CN102038964B - 一种非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及非晶态纳米材料领域，公开了一种非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法。技术方案为：(1)将二价铁盐、二价钴盐、包裹剂溶解后配成溶液I；(2)在无氧条件下向溶液I中滴加还原剂溶液，超声处理10～60分钟；取沉淀，得到非晶态铁钴硼(Fe-Co-B)纳米磁共振造影剂材料，平均粒径为5～15nm，饱和磁化率较高，具有超顺磁性；分散性好，毒性小，具有很好的水溶性和生物兼容性。制备方法对实验操作和设备的要求很低，所需原料价格低廉，操作简单方便，副产物无公害。
Description
技术领域
本发明涉及非晶态纳米材料领域，具体为超顺磁铁钴硼纳米粒子造影剂，尤其是一种非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料和制备方法。
背景技术
磁共振成像(MRI)、X-射线断层扫描(CT)和X射线是现在医学诊断所用的三大成像诊断技术。传统CT和X射线诊断造影所用造影剂的增强原理，是造影剂本身对X射线的阻挡作用直接造成的，而MRI造影剂本身不产生信号，信号来自氢原子核。MRI造影剂接近有关质子后，可缩短这些质子的弛豫时间，间接地改变这些质子所产生的信号强度，提高正常部位与患病部位的成像对比度，是用来缩短成像时间的成像增强对比剂，从而证明体内器官是否发生了病变。按照造影中以缩短T1弛豫时间为主(使磁共振信号增加)或以缩短T2弛豫时间为主(使磁共振信号下降)，可将磁共振造影分为T1弛豫增强造影或T2弛豫增强造影。
最近30余年来，核磁共振成像(MRI)技术已在生物、材料科学等，特别是医学领域获得了快速发展和广泛应用。磁共振造影剂种类很多，通常可分为顺磁性造影剂、铁磁性造影剂和超顺磁性造影剂。之前研究较多的是超顺磁性造影剂和水溶性顺磁性造影剂。
超顺磁性造影剂主要是以Fe3O4为代表的特殊铁磁性物质，包括超小型超顺磁性氧化铁、单晶氧化铁微聚体、脂质体包裹的超顺磁性氧化铁和白蛋白、葡聚糖、聚苯乙烯、单克隆抗体等包裹的超小型超顺磁性氧化铁等。超顺磁性造影剂由于其特殊的磁学性质，以及在人体内分布具有特异性、使用剂量少、安全、毒副作用小以及用途广泛等优点，已成为目前研究的热点。水溶性顺磁造影剂由顺磁性金属离子和配体组成，金属离子主要为Fe2+、Fe3+、Mn2+、Gd3+和Dy3+。其中，Gd3+有7个未成对电子，自旋磁矩大，电场对称，弛豫效率高，易与水配位，且配位水分子为8、9个，是造影剂的较佳选择。现在一些铁磁性造影剂由于很高的饱和磁化率，能大大增强材料的自旋-自旋驰豫T2时间，也逐渐成为人们研究的热点。
在生物应用中，磁性纳米粒子必须是单分散的、水溶性且稳定性好的、很高的饱和磁化率和好的生物兼容性才能在生物条件下有很好的重现性。
制备磁共振造影剂的关键在于如何制备出磁性能优异(高饱和磁化强度)的磁性材料，以及如何对磁性纳米粒子表面进行修饰，形成表面包有水溶性的生物分子，以增强其稳定性、水溶性和生物相容性，并降低毒性。目前，处于研究阶段的磁共振成像造影剂有很多，除目前已临床应用的磁共振成像造影剂高顺磁性金属元素与配体形成的螯合Gd-DTPA外，超顺磁性氧化铁磁共振造影剂的研究也广受欢迎。应用到生物体中，磁性纳米粒子必须是单分散的、和水溶性的，才能在生物条件下有很好的重现性和好的生物兼容性。
发明内容
本发明的目的是提供一种非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料。
本发明还提供了上述材料的制备方法。
其技术方案为：
(1)将二价铁盐、二价钴盐、包裹剂溶解后配成溶液I，
(2)在无氧条件下向溶液I中滴加还原剂溶液，同时搅拌；然后超声处理10～60分钟；取沉淀，得到非晶态铁钴硼(Fe-Co-B)纳米磁共振造影剂材料；
二价铁离子与二价钴离子的摩尔比为1∶0.95～2.5，优选为1∶1～2；
二价铁离子与还原剂的摩尔比为1∶0.2～1；
包裹剂与Fe2+的用量比为0.5～2.5g/mmol；
包裹剂可选用葡聚糖、壳聚糖或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)；
还原剂为硼氢化物，可以选用硼氢化钾或硼氢化钠。
所用的二价铁盐为硫酸亚铁、硝酸亚铁或氯化亚铁；所用的二价钴盐为硫酸钴、硝酸钴或氯化钴。
葡聚糖、壳聚糖或聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为10000～30000。
溶液I中Fe2+的浓度为0.005～0.02M。
步骤(2)中还原剂溶液的浓度为5～20mM。
步骤(1)中，将溶液I加热到60～98℃并搅拌，使二价铁盐、二价钴盐、包裹剂溶解充分。
步骤(2)中，用氮气、氦气、氖气或氩气等惰性气体作为保护气体，排除反应体系中的氧气。
通过上述方法得到的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料，平均粒径为5～15nm，饱和磁化率较高，具有超顺磁性；分散性好，毒性小，具有很好的水溶性和生物兼容性。
本发明的制备方法，首先将常见的铁盐、钴盐、葡聚糖在水中搅拌溶解，然后加入强还原剂在超声条件下直接得到单分散的、非晶态的水溶性的纳米磁共振造影剂。利用化学还原法直接得到表面包裹葡聚糖、壳聚糖或PVP的生物兼容性极好的纳米磁共振造影剂。
还原剂将亚铁离子、钴离子还原到单质，得到非晶态的铁钴硼合金纳米粒子，制备过程中加入了葡聚糖等作为包裹剂。碳水化合物是细胞膜上的成份之一，利用葡聚糖等物质上的羟基和金属的配位作用以及在超声条件下葡聚糖有机高分子与纳米粒子之间非化学键的包裹作用；所以纳米粒子外面裹有了葡聚糖、壳聚糖或PVP等包裹剂后，使其具有很好的分散性、水溶性和生物兼容性。
由于葡聚糖上的羟基和金属的配位作用以及在超声条件下葡聚糖有机高分子与纳米粒子之间非化学键的包裹作用，超声条件下可以制备出非晶态的分散性很好的磁性纳米粒子，因为外面裹有葡聚糖，所以纳米粒子具有很好的水溶性和生物兼容性。最后经过核磁共振成像及细胞实验测试证明其可作为磁共振成像造影剂。
本发明在简单及普通的实验装置条件下，通过化学还原及简单超声实验步骤即可制备分散性好、粒径均匀、水溶性极好的Fe-Co-B纳米粒子。反应时间短，所需原材料常见易得，价格低廉。操作过程简单方便。该发明为纳米磁共振成像造影剂材料的合成制备提供了一种经济与使用的新方法，并为人体的临床实验提供参考价值。所制得的Fe-Co-B纳米磁共振材料为非晶态的，所以没有固定的形貌，平均粒径是10nm，且Fe-Co-B纳米磁共振材料表现出超顺磁性，且饱和磁化率高，可达到25emu/g。这种制备方法对实验操作和设备的要求很低，所需原料价格低廉，操作简单方便，副产物无公害。
附图说明
图1是实施例1非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料(Fe-Co-B纳米粒子)的透射电子显微镜(TEM)照片。
图2是非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料(Fe-Co-B纳米粒子)的粒径分布图。
图3是本发明中非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料(Fe-Co-B纳米粒子)选区电子衍射(SAED)照片。
图4是本发明中非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料Fe-Co-B纳米粒子X-射线电子衍射图(XRD)。
图5是本发明中实施例1中表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料(Fe-Co-B纳米粒子)在常温下的磁滞回线，是常温条件下Fe-Co-B纳米磁共振造影剂材料的磁感应强度和磁场强度的变化关系，横坐标为磁场，纵坐标为磁感应强度。从该图可以看出该材料具有超顺磁性，饱和磁化率为25emu/g。
图6是实施例1表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料(Fe-Co-B纳米粒子)和纯的葡聚糖的傅里叶红外(FT-IR)图，
图7是实施例1中表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料(Fe-Co-B纳米粒子)在水溶液、磷酸盐缓冲液、乙醇溶液、以及水和环己烷混合溶液中的溶解性照片图，从图中看出Fe-Co-B纳米粒子在水溶液、磷酸盐缓冲液、乙醇溶液中有很好的分散性且能稳定存在。
图8是实施例1中表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料(Fe-Co-B纳米粒子)分散在PBS缓冲溶液中的T2加权成像图。是由0.5T的磁共振成像仪测试，具体参数：TR/TE＝4000/60ms，选层厚度为0.6mm，谱宽SW＝50KHz，接收机增益RG＝2。
图9是实施例1中表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料(Fe-Co-B纳米粒子)r2的拟合直线，即磁性纳米粒子在PBS缓冲溶液中的T2驰豫率(1/T2)相对于Fe元素浓度拟合的直线。横坐标为Fe-Co-B纳米磁共振材料中的Fe元素浓度，纵坐标为T2驰豫率(1/T2)，斜率即为横向驰豫率r2。从该图可看出Fe-Co-B纳米磁共振材料具有较强的弛豫能力，横向驰豫率r2＝16.67mM-1s-1。
图10是表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料在浓度为0μg/mL到150μg/mL浓度时对HeLa细胞的毒性测试。
图11是表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料在不同浓度下孵育10h后对HeLa细胞的MRI加权成像图。
图12是表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料在不同浓度下孵育10h后单个HeLa细胞所吞噬样品的质量。
图13是表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料在相同浓度不同孵育时间条件下对HeLa细胞的MRI成像图。
图14是表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料在相同浓度不同孵育时间后单个HeLa细胞所吞噬样品的质量。
图15是表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的表面电荷分布。
具体实施方式
为了更好地理解发明的实质，下面通过实施例来详细说明发明的技术内容，但本发明的内容并不局限于此。
实施例1
称取CoSO4·7H2O(0.2811g，1mmol)、FeSO4·7H2O(0.2780g，1mmol)溶解在100ml水中，然后再加入1.000g葡聚糖(分子量20000，英文名称为dextran，中国国药集团化学试剂有限公司生产，纯度大于97.0％的固体白色粉末)，在90℃条件下磁力搅拌20min使葡聚糖完全溶解；
然后用氮气排除反应体系的氧气，在无氧条件下，以氮气为保护气体，再逐滴加入新鲜的硼氢化钠(40mL，10mM)水溶液，同时搅拌；最后放入超声机中超声分散30min，离心分离，取沉淀即可得到非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料(Fe-Co-B纳米粒子)。
透射电子显微镜(TEM)照片如图1所示，可看出纳米粒子尺寸比较均一，且分散性较好，平均尺寸大约是10nm，粒径分布状态如图2。
选区电子衍射(SAED)照片如图3所示，和图1一样，都是由JEOLJEM-2100高分辨率透射电子显微镜测试得到的。从该图中可以看出合成得到的Fe-Co-B纳米粒子是非晶态纳米粒子。
X-射线电子衍射图(XRD)如图4所示，是由DMAX 2000X-射线衍射仪测试得到，该衍射仪为Cu/Kα-辐射(λ＝0.15405nm)(40kV，40mA)。该图进一步说明合成得到的产物Fe-Co-B为非晶态。
在常温下的磁滞回线如图5所示，是常温条件下Fe-Co-B纳米磁共振造影剂材料的磁感应强度和磁场强度的变化关系，横坐标为磁场，纵坐标为磁感应强度。从该图可以看出该材料具有超顺磁性，饱和磁化率为25emu/g。
表面包裹葡聚糖的非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料和纯的葡聚糖的傅里叶红外(FT-IR)图如图6所示，从图中可观察到Fe-Co-B纳米材料和纯的葡聚糖在1028cm-1处都有出峰，这是葡聚糖上的C-O-C的出峰位置，从FT-IR图中可以证明纳米粒子表面是包裹葡聚糖的。
在水溶液、磷酸(PBS)缓冲液、乙醇溶液、以及水和环己烷混合溶液中的溶解性照片如图7所示，从图中看出所得Fe-Co-B纳米粒子在水溶液、PBS缓冲液、乙醇溶液中有很好的分散性且能稳定存在。
分散在PBS缓冲溶液中的T2加权成像图如图8所示，由0.5T的磁共振成像仪测试，具体参数：TR/TE＝4000/60ms，选层厚度为0.6mm，谱宽SW＝50KHz，接收机增益RG＝2。从该图中可知，随着Fe-Co-B纳米磁共振材料中Fe元素浓度的逐渐增加，信号逐渐变暗。
r2的拟合直线，即磁性纳米粒子在PBS缓冲溶液中的T2驰豫率(1/T2)相对于Fe元素浓度拟合的直线如图9所示，横坐标为Fe-Co-B纳米磁共振材料中的Fe元素浓度，纵坐标为T2驰豫率(1/T2)，斜率即为横向驰豫率r2。从该图可看出Fe-Co-B纳米磁共振材料具有较强的弛豫能力，横向驰豫率r2＝16.67mM-1s-1。
图15为非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料(Fe-Co-B纳米粒子)在水溶液中的表面电荷数值，从结果看，表面几乎呈电中性。
葡聚糖可用分子量10000～30000的壳聚糖或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)代替，效果相同。
七水合硫酸亚铁和七水合硫酸钴可分别用等摩尔量的四水合氯化亚铁和氯化钴代替，结果相同。
硼氢化钠可用等摩尔量硼氢化钾代替，效果相同。
实施例2
称取CoSO4·7H2O(0.2811g，1mmol)、FeSO4·7H2O(0.1390g，0.5mmol)溶解在100ml水中，然后再加入0.800g葡聚糖，在90℃条件下磁力搅拌20min使葡聚糖完全溶解；
然后用氮气排除反应体系的氧气，在无氧条件下，以氮气为保护气体，再逐滴加入新鲜的硼氢化钠(40mL，10mM)水溶液，最后放入超声机中超声分散30min，离心分离，取沉淀即可得到非晶态的Fe-Co-B纳米核磁共振造影剂。
实施例3
称取CoSO4·7H2O(0.2811g，1mmol)、FeCl2·4H2O(0.1987g，1mmol)溶解在100ml水中，然后再加入1.000g葡聚糖，在90℃条件下磁力搅拌20min使葡聚糖完全溶解；
然后用氮气排除反应体系的氧气，在无氧条件下，以氮气为保护气体，再逐滴加入新鲜的硼氢化钠(40mL，10mM)水溶液，同时搅拌；最后放入超声机中超声30min离心，分离即可得到非晶态的Fe-Co-B纳米核磁共振造影剂。
实施例4
称取CoCl2(0.1298g，1mmol)、FeSO4·7H2O(0.2780g，1mmol)溶解在100ml水中，然后再加入0.800g葡聚糖，在90℃条件下磁力搅拌20min使葡聚糖完全溶解；
然后用氮气排除反应体系的氧气，在无氧条件下，以氮气为保护气体，再逐滴加入新鲜的硼氢化钠(40mL，10mM)水溶液，同时搅拌；最后放入超声机中超声30min，离心分离即可得到非晶态的Fe-Co-B纳米核磁共振造影剂。
实施例5
称取实施例1所得到的Fe-Co-B纳米粒子5mg，配制5ml浓度为1mg/mL的Fe-Co-B RPMI-1640溶液，然后稀释成浓度分别为150μg/mL、100μg/mL、80μg/mL、40μg/mL、20μg/mL、10μg/mL体积为1mL的RPMI-1640培养基溶液，MTT法测试对HeLa细胞的毒性。结果如图10所示。
实施例6
称取实施例1所得到的Fe-Co-B纳米粒子5mg，配制5ml浓度为1mg/mL的Fe-Co-B RPMI-1640溶液，然后稀释成浓度分别为150μg/mL、120μg/mL、80μg/mL、40μg/mL体积为5mL的1640培养基溶液，把5mL样品加入到对数期Hela细胞(1×106)后孵育10小时，测试细胞MRI成像和吞噬情况，结果如图11和图12所示。
实施例7
称取实施例1所得到的Fe-Co-B纳米粒子5mg，稀释配制成四组体积为5ml浓度为120μg/mL的RPMI-1640溶液，把样品加入到对数期Hela细胞(1×106)后分别孵育9h、6h、3h、1h后，测试细胞MRI成像和吞噬情况，结果如图13和图14所示。
Claims (10)
1.一种非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将二价铁盐、二价钴盐、包裹剂溶解后配成溶液I，
(2)在无氧条件下，向溶液I中滴加还原剂溶液，同时搅拌；然后超声处理10～60分钟；取沉淀，得到非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料；
二价铁离子与二价钴离子的摩尔比为1∶0.95～2.5；
二价铁离子与还原剂的摩尔比为1∶0.2～1；
包裹剂与Fe2+的用量比为0.5～2.5g/mmol；
包裹剂选自葡聚糖、壳聚糖或聚乙烯基吡咯烷酮；还原剂为硼氢化物。
2.权利要求1所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法，其特征在于，所述二价铁离子与二价钴离子的摩尔比为1∶1～2。
3.权利要求1所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法，其特征在于，所述二价铁盐为硫酸亚铁、硝酸亚铁或氯化亚铁；所述二价钴盐为硫酸钴、硝酸钴或氯化钴。
4.权利要求1所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法，其特征在于，溶液I中Fe2+的浓度为5～20mM。
5.权利要求1所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中还原剂溶液的浓度为5～20mM。
6.权利要求1所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将溶液I加热到60～98℃并搅拌，使二价铁盐、二价钴盐和包裹剂溶解充分。
7.权利要求1所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，用氮气、氦气、氖气或氩气作为保护气体，排除反应体系中的氧气。
8.权利要求1所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法，其特征在于，所述葡聚糖、壳聚糖或聚乙烯基吡咯烷酮的分子量为10000～30000。
9.权利要求1所述非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料的制备方法，其特征在于，硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
10.一种非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料，其特征在于，通过权利要求1～9任一项所述方法制备。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120125 Termination date: 20211230 |
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