CN102010366B - 一种2,6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物及制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物，并公开了所述2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中，特别是在制备抗子宫内膜癌或抗肺癌药物中的应用。本发明的有益效果主要体现在：(1)提供了一种2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物的制备方法；(2)提供了一种新的、有明显抗肿瘤活性的抗肿瘤药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；(3)制备流程简单，利于产业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的新物质：2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物(I)和该类化合物的制备方法，及其在制备抗肿瘤药物，尤其是在抗子宫内膜癌或抗肺癌药物中的应用。
(二)背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病之一。据最新报道，全世界有4000多万人患恶性肿瘤，其中每年新增患者900多万、死亡700多万，我国每年恶性肿瘤发病人数约160万、死亡约130万。目前恶性肿瘤发生与死亡还有日趋严重的趋势，有些地区已经成为人口死亡的首要原因。因此，开发新颖的抗肿瘤药物具有重要的意义。
氟苯水杨酰胺类化合物是一种含氟原子的化合物。由于氟原子半径小、又具有最大的电负性，所形成的C-F键能要比C-H键能大得多，增加了含氟有机物的稳定性；且由于氟原子的体积小，因而常认为是H原子的非经典的电子等排体，易产生拮抗作用，即：不干扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用，能在分子水平代替正常代谢药物，欺骗性地掺入生物大分子，导致致死合成。当药物分子中引入氟原子时，其电效应和模拟效 应不仅改变了分子内部电子密度的分布，而且还能提高化合物的脂溶性和渗透性，在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以，含氟药物具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点。
含氟药物的研究开发，主要集中在含氟芳香、杂环化合物的研究开发上，如二氟尼柳具有很好的抗炎作用，已经广泛应用于临床中。通过对二氟尼柳进行结构修饰，制备具有抗肿瘤活性的含氟新药，具有非常重大的意义。
(三)发明内容
本发明目的是提供一类新的具有抗肿瘤活性的2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物，和该类化合物的制备方法，以及在制备抗肿瘤药物，尤其是在抗子宫内膜癌或抗肺癌药物中的应用。
本发明采用的技术方案是：
一种2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物，结构如式(I)所示：
式(I)中，R1为H、甲基或乙基；R2为甲基、乙基、环己基、苯基或含有1～3个取代基的取代苯基，所述取代基为甲基、乙基、氟、氯、硝基或甲氧基；或者R1、R2连接成环、与同R1、R2相连的N构成哌嗪基或吗啡啉基。
所述的取代苯基优选为：邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻乙苯基、间乙苯基、对乙苯基、2，5-二甲基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、 2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基-3-三氟甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基或对甲氧基苯基。
更优选的，所述R1为H或C2H5；R2为乙基、环己基、苯基或含有1～2个取代基的取代苯基；
所述的取代苯基优选为邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、对氟苯基、2，4-二氟苯基、4-硝基-3-三氟甲基苯基、对甲氧基苯基。
进一步，优选所述R1、R2连接成环、与同R1、R2相连的N构成4-甲基哌嗪或4-乙基哌嗪。
所述2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物最优选为下列之一：
本发明还提供所述的2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物的制备方法，所述方法为：如式(II)所示的2，6-二氯-5-氟烟酸经酰氯化得到式(III)所示的2，6-二氯-5-氟烟酰氯，式(III)所示的2，6-二氯-5-氟烟酰氯与二氟尼柳进行酯化反应得到式(IV)所示的2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨 酸；式(IV)所示的2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酸经酰氯化得到式(V)所示的2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰氯，式(V)所示的2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰氯与有机胺HNR1R2缩合，得到2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物；
所述有机胺HNR1R2中，R1为H、甲基或乙基；R2为甲基、乙基、环己基、苯基或含有1～3个取代基的取代苯基，所述取代基为甲基、乙基、氟、氯、硝基或甲氧基；或者R1、R2连接成环、与同R1、R2相连的N构成哌嗪基或吗啡啉基。
更具体的，所述方法包括以下步骤：
(1)在甲苯溶剂中，在催化剂A存在下，将2，6-二氯-5-氟烟酸用酰氯化试剂A在60～100℃温度下(优选80℃)进行酰氯化反应；反应结束后蒸除溶剂，得到2，6-二氯-5-氟烟酰氯，用有机溶剂A溶解，得到酰氯溶液A待用；
所述催化剂A为：DMF、吡啶、N，N-二甲基苯胺；
所述酰氯化试剂A为：氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷；
所述有机溶剂A为：四氢呋喃、丁酮、甲苯；
(2)将二氟尼柳用有机溶剂B溶解，加入有机胺，然后加入步骤(1)制得的酰氯溶液A，室温下进行酯化反应，反应结束后反应液分离处理得到2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酸；
所述有机胺为：三乙胺、吡啶；
所述有机溶剂B为：四氢呋喃、丁酮、甲苯。
(3)在甲苯溶剂中，在催化剂B存在下，将步骤(2)制得的2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酸用酰氯化试剂B在60～100℃温度下(优选80℃)进行酰氯化反应；反应结束后蒸除溶剂，得到式(V)所示的2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰氯，用有机溶剂C溶解，得到酰氯溶液B待用；
所述催化剂B为：DMF、吡啶、N，N-二甲基苯胺；
所述酰氯化试剂B为：氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷；
所述有机溶剂C为：四氢呋喃、丁酮、甲苯；
(4)将有机胺HNR1R2加入到有机溶剂D中，然后加入步骤(3)制得的酰氯溶液B，室温下进行缩合反应，反应结束后反应液分离处理得到式(I)所示的2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物。
所述有机溶剂D为：四氢呋喃、丁酮、甲苯。
本发明提供的2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物可应用于制备抗肿瘤药物，尤其是应用于制备抗子宫内膜癌或抗肺癌药物。
更具体的，下列之一的2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物为可应用于制备抗子宫内膜癌：
下列之一的2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物可应用于制备抗肺癌药物：
在实施例中的测试表明，本发明2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物在一定浓度下可明显抑制肿瘤细胞的生长，可作为抗肿瘤药物应用于子宫内膜癌、肺癌等肿瘤疾病的治疗。
本发明的有益效果主要体现在：(1)提供了一种2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物的制备方法；(2)提供了一种新的、有明显抗肿瘤活性的抗肿瘤药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；(3)制备流程简单，利于产业化生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：制备2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酸(IV)
将25.2g(0.12mol)2，6-二氯-5-氟烟酸(II)、80ml甲苯、17.8g(0.15mol)二氯亚砜、0.2ml DMF加入到反应瓶中，在80℃反应6小时，蒸去溶剂及剩余的二氯亚砜，得到白色固体，即为：2，6-二氯-5-氟烟酰氯(III)，毋需计量；用80ml四氢呋喃溶解，直接用于下一步反应。
将25g(0.1mol)二氟尼柳用20ml四氢呋喃溶解，加入8g(0.1mol)吡啶，搅拌下加入上一步所得的酰氯(III)的四氢呋喃溶液，于室温下反应过夜。用100ml稀盐酸酸化，过滤，洗涤，得白色固体，即为2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酸(IV)，熔点：193～195℃(未校正)，收率：83.3％。
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对照例1：
以相同摩尔数的三乙胺代替实施例1中的吡啶，收率32.2％，熔点：190～194℃(未校正)。
对照例2：
以相同体积的丁酮代替实施例1中的四氢呋喃，收率26.1％，熔点： 191～194℃(未校正)。
对照例3：
以相同体积的甲苯代替实施例1中的四氢呋喃，收率34.8％，熔点：192～195℃(未校正)。
实施例2：制备N-苯基-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-1)
将4.4g(0.01mol)IV、1.8g(0.015mol)二氯亚砜、15ml甲苯，0.1ml DMF加入反应瓶中，在80℃下反应6小时，蒸去溶剂及多余二氯亚砜，得到2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰氯(V)，毋需计量；用30ml四氢呋喃溶解，得到V的溶液，直接用于下一步反应。
将1.86g(0.02mol)苯胺、10ml四氢呋喃加入反应瓶中，搅拌，加入已制备的V的四氢呋喃溶液，反应过夜。过滤，滤液水洗，蒸去溶剂，得白色固体。用丁酮重结晶，得到N-苯基-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-1)，收率：65.4％，熔点：178～179℃(未校正)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)：6.97(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.01(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.16(t，1H，J＝7.5Hz，4′″-H)，7.35(t，2H，J＝8.0Hz，3′″，5′″-H)，7.40(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.45(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.54(d，2H，J＝7.5Hz，2′″，6′″-H)，7.72(s，1H，2-H)，7.73(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.88(s，1H，-NH)，8.26(d，1H，J＝7.5Hz，4″-H)。
对照例4：
以相同体积的吡啶代替实施例2中的DMF，收率51.4％，熔点：176～179℃(未校正)。
对照例5：
以相同体积的N，N-二甲基苯胺代替实施例2中的DMF，收率54.2％，熔点：175～178℃(未校正)。
对照例6：
以相同体积的甲苯代替实施例2中的四氢呋喃，收率26.7％，熔点：174～178℃(未校正)。
对照例7：
以相同体积的丁酮代替实施例2中的四氢呋喃，收率42.9％，熔点：176～179℃(未校正)。
实施例3：制备N-邻甲苯基-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-2)
以0.02mol邻甲苯胺代替实施例2中的苯胺，收率：66.2％；熔点：197～199℃(未校正)。
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实施例4：制备N-间甲苯基-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-3)
以0.02mol间甲苯胺代替实施例2中的苯胺，63.8％；熔点：194～196℃(未校正)。
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实施例5：制备N-对甲苯基-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-4)
以0.02mol对甲苯胺代替实施例2中的苯胺，收率：48.6％；熔点：195～196℃(未校正)。
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实施例6：制备N-邻氯苯基-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-5)
以0.02mol邻氯苯胺代替实施例2中的苯胺，收率45.6％；熔点：168～170℃(未校正)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)：6.98(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.02(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.10(t，1H，J＝8.0Hz，4′″-H)，7.31(t，1H，J＝8.0Hz，5′″-H)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz，3′″-H)，7.42(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.47(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.76(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.99(s，1H，2-H)，8.27(d，1H，J＝7.0Hz，4″-H)，8.320(s，1H，-NH)，8.42(d，1H，J＝8.0Hz，6′″-H)。
实施例7：制备N-间氯苯基-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-6)
以0.02mol间氯苯胺代替实施例2中的苯胺，收率：52.4％；熔点：185～188℃(未校正)。
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实施例8：制备N-对氯苯基-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-7)
以0.02mol对氯苯胺代替实施例2中的苯胺，收率：58.2％；熔点：200～202℃(未校正)。
1HNMR(500MHz，DMSO，δppm)：7.28(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.39(d，2H，J＝8.5Hz，3′″，5′″-H)，7.45(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.62(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.69(d，2H，J＝8.0Hz，2′″，6′″-H)，7.75(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.86(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.93(s，1H，2-H)，8.63(d，1H，J＝7.5Hz，4″-H)，10.66(s，1H，-NH)。
实施例9：制备N-对氟苯基-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-8)
以0.02mol对氟苯胺代替实施例2中的苯胺，收率：63.6％；熔点： 198～201℃(未校正)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)：6.97(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.01(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.03(t，2H，J＝8.5Hz，3′″，5′″-H)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.44(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.49(q，2H，J＝8.5Hz，2′″，6′″-H)，7.71(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.75(s，1H，-NH)，7.86(s，1H，2-H)，8.25(d，1H，J＝7.5Hz，4″-H)。
实施例10：制备N-(2，4-二氟苯基)-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-9)
以0.02mol2，4-二氟苯胺代替实施例2中的苯胺，收率：55.3％；熔点：203～206℃(未校正)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)：6.88(t，1H，J＝8.5Hz，3′″-H)，6.91(t，1H，J＝8.0Hz，5′″-H)，6.98(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.02(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.42(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.46(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.75(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.95(s，1H，-NH)，7.97(s，1H，2-H)，8.26(q，1H，J＝8.5Hz，6′″-H)，8.27(d，1H，J＝7.0Hz，4″-H)
实施例11：制备N-(4-甲氧基苯基)-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-10)
以0.02mol对甲氧基苯胺代替实施例2中的苯胺，收率：56.4％；熔点：184～187℃(未校正)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)：3.79(s，3H，-OCH3)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz，3′″，5′″-H)，6.96(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.38(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.43(d，2H，J＝8.0Hz，2′″，6′″-H)，7.44(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.67(s，1H，-NH)，7.70(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.86(s，1H，2-H)，8.25(d，1H，J＝7.5Hz，4″-H)。
实施例12：制备N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-11)
以0.02mol 4-硝基-3-三氟甲基苯胺代替实施例2中的苯胺，收率64.1％，熔点：167～169℃(未校正)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)：6.99(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.03(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.44(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.46(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.79(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，7.90(s，1H，2′″-H)，7.97(s，1H，2-H)，8.00(d，1H，J＝8.5Hz，6′″-H)，8.03(d，1H，J＝8.5Hz，5′″-H)，8.11(s，1H，-NH)，8.27(d，1H， J＝8.0Hz，4″-H)。
实施例13：制备N-环己基-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-12)
以0.02mol环己胺代替实施例2中的苯胺，收率：39.3％；熔点：212～215℃(未校正)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)：1.15(m，1H，4′″-H)，1.16(m，2H，3′″，5′″-H)，1.38(m，2H，3′″，5′″-H)，1.61(m，1H，4′″-H)，1.70(m，2H，2′″，6′″-H)，1.94(m，2H，2′″，6′″-H)，3.86(m，1H，1′″-H)，5.89(d，1H，J＝7.5Hz，-NH)，6.96(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.26(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.42(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.65(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，7.70(s，1H，2-H)，8.34(d，1H，J＝7.0Hz，4″-H)。
实施例14：制备N，N-二乙基-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-13)
以0.02mol二乙胺代替实施例2中的苯胺，收率：38.6％；熔点：125～127℃(未校正)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)：1.13(t，3H，J＝7.0Hz，-CH3)，1.15(t，3H，J＝7.0Hz，-CH3)，3.31(q，2H，J＝7.0Hz，-CH2)，3.50(q，2H，J＝7.0Hz，-CH2)，6.95(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.41(d，1H， J＝8.5Hz，5-H)，7.42(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.50(s，1H，2-H)，7.60(d，1H，J＝8.5Hz，6-H)，8.24(d，1H，J＝7.0Hz，4″-H)。
实施例15：制备N-(4-甲基哌嗪基)-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-14)
以0.02mol 1-甲基哌嗪代替实施例2中的苯胺，收率：52.1％；熔点：159～162℃(未校正)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)：2.31(s，3H，-CH3)，2.40(m，2H，3′″，5′″-H)，2.41(m，2H，3′″，5′″-H)，3.47(m，2H，2′″，6′″-H)，3.75(m，2H，2′″，6′″-H)，6.95(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.42(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)，7.49(s，1H，2-H)，7.62(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，8.25(d，1H，J＝7.0Hz，4″-H)
实施例16：制备N-(4-乙基哌嗪基)-2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺(I-15)
以0.02mol 1-乙基哌嗪代替实施例2中的苯胺，收率：55.3％；熔点：212～215℃(未校正)。
1HNMR(500MHz，CDCl3，δppm)：1.10(t，3H，J＝2.5Hz，-CH3)，2.42(q，2H，J＝2.5Hz，CH2)，2.43(m，2H，3′″，5′″-H)，2.44(m，2H，3′″，5′″-H)，3.49(m，2H，2′″，6′″-H)，3.75(m，2H，2′″，6′″-H)，6.96(t，1H，J＝8.5Hz，3′-H)，7.00(t，1H，J＝8.5Hz，5′-H)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz，5-H)，7.41(q，1H，J＝8.5Hz，6′-H)， 7.49(s，1H，2-H)，7.62(d，1H，J＝8.0Hz，6-H)，8.34(d，1H，J＝7.5Hz，4″-H)
实施例17～31：抗子宫内膜癌活性测试
测试方法：体外抗肿瘤活性测试方法：
A.原理：细胞通过线粒体水解酶将噻唑兰(MTT)分解为不溶于水的兰紫色结晶并沉积在细胞中，结晶物能被二甲基亚砜溶解，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，间接反映细胞的增殖情况和数量变化。
B.细胞：Ishikawa，子宫内膜癌细胞株。
C.实验步骤
(1)样品的准备：取化合物I-1～I-15，对于可溶样品，每1mg用20μL DMSO溶解，取2μL用1000μL培养液(步骤(2)中配制的培养基)稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
(2)细胞的培养
培养基的配制：每1000mL培养基中含80万单位青霉素、1.0g链霉素、10％灭活小牛血清。
细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃、5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
(3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100μL，置37℃、5％CO2培养箱中培养。接种24h后，倾去培养基，加入用培养基稀释的样品，每孔200μL，每个浓度加3孔，置37℃、5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在490nm波长下比色。以同样条件用不含样品、含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为 对照，计算样品对肿瘤细胞生长的半数抑制浓度(IC50)。
抗肿瘤活性测试结果
将制备的2，6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物I-1～I-15进行了抗Ishikawa活性测试，试验结果如下：
表1：化合物对Ishikawa的IC50(μmol/L)
| 实施例 | 化合物 | IC50μmol/L | 评价 |
| 17 | I-1 | 4.71 | 显著 |
| 18 | I-2 | 2.36 | 显著 |
| 19 | I-3 | 7.68 | 显著 |
| 20 | I-4 | 10.91 | 有效 |
| 21 | I-5 | 17.54 | 有效 |
| 22 | I-6 | 0.38 | 非常显著 |
| 23 | I-7 | 2.49 | 显著 |
| 24 | I-8 | 7.51 | 显著 |
| 25 | I-9 | 5.31 | 显著 |
| 26 | I-10 | 6.45 | 显著 |
| 27 | I-11 | 5.83 | 显著 |
| 28 | I-12 | 48.45 | 弱效 |
| 29 | I-13 | 77.04 | 弱效 |
| 30 | I-14 | 110.27 | 无效 |
| 31 | I-15 | 87.84 | 弱效 |
按照抗肿瘤活性的评价标准，化合物I-6具有非常显著的抗Ishikawa子宫内膜癌细胞活性，化合物I-1、I-2、I-3、I-7、I-8、I-9、I-10和I-11具有显著的抗Ishikawa子宫内膜癌细胞活性，化合物I-4和I-5具有较好的抗 Ishikawa子宫内膜癌细胞活性，化合物I-12、I-13和I-15具有一定的抗Ishikawa子宫内膜癌细胞活性。
实施例32～46：抗肺癌活性测试
以人肺癌细胞株A549代替实施例17～31中的子宫内膜癌细胞株Ishikawa，进行抗肿瘤活性测试。试验结果如下：
表2：化合物对A549的IC50(μmol/L)
| 实施例 | 化合物 | IC50μmol/L | 评价 |
| 32 | I-1 | 12.52 | 有效 |
| 33 | I-2 | 15.22 | 有效 |
| 34 | I-3 | 51.38 | 弱效 |
| 35 | I-4 | 16.92 | 有效 |
| 36 | I-5 | 59.03 | 弱效 |
| 37 | I-6 | 21.00 | 有效 |
| 38 | I-7 | 38.07 | 弱效 |
| 39 | I-8 | 62.72 | 弱效 |
| 40 | I-9 | 22.12 | 有效 |
| 41 | I-10 | 26.32 | 有效 |
| 42 | I-11 | 9.79 | 显著 |
| 43 | I-12 | ＞200 | 无效 |
| 44 | I-13 | ＞200 | 无效 |
| 45 | I-14 | ＞200 | 无效 |
| 46 | I-15 | ＞200 | 无效 |
按照抗肿瘤活性的评价标准，化合物I-11具有显著的抗A549人肺癌细 胞活性，化合物I-1、I-2、I-4、I-6、I-9和I-10具有较好的抗A549人肺癌细胞活性，化合物I-3、I-5、I-7和I-8具有一定的抗A549人肺癌细胞活性。
Claims (4)
1.一种2,6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物，所述2,6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物为下列之一：
2.如权利要求1所述的2,6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的2,6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗子宫内膜癌药物中的应用，所述2,6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物为下列之一：
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的2,6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用，所述2,6-二氯-5-氟烟酰氟苯水杨酰胺类化合物为下列之一：
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