(XII)的L2的种类选择适当的取代基。例如，化合物(XII)的L2为亚甲基的情况下，Y3可以使用甲基，L2为-HN-NH-的情况下，Y3可以使用-NH-NH2，另外，L2为-CH2-NH-的情况下，Y3可以使用-CH2-NH2。
式(I)的化合物，可以以游离化合物、其制药学上容许的盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式分离、纯化。式(I)的化合物的制药学上容许的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物，或者应用异构体间物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过一般的光学拆分法(例如，形成与光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分级结晶法或者使用手性柱等的层析法等)得到立体化学纯的异构体。另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
本发明化合物的药理活性通过以下的试验确认。
试验例1：使用人膀胱上皮癌来源的细胞筛选抑制FAAH活性的物质
(1)抑制FAAH活性的物质的筛选
使用含有10％胎牛血清(HyClone公司)的RPMI1640培养基(Invitrogen公司)在48孔板细胞培养板上以每1孔1×105个细胞的量播种人膀胱上皮癌来源的细胞株5637细胞(HTB-9；ATCC)。在37℃培养12小时以上，然后以每1孔400μl的缓冲液(Hank’s平衡盐溶液、20mM Hepes-NaOH(pH 7.4))清洗细胞。在底物溶液(含有3μCi/ml放射标记的N-花生四烯酰乙醇胺(Anandamide[ethanolamine1-3H])、10μM N-花生四烯酰乙醇胺的前述缓冲液)中添加溶解于DMSO的试验物质使其浓度达到0.003nM～30nM。作为对照，仅添加DMSO。在上述细胞中以每1孔100μl的量添加底物溶液，在CO2温育箱内在37℃下温育30分钟。然后，将细胞培养板转移到冰上，抽吸除去底物溶液，每1孔添加75μl冰冷却的细胞溶解用溶液(含有0.5％TritonX-100、10μM具有FAAH抑制活性的化合物环己基氨基甲酸3’-氨基甲酰基联苯-3-基酯(URB597；Cayman chemical公司；Kathuria等，Nature Med.第9卷，第76-81页，2003年)的前述缓冲液)并进行搅拌。将所得到的各孔细胞溶解液分别转移到1.5ml容积的样品管中，加入150μl的氯仿与甲醇的1∶1(容量比)溶液并进行搅拌。离心分离(15000转/分钟、2分钟)时，分解产物乙醇胺(ethanolamine 1-3H)分离到上层(水/甲醇层)中，未反应的放射标记的N-花生四烯酰乙醇胺分离到下层(氯仿层)中。将上层的25μl转移到96孔的耐有机溶剂性白色微孔板(PicoPlate-96；PerkinElmer公司)中，加入150μl的MicroScint 20(PerkinElmer公司)，并用微孔板闪烁计数仪(TopCountTM；Beckman公司)进行测定。与对照进行比较，选择使测定值减小的物质作为抑制FAAH活性的物质。
(2)FAAH活性抑制物质的IC50值的测定
在底物溶液中加入以10mM的浓度溶解于DMSO中的化合物，使其浓度达到0.003nM～30nM，通过上述记载的方法考察对FAAH活性的影响。将作为阴性对照的DMSO、作为阳性对照的URB597添加到底物溶液中使浓度达到10μM，设阳性对照的测定值为0％、阴性对照的测定值为100％，求出IC50值。
试验例2：使用给用试验物质后的大鼠的组织匀浆液筛选抑制FAAH活性的物质
(1)对大鼠的给用、以及组织匀浆液的制备
对2只6周龄的SD系雄性大鼠(日本SLC公司)以1mg/kg的量经口给用悬浮于0.5％甲基纤维素(MC)溶液中的试验物质。作为对照，对2只大鼠经口给用0.5％MC溶液。60分钟后，在乙醚麻醉下断头，取右脑。
在取得的大鼠脑中添加2mL冰冷却的缓冲液(50mM Tris-HCl(pH8.0)、1mM EDTA)，在冰中利用匀浆器磨碎至成为均匀的溶液。再用超声波发生器(UR-20P(功率标度盘4)；トミ-精工公司)进行5秒钟超声波破碎。利用色素结合法(蛋白测定用CBB溶液；ナカライテスク公司)测定所得到的破碎液的蛋白质浓度。使用缓冲液(50mMHepes(pH 7.4)、1mM EDTA)对大鼠脑破碎液进行稀释使蛋白质的浓度为60μg/ml，从而得到酶溶液。
(2)FAAH的活性的测定
在200μl的酶溶液中添加50μl底物溶液(20μM荧光标记的N-花生四烯酰乙醇胺(Arachidonoyl-AMC)(BIOMOL公司)、50mMHepes(pH 7.4)、1mM EDTA和0.5mg/mL BSA)，并在室温下反应90分钟。使用微孔板闪烁计数仪(TopCountTM；Beckman公司)进行测定。
将未给用试验物质的对照大鼠的FAAH活性设定为100％，将不含组织匀浆液(組織破砕液)的缓冲液(50mM Hepes(pH 7.4)、1mMEDTA)的FAAH活性设定为0％，求出给用试验物质的大鼠组织匀浆液的FAAH活性的相对值(％)。
对具有神经性疼痛治疗效果的确认，可以通过本领域技术人员公知的方法或者其改良方法来实施。例如，在将Kim和Chung的方法(Pain、第50卷，第355-363页，1992年)进行部分变更而制作的L5/L6脊髓神经结扎大鼠中，通过评价化合物对接触刺激的反应阈值的显著下降(触诱发痛；allodynia)的改善作用，可以确认神经性疼痛治疗效果。
试验例3：L5/L6脊髓神经结扎大鼠(神经性疼痛模型)中化合物的抗触诱发痛效果
在戊巴比妥麻醉下，用丝线对雄性5-6周龄的SD大鼠的左侧L5及L6脊髓神经实施结扎手术。镇痛作用的评价方法采用弗莱毛试验(von Frey hair test)。即，用毛发戳动物的后足底，将引起抬足反应的最小毛发强度作为对机械刺激的反应阈值(log gram)。通过预研究确认到动物的手术侧足的反应阈值在手术后第7天至第14天之间显著下降(处于触诱发痛的状态)，因此，在手术后第7天至第14天之间的任意一天评价试验化合物的抗触诱发痛效果。在试验化合物评价的前一天，测定试验化合物给用前的反应阈值。以减小试验化合物给用前反应阈值的组间平均值之差和组内偏差的方式将动物进行分组。试验化合物评价试验中，测定试验化合物给用后的反应阈值。试验化合物在反应阈值测定前60分钟以3mg/kg经口给用。试验化合物的抗触诱发痛作用的效力(恢复率)通过将溶剂给用组的手术侧足和非手术侧足的反应阈值分别定义为0％和100％来计算。
对于本发明的若干代表化合物，上述试验例1的试验结果(IC50值)和试验例3的试验结果(恢复率)如下所示。另外，表中的“-”表示未测定。
表1
| Ex | IC50(nM) | 恢复率(％) |
| 1 | 0.30 | - |
| 2 | 0.11 | 71 |
| 3 | 0.077 | 81 |
| 14 | 0.85 | - |
| 15 | 0.35 | 97 |
| 9 | 2.2 | - |
| 97 | 0.20 | - |
| 31 | 1.8 | 98 |
| 108 | 0.70 | - |
| 102 | 0.43 | 74 |
| 42 | 0.56 | 97 |
| 43 | 0.98 | 86 |
| 60 | 2.6 | 117 |
| 50 | 0.38 | 119 |
| 72 | 0.11 | 90 |
| 73 | 0.15 | - |
| 69 | 1.40 | - |
| 76 | 0.067 | - |
| 136 | 0.16 | - |
| 79 | 0.047 | - |
| 144 | - | 94 |
| 140 | - | 83 |
| 对照化合物A | 0.58 | 47 |
对照化合物A：专利文献3的实施例126的化合物
上述试验的结果显示，式(I)的化合物具有FAAH抑制活性，并且在神经性疼痛模型中有效。因此，式(I)的化合物可以作为与FAAH有关的各种疾病的预防和/或治疗剂使用。另外，这些疾病中，特别是可以作为神经性疼痛治疗剂使用。
含有一种或两种以上式(I)的化合物或其制药学上容许的盐作为有效成分的医药组合物，可以使用本领域通常使用的药剂用载体、药剂用赋形剂等通过通常使用的方法来制备。
给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药，或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上有效成分与至少一种惰性赋形剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或偏硅酸铝镁等混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羟甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂根据需要可以由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给药的液体组合物，包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外可以含有增溶剂、润湿剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂，包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，包括例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水溶性的溶剂，有例如丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类、或者Polysorbate 80(药典名)等。这样的组合物，可以还含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些组合物可以通过例如除菌过滤器的过滤、配合杀菌剂或照射进行灭菌。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮到无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂(ロ一シヨン剤)、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可以列举：聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、精制蜂蜡、聚氧亚乙基硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇、失水山梨醇倍半油酸酯等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的制剂，可以通过现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合以溶液或悬浮液形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，经口给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg为适当，该给药量可以一次或分2至4次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次或分多次给药。另外，作为经粘膜给药剂，按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg一天一次或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
式(I)的化合物可以与认为所述式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用可以同时给药，或者连续地或间隔所希望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以分别制剂化。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制法进行更详细的说明。另外，本发明不限于下述实施例所记载的化合物。另外，原料化合物的制法如制造例中所述。另外，式(I)的化合物的制造方法不仅限于以下所示的具体的实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合或对本领域技术员而言显而易见的方法来制造。
制造例1
在冰冷却下，在4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.79g)和DCM(30mL)的混合物中加入4M氯化氢/二氧杂环己烷(30mL)，并搅拌3小时。滤出生成的固体并用二异丙醚洗涤，然后减压干燥，得到4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶盐酸盐(4.51g)。
制造例2
在4-(氨基硫羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg)和DMF(5mL)的混合物中加入2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(573mg)，在室温下搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入水和乙酸乙酯，并分离出有机相。有机相用水和饱和食盐水洗涤后用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣减压干燥。在残渣中加入DCM(6mL)，在冰冷却下加入4M氯化氢/二氧杂环己烷(6mL)，升温到室温后搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入二异丙醚和少量的甲醇，并滤出生成的固体。固体用二异丙醚洗涤后，减压干燥，得到4-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶盐酸盐(437mg)。
制造例3
将二异丙胺(3.23g)和THF(20mL)的混合物冷却到0℃，缓慢地加入1.57M的正丁基锂/己烷(20.4mL)，并在相同温度下搅拌1小时。然后，冷却到-70℃，滴加苯乙酮(3.84g)，并在相同温度下搅拌1小时(反应液1)。另一方面，在1-[(吡啶-3-基氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(2.0g)的THF悬浮液(30mL)中加入CDI(1.56g)，并在室温下搅拌1小时(反应液2)。将反应液2冷却到-70℃，滴加反应液1，并在相同温度下搅拌1小时。然后，升温到0℃后，升温到室温。在反应液中加入0.1M盐酸(50mL)，然后加入水和乙酸乙酯，并分离出有机相。有机相用水和饱和食盐水洗涤后用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到4-(3-氧代-3-苯基丙酰)哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯(0.93g)。
制造例4
在1-[(吡啶-3-基氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(1.5g)和DCM(15mL)的混合物中加入1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.85g)、苯肼(0.86g)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(WSC)盐酸盐(1.21g)，并在室温下搅拌约15小时。在反应液中加入氯仿和水，并分离出有机相。有机相用水和饱和食盐水洗涤后用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化。在纯化物中加入二异丙醚和甲醇，滤出生成的固体并减压干燥，得到4-[(2-苯甲酰肼基)羰基]哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯(1.22g)。
制造例5
在冰冷却下，在苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(4.58g)和乙醇(50mL)的混合物中加入乙醇钠(1.68g)，并在相同温度下搅拌约20分钟。然后，在相同温度下加入4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g)，升温到室温后搅拌1小时，并加热回流1天。自然冷却后减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化。在纯化物中加入甲醇和二异丙醚，滤出生成的固体并减压干燥，得到4-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.53g)。
制造例6
室温下在4-羟基哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯(330mg)、三乙胺(0.25mL)和DCM(7mL)的混合物中缓慢地滴加甲磺酰氯(0.13mL)。搅拌过夜后，反应液用直接硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化，得到作为无色固体的4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯(390mg)。
制造例7
在冰冷却下，在4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g)的THF(30mL)溶液中加入3，5-二氟苯甲酰氯(2.4g)和三乙胺(3.44mL)，并在室温下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯和水，并分离出有机相。有机相用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入THF(25mL)和1M四丁基氟化铵/THF溶液(12.4mL)，并在50℃搅拌30分钟。减压浓缩反应液，残渣用硅胶柱层析法(氯仿)纯化。在纯化物中加入二异丙醚，滤出生成的固体并干燥，得到作为橙色固体的4-[5-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-
二唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.22g)。
制造例8
使用微波装置将4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g)、4-氯苯甲腈(1.7g)、碳酸钾(0.28g)和丁醇(8.0mL)的混合物在150℃加热2小时。自然冷却后减压蒸馏除去溶剂，残渣用甲苯进行共沸。残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化。在纯化物中加入二异丙醚，滤出生成的固体并减压干燥，得到4-[3-(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.62g)。
制造例9
在3-苯基-1H-吡唑(300mg)的甲苯(15mL)溶液中加入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(838mg)和氰基亚甲基三丁基膦(1.0g)，并在100℃搅拌4小时。减压浓缩反应液后，残渣用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)纯化，再次用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～70/30)纯化，得到作为无色油状物的4-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(475mg)。
制造例10
在3-(二甲基氨基)-2-(4-氟苯基)丙烯醛(3.0g)的乙醇(30mL)溶液中加入肼一水合物(0.90mL)，并加热回流3小时。自然冷却后减压蒸馏除去溶剂至反应液的量达到约一半，加水(20mL)，滤出生成的固体并减压干燥，得到作为黄色固体的4-(4-氟苯基)-1H-吡唑(2.44g)。
制造例11
在6-甲基吡啶-3-醇(1.8g)、CDI(2.64g)、DMSO(18mL)的混合物中，滴加异哌啶酸(4.2g)、DMSO(18mL)和三氟乙酸(2.5mL)的混合物，并在室温下搅拌1天。在反应液中加入饱和食盐水和氯仿，并分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤两次后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩溶剂。在残渣中加入二异丙醚/甲醇，滤出生成的固体并干燥，得到作为无色固体的1-{[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]羰基}哌啶-4-甲酸(3.51g)。
制造例12
在1-[(吡啶-3-基氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(500mg)和DCM(10mL)的混合物中加入HOBt(297mg)和WSC盐酸盐(498mg)，并在室温下搅拌30分钟。然后，加入2-氨基-1-(2-氟苯基)乙酮盐酸盐(417mg)和三乙胺(0.31mL)，并在室温下搅拌过夜。反应液用直接硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝99/1～95/5)纯化，得到作为无色固体的4-{[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯(423mg)。
制造例13
将哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(21g)、肼一水合物(40mL)和乙醇(200mL)的混合物加热回流22小时。自然冷却后减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入饱和食盐水和乙酸乙酯，并分离出有机相。有机相用硫酸镁干燥后减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入二异丙醚，搅拌1小时，滤出生成的固体并减压干燥，得到4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(17.8g)。
制造例14
在6-甲基吡啶-3-醇(5.00g)和乙腈(44mL)的混合物中加入CDI(7.43g)，并在室温下搅拌1小时。然后，加入哌啶-4-醇(4.41g)和4M氯化氢/二氧杂环己烷(23mL)，并在50℃搅拌过夜。自然冷却后在反应液中加入水和氯仿，并分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝99/1～90/10)纯化，得到作为无色固体的4-羟基哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯(8.65g)。
制造例15
在4-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}哌啶-1-甲酸苄酯(5.5g)中加入三氯氧磷(20mL)，并在80℃搅拌3小时。自然冷却后减压浓缩反应液，残渣用甲苯共沸三次。在残渣中加入乙酸乙酯和水，并分离出有机相。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝70/30～30/70)纯化，得到作为无色油状物的4-[5-(4-氟苯基)-1，3-
唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯(1.84g)。
制造例16
在4-[5-(4-氟苯基)-1，3-
唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯(1.84g)的乙醇(40mL)溶液中加入10％钯/炭(54％湿品、200mg)，并在氢气氛下搅拌6小时。用硅藻土(セライト)过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。在残渣中加入乙醇和4M氯化氢/二氧杂环己烷(1.45mL)，并减压浓缩。在残渣中加入乙醇和乙酸乙酯并搅拌，滤出生成的固体并干燥，得到作为无色固体的4-[5-(4-氟苯基)-1，3-
唑-2-基]哌啶盐酸盐(1.32g)。
制造例17
在室温下将4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.88g)、乙醛酸水合物(1.48g)和碳酸钾(4.46g)的DMF悬浮液(60mL)搅拌3小时。然后，加入1-{[异氰基(苯基)甲基]磺酰基}-4-甲基苯(3.5g)，并在室温下搅拌14小时。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯和水，并分离出有机相。水相用乙酸乙酯萃取，合并后的有机相用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g)。
制造例18
在4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g)、肼基甲酸苄酯(16.7g)、DCM(150mL)和乙酸(5.75mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(31.9g)，并在室温下搅拌2.5天。在反应液中加水，并分离出有机相。水相用氯仿萃取，合并后的有机相依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到4-{2-[(苄基氧基)羰基]肼基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g)。
制造例19
在4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g)和乙醇(100mL)的混合物中加入5％钯/炭(2.0g)，并在氢气氛下搅拌约2小时。过滤除去催化剂后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到4-肼基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.1g)。
制造例20
在4-{[2-(叔丁氧羰基)肼基]羰基}哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-基酯(11.98g)和DCM(100mL)的混合物中加入4M氯化氢/二氧杂环己烷(100mL)，并在室温下搅拌约15小时。减压蒸馏除去溶剂，残渣溶解于甲醇/水(10/1)中。在其中加入碳酸钾(8.75g)，并搅拌约3小时。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入氯仿并用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣进行减压干燥，得到4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-基酯(7.49g)。
制造例21
在冰冷却下，向2，3-二氟苯甲腈(5.00g)和乙醇(55mL)的混合物中滴加乙酰氯(35mL)，并在室温下搅拌7天。减压浓缩反应液，在残渣中加入二异丙醚，并搅拌1小时。滤出生成的固体并干燥，得到作为白色固体的2，3-二氟苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(4.68g)。
制造例22
在4-[(2-苯甲酰肼基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.00g)和THF(60mL)的混合物中加入三乙胺(7.2mL)和甲苯磺酰氯(4.94g)，并在50℃搅拌过夜。减压浓缩反应液，残渣用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝95/5～80/20)纯化，得到作为无色油状物的4-(5-苯基-1，3，4-
二唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.84g)。
制造例23
在1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(5.0g)和甲苯(50mL)的混合物中加入CDI(3.9g)，并在室温下搅拌3小时。然后，加入N’-羟基苯甲亚胺酸酯(3.3g)，并搅拌1.5小时，然后加热回流2小时。自然冷却后在反应液中加入乙酸乙酯和水，并分离出有机相。有机相用水和饱和食盐水洗涤后用硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入己烷和乙酸乙酯，并滤出生成的固体，得到4-(3-苯基-1，2，4-
二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.46g)。
制造例24
将4-(3-氧代-3-苯基丙酰)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g)、肼一水合物(0.5mL)、乙醇(30mL)和THF(30mL)的混合物在室温下搅拌约15小时、并在60℃下搅拌1小时。追加肼一水合物(0.5mL)，再在60℃下搅拌3小时。再次追加肼一水合物(4.0mL)，并在60℃搅拌8小时。自然冷却后减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入二异丙醚和甲醇并搅拌，滤出生成的固体并减压干燥，得到4-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.46g)。
制造例25
在4-肼基哌啶-1-甲酸叔丁酯(646mg)和乙醇(15mL)溶液中加入苯基丙二醛(444mg)，并在75℃下搅拌约1.5天。将反应液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(己烷/氯仿＝50/50～0/100)纯化，得到4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(226mg)。
制造例26
将4-[(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g)和三氟乙酸铵(18.9g)的混合物在外部温度170℃下搅拌30分钟。自然冷却后加入水和氯仿，并分离出水相。水相用24％氢氧化钠水溶液调节至pH约为10，并用氯仿萃取。合并后的有机相用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣进行减压干燥，溶解于DCM(20mL)和甲醇(10mL)中，并加入4M氯化氢/二氧杂环己烷(5.3mL)。减压浓缩溶剂，在残渣中加入二异丙醚/甲醇，滤出生成的固体并减压干燥，得到4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶二盐酸盐(3.29g)。
制造例27
在2，5-二氟苯甲酸(1.95g)的THF(40mL)溶液中加入草酰氯(1.5mL)和催化量的DMF，并在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，在残渣中加入THF(40mL)，在冰冷却下加入4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.5g)和三乙胺(3.0mL)，并在室温下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯和水，并分离出有机相。有机相用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。在残渣的THF(20mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵/THF溶液(10.3mL)，并在50℃搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(氯仿)纯化。在纯化物中加入4M氯化氢/二氧杂环己烷(40mL)，并在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，在残渣中加入THF，并滤出生成的固体。固体依次用THF和乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，得到4-[5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-
二唑-3-基]哌啶盐酸盐(2.58g)。
制造例28
在3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑(700mg)的甲苯(15mL)悬浮液中加入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.3g)和氰基亚甲基三丁基膦(2.0g)，并在110℃下搅拌15小时。将反应液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0～97/3)纯化。在纯化物中加入4M氯化氢/二氧杂环己烷(15mL)，并在室温下搅拌16小时。在反应液中加入乙酸乙酯，滤出生成的固体并减压干燥，得到4-[3-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]哌啶盐酸盐(422mg)。
制造例29
在1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(5.0g)和DCM(50mL)的混合物中加入HOBt(3.09g)、4-氟苯肼(3.53g)和WSC盐酸盐(5.02g)，并在室温下搅拌过夜。在反应液中加入乙酸乙酯，依次用水/饱和食盐水(1∶1)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，并减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入THF(160mL)、对甲苯磺酰氯(8.32g)和三乙胺(12mL)，并在60℃下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝90/10～50/50)纯化，得到作为淡褐色固体的4-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-
二唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.83g)。
通过与前述的制造例1～29的化合物同样的制法，使用各自对应的原料制造了后述表中所示的制造例化合物。制造例化合物的结构、制法及理化数据如后表2～11所示。
实施例1
通过与前述的制造例14同样的操作，由4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶盐酸盐得到4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯盐酸盐。
实施例2
通过与前述的制造例24同样的操作，由4-(3-氧代-3-苯基丙酰)哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯得到4-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯。
实施例3
通过与前述的制造例22同样的操作，由1-[(吡啶-3-基氧基)羰基]哌啶-4-甲酸得到4-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-
二唑-5-基]哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯。
实施例4
在1-[(吡啶-3-基氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(300mg)、4-氟苯甲酰肼(222mg)、HOBt(170mg)和DCM(6mL)的混合物中加入WSC盐酸盐(299mg)，并在室温下搅拌过夜。反应液用直接硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝99/1～90/10)纯化。将残渣溶解于THF(6mL)中，加入甲苯磺酰氯(686mg)和三乙胺(1.0mL)，并在50℃下搅拌8小时。将反应液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝70/30～0/100)纯化。在纯化物中加入异丙醇/水，滤出生成的固体并干燥，得到作为无色固体的4-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-
二唑-2-基]哌啶-1-甲酸吡啶3-基酯(224mg)。
实施例5
通过与前述的制造例22同样的操作，由4-[(2-苯甲酰肼基)羰基]哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯得到4-(5-苯基-1，3，4-
二唑-2-基)哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯。
实施例6
在4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯(221mg)和DMSO(4mL)的混合物中加入叠氮化钠(96mg)，并在60℃下搅拌8小时。反应液用乙酸乙酯稀释，并依次用水和饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝70/30-0/100)纯化。在纯化物(149mg)和苯乙炔(0.066mL)的叔丁醇溶液(10mL)中加入水(2mL)、抗坏血酸钠(12mg)和硫酸铜(II)(1.5mg)，并搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝99/1～90/10)纯化。在纯化物中加入二异丙醚/乙酸乙酯并搅拌，滤出生成的固体并干燥，得到作为无色固体的4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯(165mg)。
实施例7
将4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯(500mg)、2-溴-1-苯基乙酮(453mg)和N，N-二甲基乙酰胺(5mL)的混合物在130℃下搅拌3天。自然冷却后加入乙酸乙酯和水/饱和碳酸氢钠水溶液(1∶1)，搅拌1小时，并过滤反应液。分离出滤液的有机相，依次用水/饱和食盐水(1∶1)和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝99/1～95/5)纯化。将纯化物溶解于乙醇中，加入过量的4M氯化氢/二氧杂环己烷，将反应液减压浓缩并干燥，得到作为淡褐色无定形物的4-(4-苯基-1，3-
唑-2-基)哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯盐酸盐(134mg)。
实施例8
通过与前述的制造例15同样的操作，由4-{[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酰基}哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯得到4-[5-(2-氟苯基)-1，3-
唑-2-基]哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯二盐酸盐。
实施例9
在4-羟基哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯(300mg)、5-苯基-1H-四唑(217mg)、三苯基膦(460mg)和THF(3mL)的混合物中滴加2.2M偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液(0.8mL)，并在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝99/1～90/10)纯化，再次用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝70/30～0/100)纯化。在纯化物中加入己烷/乙酸乙酯并搅拌后，滤出生成的固体并干燥，得到作为无色固体的4-(5-苯基-2H-四唑-2-基)哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯(250mg)。
实施例10
在2-氯苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(435mg)的乙醇溶液(10mL)中加入甲醇钠(107mg)并在室温下搅拌30分钟。然后，加入4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-基酯(500mg)，并在90℃下搅拌2天。将反应液减压浓缩后，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝99/1～90/10)纯化。将纯化物溶解于乙醇中，加入过量的4M氯化氢/二氧杂环己烷并搅拌，将反应液减压浓缩并干燥，得到作为淡黄色固体的4-[3-(2-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-基酯二盐酸盐(289mg)。
通过与前述的实施例1～10的化合物同样的制法，使用各自对应的原料制造了后述表中所示的实施例化合物。实施例1～159的化合物的结构如表12～31所示，制法及理化数据如表32～38所示。
另外，后述表中使用以下的缩略符号。Pre：制造例编号、Ex：实施例编号、Str：结构式、Syn：制法(表示前述的实施例/制造例中，同样制造的制造例编号或者实施例编号。在此，P表示制造例，E表示实施例。例如，制造例30的化合物表示与制造例1的化合物同样地制造，实施例11的化合物表示与实施例1的化合物同样地制造)、Dat：理化数据(NMR：DMSO-d6中的1H NMR中的δ(ppm)、FAB+：FAB-MS(阳离子)、FAB-：FAB-MS(阴离子)、ESI+：ESI-MS(阳离子)、ESI-：ESI-MS(阴离子)、EI：EI-MS(阳离子)、CI+：CI-MS(阳离子)、APCI+：APCI-MS(阳离子)、)、Me：甲基、Et：乙基、Bn：苄基、Boc：叔丁氧羰基、Ms：甲磺酰基、TsOH：对甲苯磺酸、Z：苄氧羰基。
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
| 151 | E10 | ESI+：398[M+H]+ |
| 152 | E10 | ESI+：400[M+H]+ |
| 153 | E10 | ESI+：400[M+H]+ |
| 154 | E10 | ESI+：400[M+H]+ |
| 155 | E10 | ESI+：400[M+H]+ |
| 156 | E10 | ESI+：432[M+H]+ |
| 157 | E10 | ESI+：432[M+H]+ |
| 158 | E10 | ESI+：399.9[M+H]+ |
| 159 | E3 | ESI+：351.2[M+H]+ |
产业实用性
式(I)的化合物或其制药学上容许的盐具有FAAH抑制活性，可以作为与FAAH相关的疾病、特别是神经性疼痛的预防和/或治疗剂使用。
Claims (4)
1.式（I）的化合物或其制药学上容许的盐，
式中，
环A表示唑类环，
R相同或相互不同，表示H或低级烷基，
X相同或相互不同，表示H、卤素或卤代低级烷基，
n和m相同或相互不同，表示1或2，
在此，低级烷基为直链或支链的碳原子数1～6的烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，所述化合物选自由
4-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-1-甲酸吡啶-3-基酯、
4-[3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯、
4-[5-(4-氟苯基)-1,3-
唑-2-基]哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯、
4-[5-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-
二唑-3-基]哌啶-1-甲酸2,6-二甲基吡啶-3-基酯、
4-[3-(2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-基酯、
4-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯、
4-[5-(3-氟苯基)-1,3-
唑-2-基]哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶-3-基酯和
4-[4-(4-氟苯基)-1,3-
唑-2-基]哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯组成的组。
3.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐和制药学上容许的赋形剂。
4.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐在制造神经性疼痛治疗用医药组合物中的应用。
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